CN1276925C - 一种解热镇痛的药物 - Google Patents
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Abstract
一种解热镇痛的药物，含有治疗有效量的右酮洛芬葡辛胺盐和一种或多种药学上可接受的载体，右酮洛芬葡辛胺盐的重量比为0.1～99.5%。右酮洛芬葡辛胺盐经过急性毒性试验、药理试验、药效实验，证明右酮洛芬葡辛胺盐对治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛病具有良好的解热、镇痛和抗炎作用，可进入临床研究试验。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物，特别是涉及一种具有解热、镇痛、抗炎作用的右酮洛芬葡辛胺盐及其制备方法和以该活性成分的药物组合物。
技术背景
酮洛芬，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，属于2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药，适应症与布洛芬基本相同，但其药效作用比布洛芬强。酮洛芬尚有一定的中枢性镇痛作用。临床上酮洛芬主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛，如痛经、牙痛、手术后痛、癌性疼痛等。酮洛芬疗效确切，已被中国药典2000年版955页收载。酮洛芬也有非甾体抗炎镇痛药共同的不良反应，即可引起消化道不适、恶心、呕吐、腹泻、便秘等。
目前，酮洛芬以外消旋体的形式供临床使用。此药物的分子结构中具有一个手性中心，研究表明，只有右旋体具有抗炎、抗风湿及镇痛活性，左旋体几乎没有抑制环氧化酶的药理活性。如果酮洛芬以单一对映体上市，就会减少用药剂量，同时降低不良反应的发生率和发生程度，提高治疗效果。
发达国家对单一对映体药物的开发极为重视。意大利Menarini公司率先对右酮洛芬进行了研究开发，并将其氨丁三醇盐于1996年首次在西班牙上市，1999年在德国上市。国内，西南联合制药厂也研究了酮洛芬的拆分，(±)-酮洛芬与光学活性的有机碱一起在适当的溶剂中回流，可生成两种盐，两种盐的溶解度差别较大，冷却后一种盐可从溶剂中析出，另一种盐则溶解在溶剂中，这样通过简单的抽滤就可把两种盐分开。通过重结晶、碱化、酸化、再重结晶即可得到光学纯的右酮洛芬。右酮洛芬再与氨丁三醇在苯中回流可得到右酮洛芬氨丁三醇盐。这一过程较为复杂，右酮洛芬的收率较低，约30％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题以及解决其技术问题采用的技术方案是：
本发明的右酮洛芬葡辛胺盐的化学结构如下：
本发明右酮洛芬葡辛胺盐的化学分子式为C30H45NO8，元素分析结果如下：
| C％ | H％ | N％ | |
| 分析值计算值 | 65.8965.79 | 8.288.28 | 2.712.56 |
分析与计算值相差在0.5％内，说明结构正确。
由以下步骤完成右酮洛芬葡辛胺盐的制备：
(1)右酮洛芬葡辛胺盐粗晶体制备：将(±)-酮洛芬与N-辛基葡萄糖胺按摩尔比为1∶0.5～1∶2的两种原料混合物，加入到装有机溶剂的溶器中，原料混合物与有机溶剂的重量比为1∶2～1∶5，60～80℃加热回流30分钟，冷却到室温，再置于冰箱或在0～5℃的水浴中冷却6～8小时，抽滤，用有机溶剂洗涤，干燥得粗晶体。
(2)重结晶：将上述粗晶体与有机溶剂加热60～80℃，使粗晶体完全溶解，冷却到35～45℃，置于冰箱8～12小时，抽滤，用有机溶剂洗涤，干燥得右酮洛芬葡辛胺盐。
(3)(-)-酮洛芬和N-辛基葡萄糖胺的回收：将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶热水中，加入3Mol.L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液的pH＞10，冷却到室温后抽滤，用水洗涤，回收N-辛基葡萄糖胺，搅拌下向母液中加入浓盐酸，调pH为2，，置于室温8～12小时，抽滤，得(-)-酮洛芬。
上述制备过程有机溶剂可选用甲醇或95％乙醇或乙醇或甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1～2的混合溶剂。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的右酮洛芬葡辛胺盐为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物在制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物中的应用。
