CN1836655A - 一种治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂及其应用，包括盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾为活性成份制成的药剂，盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾的重量比为1∶0.1－10。本发明是一种既可补充体内钾镁离子，又不破坏细胞内原有的非解离性酸碱代谢平衡，并增强钾镁离子在体内生物利用度的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及治疗低钾血症和低镁血症的药物，具体地说是一种治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂，其可用于治疗心血管疾病、急慢性肝功能障碍。
背景技术
心血管疾病已成为人类健康的头号大敌。据世界卫生组织统计，心血管疾病每年夺走1200万人的生命，此数字接近世界人口总死亡人数的四分之一。近十年来，随着医学技术手段的发展，心血管的死亡率有所下降，但仍位于死亡原因的首位，严重威胁着人类的生存质量。随着社会的发展，由于环境污染、精神压力过大等原因及吸烟、饮酒等不良生活方式，患有肝病的人也越来越多。其中有代表性的肝病包括急慢性病毒性肝炎、肝硬化及高胆红素血症等。肝病引起的严重肝功能损伤及并发的合并症，目前已发展成为严重危害人们健康的社会问题。近年来，医学临床研究证实，上述两种人体系统功能障碍均与人体低钾低镁有关。
镁是体内重要的阳离子，是体内多种酶促反应的辅基，并参与蛋白质、脂肪、糖类等的生物代谢和氧化磷酸化和细胞膜的离子转运，因此镁几乎和生命活动的所有的重要方面有关。低镁血症引起的循环系统功能障碍包括心律失常、充血性心力衰竭、高血压等，低镁血症引起的肝脏系统功能障碍包括急慢性病毒性肝炎、肝硬化、高胆红素血症等。目前，临床使用镁制剂治疗低镁血症引起的系统功能障碍。常用的镁制剂有氯化镁、硫酸镁、门冬氨酸镁。氯化镁肌肉注射会引起疼痛，长期使用会导致纤维变性反应，已停用，而硫酸镁使用中易引起腹泻，现已用门冬氨酸镁替代。临床应用门冬氨酸镁中亦发现由于其分子结构大，空间结构复杂，分子量大，导致吸收利用度差。同时由于门冬氨酸镁碱土金属的结构组成，长期或大量使用时易破坏体内酸碱平衡，造成碱中毒。因此，临床中迫切需要研制出吸收利用度高，能够有效补充镁离子，并不破坏体内酸碱代谢平衡的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吸收利用度好、可长期服用的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂及其应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂，包括盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾为活性成份制成的药剂，盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾的重量比为1∶0.1-10；较好为1∶0.2-6；最好为1∶0.5-3。
本发明药剂可制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、水针、无菌粉针、输液等药剂学上所说任一种稳定的剂型，方便不同状态的病人用药。
本发明电解质补充剂可用于制备治疗由低钾血症低血镁症引起的循环系统或肝脏系统功能障碍的药物组合物中。
所述循环系统功能障碍通常是指心血管疾病(如：心律失常、充血性心力衰竭、高血压)；肝脏系统功能障碍通常是指急慢性肝功能障碍(如：急慢性病毒性肝炎、肝硬化、高胆红素血症)。
本发明电解质补充剂中的活性成份之一盐酸门冬氨酸镁(缩写为MAH)，为等摩尔的盐酸与门冬氨酸、镁离子结合的水合物，分子式为(C4H6ClNO4)Mg×3H2O，分子量为245.90。
盐酸门冬氨酸镁化学结构式如下：
与门冬氨酸镁(分子式为C8H12N2MgO8，分子量为288.50)相比，由一分子盐酸取代了门冬氨酸镁中一分子的门冬氨酸，空间构象发生变化，变大分子结构为小分子结构，分子量降低，易于通过细胞膜；同时盐酸门冬氨酸镁中门冬氨酸与三个水分子结合，亲水性增加，便于细胞内转运。
门冬氨酸镁结构式如下：
1mol盐酸门冬氨酸镁含有等分子数量的门冬氨酸、Cl、Mg和3mol H2O，在重量百分比上，化合物包括53.7％门冬氨酸、14.4％Cl、9.9％Mg、22％H2O。由于它的有利组成，盐酸门冬氨酸镁已经证实，口服或非消化道给药不会破坏酸碱代谢平衡。
