KR20230118585A - 야누스 키나아제(jak) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 그 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
일부 양태에서, 본 개시는 야누스 키나아제(JAK) 억제제, 예컨대 토파시티닙(tofacitinib)을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 설명된 경구 약물 제형과 관련된 설계 방법, 3차원 프린팅을 사용하는 것과 같은 제조 방법, 및 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 8일자로 출원된 국제 출원 번호 제PCT/CN2020/134653호의 우선권 혜택을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 통합된다.
기술분야
일부 양태에서, 본 개시는 야누스 키나아제(Janus kinase; JAK) 억제제, 예컨대 토파시티닙(tofacitinib)을 포함하는 지연된 지효성(sustained-release) 경구 약물 제형에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 설명된 경구 약물 제형과 관련된 설계 방법, 3차원 프린팅을 사용하는 것과 같은 제조 방법, 및 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription proteins) 신호 전달 경로는 야누스 키나아제 계열의 효소를 포함하여 많은 구성원으로 구성되며, 세포사멸, 염증 및 자가 면역과 같은 많은 근본적인 생물학적 프로세싱과 관련된다. JAK-STAT 신호 전달 경로와 관련된 구성원은 예를 들어, Rawlings 등, J Cell Sci, 117, 2004; 및 Schwartz 등, Nat Rev Drug Discov, 17, 2017에 설명되어 있다. JAK-STAT 신호 전달 경로의 기능 장애는 암 그리고 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 궤양성 대장염 및 건선과 같은 면역 체계 관련 질병을 포함한, 많은 인간 질병과 관련이 있다. 이러한 질병의 대부분은 치료할 수 없으며, 치료는 관련 증상의 영향을 줄이려는 접근 방식으로만 구성된다. 예를 들어, 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염이 있는 환자는 종종 수면 중 비활동 기간으로 인한 조조 경직(morning stiffness)으로 고통받는다. 유사하게, 궤양성 대장염이 있는 환자는 종종 이른 아침에 더 심한 증상을 겪는다.
특허 출원 및 공보를 포함하여, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참조로 통합된다.
일부 양태에서, 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형이 본원에 제공되며, 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; 및 지연 성분을 포함하며, 지연 성분은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다.
일부 실시예들에서, 지연 성분은 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및 쉘(shell)을 포함하며, 지연 성분은 지효성 성분을 완전히 둘러싼다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 상부 표면 및 하부 표면을 갖는 층이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 편평하지 않다. 일부 실시예들에서, 상부 표면과 하부 표면 사이에서 측정된 두께는 실질적으로 일정하다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 하부 표면 및 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 쉘에 임베디드된다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 쉘과 직접 접촉하지 않는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 상부 표면 및 하부 표면을 갖는 층이다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 편평하지 않다. 일부 실시예들에서, 상부 표면과 하부 표면 사이에서 측정된 두께는 실질적으로 일정하다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 하부 표면 또는 그 일부는 지효성 약물 성분의 상부 층과 직접 접촉한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 측면은 셀과 직접 접촉한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 하부 표면의 일부는 쉘과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 및 쉘은 JAK 억제제가 지연 부재가 침식될 때까지 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것을 방지하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 쉘은 체액에 불투과성인 절연 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 절연 물질은 비-침식성 물질이다. 일부 실시예들에서, 절연 물질은 pH에 민감한 침식 및/또는 쉘의 침식으로 인한 체액에 지효성 약물 성분의 노출 전에 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 완전한 방출을 허용하는 침식 속도를 갖는 침식성 물질이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 실질적으로 편평한 상부 표면을 갖는다. 일부 실시예들에서, 상부 표면은 지연 부재 및 쉘에 의해 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘은 깊이를 갖는 삽입부를 포함하며, 지연 부재는 쉘의 삽입부에 맞도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 두께는 쉘의 삽입부의 깊이와 동일하다. 일부 실시예들에서, 상부 표면은 캡슐 형태이다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 캡술 형태이다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 캡슐 형태이다.
일부 실시예들에서, 지연 성분은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 약 2시간 내지 약 4시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다.
일부 실시예들에서, 지연 성분은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 약 2시간 내지 약 3시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은, (i) 총 JAK 억제제의 30% 이하가 지연 부재 또는 그 일부의 완전한 침식 후 1시간 만에 방출되고; (ii) 총 JAK 억제제의 35% 이상 및 75% 이하가 지연 부재 또는 그 일부의 완전한 침식 후 2.5시간 만에 방출되고; (iii) 총 JAK 억제제의 75% 이상이 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 5시간 만에 방출되는 것에 따라 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제를 방출하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제의 방출은 생체외 방출률에 기초한다.
일부 실시예들에서, 인간 개체에게 투여될 때, 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적은 투여된 JAK 억제제 mg당 약 17 ng-hr/mL 내지 투여된 JAK 억제제의 mg당 약 42 ng-hr/mL이다.
일부 실시예들에서, Tmax는 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 약 6시간 내에 발생한다.
일부 실시예들에서, 인간 개체에게 투여될 때, 기하학적 평균 혈장 Cmax 대 Cmin의 비율은 약 10 내지 약 100이다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제의 방출은 약 50 RPM으로 회전되는 USP 회전 패들 장치 및 pH 6.8 및 37℃에서 900mL의 0.05M 인산칼륨 완충액을 포함하는 테스트 매질의 사용을 포함하는 생체외 용해 기술에 기초한다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 20 mm2 내지 약 400 mm2의 표면적을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 2 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 0.2 mm 내지 약 5 mm의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 0.2 내지 약 0.6의 JAK 억제제의 약물 질량 분율(mF)을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 층은 약 50 RPM으로 회전되는 USP 회전 패들 장치 및 pH 6.8 및 37℃에서 900 mL의 0.05M 인산칼륨 완충액을 포함하는 테스트 매질의 사용을 포함하는 생체외 용해 기술에 기초하여 시간당 약 2% 내지 시간당 약 40%의 생체외 용해율을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 제1 침식성 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC EF), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머(VA64), 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 글리세린 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 제1 침식성 물질은 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%의 HPC EF, 약 5 w/w% 내지 약 15 w/w%의 VA64, 및 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 글리세린을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 20 mm2 내지 약 400 mm2의 표면적을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 2 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 약 0.2 mm 내지 약 5 mm의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 6시간 내에 완전히 용해된다.
일부 실시예들에서, 지연 층의 제2 침식성 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC EF), 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 이산화 티타늄 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 층은 약 80 w/w% 내지 약 90 w/w%의 HPC EF, 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 TEC, 및 약 0.1 w/w% 내지 약 0.3 w/w%의 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 쉘은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 0.2 mm 내지 약 15 mm의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 쉘은 적어도 약 0.4 mm의 최소 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 쉘은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 에틸셀룰로오스, 스테아르산 및 이산화 티타늄 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 약 60 w/w% 내지 약 70 w/w%의 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 에틸셀룰로오스, 약 15 w/w% 내지 약 25 w/w%의 스테아르산, 및 약 0.1 w/w/% 내지 약 0.3 w/w%의 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK-STAT 신호 전달 경로를 방해한다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK1, JAK2, JAK3, 또는 TYK2 중 어느 하나 이상의 억제제이다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 11 mg이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 22 mg이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 삼투성 지효성 경구 약물 제형이 아니다.
다른 양태에서, 본원에서는 본원에 설명된 임의의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상업적 배치가 제공되며, 상업적 배치는, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 JAK 억제제의 양; 지연된 지효성 경구 약물 제형의 중량; 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수; 및 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수 각각에 대해 약 0.05 이하의 표준 편차를 갖는다.
일부 실시예들에서, 상업적 배치는 적어도 약 1000개의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 포함한다.
일부 양태들에서, 본원에서는 본원에 설명된 임의의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 3차원(3D) 프린팅 방법이 제공되며, 방법은, (a) 지연 성분 또는 그 일부를 디스펜싱하는 단계; 및 (b) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분을 디스펜싱하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 성분을 디스펜스하는 단계는, (i) 쉘을 디스펜스하는 단계; 및 (ii) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재를 디스펜스하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(MED)을 통해 이루어진다.
일부 실시예들에서, 지연 성분의 디스펜싱, 쉘의 디스펜싱, 및 지연 부재의 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행된다.
일부 양태들에서, 본원에서는 3차원(3D) 프린팅에 의해 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형을 조제하는 방법이 제공되며, 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형은 불용성 물질을 함유하는 쉘, 토파시티닙을 함유하는 약제학적 코어, 및 토파시티닙이 없는 지연 부재를 포함하고, 상기 방법은, (a) 불용성 물질을 디스펜싱하여 쉘을 형성하는 단계; (b) 토파시티닙을 함유하는 코어 물질을 디스펜싱하는 단계; 및 (c) 토파시티닙이 없는 지연 부재를 디스펜싱하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(MED)을 통해 이루어진다.
일부 실시예들에서, 각 물질의 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행된다.
다른 양태들에서, 본원에서는 본원에 설명된 임의의 경구 약물 제형을 사출 성형하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, (a) 쉘 물질의 고온 용융물을 몰드 캐비티에 주입하여 쉘을 형성하는 단계; (b) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질의 고온 용융물을 쉘에 주입하여 지효성 약물 성분을 형성하는 단계; 및 (c) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질의 고온 용융물을 쉘에 주입하여 지연 부재를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 양태들에서, 본원에서는 본원에 설명된 임의의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 사출 성형하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, (a) 쉘 물질, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 고온 용융시키는 단계; (b) 각 물질을 각각의 주입 유닛으로 전달하는 단계; (c) 쉘 물질의 고온 용융물을 몰드 캐비티 내로 주입하여 쉘을 형성하는 단계; (d) 쉘을 냉각시키고 몰드를 개방하여 쉘을 방출하는 단계; (e) 쉘을 수형 몰드로 이송하여 JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 주입하여 지효성 약물 성분을 형성하는 단계; (f) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질의 고온 용융물을 주입하여 지효성 약물 성분을 형성하는 단계; (g) 지효성 약물 성분을 냉각시키고 몰드를 개방하여 쉘 및 지효성 약물 성분을 방출하는 단계; (h) 쉘 및 지효성 약물 성분을 수형 모들로 이송하여 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 주입하여 지연 부재를 형성하는 단계; (i) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질의 고온 용융물을 주입하는 단계; 및 (j) 지연된 지효성 경구 약물 제형을 배출하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 주입 유닛은 단일 나사 주입 유닛, 플런저 주입 유닛 및 기어 펌프 주입 유닛으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 단계 (c) 내지 단계 (j)는 연속적으로 수행된다. 일부 실시예들에서, 단계 (c), 단계 (f) 및 단계 (i)는 동시에 수행된다. 일부 실시예들에서, 단계(e), 단계(h) 및 단계(j)는 동시에 수행된다.
다른 양태들에서, 본원에서는 류마티스성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 잠자리에 들기 약 1시간 이내에 투여된다.
다른 양태들에서, 본원에서는 건선성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 잠자리에 들기 약 1시간 이내에 투여된다.
다른 양태에서, 본원에서는 궤양성 대장염을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 본원에 설명된 구현의 형태 및 세부사항의 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한, 다양한 구현을 참조하여 다양한 이점, 양태 및 목적이 설명되었지만, 본 개시의 범위는 이러한 이점, 양태 및 목적을 참조하여 제한되어서는 안 된다.
도 1a 내지 1h는 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형의 단면도를 도시한다.
도 2a 내지 2d는 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형의 다이어그램을 도시한다.
도 3은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성(extended release) 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 4는 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 5는 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 6은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 7은 본원에 설명된 3가지 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 8은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 9는 지연된 지효성 경구 약물 제형, 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선 및 타겟 지연된 지효성 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 10은 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 11a 내지 11f는 각각 제형 D 내지 I의 개략도를 각각 도시한다.
도 12는 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 13은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 14는 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 15는 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 16은 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 17은 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 18은 세 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 19는 세 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 20은 세 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 21은 두 개의 지연된 지효성 경구 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 22는 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 23은 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 2a 내지 2d는 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형의 다이어그램을 도시한다.
도 3은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성(extended release) 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 4는 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 5는 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 6은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 7은 본원에 설명된 3가지 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 8은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 9는 지연된 지효성 경구 약물 제형, 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선 및 타겟 지연된 지효성 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 10은 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 11a 내지 11f는 각각 제형 D 내지 I의 개략도를 각각 도시한다.
도 12는 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 13은 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 14는 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 15는 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 16은 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 17은 두 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 18은 세 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 19는 세 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 20은 세 개의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
도 21은 두 개의 지연된 지효성 경구 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 22는 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 시판되는 서방성 제형의 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 23은 지연된 지효성 경구 약물 제형에 대한 용해 플롯을 도시한다.
