CN1102324A - 药用组合物 - Google Patents

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Abstract

作为减轻生物体内所给药剂的肾毒性的肾毒性 减轻剂使用的药物组合物，含有S-腺苷-L-蛋氨酸 或其盐类作为有效成分。还有，作为增强铂配位化合 物抗肿瘤活性的药剂使用的药物组合物，含有S-腺 苷-L-蛋氨酸为有效成分。

Description

本发明涉及S-腺苷-L-蛋氨酸类或其盐作为有效成分的药用组合物。
具体地说，本发明涉及生物体内给药时，药剂引起的肾毒性得到减轻的S-腺苷-L-蛋氨酸或其盐（以下称作SAMe）作为有效成分的用作肾毒性减轻剂的药用组合物，更具体地说，涉及铂配位化合物抗肿瘤活性得到增强的SAMe作为有效成分用作抗肿瘤效果增强剂的药用组合物。
最近对各种恶性肿瘤使用多种多样的药剂，其中顺氯氨铂（顺式-二氨基-二氯亚铂：CDDP）是期待延长生命的优良药物，特别是在睾丸肿瘤，膀胱癌，尿道肿瘤和卵巢癌的治疗方面显示出显著的延长生命的效果。然而，CDDP具有优异抗肿瘤作用的另一方面是表现出严重的毒性，其中肾毒性可能是用量限制因素。为减轻这种毒性，包括在CDDP给药时与利尿剂合用的方法进行水合作用（hydration）等但由此而得的毒性减轻效果在患者上并不充分。特别是CDDP再给药时，其累积毒性变大，迫使对出现肾毒性的患者减少用量，或是不得不更换其它药剂，其结果是使延长生命的可能性丧失。其它的例子而言，对卵巢癌的治疗，尽可能增加CDDP的用量，同时缩短停药期的，称之为提高剂量强度（dose    intensity）的治疗法，肾毒性也是大问题。对此问题，过去曾尝试过许多使CDDP肾毒性得到减轻的化合物，曾报道，例如，硫代硫酸钠，乙酰唑胺，二氧化硒，硒酸钠，半胱氨酸，3-氨基苯酰胺，磷霉素或亚硝酸铋等显示出减轻肾毒性的作用。然而，这些化合物至今未在临床上实用化。但近年来，谷胱甘肽在意大利获得许可，amifostin在美国作了申请，urinastatin（ウリナスタチン）在日本作了临床研究，具有肾毒性减轻作用的药剂的开发一直在进行着。
另外，为抑制肾毒性等副作用，CDDP给药时与上述毒性减轻剂合用，已知这种做法抑制CDDP这类物质的抗肿瘤活性，而使降低的抗肿瘤作用得到增强的效果是本领域希望解决的技术性课题。
本发明的目的是提供生物体内给药时作为减轻药剂引起的肾毒性的药剂使用的药物组合物，其中以S-腺苷-L-蛋氨酸（以下称之为SAMe）为有效成分作为肾毒性减轻剂;进一步说，是提供铂配位化合物药剂的抗肿瘤效果得到增强的SAMe为有效成分作为抗肿瘤增强剂使用的药物组合物。
本发明人为完成上述目的，着眼于在生物体内生成的谷胱甘肽等SH化合物与生物体内的活性氧和有化学反应的某些毒物反应而无毒化，对SAMe深入研究，从而实现了上述目的。
SAMe存在于所有生物的细胞中，已知是生物体内甲基的供体，是与许多重要的生物体内反应相关的化合物。然而，SAMe是非常不稳定的化合物，为进行药理效果研究得到大量的纯品是很困难的，但近年（1980年代）来开始能制取SAMe的稳定盐，因而进行SAMe的各种药理作用或其生化行为研究变得容易。采用此稳定的SAMe盐探索药理效果，结果发现，对肝损害，忧郁症，骨关节炎症（参照特公昭56-10920号），对急性脑损害（参照特公平2-7293    号），帕金森氏病或爱滋病的免疫机能低下有效果。另外，有对某些种类的癌细胞显示细胞毒性的报道，在意大利，德国等已经作为肝损害，忧郁症，骨关节炎症药品供临床使用。