有效成分右酮洛芬葡辛胺盐制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物用常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药用制剂含作为活性成分的右酮洛芬葡辛胺盐，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、胶囊剂；也可以是液体形式如悬浮剂、糖浆剂、乳剂等。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂、增溶剂和其它常用的添加剂，如乳糖、滑石粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、果胶、吐温-80、聚乙烯醇等。
上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5～95％的活性成分。
本发明的活性成分右酮洛芬葡辛胺盐制成各种剂型的口服药物，成人口服，常用剂量一次54mg，1日3～4次，最大剂量的右酮洛芬葡辛胺盐含量应为每天216mg，饭后服用，儿童用药酌情减量。适应症：类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、痛风和牙痛、以及各种疼痛。不良反应：本发明右酮洛芬葡辛胺盐常见的不良反应是胃肠道反应，为胃部疼痛或不适，长期大剂量服用可引起消化道溃疡和出血，有时可见头痛、眩晕、精神紧张、感觉异常等，由于本发明右酮洛芬葡辛胺盐的剂量只是消旋酮洛芬的一半，其不良反应较同类药物轻。注意事项：消化道溃疡患者应慎用，老年患者应调整剂量，避免与抗凝药同时使用，必须使用时，应减少剂量。禁忌症：活动性消化道溃疡患者、对酮洛芬类药物过敏者、孕期后3个月及授乳妇女禁用。
本发明工艺具有工艺简单、拆分率高、成本低等优点。
本发明右酮洛芬葡辛胺盐经急性毒性试验、药理试验、药效试验。急性毒性试验结果表明右酮洛芬葡辛胺盐的毒性略小于右酮洛芬氨丁三醇盐。药理试验表明，右酮洛芬葡辛胺盐(10～40mg·kg-1)对家犬的平均动脉压、收缩压、舒张压、呼吸频率无明显影响，心电图波形及各间期亦未见明显异常改变，右酮洛芬葡辛胺盐(10～40mg·kg-1)灌胃对小鼠行为活动未见异常，对自主活动无明显兴奋或抑制作用，但对咖啡因引起的小鼠自主活动增加有拮抗作用，对地西泮引起的小鼠自主活动减少未见明显影响。药效学试验结果表明，右酮洛芬葡辛胺盐(5、10、20mg·kg-1)对角叉菜胶诱导的大鼠体温升高、右酮洛芬葡辛胺盐(2.5、5.0、10mg·kg-1)对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗诱导的兔体温升高均有明显的降温作用，右酮洛芬葡辛胺盐(10、20、40mg·kg-1)可明显提高小鼠热板痛阈值、右酮洛芬葡辛胺盐(2.5、5.0、10mg·kg-1)可明显减少醋酸引起的小鼠扭体反应及延长扭体反应出现的时间，右酮洛芬葡辛胺盐(10、20、40mg·kg-1)对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用、右酮洛芬葡辛胺盐(5、10、20mg·kg-1)对大鼠角叉菜胶引起的足肿胀和棉球诱导的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用。由此可以得出结论，右酮洛芬葡辛胺盐具有良好的解热、镇痛和抗炎作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
(1)右酮洛芬葡辛胺盐粗晶体制备：将(±)-酮洛芬与N-辛基葡萄糖胺按摩尔比为1∶1的两种原料混合物，到装有机溶剂的溶器中，加入到装有甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1.5混合溶剂的溶器中，原料混合物与混合溶剂的重量比为1∶3.5，70℃加热回流30分钟，冷却到室温，再置于冰箱或在2℃的水浴中冷却7小时，抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1.5混合溶剂洗涤，干燥得粗晶体。
(2)重结晶：将上述粗晶体与有机溶剂加热70℃，使粗晶体完全溶解，冷却到40℃，置于冰箱10小时，抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1.5混合溶剂洗涤，干燥得右酮洛芬葡辛胺盐。
(3)(-)-酮洛芬和N-辛基葡萄糖胺的回收：将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶热水中，加入3Mol.L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液的pH＞10，冷却到室温后抽滤，用水洗涤，回收N-辛基葡萄糖胺，搅拌下向母液中加入浓盐酸，调pH为2，置于室温10小时，抽滤，得(-)-酮洛芬。
实施例2
(1)右酮洛芬葡辛胺盐粗晶体制备：将(±)-酮洛芬与N-辛基葡萄糖胺按摩尔比为1∶0.5的两种原料混合物，加入到装有甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1混合溶剂的溶器中，原料混合物与混合溶剂的重量比为1∶2，60℃加热回流30分钟，冷却到室温，再置于冰箱或在0℃的水浴中冷却6小时，抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1混合溶剂洗涤，干燥得粗晶体。
