CN105213342A - 依折麦布片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种依折麦布片，按重量份数计，由以下组分组成：依折麦布：100-200g，乳糖：600-1200g，微晶纤维素PH101：50-100g，交联羧甲基纤维素钠：50-100g，十二烷基硫酸钠：1-2g，聚乙烯吡咯烷酮k30：2-4g，硬脂酸镁：0.5-1g，润湿剂：40-80g。本发明所揭示的依折麦布片能够有效地降低依折麦布片溶出度的波动，降低溶出差异性，提高了依折麦布片在用药过程中的安全性，并降低了依折麦布片在体内吸收的波动。

Description

依折麦布片

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种依折麦布片。

背景技术

依折麦布经美国先灵葆雅公司授权生产化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，化学结构式为：

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，熔点约为160℃，在室温下稳定。依折麦布片临床主药用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用与治疗胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、只在蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麦布片是一种强效降血脂药物，是先灵葆雅及美国默沙东公司共同研发的，是目前上市的唯一选择性胆固醇吸收抑制剂。依折麦布是白色晶体粉末，极易溶于乙醇、甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺，略溶于乙腈，不溶于水。依折麦布的熔点约为160℃，在室温下较为稳定。依折麦布在临床上主要用于治疗原发性高胆固醇血症，可以单独或者和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用。依折麦布主要通过作用于小肠实现对胆固醇吸收的抑制作用，不会对其它营养物质的吸收造成影响，病人对其耐受性要优于其它降脂药，不良反应较少。

依折麦布在BCS分类系统中属于Ⅱ类药，具有溶解性低、渗透性高的特点。目前，常常将依折麦布制成片剂，依折麦布片剂在服用的过程中，药物要溶于胃液才可以被吸收进而发挥疗效。市售制剂在胃液中释放的差异性较大，体内吸收情况波动较大，对该药的生物利用度造成不利影响。因此，从辅料及工艺方面进行改进，从而降低制剂释放的差异性，改善生物利用度的稳定性，在依折麦布的研究中具有重要的意义。

然而，现有技术中的依折麦布片在胃液中的释放差异性较大，体内吸收波动较大，同时现有技术中的依折麦布片的溶出度的RSD比较大，从而导致依折麦布片的在人体内部的药效无法持续平稳的释放，如果依折麦布片的溶出度过快，则会导致对人体器官及组织的伤害，在药理上具有一定的副作用。

因此，有必要对现有技术中的依折麦布片的组分作出改进，以解决上述技术瑕疵。

发明内容

本发明的目的在于公开一种依折麦布片用以降低依折麦布片溶出度的波动，降低溶出差异性，提高依折麦布片在用药过程中的安全性，并降低依折麦布片在体内吸收的波动。

为实现上述目的，本发明提供了一种依折麦布片，按重量份数计，由以下组分组成：依折麦布：100-200g，乳糖：600-1200g，微晶纤维素PH101：50-100g，交联羧甲基纤维素钠：50-100g，十二烷基硫酸钠：1-2g，聚乙烯吡咯烷酮k30：2-4g，硬脂酸镁：0.5-1g，润湿剂：40-80g。

在一些实施例中，按重量份数计，由以下组分组成：依折麦布：100g，乳糖：600g，微晶纤维素：50g，交联羧甲基纤维素钠：50g，十二烷基硫酸钠：1g，聚乙烯吡咯烷酮k30：2g，硬脂酸镁：0.5g，润湿剂：40g。

在一些实施例中，润湿剂选自水、乙醇、甘油、丙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的依折麦布片能够有效地降低依折麦布片溶出度的波动，降低溶出差异性，提高了依折麦布片在用药过程中的安全性，并降低了依折麦布片在体内吸收的波动。

附图说明

图1为本实施例一中的依折麦布片的溶出曲线图；

图2为本实施例二中的依折麦布片的溶出曲线图；

图3为本实施例三中的依折麦布片的溶出曲线图；

图4为本实施例四中的依折麦布片的溶出曲线图；

图5为本实施例五中的依折麦布片的溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

实施例一：

根据中国药典2010年版二部附录项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液中，用紫外检测器在波长233nm下进行检测，得到实施例一中的溶出度测定结果，具体参表1所示，并形成如图1所示的溶出曲线图。

时间(min)	释放度％
		5	28.2
10	62.0
		20	92.0
30	99.3

表1：实施例一溶出度测定结果

实施例二：

根据中国药典2010年版二部附录项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液中，用紫外检测器在波长233nm下进行检测，得到实施例一中的溶出度测定结果，具体参表2所示，并形成如图2所示的溶出曲线图。

