CN1850067A - 一种注射用体内供氧溶液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，涉及一种注射用体内供氧溶液，特别是涉及一种含有供氧主成分和由一种或一种以上的多羟基醇组成的注射用溶媒制成的溶液型注射剂；本发明还涉及该注射用体内供氧溶液的制备方法。与现有技术相比，本发明的体内供氧溶液具有稳定、有效、安全的特点。
Description
【技术领域】
本发明属医药技术领域，涉及一种注射用体内供氧溶液，特别是涉及一种含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液，该体内供氧溶液的制备方法，以及该体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用。
【背景技术】
人体内氧储甚微，需从外界不断供给。现已阐明氧是在线粒和微粒体内被利用的，因此，缺氧可被认为是氧供不足，线粒体内氧分压降低，而引起的细胞代谢障碍。治疗缺氧的基本目的在于提高线粒体内的氧分压。气体是以弥散原理通过生物膜，这些膜包括细胞膜、核膜、内质网、高尔基复合体、线粒体膜以及溶酶体膜等，即膜两侧的气体分子总是由分压高的一侧向分压低的一侧弥散，因此，气体分压是决定其通过生物膜的主要因素。缺氧时血氧分压降低，线粒体内的氧分压相应降低。从氧离曲线可知，在严重缺氧时，氧分压与饱和度的关系处于氧离曲线的陡直部分，血氧分压稍有升高，血氧饱和度就有较多的增加，这种关系表明提高氧分压水平对治疗缺氧有重要的意义。
过氧化碳酰胺(Carbamide Peroxide)，其分子式为CH4N2O·H2O2或CH6N2O3，其分子量为94.07，化学结构式为：
过氧化碳酰胺，又称过氧化尿素、过碳酰胺、过氧化氢尿素、过氧化碳酰胺、内给氧、体内供氧等，是尿素和过氧化氢所形成的加合物，外观为白色结晶粉末，无毒无气味，理论活性氧含量16.0％，H2O2含量35.0％，易溶于水，水溶液兼有尿素和双氧水的性质。
目前临床输氧治疗常用吸氧法，但疗效不理想，使用不方便。而过氧化碳酰胺是一种复合物，注入体内后，逐渐分解出过氧化氢，再经过氧化氢酶催化作用，释放出氧，氧与血液中血红蛋白结合，提供给缺氧组织。有效地治疗和抢救低氧血症患者。改善心慌、气短、胸闷、紫绀等症状，显著提高患者的动脉血管分压和动脉血氧饱和度，预防和治疗缺氧引起的呼吸、循环、中枢神经系统的各类疾病，同时，对临床休克、外科手术后恢复治疗，效果显著、作用持久。对于缺氧引起的胎儿宫内窘迫、妊高征等临床常见综合征，用药后胎心恢复快、改善明显，提高NST(胎儿在母体的健康指数)评分；孕妇血氧分压升高显著，持续时间可达4小时以上，有助于降低剖腹产率，且为手术抢救胎儿争取时间。经研究认为癌细胞在富氧状态下对放化疗敏感性增高，显示本产品作为癌症放化疗治疗的增敏剂有广阔前景。因此，过氧化碳酰胺目前在临床上用于各种低氧血症及各种疾病引起急慢缺血缺氧症、急性缺氧引起的胎儿窘迫。
过氧化碳酰胺的药用原料药已收载在中国国家药品标准中(标准号WS-10001-(HD-0703)-2002)，其粉针剂的也已收载在中国国家药品标准中(标准号WS-10001-(HD-0619)-2002)。目前临床上只有粉针剂使用。
由于过氧化碳酰胺极不稳定，很容易分解，特别是在水中，容易分解形成双氧水、尿素，并分解出氧气，因此临床上使用的粉针剂的有效期非常短，仅有一年。另外，粉针剂制备成本高，对于冷冻干燥法制备的粉针剂，生产周期长，能源消耗大；对于无菌分装的粉针剂，则对原料药的无菌、不可溶性微粒等要求非常高。再者，粉针剂在临床使用之前，需要用注射用溶媒溶解，再加入葡萄糖输液剂或氯化钠输液剂中，进行静脉滴注，这一过程非常繁锁，并且容易污染药物。对于后两方面，溶液型的水针剂可以很好地解决这一问题，但是，基于上述情况，很明显，将过氧化碳酰胺制成溶液型的注射液是非常困难的。
为此，本发明人的目的在于，制备一种稳定、有效、安全的溶液型注射剂。
本发明人以过氧化碳酰胺为药理活性成分，以多羟基醇为溶媒，成功地制成一种可注射用的体内供氧溶液，这种体内供氧溶液不但符合注射用药物的一般要求，而且这种可注射用药的体内供氧溶液，与市售的过氧化碳酰胺粉针剂相比，具有更高的稳定性，这一结果是出乎发明人意料的。更为意外的是，本发明的体内供氧溶液在保证疗效不降低的前提下，它的注射局部刺激性与现有技术的产品相比更低，这是现有技术不能教导的。
同时，本发明还提供了这种注射用的体内供氧溶液的制备方法。
本发明进一步提供了这种注射用的体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用。
【发明内容】
本发明提供了一种注射用的体内供氧溶液、该体内供氧溶液的制备方法，以及这种注射用的体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用。
本发明的注射用的体内供氧溶液，是按以下技术方案实现的：
本发明的注射用体内供氧溶液，其中含有：
(a)治疗上有效量的过氧化碳酰胺，和
(b)由一种或一种以上的多羟基醇组成的注射用溶媒。
上述的多羟基醇，选自1，2-丙二醇、甘油、分子量为200～600的聚乙二醇类。
上述的注射用溶媒在使用一种以上的多羟基醇时，这些多羟基醇的使用比例是任意的。
本发明的注射用体内供氧溶液，其中还含有药学上可接受的辅料，选自注射用水、酸碱调节剂、金属络合剂等。