本发明人研究SAMe给药后的吸收分布代谢排泄时发现更新的药效，令人惊奇的是SAMe静脉给药后，集中到特异性的肾组织中，由此经过迅速的甲基转移作用过程，转变成S-腺苷基高半胱氨酸（以下称作SAH），之后可见被转变成的高半胱氨酸，半胱氨酸，谷胱甘肽等SH化合物。并且上述SH化合物的血中浓度在SAMe给药后没有上升。
本发明反复研究发现，SAMe对先锋霉素Ⅱ等抗生物质，免疫抑制剂中的环孢子菌素等引起的肾组织损害具有改善作用。
此外，本发明发现，SAMe不减弱CDDP的抗肿瘤作用，根据肿瘤种类显示出令人满意的显著增强抗肿瘤效果的作用。
即，本发明提供生物体内给药时减轻药剂肾毒性的肾毒性减轻剂，特征为S-腺苷-L-蛋氨酸或其盐类为有效成分的肾毒性减轻剂以及所述生物体内所给药剂为顺氯氨铂的肾毒性减轻剂。
SAMe采用大鼠做急性毒性试验，其LD50值（腹腔内给药）为2，000～2，500mg/Kg，已知是极为安全的化合物。
SAMe类为公知的化合物，可以用公知的方法通过公知的常用方法制备。
由于分子内存在锍阳离子，SAMe通常以阴离子盐的形态存在，同时由于分子内有氨基或碱性N原子，因而就这些部分而言，以其所形成的各种盐的形态存在。
过去，本发明药剂的形式，通常采用的是SAMe原药，或者以含有SAMe作为有效成分的组合物形式使用。
可用于本发明药剂的SAMe稳定盐的例子可列举硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，硫酸软骨素或通式HO3S（CH2）mSO3H（式中，m为3～12）表示的二磺酸等的盐类，或其中的一种或两种以上的复合盐类等。
上述二磺酸的例子，可列举例如1，2-乙基二磺酸、1，3-丙基二磺酸、1，4-丁基二磺酸、1，5-戊基二磺酸、1，6-已基二磺酸、1，8-辛基二磺酸或1，10-癸基二磺酸。
上述复合盐的例子可列举，硫酸甲磺酸腺苷基-L-蛋氨酸（SAMe、硫酸、对甲磺酸的摩尔比为1∶2∶1）等。
上述的铂配位体化合物类可列举，顺氯氨铂（顺-二氯-二氨基-铂;CDDP），碳酰铂，二氯-亚乙基二氨基-铂（Ⅱ），1，2-二氨基-环己基-铂-丙二酸盐或硫酸盐，二异丙胺基-反-二羟基-顺-二氯-铂（Ⅳ），（-）-（R）-2-氨基甲基吡咯烷（1，1-环丁基二羧酸）铂（Ⅱ）-水合物，顺二氨基甘醇酸铂等。
就本发明的抗肿瘤效果增加剂来说，药剂中可以含有铂配位化合物。药剂使用量由于抗肿瘤剂种类的差异并没有特定量，但根据实际临床用量和基础的效力实验，通常1日用量为0.5～50mg/Kg较好。
本发明的肾毒性减轻剂或抗肿瘤效果增强剂，可以含有作为抗肿瘤药剂的铂配位化合物类，此时，该化合物和SAMe类的使用比例因所用的铂配位化合物的种类和SAMe类而不同，但一般前者1摩尔对后者0.02-150摩尔，较好的是对后者10-100摩尔。
此外，SAMe的使用量因其种类和给药法而异，例如，使用SAMe、硫酸、对甲磺酸摩尔比为1∶2∶1时，SAMe每日用量100～2，000mg的范围较好。
本发明的药剂，可以使用上述SAMe的常规的各种给药单位形式的制剂和各种含有铂配位化合物类的抗肿瘤活性药剂的给药单位形式的制剂，可以同时或分别或连续给药。因此，也可以是它们组合的组合物形式。SAMe先给药后再给铂配位化合物，或是相反，铂配位化合物先给药再给SAMe都可以，给药的顺序没有特别的限制。
本发明药剂的剂型，可以根据治疗目的选择各种形式。例如，锭剂，胶囊剂，颗粒剂，细粒剂，散剂及肠溶性制剂等作为口服剂，或注射剂、栓剂等作为非口服剂。上述各种剂型的制剂由常规方法制备。
例如，制备作为注射用药剂的注射用粉末制剂形式，可以将适当的水溶性赋形剂，例如，使用甘露醇，蔗糖，乳糖，麦牙糖，葡萄糖和果糖等的一种或二种以上的水溶液，注入管瓶或安培瓶，冷冻干燥，密封制得。