盐酸门冬氨酸镁中的镁离子可参与ATP的形成和释放，氯离子结合镁离子直接作用于心肌细胞，减轻各种递质对血管的收缩作用，减慢房室传导，延长细胞的绝对不应期，降低细胞自律性，具有优良的抗心律失常作用。另外，在缺镁和细胞外镁被大量阻滞的情况下容易发生钙超载，并过多消耗ATP，盐酸门冬氨酸镁可激活Ca2+、激活ATP酶，预防细胞内Ca2+超负荷。
另外，镁离子还具有保钾作用。镁在很大程度上能调节钾的细胞内外浓度，钾的储留、能量输送都需要镁。临床研究证明，低镁使钾不能进入除极化细胞，影响心肌细胞膜的静息电位，促发差异性传导和折返现象，容易形成严重的心律失常。
本发明电解质补充剂中的另一个活性成份是门冬氨酸钾。为门冬氨酸与氢氧化钾反应生成的化合物，其化学名称为：L-2-氨基丁二酸钾，分子式为C4H6KNO4·1/2H2O，分子量为180.20，；门冬氨酸钾为临床中常用的一种钾盐，主要用于预防和治疗低钾血症。经动物实验和临床实验证明，门冬氨酸作为体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，并参与鸟氨酸循环，使氨和二氧化碳结合生成脲素。对细胞的亲和力强，可作为钾、镁离子的载体助其进入细胞内，提高细胞内钾、镁离子浓度，加速肝细胞三羧酸循环，对改善肝功能、降低血清胆红素浓度有一定的作用。钾离子具有多种生理机能，它参与细胞的新陈代谢，维持细胞内液的容量与渗透压，维持神经冲动和神经肌肉的应激性。此外，钾还能维持心肌收缩，改善心肌纤维的收缩能力，对心肌有保护作用。
门冬氨酸钾结构式如下：
组合物中所用门冬氨酸钾为左旋门冬氨酸钾，门冬氨酸钾有左旋和右旋两种结构，左旋具有生理活性，右旋无活性。
本发明为一种既能够有效补充钾镁离子，又不破坏体内酸碱代谢平衡，并显著提高钾镁离子体内吸收利用度的复方新药。研究结果发现，将盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾组合在一起，通过两种药剂的相互促进作用，出人意料地产生协同治疗作用，显著提高钾镁离子在体内的生物度；同时，由于盐酸门冬氨酸镁结构组成中含有等分子数的镁和氯，不影响体内酸碱平衡，避免了碱中毒的产生。
具体实施方式
下面通过实施例及应用例进一步具体说明本发明，但这些实施例及应用例仅仅为了说明本发明，本发明的保护范围不受本例的限制。
实施例1
1.片剂处方：盐酸门冬氨酸镁 100g
门冬氨酸钾 10g
淀粉 380g
制成 1000片
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁100g、门冬氨酸钾10g及淀粉380g进行混合粉碎，加淀粉浆10g混匀制成软材，14或16目筛制粒、烘干、整粒、压片、包衣、分装即可。用法：口服，一次1片，一日2次。一个月为一个疗程。
实施例2
1.片剂处方：盐酸门冬氨酸镁 42.5g
门冬氨酸钾 425g
淀粉 120g
制成 2000片
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁42.5g、门冬氨酸钾425g及淀粉120g进行混合粉碎，加淀粉浆10g混匀制成软材，14或16目筛制粒、烘干、整粒、压片、包衣、分装即可。用法：口服，一次1片，一日2次。一个月为一个疗程。
实施例3
1.片剂处方：盐酸门冬氨酸镁 40g
门冬氨酸钾 20g
淀粉 30g
制成 1000片
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁40g、门冬氨酸钾20g及淀粉30g进行混合粉碎，加淀粉浆10g混匀制成软材，14或16目筛制粒、烘干、整粒、压片、包衣、分装即可。用法：口服，一次1片，一日2次。一个月为一个疗程。
实施例4
1.片剂处方：盐酸门冬氨酸镁 180g
门冬氨酸钾 180g
淀粉 130g
制成 1000片
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁180g、门冬氨酸钾180g及淀粉130g进行混合粉碎，加淀粉浆10g混匀制成软材，14或16目筛制粒、烘干、整粒、压片、包衣、分装即可。用法：口服，一次1片，一日2次。一个月为一个疗程。
实施例5
1.片剂处方：盐酸门冬氨酸镁 12g
门冬氨酸钾 60g
淀粉 168g
制成 1000片
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁12g、门冬氨酸钾60g及淀粉168g进行混合粉碎，加淀粉浆10g混匀制成软材，14或16目筛制粒、烘干、整粒、压片、包衣、分装即可。用法：口服，一次1片，一日2次。一个月为一个疗程。