上述的酸碱调节剂可选自酒石酸、枸椽酸、磷酸、磷酸二氢钠、三乙醇胺、乙二胺等。
上述的金属络合剂可选自EDTA-2Na、EDTA-Ca2Na等。
本发明的注射用体内供氧溶液，按每1000ml计，其中含有：
(a)过氧化碳酰胺 10g～250g
(b)注射用水 0g～300g
(c)酸碱调节剂 0g～10g
(d)金属络合剂 0g～2g
(e)注射用溶媒 加至1000ml
优选的，本发明注射用的体内供氧溶液，按每1000ml计，其中含有：
(a)过氧化碳酰胺 20g～200g
(b)注射用水 0g～250g
(c)酸碱调节剂 0g～5g
(d)金属络合剂 0g～1g
(e)注射用溶媒 加至1000ml
本领域的技术人员容易理解，本发明所述的“注射用溶媒”，指除主药成分外，是作为注射液的基本载体成份存在的，因此，这种载体成份的用量，比较好的确定方法，是根据制备制剂时的最终体积来确定的。这是制剂工业领域的常识。
本发明还提供了注射用的体内供氧溶液的制备方法。
本发明的注射用体内供氧溶液的制备方法，其中含有以下步骤：
(1)取过氧化碳酰胺，加入适量(优选的，当约占配液体积一半的量时，是比较适宜的)的注射用溶媒，搅拌溶解，
(2)加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，
(3)加入注射用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，
(4)溶液过滤至澄清，再分装在药用玻璃瓶中，封口，即得。
本发明的注射用体内供氧溶液，每瓶可装1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等；每瓶中含主成分过氧化碳酰胺可以是0.01g、0.1g、0.2g、0.5g、1g、1.5g、2g、5g等。
上述的制备过程，应当在符合药政管理部门规定的相关的生产条件下进行，如通常所说的注射用药制备要求的GMP条件下进行，特别是在100级无菌净化条件下进行。
上述过滤的滤器，可以列举出的有微孔滤膜、垂熔玻璃滤器、砂滤器等，但并不限于这几种，其作用包括滤除不溶性微粒和细菌。
为了便于过滤，在过滤过程中，可以在常温下采用正压过滤，还可以将药液加热至50℃±5℃时进行过滤。
上述的制备方法，其中所用的原料药及辅料，应当符合注射用药的相关要求，如主成份过氧化碳酰胺，应当符合国家药品标准(WS-10001-(HD-0703)-2002)中的各项规定；注射用溶媒，应当符合《中国药典2005年版二部》同品种项下的各项规定；注射用水、酸碱调节剂、金属络合剂等药用辅料，也应当符合相关的药用标准规定。
本发明所用的注射用溶媒，是不容易产生热原和细菌的，本发明所用的其他辅料，也可用制剂常规工艺除去热原和细菌，而过氧化碳酰胺本身具有很强的抑菌作用。因此，制备本发明的注射用体内供氧溶液，是可以不必采用高温灭菌工艺过程，而只采用过滤除菌过程的。
本发明进一步地提供了这种注射用体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用。
具体地，本发明的注射用体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用，所述的应用为静脉注射用药。
进一步地，本发明的注射用体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用，所述的注射用体内供氧溶液，其中含有：
(a)治疗上有效量的过氧化碳酰胺，和
(b)由一种或一种以上的多羟基醇组成的注射用溶媒。
上述的多羟基醇，选自1，2-丙二醇、甘油、分子量为200～600的聚乙二醇类。
更进一步地，本发明的注射用体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用，所述的注射用体内供氧溶液，按每1000ml计，其中含有：
(a)过氧化碳酰胺 10g～250g
(b)注射用水 0g～300g
(c)酸碱调节剂 0g～10g
(d)金属络合剂 0g～2g
(e)注射用溶媒 加至1000ml
所述的注射用溶媒，由一种或一种以上的选自1，2-丙二醇、甘油、分子量为200～600的聚乙二醇类的多羟基醇组成。
本发明的注射用体内供氧溶液，符合注射用药的要求，可用等渗或高渗的静脉滴注液稀释后，制成可静脉滴注的药物，进行滴注给药。
本发明的注射用体内供氧溶液，可以采用静脉滴注的方式用药。
例如，当给予人用时，本发明的注射液，成年人每日1～2次，必要时可以给予更多次，每次可给予含有0.02g～2g过氧化碳酰胺的本发明注射用体内供氧溶液。使用时，可用5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至每1ml中含有2～10mg过氧化碳酰胺的溶液；或用100～500ml的5％、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液溶解含主药1g的药液，缓慢滴注60分钟以上。
这样，本发明提供了一种稳定、有效、安全的，以过氧化碳酰胺为药理活性成份的注射用体内供氧溶液；本发明同时还提供了该溶液型注射剂的制备方法，以及这种注射用体内供氧溶液在制备注射用药物中的应用。
【具体实施方式】