上述的注射用粉末制剂，一般实际使用时，可以使用各种碱性物质，例如氢氧化钾，氢氧化钠等，或采用它们的碳酸氢盐，碳酸盐等，将pH调至7左右。
经口服的制剂，可列举例如锭剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂或肠溶性制剂。
作为肠溶性制剂，适当选用甘露醇，蔗糖，乳糖，麦牙糖，磷酸钙等赋形剂，硬脂酸镁等润滑剂，羧甲基纤维素，甲基纤维素，明胶，阿拉伯胶等粘合剂，羧甲基纤维素钙等崩解剂，按常规方法调制锭剂，颗粒剂，细粒剂等形式，用下述一种或两种以上的肠溶性基质进行涂敷制成，所述肠溶性基质为纤维素乙酰邻苯二酸酯，羟丙酰甲基纤维素邻苯二酸酯，聚乙烯醇邻苯二酸酯，苯乙烯·马来酸共聚物，苯乙烯·无水马来酸共聚物，琼脂酸甲酯·异丁烯酸共聚物，异丁烯酸甲酯·异丁烯酸共聚物。
再则，将上述肠溶性颗粒剂或细粒剂填充入胶囊内可得胶囊剂。
对于胶囊剂，用肠溶性基质进行涂敷，或单独用上述肠溶性基质或上述肠溶基质与明胶混合调制胶囊，也可得肠溶性胶囊剂。
栓剂的例子，用可可脂肪酸甘油三酯与脂肪酸单甘油酯，脂肪酸二甘油酯以各种比例混合的栓剂基质（半合成甘油酯）等亲油性基质和聚乙二醇，甘油明胶等亲水性基质一起加温溶融，混合均匀，入模成型。
下文记载本发明药剂的实施例。
实施例1
SAMe、硫酸、对甲苯磺酸的摩尔比为1∶2∶1。用注射用蒸馏水将此SAMe复合盐384g和甘露醇240g溶解成总量为3，000ml水溶液。用微孔过滤器（0.22微米）无菌过滤此溶液，以1.5ml一份分装注入5ml容量的安瓿瓶中之后，冷冻干燥，立刻密封，即制得注射用粉末制剂。
实施例2
往含有与实施例1相同的SAMe复合盐576g和甘露醇360g的936g粉末中加入注射用蒸馏水配成总量为2，250ml水溶液。用微孔过滤器（0.22微米）无菌过滤，以4.5ml一份分装注入15ml容量的安瓿瓶中之后，冷冻干燥，立刻密封，即制成注射用粉末制剂。
实施例3
将与实施例1相同的SAMe复合盐576g，甘露醇114g，玉米淀粉150g，硬脂酸镁10g均匀混合，按常规方法制成颗粒。另外，将羟丙酰甲基纤维素邻苯二酸酯108g，紫胶28g和脂肪酸甘油酯14g在二氯甲烷462g，异丙醇922g和水462g的混合液中分散，将上述所得的颗粒用此分散液包衣，将制得的包衣颗粒以每500mg一份填入胶囊内，即制得胶囊剂。
实施例4
将与实施例1相同的SAMe复合盐576g加入以脂肪酸甘油三酯为主要成分的栓剂基质1，424g中，均匀分散后，调制成1个2.0g的栓剂。
下文中描述本发明药剂与铂配位化合物类合用时副作用的减轻和/或抗肿瘤效果的增强作用。
以下的例子中，CDDP使用的是顺氯氨铂注射液（ブリプラチン注 ，プリストルスィセ-社生产），SAMe用的是上述实施例1中制备的注射用粉末制剂，用4N氢氧化钠将其PH调至7。
本发明药剂静脉内给药后，SAMe集中到特异性的肾组织中，因此，高半胱氨酸，半胱氨酸，谷胱甘肽等SH化合物的血中（血浆）的浓度，在SAMe给药后没有上升，这点在以下记述的实验中得到确认。试验方法：对SD品系大鼠（6周龄）静脉注射SAMe生理盐水（30mg/Kg，PH6），在30，60，120分钟后测定血液，肾组织中具有SH基的化合物的浓度[（J.pharmacol.Exp.Ther.）N.Kaplowits等，1977，200，279-286]。
试验结果呈示在下表中。
Figure 931126819_IMG2
下文描述SAMe对CDDP肾毒性的减轻作用的测定试验。
试验例1
（SAMe对CDDP肾毒性的减轻作用）