实施例6
1.输液处方：
盐酸门冬氨酸镁 2500g
门冬氨酸钾 250g
氯化钠 35g
制成 1000瓶
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁2500g、门冬氨酸钾250g，加入注射用水800ml搅拌溶解，另取氯化钠35g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭200g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至250000ml，用微孔滤膜过滤，灌装于250ml硬质输液瓶中，灭菌即得。用法：静脉滴注，一次250ml，一日1次。2周为一个疗程。
实施例7
1.输液处方：
盐酸门冬氨酸镁 320g
门冬氨酸钾 1600g
氯化钠 35g
制成 1000瓶
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁320g、门冬氨酸钾1600g，加入注射用水800ml搅拌溶解，另取氯化钠35g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭200g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至100000ml，用微孔滤膜过滤，灌装于100ml硬质输液瓶中，灭菌即得。用法：静脉滴注，一次100ml，一日1次。2周为一个疗程。
实施例8
1.胶囊处方：
盐酸门冬氨酸镁 23.8g
门冬氨酸钾 238g
微晶纤维素 5g
淀粉 35g
制成 1000粒
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁23.8g、门冬氨酸钾238g、微晶纤维素5g及淀粉35g进行混合粉碎，再加交联聚维酮10g作崩解剂、混匀，装入1号胶囊，包装即可。用法：口服，一次1粒，一日2次，一个月为一个疗程。
实施例9
1.胶囊处方：
盐酸门冬氨酸镁 110g
门冬氨酸钾 55g
微晶纤维素 5g
淀粉 30g
制成 1000粒
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁110g、门冬氨酸钾55g、微晶纤维素5g及淀粉30g进行混合粉碎，再加交联聚维酮10g作崩解剂、混匀，装入1号胶囊，包装即可。用法：口服，一次1粒，一日2次，一个月为一个疗程。
实施例10
1.胶囊处方：
盐酸门冬氨酸镁 25g
门冬氨酸钾 25g
微晶纤维素 5g
淀粉 45g
制成 1000粒
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁25g、门冬氨酸钾25g、微晶纤维素5g及淀粉45g进行混合粉碎，再加交联聚维酮10g作崩解剂、混匀，装入1号胶囊，包装即可。用法：口服，一次1粒，一日2次，一个月为一个疗程。
实施例11
1.水针处方
盐酸门冬氨酸镁 2340g
门冬氨酸钾 234g
制成 1000支
2.制剂工艺：取盐酸门冬氨酸镁2340g、门冬氨酸钾234g，加入注射用水1000ml搅拌溶解，调pH至5-7，加入针用活性炭2g，过滤，补加注射用水至2000ml，灌装，熔封，灭菌，灯检，包装即得。用法：静脉滴注，一次2ml，一日一次。3周为一个疗程。
实施例12
1.水针处方
盐酸门冬氨酸镁 550g
门冬氨酸钾 5500g
制成 1000支
2.制剂工艺：取盐酸门冬氨酸镁550g、门冬氨酸钾5500g，加入注射用水1000ml搅拌溶解，调pH至5-7，加入针用活性炭2g，过滤，补加注射用水至10000ml，灌装，熔封，灭菌，灯检，包装即得。用法：静脉滴注，一次10ml，一日一次。3周为一个疗程。
实施例13
1.水针处方
盐酸门冬氨酸镁 650g
门冬氨酸钾 3250g
制成 1000支
2.制剂工艺：取盐酸门冬氨酸镁650g、门冬氨酸钾3250g，加入注射用水1000ml搅拌溶解，调pH至5-7，加入针用活性炭2g，过滤，补加注射用水至20000ml，灌装，熔封，灭菌，灯检，包装即得。用法：静脉滴注，一次20ml，一日一次。3周为一个疗程。
实施例14
1.口服液处方
盐酸门冬氨酸镁 910g
门冬氨酸钾 910g
山梨酸 10g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁910g、门冬氨酸钾910g、山梨酸10g作防腐剂，加入蒸馏水200ml进行溶解、过滤，再补蒸馏水至50000ml，滤过、灌装、灭菌、灯检、包装即得。用法：口服，一次10-20ml，一次3次。一个月为一个疗程。
