CN103861117A - 一种普伐他汀钠分散片及其制备方法 - Google Patents
一种普伐他汀钠分散片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药制剂领域,具体涉及一种普伐他汀钠的分散片及其制备方法。由于普伐他汀钠口服吸收生物利用度较低,用药个体间差异较大,为此本发明提供了一种普伐他汀钠的分散片,它含有普伐他汀钠、羟丙基-β-环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。普伐他汀钠经羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后极易溶于水,并提高药物的稳定性,促进药物在体内的释放,增加吸收,提高生物利用度,降低用药个体间差异。
Description
发明领域
本发明涉及化学制药领域,具体涉及一种普伐他汀钠分散片及其制备方法。
发明背景
心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一,血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素,调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率,对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。随着社会人口老龄化的到来,老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势,严重威胁着人们的生命安全。因此,寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物,一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。
高脂蛋白血症,是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质,因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症),就会引起血脂水平升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念,但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的,因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。
从临床上,高脂血症可分为以下四类:1)高胆固醇血症:血清TC水平增高;2)混合型高脂血症:血清TC与TG水平均增高;3)高甘油三酯血症:血清TG水平增高;4)低高密度脂蛋白血症:血清HDL-C水平减低。
他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,HMG-CoA向甲羟戊酸的转化是胆固醉生物合成途径的早期和限速步骤。该步骤由还原酶催化,抑制素可以抑制HMG-CoA还原醵催化该转化反应。因此,HMG-CoA还原酶抑制剂是有效的降脂药。
普伐他汀钠为为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶,本品可逆性抑制HMG-CoA还原酶,从而抑制胆固醇的生物合成。本品通过两方面发挥其降脂作用,第一为可逆性抑制HMG-CoA还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低,导致细胞表面的低密度脂蛋白(·LDL)受体数的增加,从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢和血液中LDL-C的清除。第二,通过抑制LDL-C的前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。
药代动力学研究结果表明,普伐他汀口服吸收快,达峰时间为1-1.5小时。根据同位素标记药物在尿液中的回收率计算,平均普伐他汀品服吸收率为34%,绝对生物利用度为17%。
分散片是一种近几年诞生的新剂型,并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解,分散形成均勻的混悬液,具有服用方便,生物利用度高的特点,分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单;其服用方法更灵活,可以像普通片一样吞服,也可以分散到水中服用。
普伐他汀钠在人体中的口服吸收生物利用度不高,广泛的范围一般为10-50%,具有很大的个体差异性,包括个体间差异和个体内差异。普伐他汀钠的溶解性依赖于pH,普伐他汀钠在酸性环境中溶解度非常小,但是在胃肠道的中性环境中可溶。普伐他汀钠的通透性非常低并且也是依赖PH环境的,在胃肠道中,当环境pH从酸性增加到中性时,普伐他汀钠的通透性降低。由于普伐他汀钠复杂的生物药剂学性质,研发普伐他汀钠的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。
羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD)呈无定形,极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合,在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性,还可以促进药物在体内的释放,增加吸收,提高生物利用度,在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。
发明内容
为了增加药物的稳定性,进一步提高普伐他汀钠的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性,本发明提供了一种普伐他汀钠的分散片,它含有普伐他汀钠、羟丙基环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种,特别地,所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露。
普伐他汀钠在水中的溶解度比较低,经羟丙基-β-环糊精疏水腔包合后,提高了药物的溶解度和稳定性,促进了药物在体内的释放,增加吸收,提高生物利用度。
本发明的目的在于提供一种能提高生物利用度的普伐他汀钠分散片及其制备方法,并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比,意外地发现得到的分散片剂质量稳定,溶出快,体内分布迅速,生物利用度高。
一方面,本发明提供一种普伐他汀钠分散片,其由普伐他汀钠、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成,其中所述的普伐他汀钠与羟丙基-β-环糊精重量比为1:1-4.5,且普伐他汀钠与羟丙基-β-环糊精形成包合物;所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇;所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液;所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种;所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