일부 양태에서, 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형이 본원에 제공된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 JAK 억제제를 포함하는 지효성 약물 성분, 및 지연 성분을 포함하며, 지연 성분은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 원하는 시간 동안 JAK 억제제가 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것을 방지하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 원하는 방출 프로파일에 따라 JAK 억제제를 방출하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하며, JAK 억제제의 방출은 제1 침식성 물질의 침식에 기초한다.
본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 적어도 부분적으로 정밀 약물 방출을 통해 JAK 억제제 치료를 개선하기 위한 이러한 경구 약물 제형의 설계에 대한 본 발명자의 고유한 통찰력 및 발견에 기초한다. 상기에 논의된 바와 같이, 특정 기능 장애 JAK-STAT 신호 전달 경로 관련 질병이 있는 환자는 심한 아침 증상(또는 개인의 수면 일정에 따라 잠에서 깨어날 때 증상)을 경험한다. 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 인간 개체가 취침 시간 근처(예를 들어, 저녁 시간)에 경구 약물 제형을 복용할 수 있고 수면 중에 경구 약물 제형이 JAK 억제제를 방출하고 증상을 효과적으로 감소시키는 데 필요한 약물 수준이 이 필요한 시간 동안 얻어지고 유지됨에 따라 감소된 증상으로 깨어날 수 있도록 설계 및 구성된다. 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 1일 1회 투여로 치료 협조도(treatment compliance)를 개선하고 개인의 깨어 있는 시간 동안 삶의 질을 개선하는 편리한 방법을 제공한다.
따라서, 일부 양태에서, 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형이 본원에 제공되며, 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; 및 지연 성분을 포함하며, 지연 성분은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형 중 어느 하나의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상업적 배치(commercial batch)가 본원에서 제공된다. 일부 실시예들에서, 상업적 배치는, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 JAK 억제제의 양; 지연된 지효성 경구 약물 제형의 중량; 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수; 및 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수 중 어느 하나 이상에 대해 약 0.05 이하의 표준 편차를 갖는다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형 중 어느 하나를 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 지연된 지효성 토파시티킵 구강 약물 투여를 3차원(3D) 프린팅하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 토파시티닙 구강 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및 체액에 불침투성인 절연 물질을 포함하는 쉘을 포함하며, 상기 방법은, (a) 지효성 약물 성분을 디스펜싱하는 단계; (b) 지연 부재를 디스펜싱하는 단계; 및 (c) 쉘을 디스펜싱하여 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 투여를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 류마티스성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 잠자리에 들기 약 1시간 이내와 같이 조조 경직을 방지하기 위해 효과가 요구되는 전날 저녁에 투여된다.
다른 양태에서, 건선성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 잠자리에 들기 약 1시간 이내(또는 개인이 관찰한 기상 및 수면 시간에 기초한 조정된 일정)와 같이 조조 경직을 예방하기 위해 효과가 요구되는 전날 저녁에 투여된다.
다른 양태에서, 궤양성 대장염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 저녁 시간 동안 투여되어 다음날 아침 증상 감소를 제공한다.
I. 정의
본 명세서를 해석하기 위해, 다음의 정의가 적용될 것이며, 적절할 때마다, 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함되며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 아래에 명시된 임의의 정의가 본원에 참조로 통합된 임의의 문서와 충돌하는 경우, 명시된 정의가 제어해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "토파시티닙(tofacitinib)"이라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 약학적으로 허용되는 모든 형태 및 이의 염을 포함한다. 일부 실시예들에서, 토파시티닙은 결정 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 토파시티닙은 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 약제학적으로 허용되는 형태는 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 공결정, 유사형, 중성 형태, 산 부가염 형태 및 전구약물을 포함하는 임의의 약제학적으로 허용되는 형태이다. 일부 실시예들에서, 약제학적으로 허용되는 형태는 약제학적으로 허용되는 염이다. 종래 농축 및 재결정 기술은 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 메실산, 토실산, 벤조산, 계피산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 관련 산과 같은 술폰산과 같은 산의 사용을 포함하여, JAK 억제제의 약제학적으로 허용되는 염을 생성하고 분리하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 토파시티닙은 토파시티닙 시트레이트이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 이와 동등한 용어의 사용은 예를 들어 질병의 증상 감소를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 말한다. 본 개시의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는, 이에 제한되는 것은 아니나, 질병으로 인한 하나 이상의 증상 완화, 질병으로 인한 하나 이상의 증상의 중증도 감소, 질병으로 인한 하나 이상의 증상의 중증도의 증가 방지, 질병을 치료 및/또는 관리하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 및 삶의 질 향상 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "방지하다", "방지" 또는 "방지하는" 또는 이들의 등가어의 사용은 예를 들어 질병의 향후 예상되는 증상의 감소를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 말한다. 본 개시의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는, 이제 제한되는 것은 아니나, 질병으로 인한 하나 이상의 증상의 중증도 발생 및/또는 증가 방지, 질병으로 인한 하나 이상의 증상 완화, 질병으로 인한 하나 이상의 증상의 중증도 감소, 질병을 치료 및/또는 관리하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 및 삶의 질 향상 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "개체"라는 용어는 포유류를 말하며, 이에 제한되는 것은 아니나, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류, 쥐, 생쥐, 개 또는 영장류를 포함한다. 일부 실시예들에서, 개체는 인간 개체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "포함하는", "갖는", "함유하는" 및 "포함하는"이라는 용어 및 기타 유사한 형태 및 이들의 문법적 등가물은 의미상 동등한 것으로 의도되며, 항목 또는 이러한 단어 중 어느 하나 뒤에 오는 항목은 이러한 항목 또는 항목들의 전체 목록이 아니거나, 나열된 항목 또는 항목들로만 제한되지 않는다는 점에서 개방형으로 종료된다. 예를 들어, 컴포넌트 A, B 및 C를 "포함하는" 물품은 컴포넌트 A, B 및 C로 구성(즉, 이들만 함유)될 수 있거나, 컴포넌트 A, B 및 C뿐만 아니라 하나 이상의 다른 컴포넌트를 함유할 수 있다. 이와 같이, "포함하다" 및 그 유사 형태, 및 그 문법적 등가물은 "본질적으로 구성된" 또는 "구성된"의 구현예의 개시를 포함하는 것으로 의도되고 이해된다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 하한 단위의 10분의 1까지, 해당 범위의 상한 및 하한과 해당 언급된 범위 내의 임의의 기타 언급된 또는 중간 값 사이의 각 중간 값은, 언급된 범위에서 특별히 배제된 제한에 따라, 본 개시에 포함되는 것으로 이해된다. 언급된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 제한 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위들도 본 개시에 포함된다.
본원의 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 변형을 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "또는" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.
II. 지연된 지효성 경구 약물 제형
일부 양태에서, 본원에는 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공된다. 일부 실시예들에서, 본원에 설명된 경구 약물 제형은, JAK 억제제를 포함하는 지효성 약물 성분; 및 지연 성분으로서, 지연 성분은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 원하는 시간 동안 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하도록 구성되는, 상기 지연 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 경구 약물 제형 또는 그의 일부와 함께, 지효성 약물 성분은 원하는 방출 프로파일에 따라 JAK 억제제를 방출하도록 구성된다. 일부 양태에서, 경구 약물 제형은 JAK 억제제를 포함하는 속방성(immediate-release) 약물 성분을 더 포함한다.
본원에 개시된 경구 약물 제형은 본원에 설명된 다양한 조합의 성분을 포함할 수 있고, 다양한 구성 어레이로 배열될 수 있다. 지연된 지효성 경구 약물 제형을 형성하기 위한 이러한 성분 및 그의 구성은 JAK 억제제의 원하는 지연된 지효성 프로파일을 달성하도록 구성된다. 일부 인스턴스에서, 이러한 성분 및 구성은 모듈 방식으로 설명되며, 이러한 설명은 본원에 포함된 경구 약물 제형의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
A. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분 및 구성
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분은 JAK 억제제를 포함하는 지효성 약물 성분 및 지연 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 지연 부재 및 쉘을 포함한다.
설명을 목적으로 하고 특정 성분 및 이의 구성의 이해를 용이하게 하기 위해, 본원에 설명된 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형의 단면도가 도 1a 내지 1h에 제공된다. 본 개시의 일부 양태에서, 도 1a 내지 1h에 예시된 바와 같이, 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 침식성 물질을 포함하는 지연 성분; 및 쉘을 포함한다. 도 1a 내지 1h의 점선은 개략도에서 정의되지 않은 형태를 갖는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 하나 이상의 성분의 일부를 나타내고; 이러한 하나 이상의 성분의 일부는 예를 들어 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 이러한 하나 이상의 성분의 일부는 편평하지 않다.
야누스 키나아제(JAK) 억제제(100)의 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형의 단면도가 도 1a에 제공되며, 지연된 지효성 경구 약물 제형(100)은, JAK 억제제(105)와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; 및 지연 성분을 포함하며, 지연 성분은 JAK 억제제(110)와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및 쉘(115)을 포함한다. 도 1a에 도시된 바와 같이, 지효성 약물 성분(105)은 상부 표면(106), 측면 표면(107) 및 하부 표면(108)을 갖고, 지연 부재(110)는 상부 표면(111), 측면 표면(112) 및 하부 표면(113)을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 성분(예를 들어, 지연 부재(110) 및 쉘(115))은 지효성 약물 성분(105)을 둘러싼다. 도 1a의 지연된 지효성 경구 약물 제형(100)은 인간 개체에게 투여되고 체액에 노출될 때, 지연 부재(110)의 상부 표면(111)이 먼저 체액에 노출되고 화살표 방향(120)으로 경구 약물 제형으로부터 침식되도록 구성된다. 도 1b에 도시된 바와 같이, 인간 개체에게 투여한 후 특정 시간에, 지효성 약물 성분(105)의 상부 표면(106)은 체액에 노출되고 화살표 방향(121)으로 경구 약물 제형(100)으로부터 침식된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분(105)의 두께는 지효성 약물 성분의 침식 방향(121)과 실질적으로 평행한 방향으로 상부 표면(106)에서 하부 표면(108)까지 측정된다. 예를 들어, 도 1b에 도시된 바와 같이, 지효성 약물 성분(105)의 두께는 마커(125)로 표시된다.
본원에 개시된 바와 같이, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분은 다양한 모양과 크기로 구성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 모양, 크기 및 측정치에 대한 언급은 인간 개체에게 투여하기 전, 예를 들어 임의의 성분이 침식되기 전의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 반영한다.
i. 지효성 약물 성분
본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 JAK 억제제를 포함하는 지효성 약물 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 JAK 억제제를 포함하는 침식성 물질을 포함한다. 지효성 약물 성분은 다양한 모양과 크기를 갖는 다양한 물질(일정 범위의 JAK 억제제 약물 질량 분율을 갖는 물질을 포함)를 사용하여 형성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 층(layer)이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 복수의 비드(bead)를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 인간 개체에게 경구 약물 제형을 투여하는 동안 체액에 노출되는 표면과 같은 표면을 갖고, 미리 결정된 모양 및 표면적을 갖도록 구성된다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 상부 표면 및 하부 표면을 갖고, 상부 표면은 하부 표면 이전에 체액에 노출된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 상부 표면 및 하부 표면을 갖는 층이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 편평하지 않고, 예를 들어, 인간 개체의 내부 신체 부위에 지효성 약물 층 또는 그 일부의 부착을 줄이기 위해, 상부 표면 평면 또는 표면 공차 임계값(두 개의 평행한 평면 사이에서 측정됨)를 넘어 연장되는 특정 특징을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면, 또는 이의 적어도 일부는 편평하거나 표면 공차 임계값 내에 있다.