(2)重结晶：将上述粗晶体与有机溶剂加热60℃，使粗晶体完全溶解，冷却到35℃，置于冰箱8小时，抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1混合溶剂洗涤，干燥得右酮洛芬葡辛胺盐。
(3)(-)-酮洛芬和N-辛基葡萄糖胺的回收：将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶热水中，加入3Mol.L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液的pH＞10，冷却到室温后抽滤，用水洗涤，回收N-辛基葡萄糖胺，搅拌下向母液中加入浓盐酸，调pH为2，置于室温8小时，抽滤，得(-)-酮洛芬。
实施例3
(1)右酮洛芬葡辛胺盐粗晶体制备：将(±)-酮洛芬与N-辛基葡萄糖胺按摩尔比为1∶2的两种原料混合物，加入到装有甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶2混合溶剂的溶器中，原料混合物与有机溶剂的重量比为1∶5，80℃加热回流30分钟，冷却到室温，再置于冰箱或在5℃的水浴中冷却8小时，抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶2混合溶剂洗涤，干燥得粗晶体。
(2)重结晶：将上述粗晶体与有机溶剂加热80℃，使粗晶体完全溶解，冷却到45℃，置于冰箱12小时，抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶2混合溶剂洗涤，干燥得右酮洛芬葡辛胺盐。
(3)(-)-酮洛芬和N-辛基葡萄糖胺的回收：将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶热水中，加入3Mol.L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液的pH＞10，冷却到室温后抽滤，用水洗涤，回收N-辛基葡萄糖胺，搅拌下向母液中加入浓盐酸，调pH为2，置于室温12小时，抽滤，得(-)-酮洛芬。
实施例4
(1)右酮洛芬葡辛胺盐粗晶体制备：将(±)-酮洛芬204克、N-辛基葡萄糖胺230克、甲醇800ml和乙酸乙酯800ml加入3000ml的圆底烧瓶中，70℃加热回流30分钟，冷却到室温，再置于冰箱冷却8小时；抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1混合溶剂200ml洗涤，干燥得粗晶体200克，收率45.6％。
(2)重结晶：将上述粗晶体加入3000ml的圆底烧瓶中，加入1200ml体积比为1∶1的甲醇与乙酸乙酯混合溶剂，加热到70℃，使晶体完全溶解，冷却到40℃，将混合物倒入2000ml三角瓶，置于冰箱8小时；抽滤，用甲醇与乙酸乙酯体积比为1∶1混合溶剂200ml洗涤，干燥得右酮洛芬葡辛胺盐149克，产率34.5％。mp：103～105℃.[α]D＝-14.5℃(c＝1，CH3OH)。手性HPLC分析表明只有一个吸收峰。
(3)(-)-酮洛芬和N-辛基葡萄糖胺的回收：将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂。残留物溶于1500ml热水中，加入140m13.0Mol.L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液的PH＞10，冷却到室温后抽滤，用300ml水洗剂，回收N-辛基葡萄糖胺113克。搅拌下向母液中加入40ml浓盐酸，调pH为2，置于室温10小时，抽滤，得(-)-酮洛芬111.8克。
实施例5
以上实施例1～4中的有机溶剂为甲醇或95％乙醇或乙醇。其它工艺过程与相应的实施例相同。
发明人给出了本发明右酮洛芬葡辛胺盐制备治疗类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、痛风以及牙痛疾病药物的药用制剂实施例。
实施例6
以制备本发明右酮洛芬葡辛胺盐片剂1000片为例所用的原料和辅料配比如下：
右酮洛芬葡辛胺盐 54g
淀粉 104g
交联聚乙烯吡咯烷酮 50g
滑石粉 2g
采用常规片剂的制备工艺制成，每片重210mg，含右旋酮洛芬葡辛胺盐54mg。用法：成人1日3次，一次1片，一日最大剂量为216mg，饭后服用，儿童酌情减量。
实施例7
以制备本发明右酮洛芬葡辛胺盐口服液10000ml为例所用的原料和辅料配比如下：
右酮洛芬葡辛胺盐 54g
甜菊糖 3g
蒸镏水加至 10000ml
采用常规口服液的制备工艺制成，每支10ml含右旋酮洛芬葡辛胺盐54mg。用法：成人1日3次，一次10ml，一日最大剂量为216mg，饭后服用，儿童酌情减量。
实施例8
以制备本发明右酮洛芬葡辛胺盐胶囊剂1000粒为例所用的原料和辅料配比如下：
右酮洛芬葡辛胺盐 54g
淀粉 142g
硬脂酸镁 4g
采用常规胶囊剂的制备工艺制成，每粒重200mg，含右旋酮洛芬葡辛胺盐54mg。用法：成人1日3次，一次1粒，一日最大剂量为216mg，饭后服用，儿童酌情减量。