在其中一些实施方案,本发明所述的分散片,其中所述的普伐他汀钠、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
普伐他汀钠10份
填充剂100-300份
崩解剂10-60份
粘合剂200-650份
润滑剂0.1-10份。
在另一些实施方案,所述的分散片,其中所述的普伐他汀钠、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
普伐他汀钠10份
填充剂300份
崩解剂45份
粘合剂650份
润滑剂3份。
在其中一些实施方案,本发明所述的分散片,其中所述的润滑剂为滑石粉,所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
在其中一些实施方案,本发明所述的分散片,其中所述的普伐他汀钠与羟丙基环糊精的重量比为1:3。
另一方面,本发明涉及一种普伐他汀钠分散片的制备方法,其包含如下步骤:先用羟丙基-环糊精与普伐他汀钠形成包合物,其中普伐他汀钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1-3,再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素,混合均勻,加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材,用18目筛制成颗粒;颗粒在40-70℃干燥5-6小时;颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合,20目筛整粒,最后压片。
在其中一些实施方案,本发明所述的制备方法,其中所述包合物的制备过程为:取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液,普伐他汀钠过120目筛,溶于适量乙醇,在磁力搅拌下,将普伐他汀钠的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中,全部加完后室温下继续搅拌2-4小时,40-50℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇,装入浅盘,置冰箱冷冻室中,预冻时间为12h,温度为-50℃,待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时,放入样品,抽真空,压力不超过20Ρa,升华干燥24h,得包合物。
本发明通过实施例1-3具体描述了普伐他汀钠分散片及其制备工艺。本发明不仅仅限于该部分的实施例,任何相同功能的辅料的替换、相同或相近辅料重量的改变对于本领域的技术人员来说是显而易见的,且包含在本发明之中。
本发明还通过对普伐他汀钠分散片的稳定性、溶出度及生物利用度研究,利用现有技术中的普伐他汀钠普通片作为参比试剂,试验结果表明本发明提供的普伐他汀钠分散片较现有技术提供的普伐他汀钠普通片溶出度大大提高,生物利用度明显提高,且稳定性好,崩解迅速。并且本发明提供的普伐他汀钠分散片较现有技术提供的普伐他汀钠分散片在个体间差异比较小,并具有统计学意义(P<0.05)。
总之,本发明提供的普伐他汀钠分散片与现有技术相比具有如下的优点:
1)提高了生物利用度。本发明提供的普伐他汀钠分散片与现有技术提供的普伐他汀钠普通片相比,ln(AUC0-∞)、lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P<0.05),这说明本发明所述普伐他汀钠分散片与普伐他汀钠普通片相比,生物利用度明显提高。
2)降低了用药的个体间差异。普伐他汀钠经羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD)包合后极易溶于水,并提高药物的稳定性,降低了普伐他汀钠生物代谢对pH的依赖性,因此降低了用药的个体间差异,提高了分散片的稳定性,并大大提高了其溶出度,崩解迅速。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
普伐他汀钠10g
羟丙基-β-环糊精45g
甘露醇150g
可压性淀粉75g
微晶纤维素75g
低取代羟丙基纤维素45g
2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液650g
滑石粉3g
制成1000片。
制备工艺:
取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液,普伐他汀钠过120目筛,溶于适量乙醇,在磁力搅拌下,将普伐他汀钠的乙醇溶液慢慢加入羟丙基环糊精的饱和水溶液中,全部加完后室温下继续搅拌3小时,45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘,置冰箱冷冻室中,预冻时间为12h,温度为-50℃,待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时,放入样品,抽真空,压力不超过20Pa,升华干燥24h,得包合物。
微晶纤维素过100目筛,将普伐他汀钠羟丙基-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均勻,加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材,用18目筛制成颗粒;
颗粒在45℃干燥5小时;颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合,20目筛整粒,最后压片。
实施例2
普伐他汀钠10g
羟丙基-β-环糊精30g
甘露醇150g
可压性淀粉75g
微晶纤维素75g
低取代羟丙基纤维素45g
2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液650g
硬脂酸镁2g
十二烷基硫酸镁1g
制成1000片。
制备工艺:
取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液,普伐他汀钠过120目筛,溶于适量乙醇,在磁力搅拌下,将普伐他汀钠的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中,全部加完后室温下继续搅拌4小时,45℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘,置冰箱冷冻室中,预冻时间为12h,温度为-50℃,待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时,放入样品,抽真空,压力不超过20Pa,升华干燥24h,得包合物;