지효성 약물 성분의 상부 표면은, 체액에 노출된 표면에 기초하여, 임의의 모양을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은, 체액에 노출된 표면에 기초하여, 캡슐형, 원형, 타원형, 탄환형, 화살촉형, 삼각형, 호형(arced) 삼각형, 사각형, 호형 사각형, 직사각형, 호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형 또는 이들의 조합의 형태를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 층과 같은 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 10 mm2 내지 약 400 mm2, 예컨대 약 20 mm2 내지 약 200 mm2, 약 20 mm2 내지 약 100mm2, 약 20mm2 내지 약 60mm2, 약 30mm2 내지 약 50mm2 중 어느 하나의 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 적어도 약 20 mm2, 예컨대 적어도 약 22 mm2, 24 mm2, 26 mm2, 28 mm2, 30 mm2, 32 mm2, 33 mm2, 34 mm2, 36 mm2, 38 mm2, 40 mm2, 42 mm2, 44 mm2, 46 mm2, 48 mm2, 50 mm2, 52 mm2, 54 mm2, 56 mm2, 58 mm2, 60 mm2, 65 mm2, 70 mm2, 80 mm2, 85 mm2, 90 mm2, 95 mm2, 100 mm2, 110 mm2, 120 mm2, 130 mm2, 140 mm2, 150 mm2, 160 mm2, 170 mm2, 180 mm2, 190 mm2, 200 mm2, 225 mm2, 250 mm2, 275 mm2, 300 mm2, 325 mm2, 350 mm2, 375 mm2, 또는 400 mm2 중 어느 하나의 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 400 mm2 미만, 예컨대 약 400 mm2, 375 mm2, 350 mm2, 325 mm2, 300 mm2, 275 mm2, 250 mm2, 225 mm2, 200 mm2, 190 mm2, 180 mm2, 170 mm2, 160 mm2, 150 mm2, 140 mm2, 130 mm2, 120 mm2, 110 mm2, 100 mm2, 95 mm2, 90 mm2, 85 mm2, 80 mm2, 75 mm2, 70 mm2, 65 mm2, 60 mm2, 58 mm2, 56 mm2, 54 mm2, 52 mm2, 50 mm2, 48 mm2, 46 mm2, 44 mm2, 42 mm2, 40 mm2, 38 mm2, 36 mm2, 34 mm2, 32 mm2, 30 mm2, 28 mm2, 26 mm2, 24 mm2, 22 mm2, 또는 20 mm2 중 어느 하나 미만의 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 20 mm2, 21 mm2, 22 mm2, 23 mm2, 24 mm2, 25 mm2, 26 mm2, 27 mm2, 28 mm2, 29 mm2, 30 mm2, 31 mm2, 32 mm2, 33 mm2, 34 mm2, 35 mm2, 36 mm2, 37 mm2, 38 mm2, 39 mm2, 40 mm2, 41 mm2, 42 mm2, 43 mm2, 44 mm2, 45 mm2, 46 mm2, 47 mm2, 48 mm2, 49 mm2, 50 mm2, 51 mm2, 52 mm2, 53 mm2, 54 mm2, 55 mm2, 56 mm2, 57 mm2, 58 mm2, 59 mm2, 60 mm2, 65 mm2, 70 mm2, 80 mm2, 85 mm2, 90 mm2, 95 mm2, 100 mm2, 110 mm2, 120 mm2, 130 mm2, 140 mm2, 150 mm2, 160 mm2, 170 mm2, 180 mm2, 190 mm2, 200 mm2, 225 mm2, 250 mm2, 275 mm2, 300 mm2, 325 mm2, 350 mm2, 375 mm2, 또는 400 mm2 중 어느 하나 미만의 표면적을 갖는다.
일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지효성 약물 성분의 상부 표면의 표면적은 지효성 약물 성분의 두께 전반에 걸쳐 일정하며, 예를 들어 지효성 약물 성분이 침식됨에 따라 체액에 노출된 표면은 동일한 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지효성 약물 성분의 상부 표면의 표면적은 두 개 이상의 지점에서 서로 다르며, 예를 들어 지효성 약물 성분이 침식됨에 따라 체액에 노출된 표면은 지효성 약물 성분의 침식 동안 표면적의 증가 및/또는 감소와 같이 변한다. 일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지효성 약물 성분의 표면 모양은 지효성 약물 성분의 두께 전반에 걸쳐 일정하며, 예를 들어 지효성 약물 성분이 침식됨에 따라 체액에 노출된 표면이 동일한 모양이다. 일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지효성 약물 성분의 표면 모양이 두 개 이상의 지점에서 서로 다르다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 하부 표면은 지효성 약물 성분의 상부 표면의 표면적과 동일한 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 하부 표면은 지효성 약물 성분의 상부 표면의 표면적과 상이한 표면적을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 층과 같은 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 층과 같은 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 1mm 내지 약 15mm, 예컨대 약 2mm 내지 약 15mm, 약 2mm 내지 약 6mm, 또는 약 1 내지 약 5mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 적어도 약 1mm, 예컨대 적어도 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 또는 15mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 약 15 mm 미만, 예컨대 약 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 또는 1 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 지수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면은 적어도 약 1mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 또는 15mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분 층과 같은 지효성 약물 성분은 약 0.1mm 내지 약 5mm, 예컨대 약 0.2mm 내지 약 2mm, 약 0.5mm 내지 약 1.5mm, 또는 약 0.8mm 내지 약 1.4mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 적어도 약 0.1mm, 예컨대 적어도 약 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2.0 mm, 2.2 mm, 2.4 mm, 2.6 mm, 2.8 mm, 3.0 mm, 3.2 mm, 3.4 mm, 3.6 mm, 3.8 mm, 4.0 mm, 4.2 mm, 4.4 mm, 4.6 mm, 4.8 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 5 mm 미만, 예컨대 약 4.8 mm, 4.6 mm, 4.4 mm, 4.2 mm, 4.0 mm, 3.8 mm, 3.6 mm, 3.4 mm, 3.2 mm, 3.0 mm, 2.8 mm, 2.6 mm, 2.4 mm, 2.2 mm, 2.0 mm, 1.9 mm, 1.8 mm, 1.7 mm, 1.6 mm, 1.5 mm, 1.4 mm, 1.3 mm, 1.2 mm, 1.1 mm, 1.0 mm, 0.9 mm, 0.8 mm, 0.7 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 0.4 mm, 0.3 mm, 0.2 mm, 또는 0.1 mm 중 어느 하나 미만의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2.0 mm, 2.2 mm, 2.4 mm, 2.6 mm, 2.8 mm, 3.0 mm, 3.2 mm, 3.4 mm, 3.6 mm, 3.8 mm, 4.0 mm, 4.2 mm, 4.4 mm, 4.6 mm, 4.8 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 층과 같은 지효성 약물 성분은 상부 표면 및 하부 표면을 포함하며, 상부 표면과 하부 표면 사이에서 측정된 두께는 평균 두께의 20% 범위 이내와 같이 실질적으로 일정하다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 층과 같은 지효성 약물 성분은 측면 표면을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 0.1 내지 약 0.6, 예컨대 약 0.2 내지 약 0.5, 또는 약 0.3 내지 약 0.4 중 어느 하나의 JAK 억제제의 약물 질량 분율(mF)을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 적어도 약 0.1, 예컨대 적어도 약 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55 또는 0.6 중 어느 하나의 JAK 억제제의 약물 질량 분율(mF)을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 0.6 미만, 예컨대 약 0.55, 0.5, 0.45, 0.4, 0.35, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15, 또는 0.1 중 어느 하나 미만의 JAK 억제제의 약물 질량 분율(mF)을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 또는 0.6 중 어느 하나의 JAK 억제제의 약물 질량 분율(mF)을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 JAK 억제제를 포함하는 침식성 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터의 JAK 억제제의 방출은 지효성 약물 성분의 침식에 기초한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 일단 인간 개체의 체액에 의해 접촉되면 약 3시간 내지 약 12시간, 예컨대 약 4시간 내지 약 8시간, 또는 약 6시간 내지 약 10시간의 기간에 걸쳐 완전히 침식된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 일단 인간 개체의 체액에 의해 접촉되면 적어도 약 3시간, 예컨대 적어도 약 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 완전히 침식된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 일단 인간 개체의 체액에 의해 접촉되면 약 12 시간 미만, 예컨대 약 11 시간, 10 시간, 9 시간, 8 시간, 7 시간, 6 시간, 5 시간, 4 시간, 또는 3 시간 중 어느 하나 미만의 기간에 걸쳐 완전히 침식된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 일단 인간 개체의 체액에 의해 접촉되면 약 3시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 완전히 침식된다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분에서 JAK 억제제의 양은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예컨대 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 9 mg 내지 약 12 mg, 약 10 mg 내지 약 12 mg, 약 19 mg 내지 약 23 mg, 또는 약 21 mg 내지 약 23 mg 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분에서 JAK 억제제의 양은 약 1 mg 이상, 예컨대 약 3 mg 이상, 4 mg 이상, 5 mg 이상, 6 mg 이상, 7 mg 이상, 8 mg 이상, 9 mg 이상, 10 mg 이상, 11 mg 이상, 12 mg 이상, 13 mg 이상, 14 mg 이상, 15 mg 이상, 16 mg 이상, 17 mg 이상, 18 mg 이상, 19 mg 이상, 20 mg 이상, 21 mg 이상, 22 mg 이상, 23 mg 이상, 24 mg 이상, 또는 25 mg 이상 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분에서 JAK 억제제의 양은 약 25 mg 이하, 예컨대 약 24 mg 이하, 23 mg 이하, 22 mg 이하, 21 mg 이하, 20 mg 이하, 19 mg 이하, 18 mg 이하, 17 mg 이하, 16 mg 이하, 15 mg 이하, 14 mg 이하, 13 mg 이하, 12 mg 이하, 11 mg 이하, 10 mg 이하, 9 mg 이하, 8 mg 이하, 7 mg 이하, 6 mg 이하, 5 mg 이하, 4 mg 이하, 또는 3 mg 이하 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분에서 JAK 억제제의 양은 약 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 또는 25 mg 중 어느 하나이다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분에서 JAK 억제제의 양은 약 11 mg이다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분에서 JAK 억제제의 양은 약 22 mg이다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 열가소성 물질, 예를 들어 열가소성 폴리머를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 침식성 물질이나 속방성 침식성 물질과 같은 침식성 열가소성 물질, 약물 확산 물질, 가소제, 및 다른 첨가제(예를 들어, 충전제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 붕해제) 중 어느 하나 이상을 포함하는 물질을 포함한다.
일부 실시예들에서, 침식성 열가소성 물질은 폴리비닐피롤리돈-코-비닐-아세테이트(PVP-VA), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 코폴리비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC), 메타크릴산 코폴리머, 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-메타크릴산 에스테르), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 염화물), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트(Kollicoat) IR-폴리비닐 알코올 60/40, 메타크릴 에스테르 코폴리머 및 암모니오알킬 메타크릴레이트 코폴리머 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지효성 침식성 물질은 코폴리비돈, 폴리비닐피롤리돈-코-비닐-아세테이트(PVP-VA), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스(HPMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 메틸 셀룰로오스(MC), 메타크릴산 코폴리머, 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-메타크릴산 에스테르), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리비닐 알코올 60/40, 폴리비닐 알코올(PVA), 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 메타크릴산 에스테르 코폴리머, 글리세롤 및 암모니오알킬 메타크릴레이트 코폴리머 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 속방성 침식성 열가소성 물질은 코폴리비돈, 폴리비닐피롤리돈-코-비닐-아세테이트(PVP-VA), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스(HPMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 메틸 셀룰로오스(MC), 메타크릴산 코폴리머, 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-메타크릴 에스테르), 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-메타크릴산 에스테르), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리비닐 알코올 60/40, 폴리비닐 알코올(PVA), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 메타크릴산 에스테르 코폴리머, 암모니아알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 셀룰로오스(EC), 폴리비닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 80/20, 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노락테이트 및 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노 락테이트(AEA) 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 약물 확산 물질은 예를 들어 팽윤 시 약물이 약물 확산 물질로부터 방출되도록 약물로 함침된 팽윤성 코폴리머를 포함한다. 일부 실시예들에서, 약물 확산 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로오스 아세테이트(VS), 폴리비닐 아세테이트(PVAc), 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노 락테이트(AEA), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 에틸 셀룰로오스(EC), 폴리비닐 아세테이트(PVAc), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 80/20 및 크로스포비돈 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 비타민 e 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 아세틴, 아세틸화 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 o-아세틸시트레이트, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, peg-40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 디부틸 세바케이트, 디에틸프탈레이트, 글리세린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 피마자유, 올레산, 트리아세틴, 폴리알킬렌 글리콜 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 다른 첨가제는 아카시아, 알지네이트, 알긴산, 알루미늄 아세테이트, 부틸파라벤, 부틸화 하이드록시톨루엔, 시트르산, 탄산칼슘, 칸데릴라 왁스, 크로스카멜로오스 나트륨, 제과용 설탕, 콜로이드성 이산화규소, 셀룰로오스, 일반 또는 무수 인산칼슘, 카르누바 왁스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 칼슘 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 인산수소 칼슘 이수화물, 세틸피리딘 클로라이드, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 인산수소 이나트륨, 디메티콘, 에리트로신 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 젤라틴, 글리세릴 모노올레이트, 산화철, 산화 제2철, 산화철 황색, 산화철 적색, 유당(수화, 무수, 일수화물 또는 분무 건조), 미결정셀룰로오스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 프로필렌파라벤, 탄산수소칼륨, 소르브산칼륨, 감자 전분, 인산, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 크로스멜로스 나트륨, 라우릴황산나트륨, 전분, 이산화규소, 벤조산나트륨, 수크로오스, 소르빈산, 탄산나트륨, 사카린 나트륨, 알긴산나트륨, 실리카겔, 소르비탄 모노올레이트, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 구연산나트륨탈수화물, 전분나트륨, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 숙신산, 프로피온산 나트륨, 이산화 티타늄, 활석 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지효성 경구 약물 제형은 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC EF), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머(예를 들어, VA64 또는 코포비돈), 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 글리세린 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 구강 약물 제형은 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%의 HPC EF, 약 5 w/w% 내지 약 15 w/w%의 VA64, 및 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 글리세린을 포함한다.
ii. 지연 성분
본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 원하는 시간 동안 JAK 억제제가 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것을 방지 및/또는 억제하도록 구성된 지연 성분을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 성분은 JAK 억제제를 함유하지 않는다.