最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明而并非限制，尽管参照以上较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明进行修改、变形或等同替换，而不脱离本发明的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
为了验证本发明右酮洛芬葡辛胺盐的有益效果，申请人将本发明的有效成份含量为99.84％的右酮洛芬葡辛胺盐(试验时名称为DKOS)委托中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药剂科进行了急毒性试验、药理试验、药效试验，例举下列实验内容及试验结果，证明用本发明右酮洛芬葡辛胺盐制备的药物治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛疾病的有效性。
一、急性毒性
右酮洛芬葡辛胺盐不同浓度给小白鼠灌胃1次，连续观察7天，测定各组死亡率，计算出右酮洛芬葡辛胺盐的LD50为1.33g·kg-1，95％的可信区间为1.15～1.51g·kg-1。
二、一般药理试验
24只家犬，随机分为溶剂对照组和右酮洛芬葡辛胺盐10mg、20mg、40mg·kg-1三个剂量组(分别为推荐临床拟用量的10、20、40倍)，灌胃给药，进行右酮洛芬葡辛胺盐的一般药理学研究。结果表明，与对照组比较，右酮洛芬葡辛胺盐三个剂量组动物的血压、心电图和呼吸频率无明显变化。
80只昆明种小鼠，雌雄各半，随机分为溶剂对照组、咖啡因组(50mg·kg-1)、地西泮组(5mg·kg-1)、右酮洛芬葡辛胺盐10mg、20mg、40mg·kg-1(分别为推荐临床拟用量的10、20、40倍)三个剂量组、咖啡因(50mg·kg-1)+右酮洛芬葡辛胺盐(20mg·kg-1)和地西泮(5mg·kg-1)+右酮洛芬葡辛胺盐(20mg·kg-1)组，灌胃给药，观察右酮洛芬葡辛胺盐对小鼠行为活动和自主活动的影响。结果显示，右酮洛芬葡辛胺盐三个剂量组均未见小鼠行为活动异常，无论是自身比较还是与对照组比较，咖啡因组小鼠自主活动明显增加(p＜0.01)；地西泮组小鼠自主活动明显减少(p＜0.01)；右酮洛芬葡辛胺盐三个剂量组小鼠自主活动无明显影响(p＞0.05)；咖啡因+右酮洛芬葡辛胺盐组小鼠自主活动与对照组比较明显增加(p＜0.05)，但与单纯咖啡因组比较小鼠自主活动明显减少(p＜0.01)；地西泮+右酮洛芬葡辛胺盐组小鼠自主活动与对照组比较明显减少(p＜0.01)，但与单纯地西泮组比较则无统计学意义。
三、药效试验
1、角叉菜胶诱导的大鼠体温异常升高模型试验
(1)试验目的
右酮洛芬葡辛胺盐对角叉菜胶诱导的大鼠体温的影响。
(2)阳性对照药
酮洛芬，由北港集团湖州市合成药厂生产。
(3)溶剂
羧甲基纤维素钠(CMC-Na，上海化学试剂采供站试剂厂)。
配制方法；用0.5％CMC-Na配制实验所需浓度
(4)致热剂
角叉菜胶，由辽宁省药物研究所生产。
(5)试验器材
MD-05上皿式电子天平(温州经纬电子有限公司)，体温计(市售)，BP-190S电子天平(德国赛多利斯)。
(6)试验动物
SD大鼠，50只，♀♂各半，体重176±14g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物合格证为陕医动字第08-14号。颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(7)剂量及分组
溶剂对照组：0.5％CMC-Na溶液10mL·kg-1。阳性对照组：KP10mg·kg-1。相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐5mg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。
(8)试验方法
大鼠50只，♀♂各半，随机分为5组，分别称重及标记，用体温计分别测量各组大鼠正常体温(直肠温度)。各组分别灌胃给药，给药容量均按10mL·kg-1，给药后0.5h，分别给各组大鼠左后足跖皮下注射1％角叉菜胶，0.1ml/只，给药后1h、2h、3h、4h、5h分别测量各组大鼠体温，以大鼠给药前后的温差(Δt)作为观察指标，计算各组温差及标准差。统计学处理，计量资料均以
x±s表示，两样本比较采用t检验。
(9)试验结果：见表1。
表1 右酮洛芬葡辛胺盐对大鼠角叉菜胶诱导的体温升高的影响(
x±s,n＝10)
| 组别(mg·kg-1) | 体温差值(Δ℃) | ||||
| 给药后1h | 2h | 3h | 4h | 5h | |
| CMC(10m1)KP(10)DKOS(5)DKOS(10)DKOS(20) | 0.67±0.320.68±0.310.70±0.220.66±0.310.49±0.31 | 0.82±0.400.47±0.31*0.51±0.16*0.49±0.21*0.35±0.31* | 1.09±0.530.64±0.33*0.67±0.29*0.54±0.37*0.46±0.40** | 1.24±0.690.68±0.30*0.72±0.390.64±0.35*0.47±0.34** | 1.43±0.740.70±0.30**0.98±0.490.68±0.34**0.49±0.44** |