以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 100g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺，加500ml丙二醇，搅拌溶解，加入0.05％(w/v)的活性炭，搅拌15min，过滤脱炭；再加入丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用0.45μm微孔滤膜过滤两次，在充氮气条件下，滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml，充氮气，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例2：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 100g
甘油 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺，加400ml甘油，搅拌溶解，再加入甘油至1000ml，搅拌均匀。用G6垂熔滤器过滤，在充氮气条件下，将滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例3：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 100g
EDTA-2Na 2g
聚乙二醇-200 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺和EDTA-2Na，加600ml聚乙二醇-200，搅拌溶解，加入0.02％(v/w)针剂用活性炭，搅拌15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，再加入聚乙二醇-200至1000ml，搅拌均匀。用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml，充氮气，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例4：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 250g
注射用水 300g
枸椽酸一水合物 10g
1，2-丙二醇/聚乙二醇-300/甘油(1∶1∶ 加至1000ml。
1)
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺和枸椽酸，加注射用水溶解，加入0.05％(v/w)针剂用活性炭，搅拌15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，以丙二醇、聚乙二醇与甘油以体积比为1∶1∶1的比例混合物作为注射用溶媒，加混合注射用溶媒至1000ml，搅拌均匀。在100级GMP净化条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，在充氮气条件下，药液灌装在安瓿瓶中，每支可装1ml、2ml、5ml、10ml，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例5：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 200g
注射用水 250g
枸椽酸 2.5g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺和枸椽酸，加注射用水溶解，加丙二醇200ml，搅拌均匀，加入0.05％(v/w)针剂用活性炭，搅拌15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，加丙二醇至1000ml，搅拌均匀。在100级GMP净化条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，在充氮气条件下，除菌药液灌装在安瓿瓶中，每支可装5ml、10ml，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例6：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 150g
注射用水 200g
酒石酸 1g
1，2-丙二醇/甘油(2∶1) 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺和酒石酸，加注射用水溶解，以丙二醇与甘油以体积比为2∶1的比例混合物作为注射用溶媒，加该注射用溶媒至1000ml，搅拌均匀。用G6垂熔滤器过滤，滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例7：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 50g
注射用水 100g
三乙醇胺 0.5g
聚乙二醇-400 400ml