实施例15
1.口服液处方
盐酸门冬氨酸镁 480g
门冬氨酸钾 240g
山梨酸 5g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁480g、门冬氨酸钾240g、山梨酸5g作防腐剂，加入蒸馏水200ml进行溶解、过滤，再补蒸馏水至100000ml，滤过、灌装、灭菌、灯检、包装即得。用法：口服，一次10-20ml，一次3次。一个月为一个疗程。
实施例16
1.粉针处方：
盐酸门冬氨酸镁 2000g
门冬氨酸钾 200g
甘露醇 100g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁2000g、门冬氨酸钾200g、加入注射用水1000ml搅拌溶解，支持剂甘露醇200g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭150g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至10000ml，用微孔滤膜过滤，灌装，在经过预冻、冷冻、升温、保温后压盖即得。用法：静脉滴注，一次1支，一日二次。3周为一个疗程。
实施例17
1.粉针处方：
盐酸门冬氨酸镁 540g
门冬氨酸钾 270g
甘露醇 100g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁540g、门冬氨酸钾270g、加入注射用水1000ml搅拌溶解，支持剂甘露醇200g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭150g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至10000ml，用微孔滤膜过滤，灌装，在经过预冻、冷冻、升温、保温后压盖即得。用法：静脉滴注，一次1支，一日二次。3周为一个疗程。
实施例18
1.粉针处方：
盐酸门冬氨酸镁 30g
门冬氨酸钾 300g
甘露醇 100g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁30g、门冬氨酸钾300g、加入注射用水1000ml搅拌溶解，支持剂甘露醇100g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭150g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至20000ml，用微孔滤膜过滤，灌装，在经过预冻、冷冻、升温、保温后压盖即得。用法：静脉滴注，一次1支，一日二次。3周为一个疗程。
实施例19
1.粉针处方：
盐酸门冬氨酸镁 350g
门冬氨酸钾 350g
甘露醇 100g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁350g、门冬氨酸钾350g、加入注射用水1000ml搅拌溶解，支持剂甘露醇100g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭150g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至20000ml，用微孔滤膜过滤，灌装，在经过预冻、冷冻、升温、保温后压盖即得。用法：静脉滴注，一次1支，一日二次。3周为一个疗程。
实施例20
1.粉针处方：
盐酸门冬氨酸镁 480g
门冬氨酸钾 2400g
甘露醇 100g
制成 1000支
2.制备工艺：取盐酸门冬氨酸镁480g、门冬氨酸钾2400g、加入注射用水1000ml搅拌溶解，支持剂甘露醇100g加注射用水200ml搅拌溶解，将上述两种溶液混合，加入针用活性炭150g，搅拌，过滤，调pH至5-7，补加注射用水至20000ml，用微孔滤膜过滤，灌装，在经过预冻、冷冻、升温、保温后压盖即得。用法：静脉滴注，一次1支，一日二次。3周为一个疗程。
实施例21-28
本发明组合物处方参见表1，其制备工艺与实施例1-20相同剂型的组合物制备过程相同。
表1
实施例29-40
本发明组合物处方参见表2，其制备工艺与实施例1-20相同剂型的组合物制备过程相同。
表2
| 实例36 | 350 | 788 | 1∶2.25 | 100 | 粉针(10ml) | |||||
| 实例37 | 178 | 267 | 1∶1.5 | 55 | (1000片) | 片剂(0.5) | ||||
| 实例38 | 478 | 550 | 1∶1.15 | 100 | 粉针(20ml) | |||||