与CMC组比较*p＜0.05 **p＜0.01
数据经统计学处理，右酮洛芬葡辛胺盐(5、10、20mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na组比较，给药后2、3、4、5h各时间点体温差值有显著性差异(p＜0.05、p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐对大鼠角叉菜胶诱导的体温升高有明显的降温作用。
(10)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对角叉菜胶诱导的大鼠体温升高有良好的解热作用。
2、伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗诱导的家兔体温异常升高模型试验
(1)试验目的
研究右酮洛芬葡辛胺盐对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗诱导的家兔体温升高的影响。
(2)阳性对照药、溶剂、配制方法
阳性对照药、溶剂、配制方法与试验1的阳性对照药、溶剂、配制方法相同。
(3)致热剂
伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗，5mL/支，由卫生部兰州生物制品研究所提供。
(4)试验器材
指针式弹簧称(无锡衡器厂生产)，体温计(市售)，BP-190S电子天平(德国赛多利斯生产)。
(5)试验动物
家兔40只，♀♂各半，体重2.3±0.3kg，由第四军医大学实验动物中心提供，动物合格证为陕医动字第08-15号，颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(6)剂量及分组
溶剂对照组0.5％CMC-Na溶液1mL·kg-1。阳性对照组KP5mg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐2.5mg·kg-1，相当于人临床拟用量2.5倍。右酮洛芬葡辛胺盐5mg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。
(7)试验方法
家兔40只，随机分为5组，分别标记及称重，每组8只，♀♂各半，用体温计分别测量各组家兔正常体温(直肠温度)。各组分别灌胃给药，给药容量均按1mL·kg-1，给药后0.5h，分别给各组家兔从耳缘静脉注射伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗1mL·kg-1。给药后1h、2h、3h、4h、5h分别测量各组家兔体温，以家兔致热前、后的温差(Δt)作为观察指标，计算各组温差与标准差。统计学处理，计量资料均以
x±s表示，两样本比较采用t检验。
(8)试验结果：见表2
数据经统计学处理，DKOS(2.5、5、10mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na溶剂对照组比较，给药后1、2、3、4、5h各时间点体温差值均有显著性差异(p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐对家兔伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗诱导的体温升高有明显的降温作用。
表2 DKOS对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗诱导的体温升高的影响(
x±s，n＝8)
| 组别(mg·kg-1) | 体温差值(Δ℃) | ||||
| 药后1h | 2h | 3h | 4h | 5h | |
| CMC(10ml)KP(5)DKOS(2.5)DKOS(5)DKOS(10) | 1.06±0.300.14±0.14**0.29±0.22**0.13±0.10**0.10±0.14** | 1.65±0.320.21±0.15**0.44±0.18**0.21±0.06**0.13±0.12** | 1.68±0.470.28±0.20**0.50±0.23**0.28±0.07**0.20±0.11** | 1.66±0.490.31±0.15**0.51±0.16**0.29±0.16**0.26±0.07** | 1.49±0.370.24±0.09**0.46±0.15**0.25±0.11**0.21±0.08** |
与CMC组比较**p＜0.01
(9)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗诱导的家兔体温升高有良好的降温作用。
3、小鼠热板法镇痛试验
(1)试验目的
研究右酮洛芬葡辛胺盐对小鼠热板法痛阈的影响。
(2)阳性对照药、溶剂、配制方法
阳性对照药、溶剂、配制方法与试验1的阳性对照药、溶剂、配制方法相同。