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺，加注射用水溶解，再加三乙醇胺，搅拌均匀，加入处方量的PEG-400，搅拌均匀，加丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用G6垂熔滤器过滤，滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml、20ml，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例8：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 10g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺，加丙二醇300ml，搅拌溶解，加丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用G6垂熔滤器过滤，滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml、20ml，封口，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实施例9：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液
处方(按1000ml计)：
过氧化碳酰胺 20g
磷酸 0.1g
EDTA-Ca2Na 0.5g
1，2-丙二醇 加至1000ml。
制备方法：
在符合注射剂GMP要求的条件下，取处方量的过氧化碳酰胺和EDTA-Ca2Na，加丙二醇500ml，搅拌溶解，加入磷酸，搅拌均匀，加丙二醇至1000ml，搅拌均匀。用G6垂熔滤器过滤，滤液灌装在安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml、20ml，封口，100℃流通蒸汽灭菌15分钟，即得本发明的注射用体内供氧溶液。
实验例1：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液的质量考察
考察样品：实施例1～实施例9的样品。
考察指标与方法：外观性状与澄明度、可见异物、不溶性微粒、pH值、无菌检查、异常毒性、热原、含量(以过氧化碳酰胺计)。
外观性状与澄明度：肉眼观察样品的外观性状，澄明度照《卫生部WS1-362(121)-91澄明度检查细则和标准》中的方法进行检查。
可见异物：照《中国药典2000年版二部附录IXH》进行检查(灯检法)。
不溶性微粒：照《中国药典2000年版二部附录IXC》进行检查(显微计数法)。
pH值：取各个实施例的注射用体内供氧溶液10ml，加同体积的注射用水稀释，照《中国药典2005年版二部附录VIH》进行测定。
无菌检查：参考注射用过氧化碳酰胺国家药品标准(WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法检查，取样品，加灭菌生理盐水制成相当于每1ml含过氧化碳酰胺6mg的溶液，吸取5ml，加1.5％亚硫酸钠灭菌溶液5ml，混匀，放置10分钟，依法检查(中国药典2005年版二部附录XIH)。
异常毒性：参考注射用过氧化碳酰胺国家药品标准(WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法检查，取样品，加灭菌氯化钠(0.9％)注射液制成每1ml含过氧化碳酰胺5mg的溶液，每只小鼠注射0.5ml，依法检查(中国药典2005年版二部附录XIC)。
热原：参考注射用过氧化碳酰胺国家药品标准(WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法检查，取样品，加灭菌注射用水制成每1ml中含过氧化碳酰胺7.5mg的溶液，依法检查(中国药典2005年版二部附录XID)，剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml。
含量：本发明的注射用体内供氧溶液中的过氧化碳酰胺，其含量测定参考国中国国家药品标准(原料药标准WS-10001-(HD-0703)-2002及粉针剂标准WS-10001-(HD-0619)-2002)中的方法进行：
用内容量移液管精密吸取样品适量(约相当于含过氧化碳酰胺0.1g)，置碘瓶中，加水至25ml，再加冰醋酸5ml，混均，加碘化钾2g，钼酸铵试液1滴，避光放置10分钟，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于1.701mg的H2O2，再将结果折算成过氧化碳酰胺的量(mg/ml)。
试验结果见表1。
表1 含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液的质量考察结果
| 样品 | 性状与澄明度 | 可见异物 | 不溶性微粒 | pH值 | 无菌检查 | 异常毒性 | 热原 | 含量mg/ml |
| 实施例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.91 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 100.7 |
| 实施例2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.76 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 99.6 |
