CN101791297A

CN101791297A - 阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法

Info

Publication number: CN101791297A
Application number: CN 201010108239
Authority: CN
Inventors: 周建平; 吕慧侠; 朱玛; 张振海; 姜慧
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2010-02-10
Filing date: 2010-02-10
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2030-02-10
Also published as: CN101791297B

Abstract

本发明提供一种阿托伐他汀钙的口崩片处方与制备方法，其处方组成包括阿托伐他汀钙、苦味遮盖剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。本发明技术特点是提供了一种既能有效掩盖阿托伐他汀钙的苦味，又能使其在口腔内快速崩解的微粒制备工艺，加入口崩片常用的填充剂、崩解剂和润滑剂等辅料即可制得压力在4kg以上，崩解时间在30秒内的易于实现工业化大生产的阿托伐他汀钙口崩片。

Description

阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备阿托伐他汀钙口崩片的技术，具体是将阿托伐他汀钙采用高分子材料包裹制备成无味微囊颗粒后制备成口腔崩解片的方法，用于医药技术领域。

背景技术

由于人们生活水平的提高，越来越多的人受到高血脂症(俗称高血脂)的困扰，并且高血脂的发病有越来越趋于年轻化的趋势，从原来的老年人扩展到35岁左右的中年人。高血脂非常危险，长期不治疗会导致动脉粥样硬化、脑中风、高血压和冠心病等心脑血管疾病，素有“无形的杀手”之称。高脂血症也称为血脂异常，主要指总胆固醇TC或(和)低密度脂蛋白-胆固醇LDL-C或(和)甘油三酯TG增高，其中低密度脂蛋白-胆固醇是导致动脉粥样硬化的主要因素，降血脂成为治疗高血脂症的一个重要治疗措施。

同其他降(调)脂药物如胆汁酸螫合剂，烟酸类等相比，他汀类药物在降低LDL-C方面具有良好的耐受性，安全性，有效性。阿托伐他汀钙是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳-兰伯特研制，于1997年率先在英国，美国上市，为第三代他汀类新药。阿托伐他汀钙是目前国内外临床上治疗高血脂的常用药之一，临床验证阿托伐他汀降低胆固醇的临床疗效明显优于其他他汀类药物，对原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、高甘油三脂血症、纯合子家族性高胆固醇血症都有明显疗效。

尽管高血脂症的发病有趋于年轻化的趋势，但降脂药主药还是针对老龄患者，特别对于一些生理功能下降，咀嚼吞咽能力降低或有夜尿症的高龄患者，其服用普通片剂时往往发生服药困难或夜尿增多等问题。并且从随时随地即可服用的优点出发，开发服用时不用水送的口腔崩解片也已为市场所需求。

阿托伐他汀钙(Atorvastatin)是白色或类白色结晶性粉末，其结构式为

分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀·3H₂O，分子量：1209.42。它具有高亲脂性，水溶性差，且具有较强的苦味，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯。目前临床上应用的基本上都为普通片，有时存在崩解迟缓、溶出缓慢等问题。也有专利报号采用高效崩解剂与一定量的表面活性剂十二烷基硫酸钠制成的快速崩解片可以在两分种内崩解、体外溶出加快(ZL 200610048188.2)。与国产普通片剂相比，进口市售普通片剂立普妥其体外溶出较快，但其在处方中也添加了表面活性剂吐温80(王静，林阳，陈燕等.国产与进口阿托伐他汀钙片体外溶出度考察[J].中国药学杂志，2002，37(8)：632.)。

在制备口崩片时如果主药有苦味，一般需加入大量的甜味剂来掩盖药物的苦味，但添加了大量的甜味剂即使人体感觉开始觉得甜但随后会觉得苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏感之处在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强(我们对阿托伐他汀钙的苦味阈的研究结果表明其浓度在30μg/ml时即已有20％的志愿者感觉到苦)，同时大量服用矫味剂对身体有害。因此有很多学者研究采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊、物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒、喷雾干燥法制备含药微囊和微球等，制备成苦味药物的颗粒后再制成其它制剂。这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其生产可行性较差；物理方法大生产较为可行，但流化床法制得的微丸或颗粒粒径较大，在口崩片应用时可能造成沙砾感；喷雾干燥的方法制得的粒径较小，在口崩片虽然不会造成沙砾感，但载药量和包封率较低。我们的实验研究表明采用喷雾干燥技术，在含药量达到10％以上时即已经感到苦味，且包封率高只能达到34％。