일부 실시예들에서, 지연 성분은 지효성 약물 성분을 둘러싼다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 지효성 약물 성분을 완전히 둘러싼다.
일부 실시예들에서, 지연 성분은 침식성 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 성분의 침식성 물질은 지효성 약물 성분의 침식성 물질과 다르다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및 쉘을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 성분 및 쉘은 지효성 약물 성분을 둘러싼다(예컨대 완전히 둘러싼다).
iii. 지연 부재
본원에 설명된 지연 부재는 JAK 억제제와 혼합되지 않은 침식성 물질을 포함한다. 지연 부재는 다양한 모양과 크기를 갖는 수많은 물질을 사용하여 형성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 층이다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 인간 개체에게 경구 약물 제형을 투여하는 동안 체액에 노출되는 표면과 같은 표면을 갖고, 미리 결정된 모양 및 표면적을 갖도록 구성된다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 지연 부재는 상부 표면 및 하부 표면을 갖고, 상부 표면은 하부 표면 이전에 체액에 노출된다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 상부 표면 및 하부 표면을 갖는 층이다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 편평하지 않고, 예를 들어, 인간 개체의 내부 신체 부위에 지연 부재 또는 그 일부의 부착을 줄이기 위해, 상부 표면 평면 또는 표면 공차 임계값(두 개의 평행한 평면 사이에서 측정됨)을 넘어 연장되는 특정 특징을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면, 또는 이의 적어도 일부는 편평하거나 표면 공차 임계값 내에 있다.
지연 부재의 상부 표면은, 체액에 노출된 표면에 기초하여, 임의의 모양을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은, 체액에 노출된 표면에 기초하여, 캡슐형, 원형, 타원형, 탄환형, 화살촉형, 삼각형, 호형 삼각형, 사각형, 호형 사각형, 직사각형, 호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형 또는 이들의 조합의 형태를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재와 같은 지연 부재의 상부 표면은 약 10 mm2 내지 약 400 mm2, 예컨대 약 20 mm2 내지 약 200 mm2, 약 20 mm2 내지 약 100mm2, 약 20mm2 내지 약 60mm2, 약 30mm2 내지 약 50mm2 중 어느 하나의 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 적어도 약 20 mm2, 예컨대 적어도 약 22 mm2, 24 mm2, 26 mm2, 28 mm2, 30 mm2, 32 mm2, 33 mm2, 34 mm2, 36 mm2, 38 mm2, 40 mm2, 42 mm2, 44 mm2, 46 mm2, 48 mm2, 50 mm2, 52 mm2, 54 mm2, 56 mm2, 58 mm2, 60 mm2, 65 mm2, 70 mm2, 80 mm2, 85 mm2, 90 mm2, 95 mm2, 100 mm2, 110 mm2, 120 mm2, 130 mm2, 140 mm2, 150 mm2, 160 mm2, 170 mm2, 180 mm2, 190 mm2, 200 mm2, 225 mm2, 250 mm2, 275 mm2, 300 mm2, 325 mm2, 350 mm2, 375 mm2, 또는 400 mm2 중 어느 하나의 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 400 mm2 미만, 예컨대 약 400 mm2, 375 mm2, 350 mm2, 325 mm2, 300 mm2, 275 mm2, 250 mm2, 225 mm2, 200 mm2, 190 mm2, 180 mm2, 170 mm2, 160 mm2, 150 mm2, 140 mm2, 130 mm2, 120 mm2, 110 mm2, 100 mm2, 95 mm2, 90 mm2, 85 mm2, 80 mm2, 75 mm2, 70 mm2, 65 mm2, 60 mm2, 58 mm2, 56 mm2, 54 mm2, 52 mm2, 50 mm2, 48 mm2, 46 mm2, 44 mm2, 42 mm2, 40 mm2, 38 mm2, 36 mm2, 34 mm2, 32 mm2, 30 mm2, 28 mm2, 26 mm2, 24 mm2, 22 mm2, 또는 20 mm2 중 어느 하나 미만의 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 20 mm2, 21 mm2, 22 mm2, 23 mm2, 24 mm2, 25 mm2, 26 mm2, 27 mm2, 28 mm2, 29 mm2, 30 mm2, 31 mm2, 32 mm2, 33 mm2, 34 mm2, 35 mm2, 36 mm2, 37 mm2, 38 mm2, 39 mm2, 40 mm2, 41 mm2, 42 mm2, 43 mm2, 44 mm2, 45 mm2, 46 mm2, 47 mm2, 48 mm2, 49 mm2, 50 mm2, 51 mm2, 52 mm2, 53 mm2, 54 mm2, 55 mm2, 56 mm2, 57 mm2, 58 mm2, 59 mm2, 60 mm2, 65 mm2, 70 mm2, 80 mm2, 85 mm2, 90 mm2, 95 mm2, 100 mm2, 110 mm2, 120 mm2, 130 mm2, 140 mm2, 150 mm2, 160 mm2, 170 mm2, 180 mm2, 190 mm2, 200 mm2, 225 mm2, 250 mm2, 275 mm2, 300 mm2, 325 mm2, 350 mm2, 375 mm2, 또는 400 mm2 중 어느 하나 미만의 표면적을 갖는다.
일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지연 부재의 상부 표면의 표면적은 지연 부재의 두께 전반에 걸쳐 일정하며, 예를 들어 지연 부재가 침식됨에 따라 체액에 노출된 표면은 동일한 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지연 부재의 상부 표면의 표면적은 두 개 이상의 지점에서 서로 다르며, 예를 들어 지연 부재가 침식됨에 따라 체액에 노출된 표면은 지연 부재의 침식 동안 표면적의 증가 및/또는 감소와 같이 변한다. 일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지연 부재의 표면 모양은 지연 부재의 두께 전반에 걸쳐 일정하며, 예를 들어 지연 부재가 침식됨에 따라 체액에 노출된 표면이 동일한 모양이다. 일부 실시예들에서, 체액에 노출된 지연 부재의 표면 모양이 두 개 이상의 지점에서 서로 다르다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 하부 표면은 지연 부재의 상부 표면의 표면적과 동일한 표면적을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 하부 표면은 지연 부재의 상부 표면의 표면적과 상이한 표면적을 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 층과 같은 지연 부재의 상부 표면은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 층과 같은 지연 부재의 상부 표면은 약 1mm 내지 약 15mm, 예컨대 약 2mm 내지 약 10mm, 약 2mm 내지 약 6mm, 또는 약 1 내지 약 5mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 적어도 약 1mm, 예컨대 적어도 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 또는 15mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 약 15 mm 미만, 예컨대 약 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 또는 1 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 지수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 상부 표면은 적어도 약 1mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 또는 15mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 층과 같은 지연 부재는 약 0.1mm 내지 약 5mm, 예컨대 약 0.2mm 내지 약 2mm, 약 0.5mm 내지 약 1.5mm, 또는 약 0.8mm 내지 약 1.4mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 적어도 약 0.1mm, 예컨대 적어도 약 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2.0 mm, 2.2 mm, 2.4 mm, 2.6 mm, 2.8 mm, 3.0 mm, 3.2 mm, 3.4 mm, 3.6 mm, 3.8 mm, 4.0 mm, 4.2 mm, 4.4 mm, 4.6 mm, 4.8 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 약 5 mm 미만, 예컨대 약 4.8 mm, 4.6 mm, 4.4 mm, 4.2 mm, 4.0 mm, 3.8 mm, 3.6 mm, 3.4 mm, 3.2 mm, 3.0 mm, 2.8 mm, 2.6 mm, 2.4 mm, 2.2 mm, 2.0 mm, 1.9 mm, 1.8 mm, 1.7 mm, 1.6 mm, 1.5 mm, 1.4 mm, 1.3 mm, 1.2 mm, 1.1 mm, 1.0 mm, 0.9 mm, 0.8 mm, 0.7 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 0.4 mm, 0.3 mm, 0.2 mm, 또는 0.1 mm 중 어느 하나 미만의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 약 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2.0 mm, 2.2 mm, 2.4 mm, 2.6 mm, 2.8 mm, 3.0 mm, 3.2 mm, 3.4 mm, 3.6 mm, 3.8 mm, 4.0 mm, 4.2 mm, 4.4 mm, 4.6 mm, 4.8 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 층과 같은 지연 부재는 상부 표면 및 하부 표면을 포함하며, 상부 표면과 하부 표면 사이에서 측정된 두께는 평균 두께의 20% 범위 이내와 같이 실질적으로 일정하다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 층과 같은 지연 부재는 측면 표면을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 JAK 억제제와 혼합되지 않은 침식성 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 침식성 물질과 같은 지연 부재는 열가소성 물질, 예를 들어 열가소성 폴리머를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 침식성 열가소성 물질, 가소제, 및 다른 첨가제(예를 들어, 충전재, 결합제, 윤활제, 활택제 및 붕해제) 중 어느 하나 이상과 같은 물질을 포함한다.
일부 실시예들에서, 침식성 열가소성 물질은 코폴리비돈, 폴리비닐피롤리돈-코-비닐-아세테이트(PVP-VA), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 코폴리머(PVP-VA) 60/40, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스(HPMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 메틸 셀룰로오스(MC), 메타크릴산 코폴리머, 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-메타크릴 에스테르), 폴리(디메틸아미노에틸메타크릴레이트-코-메타크릴산 에스테르), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 1:2, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머 57/30/13, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 그래프트 코폴리머 25/75, 콜리코트 IR-폴리비닐 알코올 60/40, 폴리비닐 알코올(PVA), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 메타크릴산 에스테르 코폴리머, 암모니아알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸 셀룰로오스(EC), 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노락테이트 및 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노 락테이트(AEA) 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 아세틴, 아세틸화 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 o-아세틸시트레이트, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, peg-40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 디부틸 세바케이트, 디에틸프탈레이트, 글리세린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 피마자유, 올레산, 트리아세틴, 및 폴리알킬렌 글리콜 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 다른 첨가제는 아카시아, 알지네이트, 알긴산, 알루미늄 아세테이트, 황산 바륨, 부틸파라벤, 부틸화 하이드록시톨루엔, 시트르산, 탄산칼슘, 과인산칼슘, 칸데릴라 왁스, 크로스카멜로오스 나트륨, 제과용 설탕, 콜로이드성 이산화규소, 셀룰로오스, 일반 또는 무수 인산칼슘, 카르누바 왁스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 칼슘 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 인산수소 칼슘 이수화물, 세틸피리딘 클로라이드, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 인산수소 이나트륨, 디메티콘, 에리트로신 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 젤라틴, 글리세롤, 글리세릴 모노올레이트, 산화철, 산화 제2철, 산화철 황색, 산화철 적색 L100-55, 유당(수화, 무수, 일수화물 또는 분무 건조), 미결정셀룰로오스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 프로필렌파라벤, 탄산수소칼륨, 소르브산칼륨, 감자 전분, 인산, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 크로스멜로스 나트륨, 라우릴황산나트륨, 전분, 이산화규소, 벤조산나트륨, 수크로오스, 소르빈산, 탄산나트륨, 사카린 나트륨, 알긴산나트륨, 실리카겔, 소르비탄 모노올레이트, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 구연산나트륨탈수화물, 전분나트륨, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 숙신산, 프로피온산 나트륨, 이산화 티타늄, 및 활석 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC EF), 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 이산화티타늄 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 약 80 w/w% 내지 약 90 w/w%의 HPC EF, 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 TEC, 및 약 0.1 w/w% 내지 약 0.3 w/w%의 이산화티타늄을 포함한다.
iv. 쉘
일부 실시예들에서, 지연 성분은 쉘을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 인간 개체에게 경구 약물 제형을 투여하는 동안 체액에 노출되는 외부 대향 표면과 같은 표면을 갖도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 쉘의 외부 표면은 편평하지 않고, 예를 들어, 인간 개체의 내부 신체 부위에 쉘 또는 그 일부의 부착을 줄이기 위해, 표면 평면 또는 표면 공차 임계값(두 개의 평행한 평면 사이에서 측정됨)을 넘어 연장되는 특정 특징을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘의 외부 표면, 또는 이의 적어도 일부는 편평하거나 표면 공차 임계값 내에 있다.
쉘의 표면은, 체액에 노출된 표면에 기초하여, 임의의 모양을 가질 수 있다. 일부 실시예들에서, 쉘의 표면은, 체액에 노출된 표면에 기초하여, 캡슐형, 원형, 타원형, 탄환형, 화살촉형, 삼각형, 호형 삼각형, 사각형, 호형 사각형, 직사각형, 호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형 또는 이들의 조합의 형태를 갖는다.
일부 실시예들에서, 쉘은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 최대 횡단면 치수는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 표면에 걸쳐 측정된다.