(3)试验器材
自动控温小鼠热板法试验装置一套(自制)，DB-666C电子秒表(深圳宝安源达电子厂产)BP-190S电子天平(德国赛多利斯产)，MD-05上皿式电子天平(温州经纬电子有限公司产)
(4)试验动物
昆明种小鼠60只，♀，体重19.4±1.4g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物合格证为陕医动字第08-13号。颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(5)剂量及分组
溶剂对照组：0.5％CMC-Na溶液20mL·kg-1。阳性对照组KP20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。右酮洛芬葡辛胺盐40mg·kg-1，相当于人临床拟用量40倍。
(6)试验方法
小鼠热板法试验温度控制在55±1℃，实验室温度由中央空调维持在24±2℃，给药前测定每只小鼠的正常痛阈值2次，选痛阈值在5～30s内的动物60只，随机分为5组，均分别作标记。各组分别灌胃给药，给药容量均按20mL·kg-1。给药后1h、2h、3h、分别测定每组每只小鼠的痛阈值2次，取均值，各组分别计算给药后1h、2h、3h各时间点小鼠痛阈提高百分率(％)。统计学处理，计量资料均以
x±s表示，两样本均数比较采用t检验。
(7)试验结果：见表3
表3 右酮洛芬葡辛胺盐对小鼠热板法痛阈时间的影响(
x±s，n＝12)
| 组别(mg·kg-1) | 痛阈提高百分率(％) | ||
| 药后1h | 2h | 3h | |
| CMC(20mL)KP(20)DKOS(10)DKOS(20)DKOS(40) | 3.07±4.7510.92±6.55**7.39±4.24*11.16±7.34**11.61±4.55** | 2.48±3.698.60±7.73*3.92±4.458.08±6.90*10.38±7.21** | 2.63±4.735.91±6.652.45±2.585.63±6.337.40±7.16 |
与CMC组比较*p＜0.05 **p＜0.01
数据经统计学处理，右酮洛芬葡辛胺盐(10、20、40mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na溶剂对照组比较，给药后2h内痛阈提高百分率(％)，有显著性差异(p＜0.05、p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐能明显延长小鼠热板痛阈时间。
(8)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对热板引起的小鼠疼痛有良好的镇痛作用。
4、小鼠醋酸扭体试验
(1)试验目的
右酮洛芬葡辛胺盐对醋酸诱导的小鼠扭体反应的影响。
(2)阳性对照药、溶剂、配制方法
阳性对照药、溶剂、配制方法与试验1的阳性对照药、溶剂、配制方法相同。
(3)试验器材及试剂
MD-05上皿式电子天平(温州经纬电子有限公司生产)，DB-666C电子秒表(深圳宝安源达电子厂生产)，BP-190S电子天平(德国赛多利斯生产)，冰醋酸(开封化学试剂总厂生产)
(4)试验动物
昆明种小鼠60只，♀♂各半，体重19.5±1.0g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物合格证为陕医动字第08-13号。颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(5)剂量及分组
溶剂对照组：0.5％CMC-Na溶液20mL·kg-1。阳性对照组KPSmg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐2.5mg·kg-1，相当于人临床拟用量2.5倍。右酮洛芬葡辛胺盐5mg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。
(6)试验方法
各组小鼠分别灌胃给药，给药容量均按20mL·kg-1，给药后1h，各组小鼠分别腹腔注射0.6％醋酸10mL·kg-1，给醋酸后立即计时，记录小鼠开始扭体时间及5～15min内扭体次数，小鼠给醋酸后15min内未出现扭体反应，开始扭体时间按15min计，扭体次数为0。统计学处理，计量资料均以
x±s表示，两样本均数比较采用t检验。
(7)试验结果：见表4
表4 右酮洛芬葡辛胺盐对小鼠醋酸扭体反应的影响(
x±s，n＝12)
| 组别(mg·kg-1) | 出现扭体时间(s) | 5-15min内扭体次数 |
| CMC(20mL)KP(5)DKOS(2.5)DKOS(5)DKOS(10) | 254.6±67.7565.2±173.7**472.9±126.6**580.2±144.3**645.4±199.4** | 25.5±15.410.3±6.1**14.3±9.8*6.8±6.7**4.1±4.6** |
与CMC组比较*p＜0.05 **p＜0.01