CDF1小鼠（雄性，体重25.0-27.6g），一组4只。对于4组鼠，第1组和第2组中各只鼠复腹腔内施用表2中所示的各种用量的CDDP和上述实施例1中得到的SAMe复合盐（下文中，SAMe的用量以SAMe复合盐中含有的SAMe含量表示），6天后采血，测定血清尿素氨（BUN）和肌酸酐的量。为了对比，第3组单独施用CDDP，第4组饮用生理盐水作对照组。结果如下表所示。
Figure 931126819_IMG3
肌酸酐和BUN浓度以平均值±标准偏差表示。
从上述实验结果说明当CDDP与本发明的药物一起给药时，可以看到抑制了与（被检药）用量相关的BUN和肌酸酐数量的增加，肾毒性显著减小。
试验例2
[SAMe对CDDP一次给药后的犬肾毒性的效果（BUN）]
小猎犬（体重10.2～14.5Kg、24～36月龄）9只，平均分为3组，每组3只;第1组中静脉内给药CDDP    4mg/8ml/Kg;第2组中静脉内给药CDDP    4mg/8ml/Kg及SAMe为30mg/Kg或100mg/Kg的实施例1的SAMe盐（以下只称SAMe盐）（调节SAMe盐到PH5，并在CDDP给药前静脉内给药）。对照组中，使用CDDP与生理盐水给药。给药后每两天测定一次BUN值并进行比较。
下表显示了该结果。
表3
SAMe对CDDP（4mg/Kg）一次给药后的犬肾毒性的效果（BUN）
Figure 931126819_IMG4
表中BUN浓度以平均值±标准偏差表示。
到第7天，对照组的全部试验犬死亡;给药SAMe30mg/Kg的组到第7天，3只试验犬中的2只死亡;100mg/Kg组的试验犬全部存活。
试验例3
[SAMe对CDDP多次给药后的犬肾毒性的效果（BUN）]
小猎犬（体重8.3～9.2Kg，8-9月龄）12只，分成4组。
第1组中静脉内给CDDP    2mg/4ml/Kg和生理盐水3次（第1天、第11天、第21天），作为对照组。
第2组中静脉内给CDDP    2mg/4ml/Kg和SAMe为25mg/Kg的SAMe盐三次（第1天，第11天，第21天）。将SAMe盐的PH调到5并在CDDP给药前静脉内给药。
第3组中静脉内给药CDDP    2mg/4ml/Kg和SAMe为50mg/Kg的SAMe盐三次（第1天、第11天、第21天）。将SAMe盐PH调节到5，并在CDDP给药前静脉内给药。
第4组中静脉内给药CDDP    2mg/4ml/Kg和SAMe为100mg/Kg的SAMe盐三次（第1天、第11天、第21天）。将SAMe盐PH调到5，并在CDDP给药前静脉内给药。
上述给药（第1天、第11天、第21天）后第2天分别测定BUN值。
将上述测得的BUN值表示为以第1天的BUN值为100的相对值。下表显示了其第3天、第13天和第23天的结果。
表4
SAMe对CDDP（2mg/Kg）多次给药后的犬肾毒性的效果（BUN）
Figure 931126819_IMG5
1）上表中的BUN值以第1天的BUN值为100，以平均值±标准偏差表示。
＊：P＜0.05、＊＊：P＜0.01
SAMe的用量增加，BUN值明显降低。
试验例4
[SAMe对CDDP一次给药后的大白鼠肾毒性的效果（BUN、CRE）]
将大白鼠（体重约180g）分成3组，第1组中静脉内一次给CDDP5mg/10ml/Kg，第2组中静脉内一次给CDDP5mg/10ml/Kg和SAMe为10mg/Kg的SAMe盐（调SAMe盐到PH5并在CDDP给药前静脉内给药）。对照组中以生理盐水代替SAMe盐给药。在给药第7天测定BUN值和肌酸酐（CRE）。下表显示了该结果。
表5
SAMe对CDDP一次给药后的大白鼠肾毒性的效果（BUN）
Figure 931126819_IMG6
表中的BUN浓度和CRE浓度以平均值±标准偏差表示。
＊：P＜0.05（CDDP与生理盐水给药组相比）
试验例5