일부 실시예들에서, 쉘은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 표면에 걸쳐 측정된다.
일부 실시예들에서, 쉘은 체액에 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분 또는 그 일부의 노출을 방지 및/또는 억제하는 두께를 갖도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 쉘은 지연된 지효성 경구 약물 제약의 외부 표면에서 이의 또 다른 성분까지 측정된, 약 0.4 mm 내지 약 3 mm, 예컨대 약 0.4 mm 내지 약 2 mm, 또는 약 0.5mm 내지 약 1.5mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 적어도 약 0.4mm, 예컨대 적어도 약 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2.0 mm, 2.2 mm, 2.4 mm, 2.6 mm, 2.8 mm, 3.0 mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 3 mm 미만, 예컨대 약 2.8 mm, 2.6 mm, 2.4 mm, 2.2 mm, 2.0 mm, 1.9 mm, 1.8 mm, 1.7 mm, 1.6 mm, 1.5 mm, 1.4 mm, 1.3 mm, 1.2 mm, 1.1 mm, 1.0 mm, 0.9 mm, 0.8 mm, 0.7 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 또는 0.4 mm 중 어느 하나 미만의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1.1 mm, 1.2 mm, 1.3 mm, 1.4 mm, 1.5 mm, 1.6 mm, 1.7 mm, 1.8 mm, 1.9 mm, 2.0 mm, 2.2 mm, 2.4 mm, 2.6 mm, 2.8 mm, 3.0 mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 쉘은 측면 표면을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 위장액과 같은 체액에 불투과성인 절연 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 위액과 같은 특정 체액에 대해 불투과성인 절연 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 특정 pH에서 체액에 불투과성인 절연 물질, 예를 들어 약 6 미만의 pH에서 체액에 불투과성인 절연 물질을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 비침식성 물질인 절연 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 위액과 같은 특정 체액에서 비침식성인 절연 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 특정 pH에서 체액에서 비침식성인 절연 물질, 예를 들어 약 6 미만의 pH에서 체액에 불투과성인 절연 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 절연 물질은 침식성 물질이다.
일부 실시예들에서, 쉘은 pH에 민감한 침식 및/또는 쉘의 침식으로 인한 체액에 지효성 약물 성분의 노출 전에 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 완전한 방출을 허용하는 침식 속도를 갖는 침식성 물질인 절연 물질을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 선택적으로 투과성인 절연 물질을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 쉘은 체액에 투과할 수 있고, JAK 억제제와 같은 화합물에 투과할 수 없다.
일부 실시예들에서, 쉘은 열가소성 폴리머와 같은 열가소성 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 불용성 물질, 팽윤성 물질, 가소제, 및 다른 첨가제(예를 들어, 충전재, 결합제, 윤활제, 활택제 및 붕해제) 중 어느 하나 이상과 같은 물질을 포함한다.
일부 실시예들에서, 불용성 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌(PE), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로오스 아세테이트(VS), 폴리비닐 아세테이트(PVAc), 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노 락테이트(AEA), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 및 에틸 셀룰로오스(EC) 중 어느 하나 이상이다.
일부 실시예들에서, 팽윤성 물질은 약 700 kDa 이상의 HPC와 같은 고분자량 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 약 500 kDa 이상의 HPMC와 같은 고분자량 하이드록실프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이프로멜로스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC), 약 700kDa 이상의 PEO와 같은 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 약 150kDa 이상의 PVA와 같은 고분자량 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 아세테이트(PVAc) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 80/20, 메타크릴산 에스테르 코폴리머, 암모니오알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP) 및 크로스포비돈 중 어느 하나 이상이다.
일부 실시예들에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 아세틴, 아세틸화 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 o-아세틸시트레이트, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, PEG-40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 디부틸 세바케이트, 디에틸프탈레이트, 글리세린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 피마자유, 올레산, 트리아세틴, 및 폴리알킬렌 글리콜 중 어느 하나 이상이다.
일부 실시예들에서, 다른 첨가제는 아카시아, 알지네이트, 알긴산, 알루미늄 아세테이트, 부틸파라벤, 부틸화 하이드록시톨루엔, 시트르산, 탄산칼슘, 칸데릴라 왁스, 크로스카멜로오스 나트륨, 제과용 설탕, 콜로이드성 이산화규소, 셀룰로오스, 일반 또는 무수 인산칼슘, 카르누바 왁스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 칼슘 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 인산수소 칼슘 이수화물, 세틸피리딘 클로라이드, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 인산수소 이나트륨, 디메티콘, 에리트로신 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 젤라틴, 글리세릴 모노올레이트, 산화철, 산화 제2철, 산화철 황색, 산화철 적색, 유당(수화, 무수, 일수화물 또는 분무 건조), 미결정셀룰로오스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 프로필렌파라벤, 탄산수소칼륨, 소르브산칼륨, 감자 전분, 인산, 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 및 크로스멜로스 나트륨, 라우릴황산나트륨, 전분, 이산화규소, 벤조산나트륨, 수크로오스, 소르빈산, 탄산나트륨, 사카린 나트륨, 알긴산나트륨, 실리카겔, 소르비탄 모노올레이트, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 구연산나트륨탈수화물, 전분나트륨, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 숙신산, 프로피온산 나트륨, 이산화 티타늄, 활석 중 어느 하나 이상이다.
일부 실시예들에서, 쉘은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 에틸셀룰로오스, 스테아르산 및 이산화티타늄 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 약 60 w/w% 내지 약 70 w/w%의 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 에틸셀룰로오스, 약 15 w/w% 내지 약 25 w/w%의 스테아르산, 및 약 0.1 w/w/% 내지 약 0.3 w/w%의 이산화 티타늄을 포함한다.
v. 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK-STAT 신호 전달 경로와 연관된 하나 이상의 부재의 억제제(예를 들어, JAKinib)와 같은, JAK-STAT 신호 전달 경로를 방해하는 제제이다. JAK-STAT 신호 전달 경로와 연관된 부재 및 그 억제제는 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Rawlings 등., J Cell Sci, 117, 2004; 및 Schwartz 등, Nat Rev Drug Discov, 17, 2017 참조).
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 야누스 키나아제 1(JAK1), 야누스 키나아제 2(JAK2), 야누스 키나아제 3(JAK3) 또는 타이로신 키나아제 2(TYK2) 중 어느 하나 이상의 억제제이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK1 및 JAK3의 억제제이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK1, JAK3, 및 JAK2의 억제제이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK1, JAK3, JAK2, 및 TYK2의 억제제이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK1 및 JAK2의 억제제이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및 TYK2의 억제제이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 모든 JAK의 억제제(범-JAK 억제제(pan-JAK inhibitor))이다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙, 아브로시티닙, 바리시티닙, 세르둘라티닙, 쿠쿠르비타신 I, 데세르노티닙, 페드라티닙, 필고티닙, 간도티닙, 이타시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 룩솔리티닙, 솔시티닙, 우파다시티닙, BMS-986165, CHZ868 및 SHR0302로 이루어진 군, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 복수의 JAK 억제제를 포함하고, 각 JAK 억제제는 토파시티닙, 아브로시틴브, 바리시티닙, 세둘라티닙, 쿠쿠르비타신 I, 데체노티닙, 페드라티닙, 필고티닙, 간도티닙, 이타시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 룩솔리티닙, 솔시티닙, 우파다시티닙, BMS-986165, CHZ868 및 SHR0302로 이루어진 그룹 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 모노-시트레이트와 같은 토파시티닙 시트레이트이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 모노-타르트레이트와 같은 토파시티닙 타르트레이트이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 모노-말레이트와 같은 토파시티닙 말레이트이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 토파시티닙 모노-옥살레이트와 같은 토파시티닙 옥살레이트이다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제는 비정질 형태의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 결정 형태의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예컨대 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 9 mg 내지 약 12 mg, 약 10 mg 내지 약 12 mg, 약 19 mg 내지 약 23 mg, 또는 약 21 mg 내지 약 23 mg 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 1 mg 이상, 예컨대 약 3 mg 이상, 4 mg 이상, 5 mg 이상, 6 mg 이상, 7 mg 이상, 8 mg 이상, 9 mg 이상, 10 mg 이상, 11 mg 이상, 12 mg 이상, 13 mg 이상, 14 mg 이상, 15 mg 이상, 16 mg 이상, 17 mg 이상, 18 mg 이상, 19 mg 이상, 20 mg 이상, 21 mg 이상, 22 mg 이상, 23 mg 이상, 24 mg 이상, 또는 25 mg 이상 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 25 mg 이하, 예컨대 약 24 mg 이하, 23 mg 이하, 22 mg 이하, 21 mg 이하, 20 mg 이하, 19 mg 이하, 18 mg 이하, 17 mg 이하, 16 mg 이하, 15 mg 이하, 14 mg 이하, 13 mg 이하, 12 mg 이하, 11 mg 이하, 10 mg 이하, 9 mg 이하, 8 mg 이하, 7 mg 이하, 6 mg 이하, 5 mg 이하, 4 mg 이하, 또는 3 mg 이하 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 또는 25 mg 중 어느 하나이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 11 mg이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양은 약 22 mg이다.
vi. 지효성 약물 성분 및 지연 성분의 성분 구성
본원에 설명된 성분은 개시된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 형성하기 위해 다양한 방식으로 구성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 지효성 약물 성분(예컨대 지효성 약물 층) 및 지연 부재(예컨대 지연 부재 층)와 쉘을 포함하는 지연 성분을 포함하고, 지효성 약물 성분과 지연 성분이 쉘에 임베디드된다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 적어도 일부는 셀과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 하부 표면을 포함하고, 지효성 약물 성분의 하부 표면의 적어도 일부는 쉘과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 측면 표면을 포함하고, 측면 표면의 적어도 일부는 쉘과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 하부 표면 및 측면 표면을 포함하고, 지효성 약물 성분의 하부 표면 및 측면 표면 중 적어도 일부는 셀과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 상부 표면을 포함하고, 상부 표면의 적어도 일부는 쉘과 직접 접촉하지 않는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 적어도 일부는 셀과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 하부 표면을 포함하고, 지연 부재의 하부 표면의 적어도 일부는 쉘과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 하부 표면을 포함하고, 지연 부재의 하부 표면은 쉘과 직접 접촉하지 않는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 측면 표면을 포함하고, 지연 부재의 측면 표면의 적어도 일부는 쉘과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 측면 표면을 포함하고, 지연 부재의 측면 표면은 쉘과 직접 접촉하지 않는다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 하부 표면 및 측면 표면을 포함하고, 지연 부재의 하부 표면 및 측면 표면 중 적어도 일부는 셀과 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 상부 표면을 포함하고, 지연 부재의 상부 표면의 적어도 일부는 쉘과 직접 접촉하지 않는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면의 적어도 일부는 지연 부재의 하부 표면의 적어도 일부와 직접 접촉한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면의 표면적은 지연 부재의 하부 표면의 표면적과 동일하다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 상부 표면의 표면적은 지연 부재의 하부 표면의 표면적보다 작다.
일부 실시예들에서, 지연 부재 및 쉘은 JAK 억제제가 지연 부재가 침식될 때까지 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것을 방지하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 경구 약물 제형의 JAK 억제제의 약 5% 미만, 예를 들어 약 4%, 3%, 2% 또는 1% 중 어느 하나 미만이 인간 개체에게 경구 약물 제형의 투여 후 약 2시간 이내에 경구 약물 제형으로부터 방출된다.
설명 목적으로, JAK 억제제와 혼합된 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및 쉘을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 예시적인 구성이 하기에 설명된다.
도 1a에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재가 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 하부 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 및 지연 부재 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘 및 지연 부재로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘 및 지연 부재는 예를 들어 경구 약물 투여로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
도 1c에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재가 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 선택적으로, 지연 부재의 하부 표면의 일부는 쉘과 직접 접촉할 수 있다. 이러한 실시예들에서, 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 및 지연 부재 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘 및 지연 부재로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘 및 지연 부재는 예를 들어 경구 약물 투여로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
도 1d에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재가 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 하부 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 및 지연 부재 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘은 예를 들어 경구 약물 투여로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
도 1e에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재가 부분적으로 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 하부 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하지 않도록 구성된다. 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고 지연 부재가 쉘에 부분적으로 임베디드되도록 지효성 약물 성분 및 지연 부재 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 지연 부재로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘 및 지연 부재는 예를 들어 경구 약물 투여로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
도 1f에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지효성 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 하부 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하지 않도록 구성된다. 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분을 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 지연 부재로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘 및 지연 부재는 예를 들어 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
도 1g에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재가 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 지효성 약물 성분의 상부 표면은 지연 부재의 하부 표면의 표면적과 동일한 표면적을 갖는다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 및 지연 부재 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘은 예를 들어 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
도 1h에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘은, 지효성 약물 성분이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재가 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분의 상부 표면이 지연 부재의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 지효성 약물 성분의 상부 표면은 지연 부재의 하부 표면의 표면적과 동일한 표면적을 갖는다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 및 지연 부재 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘 및 지연 부재로 형성된다. 일부 실시예들에서, 쉘 및 지연 부재는 예를 들어 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 어느 정도까지 방지하거나 억제할 수 있는 인간 개체의 내부 신체 부위에 대한 경구 약물 제형의 일부의 부착을 감소시킴으로써 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 촉진하도록 구성된다.