| 实施例3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.87 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 100.3 |
| 实施例4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 2.98 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 251.5 |
| 实施例5 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.08 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 201.6 |
| 实施例6 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.44 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 150.4 |
| 实施例7 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 7.61 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 49.6 |
| 实施例8 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.96 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 10.4 |
| 实施例9 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 3.37 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 19.2 |
表中的“符合规定”，是指符合检验方法规定的合格的结果。
从表中的结果可见，本发明9个实施例的样品的主要质量检查指标均符合注射用药的规定，含量(以mg/ml计)与理论投料的浓度基本一致。
实验例2：含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液的临床适用性考察
考察样品：实施例1～实施例9的样品。
取各样品，分别用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至每1ml中含有过氧化碳酰胺5mg的溶液。
检查稀释后溶液的澄明度、可见异物、不溶性微粒，测定溶液的pH值，再按中国药典2005年版二部附录IXG(渗透压摩尔浓度测定法)测定溶液的渗透压(单位：mOsmol/kg)。澄明度、可见异物和不溶性微粒的方法同实验例1所述的方法。
试验结果见表2。
表2 含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液临床适用性试验结果
| 样品 | 稀释溶媒 | 稀释倍数 | 澄明度 | 可见异物 | 不溶性微粒 | pH值 | 渗透压 |
| 实施例1 | 5％葡萄糖注射 | 20 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.71 | 337 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 20 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.13 | 344 | |
| 实施例2 | 5％葡萄糖注射 | 20 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.64 | 342 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 20 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.06 | 341 | |
| 实施例3 | 5％葡萄糖注射 | 20 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.84 | 332 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 20 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.31 | 334 | |
| 实施例4 | 5％葡萄糖注射 | 50 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.26 | 309 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 50 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 5.84 | 314 | |