[SAMe对CDDP多次给药后的大白鼠肾毒性的效果（BUN）]
将大白鼠（约180g）分成3组，第1组静脉内给CDDP3mg/10ml/Kg，第2组给CDDP3mg/5ml/Kg和SAMe为10mg/Kg的SAMe盐，均为每5天一次，共3次（调SAMe到PH5并在CDDP给药前静脉内给药）。对照组以生理盐水代替SAMe盐。于指定日测定BUN值。表6显示了该结果。
表6
SAMe对CDDP多次给药后的大白鼠肾毒性的效果（BUN）
表中BUN浓度以平均值±标准偏差表示。
＊：P＜0.05（CDDP与生理盐水给药组相比）
试验例6
[SAMe对CDDP多次给药后的小鼠肾毒性的效果（BUN）]
将小鼠（体重约24～28g）分成3组，第1组为CDDP8mg/8ml/Kg、第2组为CDDP8mg/8ml/Kg和SAMe为30mg/Kg的SAMe盐、第3组为CDDP8mg/8ml/Kg和SAMe盐90mg/Kg，各组均为每隔5天静脉内给药2次（在CDDP给药之前将SAMe盐的PH调到5，并将SAMe盐在CDDP给药时、给药30分钟后和60分钟后以10mg/Kg或30mg/Kg的剂量，分三次静脉内给药）。对照组给生理盐水。给药后在指定日测定BUN值。
下表显示了该结果。
表中BUN浓度以平均值±标准偏差表示。
＊：P＜0.05（CDDP和生理盐水给药组相比）
1）每30分钟一次，分3次静脉内给药，剂量为10mg/Kg。
2）每30分钟一次，分3次静脉内给药，剂量为30mg/Kg。
试验例7
（SAMe对CDDP的抗肿瘤效果的增强作用（体外））
RPMI1640培养液中小鼠白细胞L1210和P388，细胞数为104个/ml，取该培养液2ml分别加到培养试管（Falcon No. 2054）中，在二氧化碳恒温箱中，5%二氧化碳存在下，37℃培养5小时后，将CDDP和/或SAMe加到各个培养试管中，再培养1小时。然后在1，600rpm下离心5分钟，吸除培养液后，加入2ml RPMI1640，在上述相同条件下培养72小时后，用库尔特计数器（Model    ZB）来数培养液中的细胞数。
表8表示了该结果。
表8
SAMe对CDDP抗肿瘤效果的增强作用（体外）
1）CDDP对SAMe的量的摩尔比为1∶10。
2）CDDP对SAMe的量的摩尔比为1∶100。
用I C50值（50%抑制不加CDDP时的L1210细胞增殖的CDDP浓度）表示抗肿瘤效果，单独使用CDDP时的I C50值为16.2μM。这样，用摩尔比为CDDP 10倍量、100倍量的本发明实施例例1的制法得到的药剂与CDDP合用时的I C50值分别为6.6和1.7μM。
另一方面，单独使用本发明的药物时的I C50值＞1000μM。
试验例8
（SAMe对CDDP抗肿瘤效果的增强作用（体内））
使用1组6只8周龄的CDF1小鼠（雄性：体重24～28g），对其腹腔内移植105个小鼠白血病细胞L1210（第0天）。在1天后（第1天）和5天后（第5天）给各组小鼠腹腔内施用CDDP和/或实施例1所述制备方法得到的药物。
用下式求得的寿命延长率（ILS）来表示CDDP及CDDP和上述药物一同使用时对L1210的抗肿瘤效果。
ILS（%）＝（T/C-1）×100
式中，T表示CDDP给药组的小鼠的平均生存天数，C表示未给CDDP组（对照组）的小鼠的平均生存天数。
另外，生存天数为30天以上的情况以30天计算。
还有，给药方法为ⅰP-ⅰP（第1、5天），关于表9中被检药的用量（mg/Kg），例如：第1组中表示共同使用CDDP和SAMe分别为4mg、400mg的SAMe盐。并且，体重变化是以各组鼠的第1天和第7天的平均体重的差（第7天的平均体重-第1天的平均体重）来表示。
下表显示了该结果。
表9