数据经统计学处理，右酮洛芬葡辛胺盐(2.5、5、10mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na溶剂对照组比较，小鼠出现扭体时间及5-15min内扭体次数有显著性差异(p＜0.05、p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐可明显减少醋酸引起的小鼠扭体反应，延长扭体反应出现的时间。
(8)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对醋酸引起的小鼠疼痛反应有良好的镇痛作用。
5、二甲苯致小鼠耳肿胀法试验
(1)试验目的
右酮洛芬葡辛胺盐对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的影响。
(2)阳性对照药、溶剂、配制方法
阳性对照药、溶剂、配制方法与试验1的阳性对照药、溶剂、配制方法相同。
(3)试验器材及试剂
MD-05上皿式电子天平(温州经纬电子有限公司生产)，8mm直径打孔器(市售)，BP-190S电子天平(德国赛多利斯生产)，二甲苯(天津市百世化工有限公司化学试剂厂生产)
(4)试验动物
昆明种小鼠50只，♀♂各半，体重23.1±1.2g，由第四军医大学实验动物中心提供。动物合格证为陕医动字第08-13号。颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(5)剂量及分组
溶剂对照组：0.5％CMC-Na溶液20mL·kg-1。阳性对照组KP20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。右酮洛芬葡辛胺盐40mg·kg-1，相当于人临床拟用量40倍。
(6)试验方法
小鼠50只，随机分为5组，分别称重及标记，每组10只，♀♂各半。各组小鼠分别灌胃给药，给药容量均按20mL·kg-1，给药后0.5h，分别给各组小鼠左耳前、后两面涂抹二甲苯0.02mL/只，4h后，将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平称重。每鼠左耳片重量减去右耳片重即为肿胀度。统计学处理，计量资料均以
x±s表示，两样本均数比较采用t检验。
(7)试验结果：见表5。
表5 右酮洛芬葡辛胺盐对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的影响(
x±s，n＝10)
| 组别(mg·kg-1) | 鼠耳肿胀度(Δmg) | 抑制率(％) |
| CMC(20mL)KP(20)DKOS(10)DKOS(20)DKOS(40) | 9.5±2.63.9±1.6**5.7±1.0**3.8±1.0**2.2±1.0** | 058.940.060.076.8 |
与CMC组比较**p＜0.01
数据经统计学处理，右酮洛芬葡辛胺盐(10、20、40mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na溶剂对照组比较，小鼠耳肿胀度有显著性差异(p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用。
(8)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀有良好的抗炎作用。
6、角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀试验
(1)试验目的
右酮洛芬葡辛胺盐对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀影响。
(2)阳性对照药、溶剂、配制方法
阳性对照药、溶剂、配制方法与试验1的阳性对照药、溶剂、配制方法相同。
(3)试验器材及试剂。
MD-05上皿式电子天平(温州经纬电子有限公司生产)，游标卡尺(哈尔滨量厂生产)，BP-190S电子天平(德国赛多利斯生产)，角叉菜胶(辽宁省药物研究所提供)
(4)试验动物
SD大鼠50只，♀♂各半，体重176±14g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物合格证为陕医动字第08-14号。大鼠用颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(5)剂量及分组
溶剂对照组：0.5％CMC-Na溶液10mL·kg-1。阳性对照组：KP10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐5mg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。
(6)试验方法
大鼠50只，随机分为5组，每组10只，♀♂各半，分别称体重及标记。用游标卡尺分别测量各组大鼠左后足跖正常厚度(mm)，各组分别灌胃给药，给药容量均按10mL·kg-1，给药后0.5h，分别给各组大鼠左后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.1ml/只，给药后1h、2h、3h、4h、5h分别测量各组大鼠左后足跖厚度，以各大鼠致炎前、后左后足跖厚度(mm)差值为肿胀度。统计学处理，计量资料均以