| 实施例5 | 5％葡萄糖注射 | 40 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.19 | 356 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 40 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 5.92 | 371 | |
| 实施例6 | 5％葡萄糖注射 | 30 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.51 | 327 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 30 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.12 | 332 | |
| 实施例7 | 5％葡萄糖注射 | 10 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 5.42 | 355 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 10 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 6.96 | 358 | |
| 实施例8 | 5％葡萄糖注射 | 2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.24 | 387 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 5.66 | 380 | |
| 实施例9 | 5％葡萄糖注射 | 4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 4.06 | 366 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 5.41 | 359 |
从表中结果可见，用两种常用的注射用溶媒稀释本发明的含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液，在稀释到临床使用的浓度范围内，溶液的各项主要指标符合注射用输液剂的要求。
实验例3：高温长期留样的化学稳定性考察
(1)实验样品：
(a)实施例1～实施例9的样品，以10ml装规格的样品进行试验；
(b)市售的注射用过氧化碳酰胺粉针剂(河北天成药业产，1g/瓶)，并保持密封状态完好的包装。
(2)考察方法：取各实验样品，在避光、30℃的烘箱中放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，参照实验例1中的含量测定的方法测定样品中过氧化碳酰胺的含量(mg/ml)。市售粉针剂的含量测定参考国家药品标准WS-10001-(HD-0619)-2002中的含量测定方法进行，并将测定的结果换算成每瓶中含有过氧化碳酰胺的量(g/瓶，10瓶的平均结果)。
以0月的结果为基准，求算6月时主成份的残余率(％)。
试验结果见表3。
表3 高温长期留样的化学稳定性考察结果
| 测定时间 | 0月含量 | 3月含量 | 6月含量 | 6月残余率 |
| 实施例1 | 100.7mg/ml | 97.3mg/ml | 95.1mg/ml | 94.4％ |
| 实施例2 | 99.6mg/ml | 96.8mg/ml | 94.6mg/ml | 95.0％ |
| 实施例3 | 100.3mg/ml | 97.0mg/ml | 94.4mg/ml | 94.1％ |
| 实施例4 | 251.5mg/ml | 244.7mg/ml | 238.1mg/ml | 94.7％ |
| 实施例5 | 201.6mg/ml | 196.1mg/ml | 193.4mg/ml | 95.9％ |
| 实施例6 | 150.4mg/ml | 144.2mg/ml | 140.6mg/ml | 93.3％ |
| 实施例7 | 49.6mg/ml | 48.2mg/ml | 47.3mg/ml | 95.4％ |
| 实施例8 | 10.4mg/ml | 10.0mg/ml | 9.7mg/ml | 93.2％ |
| 实施例9 | 19.2mg/ml | 18.3mg/ml | 18.0mg/ml | 93.8％ |
| 市售品 | 1.008g/瓶 | 0.953g/瓶 | 0.929g/瓶 | 92.2％ |
从表中结果可见，本发明的含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液，其化学稳定性良好，与市售产品的化学稳定性相比，本发明的产品显示出更好的稳定性，这一结果完全出乎发明人的意料。
实验例4：安全性试验
分别以实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5的样品进行试验。
各样品用5％葡萄糖注射液稀释到每1ml中含有过氧化碳酰胺5mg的溶液进行试验。
试验方法：
用家兔取血进行溶血性试验，用豚鼠进行过敏性试验，用家兔进行血管刺激性试验，
试验方法可参考《药理实验方法学第二版》(徐叔云主编，北京，人民卫生出版社，1991：178-179，223-224)；《药理学实验》(章元沛主编，北京，人民卫生出版社，1996：222～227)；《中药药理研究方法学》(陈奇主编，北京，人民卫生出版社，2000：163～166)。