| 实例39 | 5000 | 5250 | 1∶1.05 | 4650 | (150000粒) | 100 | 胶囊(0.1) | |||
| 实例40 | 212 | 216 | 1∶1.01 | 10 | 输液剂(100ml) |
应用例1 本发明组合物对于大鼠急性毒性实验
实验材料：
第1组：盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾组合物(重量比为1∶1.5)；
第2组：盐酸门冬氨酸镁；
第3组：门冬氨酸钾；
第4组：对照组。
实验方法：每组使用dd系雄性小鼠(体重为15±1g)各10只，分别经口给药，确认致死率。将实验材料中各组药剂按每kg体重500mg、100mg、20mg和0mg的用量分别给药，数出4周后死亡的动物数，算出致死率，结果见表3。
表3dd系雄性小鼠给予本发明的药物组合物的急性毒性
| 动物组 | 给药量(mg/kg) | 动物数 | 死亡数 | 死亡率(％) |
| 第1组(盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾) | 500 | 10 | 0 | 0 |
| 第2组(盐酸门冬氨酸镁) | 100 | 10 | 0 | 0 |
| 第3组(门冬氨酸钾) | 20 | 10 | 0 | 0 |
| 第4组(对照组) | 0 | 10 | 0 | 0 |
如上表3所示，通过组合物(盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾)与盐酸门冬氨酸镁、门冬氨酸钾的急性毒性的对比实验可知，组合物的剂量增加，但死亡率无变化，说明本发明的药物组合物是安全、无毒性的药剂。
应用例2 本发明组合物对于大鼠长期毒性实验
实验材料：
1.受试药物：盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾组合物(重量比为1∶1)给药剂量为：第1组：500mg/Kg；第2组：100mg/Kg；第3组：20mg/Kg；第4组(对照组)：0mg/Kg；
2.实验动物：Wistar大鼠，雌雄各40只，体重90-120g，6-8周龄；
实验方法：
1.将雌雄各40只的Wistar大鼠分为4组，每组雌雄各20只，给药前观察一周，动物活动、进食、粪便等无异常，体重正常增长。
2.分别给予4组大鼠受试药物1-4组的剂量，给药方式为交替于大鼠腹腔两侧注射给药，每日1次，连续4周。
3.观察给药后动物活动、毛发、粪便以及进食量、体重增长等情况，给药4周及停药恢复2周后，测定血液学及血液生化指标、脏器湿重、脏器系数，并进行病理组织学检查。
实验结果概括如下：
(1)一般症状：在所有实验雌雄各组中，未发现死亡或频临死亡的动物。与对照组相比，进食量、体重增加量、饮水量、粪便等未见明显变化。
(2)血液学：各组指标与对照组比较无显著性差异。
(3)血液生化学：各剂量组与对照组比较无显著性差异。
(4)系统尸检：给药期及恢复期脏器未见明显异常。
(5)脏器湿重及脏器系数：脏器湿重及脏器系数与对照组比较无显著性差异。
(6)病理组织学检查：脏器病理组织学检查均未见明显改变。
表4Wistar大鼠给予本发明的药物组合物的急性毒性
| 动物组 | 给药量(mg/kg) | 动物数 | 死亡数 | 死亡率(％) |
| 第1组 | 500 | 20 | 0 | 0 |
| 第2组 | 100 | 20 | 0 | 0 |
| 第3组 | 20 | 20 | 0 | 0 |
| 第4组(对照组) | 0 | 20 | 0 | 0 |
由以上实验结果可以断定，以盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾组合物连续4周经大鼠腹腔给药的实验中，在最高浓度为500mg/kg的给药组中，没有观察到需特别记录的毒性，因此本发明的组合物是安全的复方药剂。
应用例3临床应用本组合物前后血Mg2+、血K+变化比较(抗心律失常疗效比较)
资料与方法：
1.病例选择：
心律失常患者(伴低钾、低镁血症)50例，(低血钾症的生理指标为血清钾浓度＜3.5mEq/L，低镁血症的生理指标为血浆镁浓度为＜0.7mmol/L)，其中男38例、女12例，随机分为2组，2组年龄、性别、病因、心律失常类型等无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
2.治疗方法：
第1组给予门冬氨酸镁，第2组给予盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾的组合物(1∶1.1)，每日一次，14天为一个疗程。
3.疗效观察