时间(min)	释放度％
		5	32.6
10	67.1
		20	94.2
30	101.2

表2：实施例二溶出度测定结果

实施例三：

根据中国药典2010年版二部附录项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液中，用紫外检测器在波长233nm下进行检测，得到实施例一中的溶出度测定结果，具体参表3所示，并形成如图3所示的溶出曲线图。

时间(min)	释放度％
		5	36.1
10	69.1
		20	90.1
30	95.9

表3：实施例三溶出度测定结果

实施例四：

在本实施例中，甘油与丙二醇之间的比例可为任意比例。

根据中国药典2010年版二部附录项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液中，用紫外检测器在波长233nm下进行检测，得到实施例四中的溶出度测定结果，具体参表4所示，并形成如图4所示的溶出曲线图。

时间(min)	释放度％
		5	29.6
10	65.4
		20	91.7
30	100.2

表4：实施例四溶出度测定结果

实施例五：

微晶纤维素PH101有口服不吸收，几乎没有潜在毒性的优点，是相对无毒和无刺激性的物质。另外，微晶纤维素PH101相较于其他型号的微晶纤维素来说，外加可增加药物粉末的流动性和可压性，可使得最终压制的片子外形美观整洁，不会出现裂片、碎片等现象。

根据中国药典2010年版二部附录项下的方法测定，桨法，温度为37℃，转速为50转/分钟，溶出介质为500ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的0.1M盐酸溶液中，用紫外检测器在波长233nm下进行检测，得到实施例四中的溶出度测定结果，具体参表5所示，并形成如图5所示的溶出曲线图。

时间(min)	释放度％
		5	29.9
10	65.6
		20	91.3
30	98.7

表5：实施例五溶出度测定结果

在该处方的范围中所制得的片剂均拥有较好的溶出效果，在30分钟时溶出度均可大于90％，且浓度有一个递增的过程，具体如下表6所示：

表6：各实施例中的依折麦布片的累积溶出度

该依折麦布片的制备工艺具体如下所示。

将粒度(0.9)为8-15μm的依折麦布按实施例一至实施例五中的比例与交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠先混合，混合后倒入湿法制粒机，再将实施例一至实施例五中处方量的乳糖也倒入湿法制粒机进行二次造粒。具体的，该湿法制粒机设置混合频率为60Hz，混合时间为15分钟。

混合结束后将配好的粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮k30+润湿剂)喷洒入制粒锅制粒，开启搅拌和切割，5分钟后停机出料，过30目筛网制成湿颗粒。

将湿颗粒放入50±5℃的鼓风干燥箱中干燥2小时，每15分钟进行一次翻料，使得最终水分＜3％。优选的，最终成品的依折麦布片的含水率建议控制在1％～1.5％。

将干燥好的颗粒过30目筛网进行整粒处理。

将整粒好的颗粒及微晶纤维素PH101和硬脂酸镁倒入总混机中，一起混合10分钟，得到成品中间体，测定含量后即可压片。

片重范围：中间片重的95～105％，硬度：30～40N。

	含量％	含量均匀度(A+1.8S)
			实施例一	97.97	9.39
实施例二	98.03	9.56
			实施例三	97.57	9.12
实施例四	97.26	9.67
			实施例五	97.69	9.05

表7：各实施例的含量及含量均与度

从上述表7可知，以本发明的制备方法所制得的片剂含量稳定且均匀度良好。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (3)

1.一种依折麦布片，其特征在于，按重量份数计，由以下组分组成：依折麦布：100-200g，乳糖：600-1200g，微晶纤维素PH101：50-100g，交联羧甲基纤维素钠：50-100g，十二烷基硫酸钠：1-2g，聚乙烯吡咯烷酮k30：2-4g，硬脂酸镁：0.5-1g，润湿剂：40-80g。

2.一种根据权利要求1所述的依折麦布片，其特征在于，按重量份数计，由以下组分组成：依折麦布：100g，乳糖：600g，微晶纤维素PH101：50g，交联羧甲基纤维素钠：50g，十二烷基硫酸钠：1g，聚乙烯吡咯烷酮k30：2g，硬脂酸镁：0.5g，润湿剂：40g。

3.根据权利要求1或2所述的依折麦布片，其特征在于，所述润湿剂选自水、乙醇、甘油、丙二醇中的一种或者两种以上任意比例的混合物。