SAMe对CDDP抗肿瘤效果的增强作用（体内）
Figure 931126819_IMG10
由上述试验结果，CDDP（4或6mg/Kg）与本发明实施例1记载的SAMe复合盐（SAMe为400mg/Kg）合用时，发现存活30天以上的小鼠增多了，说明本发明的药物能显著增强CDDP的抗肿瘤效果。另一方面，本发明的药物与CDDP合用时的体重减少与单独使用CDDP的情况相同。
试验例9
MEM培养液中小鼠结肠肿瘤细胞Colon 26，5×103个细胞/ml，取该培养液2ml分别加到陪替氏培养皿中。5%CO2下，于37℃培养24小时后，在不同浓度的CDDP或CDDP的10倍～100倍摩尔量的SAMe共存下培养1小时。然后，用冷生理盐水（PBS（-））冲洗净（一次）培养基后，加入2ml新的培养基，再培养72小时。以胰蛋白酶处理细胞，稀释后，用コ-ルタ-计数器计数细胞数。
用三次重复的值算出CDDP的抗肿瘤活性，以I C50值表示（表10）。
试验例10
对人肿瘤的抗肿瘤效果的增强作用
下述RPMI1640培养基（注1）或MEM培养基（注2）中的人肿瘤细胞，5×103～2×104细胞/ml，取该培养物2ml分别加到陪替氏培养皿中。5%CO2下，于37℃培养24小时后，不同浓度的CDDP或其10倍～100倍摩尔量的SAMe共存下培养1小时。然后用冷生理盐水（PBS（-））冲洗净（一次）培养基后，加入2ml新培养基，再培养72小时。以胰蛋白酶处理细胞，稀释后，用库尔特计数器计数细胞数。用三次重复的值算出CDDP的抗肿瘤活性，以I C50值表示（表11、12）。
注1：
RPMI1640培养基：10%牛胎儿血清、20μM2-巯基乙醇、卡那霉素（100μg/ml）。
注2：
MEM培养基：10%牛胎儿血清、卡那霉素（60μg/ml）。使用以下人肿瘤细胞：
A549：肺腺癌、LU65：肺癌、MKN28：胃腺癌、MKN45：胃腺癌、DLD-1：结肠腺癌、WiDr：结肠腺癌、PA-1：卵巢畸胎瘤、MCAS：卵巢囊胞腺癌、ACHN：肾腺癌。
表10、11和12表示了该结果。
各表中的化合物栏表示以下意义：
1）CDDP与其10倍量的SAMe合用
2）CDDP与其100倍量的SAMe合用
表10
化合物 IC50(μM)
L1210 P388 Colon26
CDDPCDDP+SΛMe1)CDDP+SΛMe2) 16.2(1.0)6.6(2.5)1.7(9.5) 3.5(1.0)2.2(1.6)0.9(4.2) 41.7(1.0)18.8(2.2)14.9(2.8)
表中（）内的数值是下式表示的、表示与SAMe合用时的CDDP的抗肿瘤活性增强的比率。
（CDDP的I C50）/（与SAMe合用的CDDP的I C50）
表11
化合物 IC50(μM)
Λ549 Lu65 MKN28 MKN45 DLD-1
CDDPCDDP+SΛMe1)CDDP+SΛMe2) 18.7(1.0)15.7(1.2)16.2(1.2) 20.3(1.0)15.4(1.3)9.9(2.1) 62.8(1.0)31.0(2.0)42.3(1.5) 25.4(1.0)14.7(1.7)15.6(1.6) 23.5(1.0)16.4(1.4)18.1(1.3)
表12
化合物 IC50(μM)
WiDr MCΛS PΛ-1 ΛCHN
CDDPCDDP+SΛMe1)CDDP+SΛMe2) 37.7(1.0)24.6(1.5)17.2(2.2) 149.9(1.0)27.4(5.5)31.0(4.8) 4.1(1.0)3.8(1.1)3.6(1.1) 48.4(1.0)28.5(1.7)3)16.8(2.9)