微晶纤维素过100目筛,将普伐他汀钠羟丙基-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均勻,加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材,用18目筛制成颗粒;
颗粒在70℃干燥4小时;颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁混合,20目筛整粒,最后压片。
实施例3
普伐他汀钠10g
羟丙基-β-环糊精45g
甘露醇150g
可压性淀粉75g
微晶纤维素75g
交联羧甲基纤维素钠45g
2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液650g
硬脂酸镁3g
制成1000片。
制备工艺:
取处方量羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液,普伐他汀钠过120目筛,溶于适量乙醇,在磁力搅拌下,将普伐他汀钠的乙醇溶液慢慢加入羟丙基环糊精的饱和水溶液中,全部加完后室温下继续搅拌2小时,40℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇。装入浅盘,置冰箱冷冻室中,预冻时间为12h,温度为-50℃,待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时,放入样品,抽真空,压力不超过20Pa,升华干燥24h,得包合物;
微晶纤维素过100目筛,将普伐他汀钠羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均勻,加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材,用18目筛制成颗粒;
颗粒在40℃干燥6小时;颗粒烘干后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合,20目筛整粒,最后压片。
生物测试
(一)表1为普伐他汀钠分散片(实施例1制得)和市售普伐他汀钠普通片(第一三共制药(上海)有限公司,10mg/片)的溶出度比较结果。
参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC二法)。
表1普伐他汀钠分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较
从表1可以看出,普伐他汀钠分散片在10-30min内的体外溶出度明显优于普通片。
(二)普伐他汀钠分散片含量测定
参照高效液相法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
表2普伐他汀钠分散片含量测定
批次 | 普伐他汀钠分散片含量(%) |
批次1 | 100.15 |
批次2 | 100.36 |
批次3 | 100.28 |
从表2可以看出,普伐他汀钠分散片的含量符合规定要求。
(三)普伐他汀钠分散片的质量稳定性比较普伐他汀钠分散片加速试验:将泡罩包装的普伐他汀钠分散片置温度40℃士2℃、相对湿度75%士5%的条件下放置六个月,结果质量稳定,各项指标如表3所示。
表3普伐他汀钠分散片六个月加速试验检测结果
检查批次 | 外观 | 崩解时限 | 分散均匀性 | 溶出度% | 含量% |
批次1 | 白色光滑 | 38 | 符合规定 | 100.17 | 100.12 |
批次2 | 白色光滑 | 40 | 符合规定 | 100.58 | 100.36 |
批次3 | 白色光滑 | 39 | 符合规定 | 100.30 | 100.15 |
由于已经根据以上实施例描述了本发明,任何等同替换对于本领域的技术人员来说都是显而易见的,且包含在本发明之中。
Claims (7)
1.一种普伐他汀钠分散片,其由普伐他汀钠、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成,其中所述的普伐他汀钠与羟丙基-β-环糊精重量比为1:1-4.5,且普伐他汀钠与羟丙基-β-环糊精形成包合物;所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇;所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液;所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种;所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的分散片,其中所述的普伐他汀钠、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
普伐他汀钠10份
填充剂100-300份
崩解剂10-60份
粘合剂200-650份
润滑剂0.1-10份。
3.根据权利要求2所述的分散片,其中所述的普伐他汀钠、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
普伐他汀钠10份
填充剂300份
崩解剂45份
粘合剂650份
润滑剂3份。
4.根据权利要求1-3任一所述的分散片,其中所述的润滑剂为滑石粉,所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
5.根据权利要求1所述的分散片,其中所述的普伐他汀钠与羟丙基环糊精的重量比为1:3。
6.一种普伐他汀钠分散片的制备方法,其包含如下步骤:先用羟丙基-环糊精与普伐他汀钠形成包合物,其中普伐他汀钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1:1-3,再将所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纤维素,混合均勻,加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材,用18目筛制成颗粒;颗粒在40-70℃干燥5-6小时;颗粒烘干后加入低取代羟丙基纤维素和滑石粉混合,20目筛整粒,最后压片。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其中所述包合物的制备过程为:取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液,普伐他汀钠过120目筛,溶于适量乙醇,在磁力搅拌下,将普伐他汀钠的乙醇溶液慢慢加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中,全部加完后室温下继续搅拌2-4小时,40-50℃旋转蒸发除去绝大部分乙醇,装入浅盘,置冰箱冷冻室中,预冻时间为12h,温度为-50℃,待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时,放入样品,抽真空,压力不超过20Ρa,升华干燥24h,得包合物。
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