본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 인간 개체에 대한 경구 투여에 적합하다. 본 발명의 약물 제형은 예를 들어 어린이 및 성인과 같은 특정 인간 개체에게 경구 투여하기에 적합한 임의의 크기, 모양 또는 중량일 수 있다. 일부 실시예들에서, 약물 제형은 개인에게 경구 투여하기에 적합하며, 약물 제형의 크기, 모양 또는 중량의 선택은 개인의 속성, 예를 들어 신장, 체중 또는 연령 중 하나 이상을 기반으로 한다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 표면은, 캡슐형, 원형, 타원형, 탄환형, 화살촉형, 삼각형, 호형 삼각형, 사각형, 호형 사각형, 직사각형, 호형 직사각형, 다이아몬드형, 오각형, 육각형, 팔각형, 반달형, 아몬드형 또는 이들의 조합의 형태를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 최대 횡단면 치수는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 표면에 걸쳐 측정된다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수를 갖는다. 일부 실시예들에서, 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 표면에 걸쳐 측정된다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 5mm 내지 약 20mm, 예컨대 약 5mm 내지 약 15mm, 약 6mm 내지 약 13mm, 또는 약 7 내지 약 11mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 적어도 약 5mm, 예컨대 적어도 약 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 20 mm 미만, 예컨대 약 19 mm, 18 mm, 17 mm, 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm, 11 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 또는 5 mm 중 어느 하나 미만의 두께를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 5mm, 6mm, 7mm, 8mm, 9mm, 10mm, 11mm, 12mm, 13mm, 14mm, 15mm, 16mm, 17mm, 18mm, 19mm 또는 20mm 중 어느 하나의 두께를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 예컨대 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1,000 mg 중 어느 하나의 총 중량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 적어도 약 50 mg, 예컨대 적어도 약 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1,000 mg 중 어느 하나의 총 중량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 1,000 mg 미만, 예컨대 약 950 mg, 900 mg, 850 mg, 800 mg, 750 mg, 700 mg, 650 mg, 600 mg, 550 mg, 500 mg, 475 mg, 450 mg, 425 mg, 400 mg, 375 mg, 350 mg, 325 mg, 300 mg, 275 mg, 250 mg, 225 mg, 200 mg, 175 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 75 mg, 또는 50 mg 미만의 총 중량을 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1,000 mg 중 어느 하나의 총 중량을 갖는다.
일부 실시예들에서, JAK 억제제의 적어도 일부가 방출되도록 구성된 지연 지효성 경구 약물 제형의 표면은 인간 개체의 내부 신체 부위에 경구 약물 제형 또는 그 일부의 부착을 감소시키도록 구성된다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제의 적어도 일부가 방출되도록 구성된 표면 또는 그의 적어도 일부는 편평하지 않다(예를 들어 표면 공차 임계값을 초과한다). 일부 실시예들에서, JAK 억제제의 적어도 일부가 방출되도록 구성된 표면, 또는 그의 적어도 일부는 편평하다(예를 들어, 표면 공차 임계값 내에 있다).
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 삼투성 지효성 경구 약물 제형과 같은 삼투성 제형이 아니다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 두 개 이상의 투여 단위를 포함하고, 각 투여 단위는 적어도 부분적으로 지효성 약물 성분 및 지연 성분을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 형태는 내부에 임베디드된 제1 지효성 약물 성분 및 제2 지효성 약물 성분, 및 제1 지연 부재 및 제2 지연 부재를 포함하는 쉘을 포함하고, 제1 지연 부재는 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 제1 지효성 약물 성분으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 제2 지연 부재는 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 제1 지효성 약물 성분으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다. 일부 실시예들에서, 두 투여 단위는 동일하다. 일부 실시예들에서, 두 투여 단위는 다르다. 일부 실시예들에서, 두 투여 단위는 연속적으로 적층된다. 일부 실시예들에서, 두 투여 단위는 쉘에 의해 분리된다.
vii. 추가 성분
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 제형은 외부 코팅과 같은 추가 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 외부 코팅은 풍미 코팅(flavor coating)이다. 일부 실시예들에서, 외부 코팅은 설탕 코팅(sugar coating)이다. 일부 실시예들에서, 외부 코팅은 코스메틱 코팅(cosmetic coating)이다. 일부 실시예들에서, 외부 코팅은 색상 코팅(color coating)이다. 일부 실시예들에서, 외부 코팅은 필름 코팅(film coating)이다. 일부 실시예들에서, 외부 코팅은 폴리머 코팅(polymer coating)이다. 일부 실시예들에서, 추가 성분은 회사 이름, 약어 또는 로고와 같은 라벨, 약물 브랜드명 및/또는 약물 화학명 또는 약어와 같은 약물 라벨 또는 약물명, 약물 양 또는 강도, 식별 바코드, 또는 이들의 조합이다.
B. 지연된 지효성 경구 약물 제형태의 방출 프로파일
본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형은 인간 개체에게 경구 약물 제형의 투여 후 원하는 시간 동안 JAK 억제제가 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것을 지연시킨 다음 원하는 방출 프로파일에 따라 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제를 방출하도록 제형화되고 구성된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 JAK 억제제를 포함하는 속방성 성분과 같은 속방성 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 속방성 성분은 초기 지연 후 JAK 억제제를 방출한다(즉, 경구 약물 제형은 원하는 시간 기간 동안 경구 약물 제형으로부터 내부에 함유된 약물을 방출하는 것으로부터 속방성 성분을 지연시키도록 구성된다).
일부 실시예들에서, JAK 억제제가 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후, 약 1시간 내지 약 7시간, 예컨대 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 또는 약 1.5시간 내지 약 3시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것이 방지 및/또는 억제된다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후, 적어도 약 1 시간, 예컨대 적어도 약 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 3.5 시간, 4 시간, 4.5 시간, 5 시간, 5.5 시간, 6 시간, 또는 6.5 시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것이 방지 및/또는 억제된다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후, 약 7 시간 이하, 예컨대 약 6.5 시간, 6 시간, 5.5 시간, 5 시간, 4.5 시간, 4 시간, 3.5 시간, 3 시간, 2.5 시간, 2 시간, 1.5 시간, 또는 1 시간 중 어느 하나 이하 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것이 방지 및/또는 억제된다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제는 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후, 적어도 약 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 3.5 시간, 4 시간, 4.5 시간, 5 시간, 5.5 시간, 6 시간, 6.5 시간, 또는 7 시간 중 어느 하나 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것이 방지 및/또는 억제된다.
JAK 억제제의 방출 지연 후, 본원에 설명된 경구 약물 제형은 원하는 방출 프로파일에 따라 JAK 억제제를 방출하도록 구성된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 토파시티닙의 효능은 약 17ng/mL 이상의 혈장 농도에서 관찰된다 (예를 들어, Meyer 등, J Inflammation, 7, 2010 참조). 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형이 인간 개체에게 투여될 때, 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적은 투여된 JAK 억제제 mg당 약 17ng-hr/mL 내지 투여된 JAK 억제제의 mg당 약 42 ng-hr/mL이다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형이 인간 개체에게 투여될 때, 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적은 24 시간에 걸쳐 약 3 시간 내지 약 16 시간 동안 투여된 JAK 억제제 mg 당 약 17 ng-hr/mL 이상이다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형이 인간 개체에게 투여될 때, 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적은 24시간에 걸쳐 약 9시간 내지 약 18 시간 동안 투여된 JAK 억제제 mg 당 약 17 ng-hr/mL 미만이다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 효능 감소를 피하기 위해 적절한 약물 휴지기를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은, (i) 총 JAK 억제제의 약 20-40% 이하가 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 1시간 만에 방출되고; (ii) 총 JAK 억제제의 약 25-45% 이상 및 약 65-85% 이하가 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 2.5시간 만에 방출되고; (iii) 총 JAK 억제제의 약 65-85% 이상이 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 5시간 만에 방출되는 것에 따라 JAK 억제제를 방출하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은, (i) 총 JAK 억제제의 약 30% 이하가 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 1시간 만에 방출되고; (ii) 총 JAK 억제제의 약 35% 이상 및 75% 이하가 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 2.5시간 만에 방출되고; (iii) 총 JAK 억제제의 약 70% 이상이 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 5시간 만에 방출되는 것에 따라 JAK 억제제를 방출하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 지연연 지효성 경구 약물 제형으로부터의 JAK 억제제의 방출은 0차 방출 프로파일, 1차 방출 프로파일, 지연된 방출 프로파일, 펄스 방출 프로파일, 반복 펄스 방출 프로파일, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터의 JAK 억제제의 방출은 생체내(in vivo) 방출 속도에 기초한다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터의 JAK 억제제의 방출은 생체외(in vitro) 방출 속도에 기초한다. 일부 실시예들에서, JAK 억제제의 방출은 약 50 RPM으로 회전되는 USP 회전 패들 장치 및 pH 6.8 및 37
에서 900mL의 0.05M 인산칼륨 완충액을 포함하는 테스트 매질의 사용을 포함하는 생체외 용해 기술에 기초한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 약 50 RPM으로 회전되는 USP 회전 패들 장치 및 pH 6.8 및 37℃에서 900 mL의 0.05M 인산칼륨 완충액을 포함하는 테스트 매질의 사용을 포함하는 생체외 용해 기술에 기초하여 시간당 약 2% 내지 시간당 약 40%의 생체외 용해율을 갖는다.
일부 실시예들에서, Tmax는 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 약 6시간 이내, 예컨대 약 5.5시간, 5시간, 4.5시간 또는 4시간 중 어느 하나 이내에 발생한다.
일부 실시예들에서, 인간 개체에게 투여될 때, 기하학적 평균 혈장 Cmax 대 Cmin의 비율은 약 10 내지 약 100, 예컨대 약 20 내지 약 40 또는 약 20 내지 약 30 중 어느 하나이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형이 인간 개체에게 투여될 때, 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 JAK 억제제의 방출은 인간 개체에게 1일 2회 투여되는 젤잔즈(XELJANZ) IR(속방성)과 생물학적으로 동등하다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형이 인간 개체에게 투여된 후, 지연 부재와 같은 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침투 후 JAK 억제제의 방출은 인간 개체에게 1일 1회 투여되는 젤잔즈 XR(서방성(extended release))과 생물학적으로 동등하다. 일부 실시예들에서, 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 JAK 억제제의 약동학적 파라미터 값 범위는 기준 경구 약물 제형의 JAK 억제제의 기준 PK 곡선의 약동학적 파라미터의 약 60% 내지 약 145%, 예컨대 약 65% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 135%, 약 75% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 125%, 약 85% 내지 약 120%, 또는 약 90% 내지 약 115% 중 어느 하나이다. 일부 실시예들에서, 원하는 복합 PK 프로파일의 약동학적 파라미터 각각은 동일하거나 상이한 허용 가능한 임계값을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 원하는 복합 프로파일은 하나 이상의 약동학적 파라미터를 포함하며, 하나의 약동학적 파라미터는 다른 약동학적 파라미터보다 더 큰 허용 가능한 임계값을 갖는다.
