CN105168162A - 一种阿托伐他汀钙口腔速崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀钙口腔速崩片及其制备方法，属于阿托伐他汀钙口腔速崩片的制备领域。本发明首先公开了一种阿托伐他汀钙口腔速崩片，包括以下各组分：阿托伐他汀钙、骨架材料、助悬剂、表面活性剂、矫味剂和pH调节剂；各组分的重量份为：阿托伐他汀钙5-30份、骨架材料50-90份、助悬剂1-10份、表面活性剂0.1-5份、矫味剂0.1-5份和pH调节剂0.1-2份。本发明阿托伐他汀钙口腔速崩片外观良好，脆碎度小，口感良好，溶化时限短，起效迅速，携带方便，服药顺应性好。

Description

一种阿托伐他汀钙口腔速崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及口腔速崩片，本发明还涉及所述阿托伐他汀钙口腔速崩片的制备方法，属于阿托伐他汀钙口腔速崩片的制备领域。

背景技术

高血脂症是一种全身性疾病，指血中总胆固醇和/或甘油三酯过高或高密度脂蛋白胆固醇过低。高血脂症长期不治疗会导致动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、高血压等心血管疾病。心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”的“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。预计到2030年，中国心血管病患者将增加2130万，心血管病死亡人数将增加770万。

因此，研究人员开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。

阿托伐他汀钙(Atorvastatin)是第三代他汀类调脂药，是一种全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，首次在美国以钙盐的形式上市。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，主要用于治疗或预防高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病或脑中风。

随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种口腔速崩片制剂(Orallydisintegratingtablets，简称ODT)可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。因此，开发一种阿托伐他汀钙口腔速崩片，将具有重要的市场价值和社会效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙口腔速崩片，其溶化时间短，释放药物迅速，且无需用水吞服，口感良好；

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种所述阿托伐他汀钙口腔速崩片的制备方法，所制得的口腔速崩片具有较高的机械强度。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先公开了一种阿托伐他汀钙口腔速崩片，包括以下各组分：阿托伐他汀钙、骨架材料、助悬剂、表面活性剂、矫味剂和pH调节剂。

各组分的重量份为：阿托伐他汀钙5-30份、骨架材料50-90份、助悬剂1-10份、表面活性剂0.1-5份、矫味剂0.1-5份和pH调节剂0.1-2份；

优选的，阿托伐他汀钙10-20份、骨架材料70-90份、助悬剂1-5份、表面活性剂0.2-2份、矫味剂0.2-2份和pH调节剂0.5-1份；

最优选的，阿托伐他汀钙10份、骨架材料84份、助悬剂3份、表面活性剂1.2份、矫味剂1.2份和pH调节剂0.6份。

其中，所述助悬剂为聚乙烯醇、西黄芪胶、海藻酸钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂或羟丙甲纤维素中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为聚乙烯醇、明胶、羟丙甲纤维素；最优选为聚乙烯醇。

所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、聚山梨酯中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为十二烷基硫酸钠；

所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊苷、甘草甜素、果糖或蔗糖中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为阿斯巴坦或三氯蔗糖；

所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种或两种按照任意比例组成的混合物；优选为碳酸氢钠或酸氢钾。

本发明进一步公开了一种所述阿托伐他汀钙口腔速崩片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取处方量表面活性剂，加入一定量的纯化水搅拌溶解，加入处方量阿托伐他汀钙原料，混匀，加入处方量骨架材料和矫味剂，用pH调节剂控制pH在5.5-7.5之间，作为a液；

(3)称取处方量助悬剂，加入一定量的纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

本发明方法能够使所制得的口腔速崩片具有较高的机械强度及耐磨性，可以保证药膜在包装、运输、取用时不破裂，并保持良好的外观。

本发明阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成中，骨架材料、助悬剂的种类和用量对阿托伐他汀钙口腔速崩片的外观、口感和溶化时间具有明显的影响。在其他组分及用量一定的条件下：当骨架材料为山梨醇和乳糖按照一定比例组成的混合物时，所制备的阿托伐他汀钙口腔速崩片脆碎度较骨架材料为单个辅料明显改善；当山梨醇和乳糖按照3:1比例时，所制备的阿托伐他汀钙口腔速崩片溶化时限明显短于山梨醇和乳糖按照其他比例所制备的阿托伐他汀钙口腔速崩片溶化时限，且口感良好，无颗粒感，脆碎度小；当助悬剂为聚乙烯醇，所制备的阿托伐他汀钙口腔速崩片溶化时限明显短于助悬剂为明胶，且含量均匀度好、脆碎度小。当加入表面活性剂后，原料更容易被纯化水润湿，能够很好的混匀，当表面活性剂选用十二烷基硫酸钠时，混匀效果最好。

综上，本发明最终确定阿托伐他汀钙口腔速崩片的组分组成为：阿托伐他汀钙10份、骨架材料84份、助悬剂3份、表面活性剂1.2份、矫味剂1.2份和pH调节剂0.6份。其中，骨架材料为山梨醇和乳糖混合物，助悬剂为聚乙烯醇，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，甜味剂为阿斯巴坦，pH调节剂为碳酸氢钠；所制备的阿托伐他汀钙口腔速崩片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅2s。