因此考虑到阿托伐他汀钙的苦味、难溶性以及不稳定性等特点，如果能够采用一种方法制备粒径较小又能掩盖苦味，用于口崩片中不会产生沙砾感，同时后续片剂处方中不需要在加入糖精钠、阿斯巴甜之类的甜味剂来掩盖苦味，或可根据市场需求添加极少量甜味剂或香精香料来增加片剂风味，而且其含药量和包封率又可以达到工业化大生产的要求。这样制备得到的掩味微囊将对其方便患者应用的口崩片剂型的开发打下极好的技术基础。

本发明即设计了这样一种制剂技术，采用一种简单的技术即可制备得到阿托伐他汀钙无味微囊，加入其它辅料后直接压片，制备而成崩解时间在30秒之内，而片剂压力又可以达到40N以上有利于包装和运输的可用于工业化大生产的口崩片剂型。

发明内容

本发明涉及一种采用某种材料包裹阿托伐他汀钙制备成无味微囊颗粒后再制备成口腔崩解片的技术，旨在减轻阿托伐他汀钙的苦味，提高其崩解性和溶出速度，且能提高病人的服药顺应性。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

1.一种降血脂药物阿托伐他汀及其盐制备而成的口腔崩解片，其主要特征为其特征为将含药微囊与重量百分比20％～80％的填充剂，5％～10％的崩解剂，2％～5％的稳定剂，0.5％～2％矫味剂，1％～2％的润滑剂，采用制粒或直接压片即得。

2.根据1所述的含药微囊，其特征为含有药物阿托伐他汀及其盐和一种不溶于水的高分子材料以及其它适当和适量的增塑剂、抗粘剂。不溶于水的高分子材料可选用乙基纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂胃溶型、肠溶型以及胃肠溶胀型；优选聚丙烯酸树脂胃溶型、肠溶型以及胃肠溶胀型；特别优选聚丙烯酸树脂胃溶型。微囊主药的含量为5％～80％(重量/重量)。

3.根据2所述的含药微囊，其粒径在1～1000μm，优选粒径在100μm～250μm之间。

4.根据2所述的微囊，其制备方法可采用沉淀法、包衣锅包衣、流化包衣、液中包衣等常规包衣技术，优选沉淀法，其特征在于，将一定比例的主药和聚丙烯酸树脂以及增塑剂溶于乙醇中，将此溶液注入或倾倒入有快速搅拌装置的0.1M～0.01M氢氧化钠溶液或纯水溶液中，搅拌一定时间后过滤，所得微粒在烘箱或真空干燥装置中干燥完全后即得。

5.根据1所述的口腔崩解片，其含阿托伐他汀微囊的含量为5～80％，优选含量为10％～40％(重量/重量)。

6.根据6所述的口腔崩解片，特征在于填充剂可选用溶解度在30mg/ml以上的糖类或糖醇类以及具有甜味的氨基酸类、明胶，优选的是乳糖、蔗糖、果糖、低聚果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸等，特别优选甘露醇；崩解剂可选用预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠以及它们的两种或两种以上的混合物，特别优选低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠或它们的一定比例的混合物；稳定剂可选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钙，优选碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠，特别优选碳酸钙；矫味剂可选各种口味的香精香料和糖精钠、阿斯巴甜、甜菊甙；润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、己二酸、微粉硅胶及其两种或两种以上的混合物，特别优选硬脂酸镁、微粉硅胶或它们的混合物。

7.根据1所述的口腔崩解片，其特征为所得的片剂压力在40N以上；采用志愿者口服法，该口腔崩解片在口腔内崩解时间为30秒以内，且无苦味感；在中国药典溶出度第二法桨法中，相当于10mg的阿托伐他汀钙的制剂在900ml释药介质中，转速50rpm下30min溶出率在80％以上。

通过本发明提供的技术可以得到感觉不到苦味，具有使用硬度而口腔崩解时间又短，服用时感觉不到粗涩的沙砾感并能确保其溶出百分率的的阿托伐他汀及其盐的口腔崩解片。不仅对于老龄或生理有障碍的患者服用方便，对于在繁忙的都市生活的人们也可随时随地的服用药物。