D. 예시적인 지연된 지효성 경구 약물 제형
일부 양태에서, 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공되며, 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 및 쉘을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다. 지효성 약물 성분 층, 지연 부재 층 및 쉘은, 지효성 약물 성분 층이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재 층이 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분 층의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분 층의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분 층의 상부 표면이 지연 부재 층의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 하부 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재 층의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재 층의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분 층의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 층 및 지연 부재 층 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘 및 지연 부재 층으로 형성된다. 지연 부재 층의 상부 표면 및 지효성 약물 성분의 상부 표면은 캡슐 형태이다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연되 지효성 경구 약물 제형의 일부를 나타내는 경구 약물 제형이 제공되며, 경구 약물 제형은 JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 쉘을 포함하고, 지효성 약물 성분은 약 9 mm 내지 약 9.8 mm(예컨대 약 9.4 mm)의 길이, 약 4.8 mm 내지 약 5.6 mm(예컨대 약 5.2 mm)d의 폭, 및 약 0.7 mm 내지 약 1.5 mm(예컨대 약 1.1 mm)의 높이(두께를 가지며, 쉘은 약 11.4 mm 내지 약 12.2 mm(예컨대 약 11.8 mm)의 길이, 약 7.2 mm 내지 약 8.0 mm(예컨대 약 7.6 mm)의 폭, 및 약 1.9 mm 내지 약 3.0 mm(예컨대 약 2.3 mm 또는 약 2.6 mm)의 높이(두께)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 본원에 설명된 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 일부를 나타내는 경구 약물 제형은 지연 부재를 포함하지 않는다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 9 mm 내지 약 9.8 mm(예컨대 약 9.4 mm)의 길이, 약 4.8 mm 내지 약 5.6 mm(예컨대 약 5.2 mm)의 폭, 및 약 0.7 mm 내지 약 1.5 mm(예컨대 약 1.1 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 9.8 mm 내지 약 10.6 mm(예컨대 약 10.2 mm)의 길이, 약 5.6 mm 내지 약 6.4 mm(예컨대 약 6.0 mm)의 폭, 및 약 0.1 mm 내지 약 1.1 mm(예컨대 약 0.4 mm 또는 약 0.7 mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 11.4 mm 내지 약 12.2 mm(예컨대 약 11.8 mm)의 길이, 약 7.2 mm 내지 약 8.0 mm(예컨대 약 7.6 mm)의 폭, 및 약 1.9 mm 내지 약 3.0 mm(예컨대 약 2.3 mm 또는 약 2.6 mm)의 높이(두께)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 도 2a-2b에 나타낸 형태이다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 25 wt% 내지 약 45 wt%(예를 들어, 약 35 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30wt% 내지 약 50wt%(예를 들어, 약 40wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5 wt% 내지 약 15 wt%(예를 들어, 약 10 wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 글리세린을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 85wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 0.5wt% 내지 약 0.05wt%(예를 들어, 약 0.2wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 55wt% 내지 약 75wt%(예를 들어, 약 65wt%)와 같은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 쉘의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 에틸셀룰로오스, 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 스테아르산, 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5 wt% 내지 약 0.05 wt %(예를 들어 약 0.2 wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 25 wt% 내지 약 45 wt%(예를 들어, 약 25 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30wt% 내지 약 50wt%(예를 들어, 약 40wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5 wt% 내지 약 15 wt%(예를 들어, 약 20 wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트(TEC)를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 90wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 9.8wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 0.5wt% 내지 약 0.05wt%(예를 들어, 약 0.2wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 75wt% 내지 약 85wt%(예를 들어, 약 80wt%)와 같은 USP/NF, 쉘의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 19.8wt%)와 같은 디부틸 세바케이트(DBS), 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5wt% 내지 약 0.05wt%(예를 들어, 약 0.2wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 7.0 mm 내지 약 10.0 mm(예컨대 약 7.4 mm)의 직경, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.6 mm(예컨대 약 1.4 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 7.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 8 mm)의 직경, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm(예컨대 약 0.4 mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 9.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 9.8 mm)의 직경, 및 약 1.0 mm 내지 약 3.0 mm(예컨대 약 2.2 mm)의 높이(두께)를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 25 wt% 내지 약 45 wt%(예를 들어, 약 35 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30wt% 내지 약 50wt%(예를 들어, 약 40wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10 wt% 내지 약 20 wt%(예를 들어, 약 15 wt%)와 같은 글리세롤, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 15wt%(예를 들어, 약 10wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 85wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 50wt% 내지 약 80wt%(예를 들어, 약 65wt%)와 같은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 20wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 에틸셀룰로오스(EC-N10), 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 스테아르산(SA, 95%; SA95), 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5 wt% 내지 약 0.05 wt %(예를 들어 약 0.2 wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 3.0 mm 내지 약 5.0 mm(예컨대 약 4.0 mm)의 길이, 약 4.0 mm 내지 약 5.6 mm(예컨대 약 4.6 mm)의 폭, 및 약 0.8 mm 내지 약 2.0 mm(예컨대 약 1.35 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 3.0 mm 내지 약 5.0 mm(예컨대 약 4.0 mm)의 길이, 약 5.0 mm 내지 약 6.4 mm(예컨대 약 5.4 mm)의 폭, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm(예컨대 약 0.5 mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 3.0 mm 내지 약 5.0 mm(예컨대 약 4.0 mm)의 길이, 약 6.4 mm 내지 약 8.0 mm(예컨대 약 7.0 mm)의 폭, 및 약 1.5 mm 내지 약 3.5 mm(예컨대 약 2.55 mm)의 높이(두께)를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 25 wt% 내지 약 45 wt%(예를 들어, 약 35 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30wt% 내지 약 50wt%(예를 들어, 약 40wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10 wt% 내지 약 20 wt%(예를 들어, 약 15 wt%)와 같은 글리세롤, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 15wt%(예를 들어, 약 10wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 85wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 50wt% 내지 약 80wt%(예를 들어, 약 65wt%)와 같은 암모늄 메타크릴레이트 코폴리머, 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 20wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 에틸셀룰로오스(EC-N10), 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 스테아르산(SA, 95%; SA95), 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5 wt% 내지 약 0.05 wt %(예를 들어 약 0.2 wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 5.0 mm 내지 약 9.0 mm(예컨대 약 8.6 mm)의 직경, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.6 mm(예컨대 약 0.6 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 7.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 10.4 mm)의 직경, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm(예컨대 약 0.8 mm 또는 약 1.2 mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 9.0 mm 내지 약 13.0 mm(예컨대 약 11.6 mm)의 직경, 및 약 1.0 mm 내지 약 3.0 mm(예컨대 약 2.2 mm 또는 약 2.6 mm)의 높이(두께)를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30 wt% 내지 약 50 wt%(예를 들어, 약 40 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 20wt% 내지 약 40wt%(예를 들어, 약 30wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10 wt% 내지 약 30 wt%(예를 들어, 약 20 wt%)와 같은 PEG40, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 15wt%(예를 들어, 약 10wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 85wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 PEG400를 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 50wt% 내지 약 80wt%(예를 들어, 약 65wt%)와 같은 암모늄 메타크릴레이트 코폴리머, 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 20wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 에틸셀룰로오스(EC-N10), 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 스테아르산(SA, 95%; SA95), 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5 wt% 내지 약 0.05 wt %(예를 들어 약 0.2 wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 5.0 mm 내지 약 9.0 mm(예컨대 약 60. mm)의 직경, 및 약 0.4 mm 내지 약 1.6 mm(예컨대 약 0.7 mm 또는 약 1.4 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 7.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 8.4 mm 또는 약 9.4 mm)의 직경, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm(예컨대 약 0.4 mm 또는 약 1.0 mm)의 높이(두께)를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 25 wt% 내지 약 50 wt%(예를 들어, 약 30 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 20wt% 내지 약 60wt%(예를 들어, 약 30wt% 또는 약 55wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10 wt% 내지 약 25 wt%(예를 들어, 약 15 wt% 또는 약 20wt%)와 같은 글리세롤, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 0wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 10wt% 또는 약 0wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 85wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 5.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 5.4 mm, 약 8.4 mm 또는 약 11.0 mm)의 길이, 약 4.0 mm 내지 약 5.6 mm(예컨대 약 5.2 mm)의 폭, 및 약 0.8 mm 내지 약 2.0 mm(예컨대 약 1.2 mm, 약 1.35 mm 또는 약 1.8 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 5.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 5.4 mm, 약 8.4 mm 또는 약 11.0 mm)의 길이, 약 5.0 mm 내지 약 6.4 mm(예컨대 약 6.0 mm)의 폭, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm(예컨대 약 0.6 mm 또는 약 0.7mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 5.0 mm 내지 약 11.0 mm(예컨대 약 5.4 mm, 약 8.4 mm 또는 약 11.0)의 길이, 약 6.4 mm 내지 약 8.0 mm(예컨대 약 7.6 mm)의 폭, 및 약 2.2 mm 내지 약 3.4 mm(예컨대 약 2.4 mm, 약 2.7 mm 또는 약 2.8 mm)의 높이(두께)를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 15 wt% 내지 약 35 wt%(예를 들어, 약 25 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30wt% 내지 약 50wt%(예를 들어, 약 40wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10 wt% 내지 약 20 wt%(예를 들어, 약 15 wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 90wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 10wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 0.5wt% 내지 약 0.05wt%(예를 들어, 약 0.2wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 70wt% 내지 약 90wt%(예를 들어, 약 80wt%)와 같은 에틸셀룰로오스(EC-N10), 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 디부틸 세바케이트, 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5wt% 내지 약 0.05wt%(예를 들어, 약 0.2wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 각각 포함하는 두 개의 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 각각 포함하는 두 개의 지연 성분; 및 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 2.0 mm 내지 약 2.8 mm(예컨대 약 2.4 mm)의 길이, 약 4.0 mm 내지 약 5.6 mm(예컨대 약 4.8 mm)의 폭, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm(예컨대 약 0.8 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 2.0 mm 내지 약 2.8 mm(예컨대 약 2.4 mm)의 길이, 약 5.0 mm 내지 약 6.4 mm(예컨대 약 5.6 mm)의 폭, 및 약 0.1 mm 내지 약 1.1 mm(예컨대 약 0.4 mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 2.0 mm 내지 약 2.8 mm(예컨대 약 2.4 mm)의 길이, 약 6.4 mm 내지 약 8.0 mm(예컨대 약 7.2 mm)의 폭, 및 약 2.2 mm 내지 약 3.4 mm(예컨대 약 2.8 mm)의 높이(두께)를 갖는다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 15 wt% 내지 약 35 wt%(예를 들어, 약 25 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30wt% 내지 약 50wt%(예를 들어, 약 40wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10 wt% 내지 약 20 wt%(예를 들어, 약 15 wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 90wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 10wt%)와 같은 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 50wt% 내지 약 80wt%(예를 들어, 약 65wt%)와 같은 암모늄 메타크릴레이트 코폴리머, 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 20wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 에틸셀룰로오스(EC-N10), 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 스테아르산(SA, 95%; SA95), 및 쉘의 중량에 대해 약 0.5 wt% 내지 약 0.05 wt %(예를 들어 약 0.2 wt%)와 같은 이산화 티타늄을 포함한다.
일부 양태에서, 야누스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공되며, 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 및 쉘을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지한다. 지효성 약물 성분 층, 지연 부재 층 및 쉘은, 지효성 약물 성분 층이 쉘에 임베디드되고; 지연 부재 층이 셀에 임베디드되고; 지효성 약물 성분 층의 하부 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분 층의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하고; 지효성 약물 성분 층의 상부 표면이 지연 부재 층의 하부 표면과 직접 접촉하고; 지연 부재의 하부 표면의 일부가 쉘과 직접 접촉하고; 지연 부재 층의 측면 표면이 쉘과 직접 접촉하도록 구성된다. 쉘과 직접 접촉하는 지연 부재 층의 하부 표면의 일부는 지효성 약물 성분 층의 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성한다. 쉘은 성분이 쉘에 임베디드되도록 지효성 약물 성분 층 및 지연 부재 층 모두를 위한 삽입부를 갖는다. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상부 표면(경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제가 방출될 표면)은 쉘 및 지연 부재 층으로 형성된다. 지연 부재 층의 상부 표면 및 지효성 약물 성분의 상부 표면은 원형 형태이다. 실린더 형태의 지연된 지효성 경구 약물 제형으로서, 예를 들어 도 2c-2d를 참조한다.
일부 실시예들에서, 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형은, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 층; 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재 층을 포함하는 지연 성분; 셀을 포함하며, 지연 성분 층은 지효성 약물 성분 층을 둘러싸고, 지연 성분 층은 인간 개체에게 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여한 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 방지하고, 지효성 약물 성분은 약 8.2 mm 내지 약 9.0 mm(예컨대 약 8.6 mm)의 직경, 및 약 0.2 mm 내지 약 1.0 mm(예컨대 약 0.6 mm)의 높이(두께)를 갖고, 지연 부재는 약 10.0 mm 내지 약 10.8 mm(예컨대 약 10.4 mm)의 직경, 및 약 0.8 mm 내지 약 1.6 mm(예컨대 약 1.2 mm)의 높이(두께)를 가지며, 쉘은 약 11.2 mm 내지 약 12.0 mm(예컨대 약 11.6 mm)의 직경, 및 약 2.2 mm 내지 약 3.0 mm(예컨대 약 2.6 mm)의 높이(두께)를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 도 2c-2d에 나타낸 형태이다.
일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 30 wt% 내지 약 50 wt%(예를 들어, 약 40 wt%)와 같은 토파시티닙 시트레이트, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 20wt% 내지 약 40wt%(예를 들어, 약 30wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 5 wt% 내지 약 15 wt%(예를 들어, 약 10 wt%)와 같은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 및 지효성 약물 성분의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한다.
일부 실시예들에서, 지연 부재는 지연 부재의 중량에 대해 약 75wt% 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 85wt%)와 같은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 지연 부재의 중량에 대해 약 5wt% 내지 약 25wt%(예를 들어, 약 15wt%)와 같은 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한다.