试验结果：试验结果见表4。
表4 样品的安全性试验结果。
| 项目 | 受试药物 | 观察结果 | 对照试验 |
| 溶血性 | 实施例1 | 各受试药物的试验药管均未见溶血 | 生理盐水管未见溶血，蒸馏水管发生溶血 |
| 实施例2 | |||
| 实施例3 | |||
| 实施例4 | |||
| 实施例5 | |||
| 过敏性 | 实施例1 | 各受试药物的各动物均无过敏反应 | 30％蛋清：各动物均发生不同程度的过敏反应 |
| 实施例2 | |||
| 实施例3 | |||
| 实施例4 | |||
| 实施例5 | |||
| 血管刺激性 | 实施例1 | 血管无异常，管壁完整，间质未见炎性细胞浸润或其它病变 | 0.9％氯化钠：血管无异常，管壁完整，间质未见炎性细胞浸润或其它病变 |
| 实施例2 | 血管无异常，管壁完整，间质未见炎性细胞浸润或其它病变 | ||
| 实施例3 | 血管无异常，管壁完整，间质未见炎性细胞浸润或其它病变 | ||
| 实施例4 | 血管无异常，管壁完整，间质未见炎性细胞浸润或其它病变 | ||
| 实施例5 | 血管无异常，管壁完整，间质未见炎性细胞浸润或其它病变 |
从试验结果可见，本发明的含有过氧化碳酰胺的注射用体内供氧溶液具有良好的安全性，适宜静脉注射给药用。
实验例5：特殊刺激性试验
采用活体染色试验法(Udaka K，Takeuchi Y，Movat HZ.Simple methodfor quantification of enhanced vascular permeability.Proc Soc Exp BiolMed.1970.133：1384-7)。
1.试验样品及配制方法：
(1)本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5的样品，样品在稀释前用滴定法测定含量，再分别用5％葡萄糖注射液稀释至过氧化碳酰胺浓度为20.0mg/ml的溶液后注射，；
(2)市售的注射用过氧化碳酰胺粉针剂(河北天成药业产，1g/瓶)，样品在稀释前用滴定法测定含量，再用5％葡萄糖注射液稀释至过氧化碳酰胺浓度为20.0mg/ml的溶液后注射；
(3)辅料混合物，为辅料对照，以丙二醇/聚乙二醇-300/甘油(1∶1∶1)混合物为辅料对照，用5％葡萄糖注射液稀释5倍后注射；
(4)葡萄糖注射液，为溶媒对照，直接注射。
2.试验动物：Wistar大鼠，雄性，体重200-250g，共80只，随机平均分成8组，每组10只。
3.试验方法：将大鼠吸入乙醚麻醉后，尾静脉注射依文氏蓝溶液(2.5％，剂量1.0ml/kg)。将背部皮肤脱毛、并作防腐处理。各试验用药及对照药分别取0.1ml，在背部皮肤经皮内注射。3小时后放血处死大鼠，将背部皮肤离体，并剪取蓝色水肿区域，皮肤剪碎后用5ml甲酰胺浸泡，在25℃处放置48小时提取染料。离心提取液，取上清溶液，用分光光度计，在620nm的波长处测定吸收度，计算染料渗出量(μg)。
4.试验结果，见表5。
表5 活体染色试验法测定皮内注射药物后的染料渗出量(μg)，
x±s，(n)为动物数。
| 样品 | 染料渗出量 x±s(n) | 样品 | 染料渗出量 x±s(n) |
| 市售品 | 16.14±2.11(10) | 实施例2 | 13.74±2.76(10)** |
| 葡萄糖注射液 | 0.88±0.39(10) | 实施例3 | 14.08±2.18(9)** |
| 辅料混合物 | 0.81±0.32(10)* | 实施例4 | 13.59±2.98(10)** |
| 实施例1 | 13.42±2.57(10)** | 实施例5 | 13.24±2.66(10)** |
注：与葡萄糖注射液相比*P＞0.05，统计学上无差异；与市售品相比**P＜0.05，统计学上有差异。
染料渗出量多，说明药物对软组织的刺激性越大。从试验结果可见，本发明的五个实施例样品的染料渗出量无差异，而与市售品相比，本发明的注射用体内供氧溶液的软组织的刺激性更小，具有统计学差异。而本发明所用的辅料与葡萄糖注射液相比对软组织的刺激性无统计学差异。尽管本发明的注射用体内供氧溶液由于采用了多羟基醇为药液载体而获得了可注射的、稳定的、质量可控的新型注射剂，但是，在降低产品的软组织的刺激性方面的有益效果，却是未意料到的。
实验例6：临床应用例
1.试验组用药：使用本发明的实施例5的样品(5ml:1g)。
2.对照组用药：使用市售的注射用过氧化碳酰胺粉针剂(河北天成药业有限公司生产，1g/瓶)。
3.临床病例及分组：慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性期伴呼吸衰竭的患者共132例，均符合II型呼吸衰竭的诊断标准，其中慢性支气管炎致肺气肿者86例，肺心病46例。分为两组：实验组68例(肺气肿44例，肺心病24例)，对照组64例(肺气肿42例，肺心病22例)。实验组给予本发明实施例5的样品，对照组给予粉针剂样品。所有患者在给药前均做过氧化氢试验并符合要求，试验方法是：针刺手指出血后将药液滴于出血处，产生泡沫者为阳性，方可用药。
4.试验方法：两种内给氧制剂1g，加入5％葡萄糖注射液200ml中，均匀地于2h内静脉滴入，每日2次，连续用药3天。此外，其他治疗措施，如持续鼻导管低流量吸氧(2L/min)、抗感染、解痉以改善通气等在两组均相同。