每日询问患者临床症状及不良反应，记录心率、心律，每日做一次常规心电图。所有患者用药前和用药后均进行全面体格检查，做24小时动态心电图检查，并抽血做血钾、血镁测定。
4.疗效评定标准
显效：早搏消失或减少＞90％；有效：早搏减少50％～90％；无效：早减少＜50％或无变化；总有效率＝显效率+有效率。
实验结果
1.两组用药后血Mg2+、血K+变化(参见表5)
第1组用药后血钾无明显变化，P＞0.05，血镁有显著性变化，P＜0.001；第2组用药后血钾有显著性变化，P＜0.001，血镁有显著性变化，P＜0.001；用药后第1组与第2组比较，血镁、血钾离子浓度均有显著性提高。说明应用组合物组比应用门冬氨酸镁组血Mg2+、血K+提高快。
表5临床应用两组药物前后血Mg2+、血K+变化
| 血钾浓度mmol/L | 血镁浓度mmol/L | |
| 用药前 | 3.26±0.18 | 0.53±0.04 |
| 第1组用药后 | 3.27±0.12 | 0.80±0.05 |
| 第2组用药后 | 4.46±0.25 | 0.97±0.06 |
(注：正常人体血钾浓度为3.5～5mmol/L，血镁浓度为0.79～1.05mmol/L)
2.抗心律失常疗效(参见表6)
表6两组药物抗心律失常疗效比较(％)
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
| 第1组 | 25 | 8(32) | 8(32) | 9(36) | 16(64) |
| 第2组 | 25 | 16(64) | 5(20) | 4(16) | 21(84) |
由实验结果可以看出，治疗心律失常组合物组(第2组)总有效率明显高于门冬氨酸镁组(第1组)，说明组合物组(第2组)治疗心律失常的疗效较好。
应用例4 稳定性试验
1.加速性试验
考察项目及方法：取本组合物片剂(1∶1.05)，置40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温箱中，放置0、1、2、3、6个月末时取样，依据《中华人民共和国药典2000版》标准检查，项目为外观色泽、酸碱度、溶液颜色与澄明度、干燥失重、降解产物及含量，其实验结果如下表：
表7加速性试验考察结果
| 时间 | 外观色泽 | 酸碱度 | 溶液颜色与澄明度 | 干燥失重 | 降解产物 | 含量 |
| 0 | 白色圆形片 | 6.5 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.1％ |
| 1 | 无异常变化 | 6.5 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.23％ |
| 2 | 无异常变化 | 6.4 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.15％ |
| 3 | 无异常变化 | 6.3 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.09％ |
| 6 | 无异常变化 | 6.4 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.12％ |
2.长期性试验
考察项目及方法：取本组合物片剂，置25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的恒温箱中，放置0、3、9、12、18个月末时取样，依据《中华人民共和国药典2000版》标准检查，项目为外观色泽、酸碱度、溶液颜色与澄明度、干燥失重、降解产物及含量，其实验结果如下表：
表8长期试验考察结果
| 时间 | 外观色泽 | 酸碱度 | 溶液颜色与澄明度 | 干燥失重 | 降解产物 | 含量 |
| 0 | 白色圆形片 | 6.7 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.2％ |
| 3 | 无异常变化 | 6.8 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.1％ |
| 9 | 无异常变化 | 6.6 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.11％ |
| 12 | 无异常变化 | 6.7 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.15％ |
| 18 | 无异常变化 | 6.5 | 符合规定 | 符合规定 | 未检测到 | 0.13％ |
由以上试验结果可知，本组合物经加速性试验及长期性试验后各项考察指标均未发生显著性变化，说明本组合物是非常稳定的组合物。