具体实施方式：

实施实例1：

称取40g阿托伐他汀钙、60g胃溶型聚丙烯酸树脂EPO与2g邻苯二甲酸二乙酯溶于20ml无水乙醇中，磁力搅拌溶解混悬均匀后，倾入搅拌速度为400～600rpm，浓度为0.01M的NaOH水溶液中，沉淀完全后、抽滤、所得粉末置于真空干燥箱中干燥24h取出，置于密闭容器中阴凉处保存即得阿托伐他汀钙掩味微囊。

片剂处方：

阿托伐他汀钙掩味微囊 25g

甘露醇 100g

L-HPC 15g

碳酸钙 7.5g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 0.5g

称取上述物料(除硬脂酸镁外)倒入三维混合机中混合30min，再加入硬脂酸镁混合1～2min；混合后的物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，进行压片，使得所压片剂硬度保持在30～50N；双铝泡罩冷成型包装即得。

实施实例2：

称取20g阿托伐他汀钙、80g胃溶型聚丙烯酸树脂EPO与2g邻苯二甲酸二乙酯溶于20ml无水乙醇中，磁力搅拌溶解混悬均匀后，倾入搅拌速度为400～600rpm的水中，沉淀完全后、抽滤、所得粉末置于真空干燥箱中干燥24h取出，置于密闭容器中阴凉处保存即得阿托伐他汀钙掩味微囊。

片剂处方：

阿托伐他汀钙掩味微囊 50g

甘露醇 160g

L-HPC 10g

交联羧甲基纤维素钠 10g

碳酸钙 10g

微粉硅胶 2g

矫味剂 0.01g

硬脂酸镁 0.5g

Claims

1.一种降血脂药物阿托伐他汀钙制备而成的口腔崩解片，其主要特征为将含药微囊与重量百分比20％～80％的填充剂，5％～10％的崩解剂，2％～5％的稳定剂，0.5％～2％矫味剂，1％～2％的润滑剂，采用制粒或直接压片即得。

2.权利要求1所述的含药微囊，其特征为含有药物阿托伐他汀钙和一种不溶于水的高分子材料以及其它适当和适量的增塑剂、抗粘剂。不溶于水的高分子材料可选用乙基纤维素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂胃溶型、肠溶型以及胃肠溶胀型；优选聚丙烯酸树脂胃溶型、肠溶型以及胃肠溶胀型；特别优选聚丙烯酸树脂胃溶型。微囊主药的含量为5％～80％(重量/重量)。

3.权利要求2所述的含药微囊，其粒径在1～1000μm，优选粒径在100μm～250μm之间。

4.权利要求2所述的微囊，其制备方法可采用沉淀法、包衣锅包衣、流化包衣、液中包衣等常规包衣技术，优选沉淀法，其特征在于，将一定比例的主药和聚丙烯酸树脂以及增塑剂溶于乙醇中，将此溶液注入或倾倒入有快速搅拌装置的0.1M～0.01M氢氧化钠溶液或纯水溶液中，搅拌一定时间后过滤，所得微粒在烘箱或真空干燥装置中干燥完全后即得。

5.权利要求1所述的口腔崩解片，其含阿托伐他汀微囊的含量为5～80％，优选含量为10％～40％(重量/重量)。

6.权利要求6所述的口腔崩解片，特征在于填充剂可选用溶解度在30mg/ml以上的糖类或糖醇类以及具有甜味的氨基酸类、明胶，优选的是乳糖、蔗糖、果糖、低聚果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸等，特别优选甘露醇；崩解剂可选用预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠以及它们的两种或两种以上的混合物，特别优选低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠或它们的一定比例的混合物；稳定剂可选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钙，优选碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠，特别优选碳酸钙；矫味剂可选各种口味的香精香料和糖粘钠、阿斯巴甜、甜菊甙；润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、己二酸、微粉硅胶及其两种或两种以上的混合物，特别优选硬脂酸镁、微粉硅胶或它们的混合物。

7.权利要求1所述的口腔崩解片，其特征为所得的片剂压力在40N以上；采用志愿者口服法，该口腔崩解片在口腔内崩解时间为30秒以内，且无苦味感；在中国药典溶出度第二法桨法中，相当于10mg的阿托伐他汀钙的制剂在900ml释药介质中，转速50rpm，30min溶出率在70％以上。