本发明阿托伐他汀钙口腔速崩片中还可以根据需要加入适量着色剂或香精。

本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明阿托伐他汀钙口腔速崩片携带方便，可在口腔内快速溶解，并释放药物，无需用水吞服；服药顺应性好，特别适宜老人及吞咽困难的患者服用，质量稳定，起效迅速；解决了阿托伐他汀钙片剂和胶囊起效慢，服用不方便，口服液携带不方便，不利定量服用等缺点。本发明阿托伐他汀钙口腔速崩片中辅料用量小，制备工艺简单，成本较低，具有可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入63g山梨醇、21g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅2s。

实施例2

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入84g山梨醇和1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片外观良好，脆碎度大，片子易碎，无颗粒感，口感良好，溶化时限3s。

实施例3

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入42g山梨醇、42g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短12s。

实施例4

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入70g山梨醇、14g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片外观良好，脆碎度稍大，片子易碎，无颗粒感，口感良好，溶化时限短3s。

实施例5

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取0.8g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入63g山梨醇、21g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g明胶，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短11s。

实施例6

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入63g山梨醇、21g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量6g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短13s。

实施例7

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g聚山梨酯-80，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入69g山梨醇、23g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

阿托伐他汀钙原料在水中分散不均匀，口腔速崩片含量均匀度较差。

实施例8

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入69g山梨醇、23g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片在在水中分散不均匀，含量均匀度较差。

阿托伐他汀钙原料在水中分散不均匀，口腔速崩片含量均匀度较差。

实施例9

每片含阿托伐他汀钙10mg，1000片阿托伐他汀钙口腔速崩片的组成为：

制备方法如下：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取1.2g十二烷基硫酸钠，加入200g纯化水搅拌溶解，加入10g阿托伐他汀钙原料，混匀，加入63g甘露醇、21g乳糖及1.2g阿斯巴坦，加入碳酸氢钠调节pH至6.5，作为a液；

(3)称取处方量3g聚乙烯醇，加入50g纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将含10mg阿托伐他汀钙药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。

该口腔速崩片在在水中分散不均匀，含量均匀度较差。

甘露醇在水中未能完全溶解，不能形成混悬液，无法进行含量测定。

Claims (8)

1.一种阿托伐他汀钙口腔速崩片，其特征在于，包括以下各组分：阿托伐他汀钙、骨架材料、助悬剂、矫味剂和pH调节剂。

2.按照权利要求1所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，其特征在于，各组分的重量份为：阿托伐他汀钙5-30份、骨架材料50-90份、助悬剂1-10份、表面活性剂0.1-5份、矫味剂0.1-5份和pH调节剂0.1-2份；

优选的，阿托伐他汀钙10-20份、骨架材料70-90份、助悬剂1-5份、表面活性剂0.2-2份、矫味剂0.2-2份和pH调节剂0.5-1份；

最优选的，阿托伐他汀钙10份、骨架材料84份、助悬剂3份、表面活性剂1.2份、矫味剂1.2份和pH调节剂0.6份。

3.按照权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，其特征在于：所述骨架材料选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡聚糖、淀粉的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为山梨醇和乳糖按照3:1比例组成的混合物或山梨醇和乳糖按照3:1比例组成的混合物；最优选为山梨醇和乳糖按照3:1比例组成的混合物。

4.按照权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，其特征在于：所述助悬剂为聚乙烯醇、西黄芪胶、海藻酸钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂或羟丙甲纤维素中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为聚乙烯醇、明胶、羟丙甲纤维素；最优选为聚乙烯醇。

5.按照权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，其特征在于：所述助悬剂为聚乙烯醇、西黄芪胶、海藻酸钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂或羟丙甲纤维素中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为聚乙烯醇、明胶、羟丙甲纤维素；最优选为聚乙烯醇。

6.按照权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、聚山梨酯中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为十二烷基硫酸钠。

7.按照权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙口腔速崩片，所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种或两种按照任意比例组成的混合物；优选为碳酸氢钠或酸氢钾。

8.一种权利要求1至6任何一项所述阿托伐他汀钙口腔速崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将原料阿托伐他汀钙粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在D₅₀1-5um、D₉₀5-20um；

(2)称取处方量表面活性剂，加入一定量的纯化水搅拌溶解，加入处方量阿托伐他汀钙原料，混匀，加入处方量骨架材料和矫味剂，用pH调节剂控制pH在5.5-7.5之间，作为a液；

(3)称取处方量助悬剂，加入一定量的纯化水搅拌溶解，过100目筛，作为b液。

(4)在搅拌下缓缓将b液加入a液中，待b液加完后，搅拌10-20min；

(5)药液测定阿托伐他汀钙含量后，将药液分装于盛药皿中，装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得阿托伐他汀钙口腔速崩片。