x±s表示，两样本均数比较采用t检验。
(7)试验结果：见表6
表6 DKOS对大鼠角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀的影响(
x±s，n＝10)
| 组别(mg·kg-1) | 足跖肿胀度(Δmm) | ||||
| 1h | 2h | 3h | 4h | 5h | |
| CMC(10mL)KP(10)DKOS(5)DKOS(10)DKOS(20) | 1.11±0.350.83±0.401.07±0.230.82±0.450.77±0.36* | 1.60±0.581.02±0.44*1.12±0.32*1.02±0.51*0.92±0.46** | 1.82±0.551.22±0.46*1.29±0.46*1.25±0.49*1.18±0.43** | 2.02±0.571.45±0.59*1.53±0.44*1.46±0.51*1.28±0.57** | 2.30±0.571.64±0.54*1.90±0.421.67±0.43*1.38±0.56** |
与CMC组比较*p＜0.05 **p＜0.01
数据经统计学处理，右酮洛芬葡辛胺盐(5、10、20mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na溶剂对照组比较，大鼠足肿胀度有显著性差异(p＜0.05，p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀有明显的抑制作用。
(8)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀有良好的抗炎作用。
7、棉球诱导的大鼠肉芽肿试验
(1)试验目的
右酮洛芬葡辛胺盐对棉球诱导的大鼠肉芽肿的影响。
(2)阳性对照药、溶剂、配制方法阳性对照药、溶剂、配制方法与试验1的阳性对照药、溶剂、配制方法相同。
(3)试验器材及试剂
MD-05上皿式电子天平(温州经纬电子有限公司生产)，BP-190S电子天平(德国赛多利斯生产)，手术器械、缝线、棉签、三角缝针等均经高压消毒灭菌，2％碘酊、75％乙醇、3％戊巴比妥钠、1％氨苄青霉素钠等。
(4)试验动物
SD大鼠50只，♀♂各半，体重217±23g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物合格证为陕医动字第08-14号。大鼠用颗粒饲料(由第四军医大学实验动物中心提供)喂养，自由饮用自来水。动物室温度22±2℃，相对湿度50-60％，光照12h。
(4)剂量及分组
溶剂对照组：0.5％CMC-Na溶液10mL·kg-1。阳性对照组：KP10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐5mg·kg-1，相当于人临床拟用量5倍。右酮洛芬葡辛胺盐10mg·kg-1，相当于人临床拟用量10倍。右酮洛芬葡辛胺盐20mg·kg-1，相当于人临床拟用量20倍。
(6)试验方法
大鼠50只，随机分为5组，每组10只，♀♂各半，分别称体重及标记，大鼠用30mg·kg-1戊巴比妥钠麻醉，在两侧腹股沟处消毒后皮肤切一小口，将两个20mg重的棉球分别植入两侧腹股沟皮下，每侧加入1％氨苄青霉素钠0.1mL，用丝线缝合切口，再用2％碘酊、75％乙醇消毒，各组大鼠手术当天开始灌胃给药，连续7天，第8天颈椎脱臼处死，取出棉球，在60℃烤箱干燥12h后称重，减去原棉球重量即为肉芽肿净重。
(7)试验结果：见表7
数据经统计学处理，右酮洛芬葡辛胺盐(5、10、20mg·kg-1)三个剂量组与CMC-Na溶剂对照组比较，大鼠棉球肉芽肿有显著性差异(p＜0.01＝。表明，右酮洛芬葡辛胺盐对棉球诱导的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用。
表7 右酮洛芬葡辛胺盐对大鼠棉球肉芽肿的影响(
x±s，n＝10)
| 组别(mg·kg-1) | 体重(g) | 棉球肉芽肿重量(mg) | 肉芽肿重量(mg) | 肉芽肿/体重(mg·kg-1) |
| CMC(10mL)KP(10)DKOS(5)DKOS(10)DKOS(20) | 205±25223±27220±16215±25219±18 | 121±2096±17**96±11**93±6**91±8** | 81±2056±17**56±11**53±6**51±8** | 394±107254±91**254±38**247±21**235±37** |
与CMC组比较**p＜0.01
(8)试验结论
右酮洛芬葡辛胺盐对棉球诱导的大鼠肉芽肿有良好的抗炎作用。
Claims (2)
1、一种解热镇痛的药物，其特征在于：含有治疗有效量的右酮洛芬葡辛胺盐和一种或多种药学上可接受的载体，右酮洛芬葡辛胺盐的重量比为0.1～99.5％。
2、按照权利要求1所述的解热镇痛的药物，其特征在于：其中右酮洛芬葡辛胺盐的重量比为0.5～95％。
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