从上述表显示的试验结果，CDDP对小鼠和人肿瘤细胞的抗肿瘤活性为对小鼠肿瘤的I C50值是3.5～41.7μM、对人肿瘤的I C50值是4.1～149.9μM。另一方面，CDDP与其10倍摩尔量或100倍摩尔量的SAMe共存时，CDDP对任一种肿瘤细胞的抗肿瘤活性都得到增强，从I C50值的比较得到的增强比率为1.1～9.5倍。然而，SAMe对各种肿瘤细胞中的任一种的I C50值均为1，000μM以上。
试验例11
（SAMe盐对小鼠肿瘤的抗肿瘤效果增强作用）
（腹腔内或静脉内给药）
选用一组6只8-9周龄（体重24～28g）CDF1雄性小鼠，给其腹腔内移植小鼠白血病细胞L1210（105个）（第0天）。然后在第1天和第5天腹腔内或静脉内（ⅳ）施用CDDP或同时施用CDDP和SAMe。
用ILS求得CDDP及CDDP和SAMe合用时的抗肿瘤效果。
表13
SAMe盐对CDDP抗肿瘤效果的增强作用（腹腔内给药）
Figure 931126819_IMG11
上表表示了CDDP（4或6mg/Kg）和SAMe（100～400mg/Kg）同时腹腔内给药时比只给CDDP情况时的抗肿瘤效果明显增强，表现出存活30天以上小鼠增多。
表14
SAMe盐对CDDP抗肿瘤效果的增强作用（静脉内给药）
1）CDDP和SAMe给药后，隔30分钟再给同样量的SAMe两次。
CDDP（4mg/Kg）和SAMe（10～90mg/Kg）同时静脉内给药时比只施用CDDP时的抗肿瘤效果随SAMe的用量而增强。另外，相同量的SAMe（与CDDP）分开给药的情况下，抗肿瘤效果得到提高。
对人肿瘤的抗肿瘤效果的增强作用
选用1组3～4只6～8周龄（体重24～28g）的BALB/C雌性裸鼠，皮下（SC）移植下述人肿瘤（106～107个）。当肿瘤体积达到一定大小（200～300mm3）时（第1天），腹腔内（ip）或静脉内（ⅳ）施用CDDP或者CDDP和SAMe同时给药。肿瘤的长径、短径和高分别为a、b、h（mm），并用下式算出肿瘤的体积。
肿瘤体积（mm3）＝1/2×a×b×h
抗肿瘤效果是以每个小鼠的肿瘤体积增殖率（第1天对第n天的肿瘤体积比）求得的。
使用以下人肿瘤细胞，A549：肺腺癌、LU65：肺癌、MKN28：胃癌、MKN45：胃腺癌、DLD-1：结肠腺癌、WiDr：结肠腺癌、PA-1：卵巢畸胎瘤、MCAS：卵巢囊胞腺癌和ACHN：肾腺癌（肾、腺癌）等。
试验例12
具有人肺癌（LuG5）的小鼠在第1天和第5天腹腔内施用CDDP（6mg/Kg）和SAMe（400mg/Kg）。
该结果显示出CDDP和SAMe合用比只用CDDP有更强的抗肿瘤效果、强烈抑制了肿瘤的增殖。再有CDDP和SAMe合用的组中也出现了肿瘤缩小的情况。
并且，对试验的其他的人肿瘤，CDDP与SAMe合用时与只用CDDP时相比也显示出相同或更强的肿瘤增殖抑制效果。
按照本发明，铂配位化合物类与本发明的药剂一起施用时不仅可见单独施用该抗肿瘤药时观察到的副作用如肾毒性和神经毒性等明显减轻，而且可见存活天数增加等该抗肿瘤药的抗肿瘤效果显著增强。

Claims (4)

1、作为减轻生物体内所给药剂产生的肾毒性的肾毒性减轻剂使用的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成份的S-腺苷-L-蛋氨酸或其盐类，可药用赋形剂和/或辅药。
2、权利要求1的药物组合物，其中所述的生物体内所给药剂为顺氯氨铂。
3、作为增强铂配位化合物抗肿瘤活性的药剂使用的药物组合物，该药物组合物含作为有效成份的S-腺苷-L-蛋氨酸、可药用赋形剂和/或辅药。
4、权利要求3所述的药物组合物，其中所述的铂配位化合物为顺氯氨铂。
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