与门冬氨酸钾镁比较
1.同剂量血药浓度提高快，维持时间长。
由于含氯的化合物优于硫酸盐和门冬氨酸盐，在动物实验中，服用相同剂量的门冬氨酸钾镁和本组合物，结果显示本组合物组的血药浓度提高快，维持时间长，代谢较慢。
表9血清钾镁浓度比较(mmol/L)
| 组别 | n | 血钾 | 血镁 | ||||
| 治疗前 | 治疗后2周 | 维持时间 | 治疗前 | 治疗后2周 | 维持时间 | ||
| A组 | 42 | 3.32±0.36 | 4.41±0.31 | 30h | 0.70±0.11 | 1.02±0.15 | 31 |
| B组 | 36 | 3.33±0.28 | 3.60±0.18 | 25h | 0.68±0.03 | 0.73±0.03 | 24 |
A：为本发明组合物组 B：门冬氨酸钾镁组
2.毒性比较
盐酸门冬氨酸镁的毒性实验表明它有很高的安全性。在大鼠、小鼠和狗的实验中单次口服给药，盐酸门冬氨酸镁的LD50分别为6.8、6.9、4.5g/kg，与其相应的镁的LD50分别为660、670、440Mg2+/kg。另一方面，由于盐酸门冬氨酸镁的吸收度高，达到同等治疗效果的使用量较门冬氨酸镁低，所以同时也降低了实际应用门冬氨酸所引起的神经毒性的发生。
3.副反应比较
众所周知，细胞外液的PH值是由酸碱的浓度和其解离度决定的。提供大量碱金属和碱土金属易造成碱中毒，而服用大量盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐易造成酸中毒。临床中长期应用门冬氨酸钾镁易造成碱中毒，导致患者出现神经肌肉功能障碍如神经肌肉应激性增高和手足搐搦症，及中枢神经系统功能障碍如烦燥不安、精神错乱及谵妄等症状，而本组合物中的盐酸门冬氨酸镁由于含等分子数的镁和氯，不影响酸碱平衡，即使长期使用也不会造成碱中毒。特别是在许多复杂疾病模型的应用中，如酸碱代谢失衡型，只有含氯化物的镁盐才有心脏的保护作用
4.疗效比较
门冬氨酸钾镁与本组合物治疗疾病的效果比较，本组合物对症状的改善较显著，疗程短，维持时间长。
两组药物治疗心律失常疗效比较
| 组别 | n | 疗程(d) | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效 |
| A组 | 85 | 11 | 41(48.2) | 32(37.6) | 12(14.1) | 73(85.9) |
| B组 | 66 | 14 | 23(35.4) | 15(23.1) | 28(43.1) | 37(58.5) |
A：为本发明组合物组 B：门冬氨酸钾镁组
Claims (7)
1.一种治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂，其特征在于：包括盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾为活性成份制成的药剂，盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾的重量比为1∶0.1-10。
2.根据权利要求1所述的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂，其特征在于：所述盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾的重量比为1∶0.2-6。
3.根据权利要求1所述的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂，其特征在于：所述盐酸门冬氨酸镁与门冬氨酸钾的重量比为1∶0.5-3。
4.根据权利要求1所述的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂，其特征在于：所述的药剂为药剂学上所说任一种的剂型。
5.一种权利要求1所述的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂的应用，其特征在于：用于制备治疗循环系统或肝脏系统功能障碍的药物组合物中。
6.根据权利要求5所述的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂的应用，其特征在于：所述循环系统功能障碍是指心血管疾病。
7.根据权利要求5所述的治疗低钾血症低镁血症的电解质补充剂的应用，其特征在于：所述肝脏系统功能障碍是指急慢性肝功能障碍。
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