5.观察项目：两组病例均在治疗前、用药第3天后，取动脉血，测定氧分压PaO2、二氧化碳分压PaCO2、及血氧饱和度SaO2。并观察用药后的不良反应发生情况。
6.试验结果，见表6。
表6 临床应用例试验结果
| 组别 | PaO2(mmHg)x±s(n) | PaCO2(mmHg)x±s(n) | SaO2(mmHg)x±s(n) | 不良反应 | |
| 试验组 | 治疗前 | 54.1±5.2(68) | 76.8±4.7(68) | 72.3±5.4(68) | 3人注射局部有轻微肿痛；未见其它不良反应。 |
| 治疗后 | 85.1±6.3(68) | 64.9±5.8(68) | 90.3±6.1(68) | ||
| 对照组 | 治疗前 | 53.7±6.1(64) | 77.9±5.4(64) | 71.6±4.9(64) | 8人注射局部有轻微肿痛，另有1人肿痛较严重；未见其它不良反应。 |
| 治疗后 | 83.9±5.4(64) | 64.4±4.9(64) | 89.7±5.1(64) | ||
结果表明：(1)试验组和对照组在给予注射用内给氧治疗后，氧分压PaO2、血氧饱和度SaO2升高，与治疗前比较均有显著性差异(P＜0.01)；治疗前、后，两组的二氧化碳分压PaCO2均无显著性差异(P＞0.05)。说明过氧化碳酰胺用于治疗慢性阻塞性肺疾病急性期伴呼吸衰竭的患者是有效的。
(2)在治疗3天后，试验组和对照组的PaO2、PaCO2、SaO2均无显著性差异(P＞0.05)。说明本发明的注射用体内供氧溶液与市售产品粉针剂的疗效相同。
(3)不良反应主要是注射局部肿痛，本发明的注射用体内供氧溶液的不良反应发生例数明显比市售粉针剂的少。这与实验例5的动物特殊刺激性试验相吻合。
本发明的注射用体内供氧溶液，与现有技术制成的粉针剂相比，不但可以降低生产成本，提高生产效率，临床使用更加方便，而且提高了药物制剂的稳定性，在降低不良反应发生率方面所产生的有益效果则更是现有技术不能教导的。
Claims (10)
1.一种含有过氧化炭酰胺的注射用体内供氧溶液，其中含有：
(a)治疗上有效量的过氧化炭酰胺，和
(b)由一种或一种以上的多羟基醇组成的注射用溶媒。
2.如权利要求1所述的注射用体内供氧溶液，其特征在于，其中所述的多羟基醇选自1，2-丙二醇、甘油、分子量为200～600的聚乙二醇类。
3.如权利要求1所述的注射用体内供氧溶液，其特征在于，其中还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料选自注射用水、酸碱调节剂、金属络合剂等。
4.如权利要求1～3任意一项所述的注射用体内供氧溶液，按每1000ml计，其中含有：
(a)过氧化炭酰胺 10g～250g
(b)注射用水 0g～300g
(c)酸碱调节剂 0g～10g
(d)金属络合剂 0g～2g
(e)注射用溶媒 加至1000ml。
5.如权利要求4所述的注射用体内供氧溶液，按每1000ml计，其中含有：
(a)过氧化炭酰胺 20g～200g
(b)注射用水 0g～250g
(c)酸碱调节剂 0g～5g
(d)金属络合剂 0g～1g
(e)注射用溶媒 加至1000ml。
6.如权利要求1～5任意一项所述的注射用体内供氧溶液的制备方法，其中含有以下步骤：
(a)取过氧化炭酰胺，加入适量的注射用溶媒，搅拌溶解，
(b)加入其它必要的药用辅料，搅拌溶解，
(c)加入注射用溶媒至配液体积的全量，搅拌均匀，
(d)溶液过滤至澄清，再分装在药用玻璃瓶中，封口，即得。
7.如权利要求1～5任意一项所述的注射用体内供氧溶液在制备注射用药物中的用途，
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的注射用体内供氧溶液是用等渗或高渗的静脉滴注液稀释后，用于制备可静脉滴注的药物。
9.如权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述的注射用体内供氧溶液中含有：
(a)治疗上有效量的过氧化炭酰胺，和
(b)由一种或一种以上的多羟基醇组成的注射用溶媒；
上述的多羟基醇，选自1，2-丙二醇、甘油、分子量为200～600的聚乙二醇类。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的注射用体内供氧溶液，按每1000ml计，其中含有：
(a)过氧化炭酰胺 10g～250g
(b)注射用水 0g～300g
(c)酸碱调节剂 0g～10g
(d)金属络合剂 0g～2g
(e)注射用溶媒 加至1000ml，
所述的注射用溶媒是由一种或一种以上的选自1，2-丙二醇、甘油、分子量为200～600的聚乙二醇类的多羟基醇组成。
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Addressee: Beijing Yuanyan Medical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Termination of Patent Right |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20110316 Termination date: 20170212 |