일부 실시예들에서, 쉘은 쉘에 대해 약 50wt% 내지 약 80wt%(예를 들어, 약 60wt%)와 같은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 에틸셀룰로오스, 및 쉘의 중량에 대해 약 10wt% 내지 약 30wt%(예를 들어, 약 20wt%)와 같은 스테아르산을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 JAK 억제제를 포함하는 복수의 지효성 비드를 포함하는 지효성 약물 성분을 수용하는 지연 성분을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공된다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 투여 후 원하는 시간 만에 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제를 방출하도록 구성된, 지연 부재와 같은, 적어도 그 일부를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 비드는 토파시티닙 또는 이의 약제학적 염, 및 그로부터 토파시티닙의 방출을 제어하기 위한 하나 이상의 제제를 포함하는 균질 혼합물을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 JAK 억제제를 포함하는 복수의 지효성 비드를 포함하는 지효성 약물 성분을 수용하는 지연 성분을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공되며, 지효성 비드는 글로부터 JAK 억제제의 방출을 제어하기 위한 제제로 코팅된다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 투여 후 원하는 시간 만에 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제를 방출하도록 구성된, 지연 부재와 같은, 적어도 그 일부를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 비드는 토파시티닙 또는 이의 약제학적 염, 및 그로부터 토파시티닙의 방출을 제어하기 위한 하나 이상의 제제를 포함하는 균질 혼합물을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 JAK 억제제를 포함하는 지효성 약물 성분을 코팅하는 지연 성분을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공된다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 인간 개체에게 투여한 후 원하는 시간 후에 용해되는 코팅이다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 토파시티닙 또는 이의 약제학적 염을 포함하는 코어이고, 토파시티닙은 코어 전체에 균질하게 분산된다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 지연 성분, 지효성 약물 성분 및 보이드 스페이스(void space)와 같은 위정체 특징(gastric retention feature)을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 투여가 제공된다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 투여 후 원하는 시간 만에 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제를 방출하도록 구성된, 지연 부재와 같은, 적어도 그 일부를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 위정체 특징을 형성하고 지효성 약물 성분을 수용한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재와 같은 JAK 억제제를 방출하도록 구성된 지연 성분의 일부는 침식성 플러그와 같은 플러그이다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 JAK 억제제를 포함하는 지효성 약물 성분을 수용하는 지연 성분을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형이 제공된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 삼투성 제형이다. 일부 실시예들에서, 지연 성분 또는 그 일부는 체액에 투과성인 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 성분 또는 그 일부는 선택적으로 투과성인 물질을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분은 JAK 억제제를 포함하는 복수의 지효성 비드를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 성분은 투여 후 원하는 시간 만에 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제를 방출하도록 구성된, 지연 부재와 같은, 적어도 그 일부를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 비드는 토파시티닙 또는 이의 약제학적 염, 및 그로부터 토파시티닙의 방출을 제어하기 위한 하나 이상의 제제를 포함하는 균질 혼합물을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 비드는 JAK 억제제의 방출을 제어하는 제제로 코팅되는 것과 같이 코팅된다.
III. 상업적 배치
일부 양태에서, 본원에서는 적어도 약 100개의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상업적 배치(commercial batch)가 제공된다. 일부 실시예들에서, 상업적 배치는 본원에 설명된 적어도 약 250개, 500개, 750개, 1,000개, 2,500개, 5,000개, 7,500개, 10,000개, 20,000개, 30,000개, 40,000개, 50,000개, 60,000개, 70,000개, 80,000개, 90,000개 또는 100,000개의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 포함한다.
일부 실시예들에서, 상업적 배치는, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 JAK 억제제의 양; 지연된 지효성 경구 약물 제형의 중량; 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수; 및 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수 중 하나 이상에 대해 약 0.1 이하(예컨대 0.05 이하)의 표준 편차를 갖는다.
IV. 지연된 지효성 경구 약물 제형의 제조 방법
일부 양태에서, 본원에서는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시예들에서, 제조 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분 중 적어도 하나 또는 그 일부를 형성하기 위한 3차원(3D) 프린팅 기술을 포함한다. 일부 실시예들에서, 제조 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분 중 적어도 하나 또는 그 일부를 형성하기 위한 사출 성형 기술을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 3차원(3D) 프린팅 방법이 제공되며, 상기 방법은 지연된 지효성 약물 제형을 프린트하기 위해 지연된 지효성 경구 약물 제형의 층별 모델에 따라 물질을 디스펜싱하는 단계를 포함하고, 층별 모델의 각 층은, 필요에 따라, 층에 대해, (a) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; (b) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및 (c) 셀을 디스펜싱함으로써 프린트된다. 일부 실시예들에서, 상기 방법은 경구 약물 제형의 층별 모델을 생성하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(melt extrusion deposition; MED)을 통해 이루어진다. 일부 실시예들에서, 각 물질의 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행된다.
일부 실시예들에서, 3차원(3D) 프린팅에 의해 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형은 불용성 물질을 함유하는 쉘, 토파시티닙을 함유하는 약제학적 코어, 및 토파시티닙이 없는 지연 부재를 포함하고, 상기 방법은 지연된 지효성 경구 약물 제형을 프린트하기 위해 지연된 지효성 경구 약물 제형의 층별 모델에 따라 물질을 디스펜싱하는 단계를 포함하며, 층별 모델의 각 층은, 필요 시, 층에 대해, (a) 토파시티닙을 함유하는 약제학적 코어; (b) 토파시티닙이 없는 지연 부재; 및 (c) 불용성 물질을 포함하는 쉘을 디스펜싱함으로써 프린트된다.
본원에 사용된 바와 같이, "프린팅", "3차원 프린팅", "3D 프린팅", "적층 가공" 또는 이와 동등한 용어는 지연된 지효성 경구 약물 제형과 같은 3차원 물체를 디지털 설계를 사용하여 층별로 생산하는 공정을 말한다. 3차원 프린팅의 기본 프로세스는 미국 특허 번호 제5,204,055호; 제5,260,009호; 제5,340,656호; 제5,387,380호; 제5,503,785호; 및 제5,633,021호에 설명되어 있다. 3차원 프린팅과 관련된 추가 미국 특허 및 특허 출원은 미국 특허 번호 제5,490,962호; 제5,518,690호; 제5,869,170호; 제6,530,958호; 제6,280,771호; 제6,514,518호; 제6,471,992호; 제8,828,411호; 미국 공보 번호 제2002/0015728호; 제2002/0106412호; 제2003/0143268호; 제2003/0198677호; 제2004/0005360호를 포함한다. 상기 미국 특허 및 특허 출원의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 통합된다. 일부 실시예들에서, 적층 제조 기술은 본원에 설명된 경구 약물 제형을 생성하는 데 사용된다. 일부 실시예들에서, 층별 기술은 본원에 설명된 경구 약물 제형을 생산하는데 사용된다. 3D 프린팅은 다양한 약제학적 물질을 처리하고 조성 및 구조를 국지적으로 제어할 수 있기 때문에, 3D 프린팅은 본 발명에 따른 복잡한 기하학적 구조 및 조성을 갖는 경구 약물 제형의 제작에 매우 적합하다.
일부 실시예들에서, 예를 들어, 지효성 약물 성분 층 또는 지연 부재 층과 관련하여 사용될 때 층은 경구 약물 제형의 성분의 구성을 말하며, 동일한 물질의 복수의 프린트된 층을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 층은 3차원 프린트 충전 밀도(fill density)와 같은 미리 결정된 충전 밀도를 갖는다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분 층 또는 지연 부재 층과 같은 층은 약 5개의 프린트 층 내지 약 2500개의 프린트 층 사이, 예컨대 약 10개의 프린트 층 내지 약 2500개의 프린트 층, 약 25개의 프린트 층 내지 약 100 프린트 층, 약 50개의 개의 프린트 층 내지 약 200개의 프린트 층, 약 100개의 프린트 층 내지 약 200개의 프린트 층, 약 150개의 프린트 층 내지 약 250개의 프린트 층, 약 200개의 프린트 층 내지 약 250개의 프린트 층, 약 500개의 프린트 층 내지 약 1000개의 프린트 층, 또는 약 2000개의 프린트 층 내지 약 2400개의 프린트 층 중 어느 하나 사이의 복수의 프린트 층을 포함한다. 일부 실시예들에서, 프린트 층의 두께는 약 5 mm 이하, 예컨대 약 4 mm, 3 mm, 2 mm, 1 mm, 0.9 mm, 0.8 mm, 0.7 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 0.4 mm, 0.3 mm, 0.2 mm, 0.1 mm, 0.09 mm, 0.08 mm, 0.07 mm, 0.06 mm, 0.05 mm, 0.04 mm, 0.03 mm, 0.02 mm, 또는 0.01 mm 중 어느 하나 이하이다. 일부 실시예들에서, 프린트 층의 두께는 약 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm, 1 mm, 0.9 mm, 0.8 mm, 0.7 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 0.4 mm, 0.3 mm, 0.2 mm, 0.1 mm, 0.09 mm, 0.08 mm, 0.07 mm, 0.06 mm, 0.05 mm, 0.04 mm, 0.03 mm, 0.02 mm, 또는 0.01 mm 중 어느 하나이다.
원료, 장비 및 응고 측면에서 제조를 위해 다양한 3D 프린팅 방법이 개발되었다. 이러한 3D 프린팅 방법은 결합제 증착(Gibson 등, Additive Manufacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing., 2 ed, 스프링거, 뉴욕, 2015년; Katstra 등, Oral dosage forms fabricated by three dimensional printing, J Control Release, 66, 2000년; Katstra 등, Fabrication of complex oral delivery forms by three dimensional printing, Dissertation in Materials Science and Engineering, Massachusetts Institute of Technology, 2001년; Lipson 등, Fabricated: The New World of 3D printing, John Wiley & Sons, Inc., 2013년; Jonathan, Karim 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems, Int J Pharm, 499, 2016년 참조), 물질 분사(material jetting)(Jonathan, Karim, 3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems, Int J Pharm, 499, 2016년 참조), 압출(Gibson 등, Additive Manufacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing. 2 ed. 스프링거, 뉴욕, 2015년 참조) 및 광중합(photopolymerization)(Melchels 등, A review on stereolithography and its application in biomedical engineering. Biomaterials, 31, 2010년)을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 경구 약물 제형은 압출 방법을 사용하여 3D 프린팅된다. 일부 실시예들에서, 3D 프린팅 방법은 이중 나사 압출 방법을 사용하는 단계를 포함한다. 압출 공정에서, 물질은 프린팅 노즐을 통해 로봇 작동식 프린팅 헤드로부터 압출된다. 파우더 베드가 필요한 결합제 증착과 달리, 압출 방법은 모든 기판에 프린트할 수 있다. 본원에 설명된 열가소성 물질, 페이스트 및 콜로이드 현탁액, 실리콘 및 기타 반고체를 포함하는, 다양한 물질이 3차원 프린팅을 위해 압출될 수 있다. 한 가지 압출 프린팅 방법은 용융 압출 증착(MED)으로, 이는 프린팅 헤드로부터 압출된 물질을 사용하여 물질 층을 프린트하여 경구 약물 제형의 성분을 형성한다. 압출 프린팅의 또 다른 일반적인 유형은 프린팅에 고체 폴리머 필라멘트를 사용하는 융합 증착 모델링이다. 융합 증착 모델링에서, 기어 시스템은 압출을 위해 필라멘트를 가열된 노즐 어셈블리로 구동한다(Gibson 등, Additive Manufacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing, 2 ed. 스프링거, 뉴욕, 2015년 참조).
일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 용융 압출 증착(MED)에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 용융 압출 증착 기술은 디스펜스될 물질을 준비(예컨대 고온 용융물(hot melt) 압출기에서 파우더를 준비)한 다음, 물질을 MED 프린팅 헤드에 공급하는 단계를 포함한다. 그런 다음 MED 프린팅 헤드는 적층 방식(층별 증착)으로 지연된 지효성 경구 약물 제형을 형성하기 위해 물질을 디스펜스한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘과 같은 경구 약물 제형의 각 물질은 상이한 MED 프린팅 헤드로부터 분배된다. 일부 실시예들에서, MED 프린팅 헤드는 하나 이상의 gcode 파일에 준수된 지침에 따라 물질을 디스펜스한다. 예시적인 MED 기술은 예를 들어, 제WO2018/210183호, 제WO2019/137333호, 제WO2018137686호, 및 미국 특허 번호 제10,201,503호에 설명되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.
일부 실시예들에서, 용융 압축 증착 3D 프린팅 기술은, (a) 성분 물질의 용융 및 압축에 의해 각 성분 물질을 조제하는 단계로서, 성분은 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘을 포함하는, 상기 조제하는 단계; 및 (b) 지연된 지효성 경구 약물 제형을 프린팅하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 용융 압출 증착 3D 프린팅 기술은 프린트용 프린터 헤드를 준비하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분을 조제하는 단계는 성분 물질의 용융 및 압출하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분을 조제하는 단계는 성분 물질의 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분을 조제하는 단계는 성분의 각 성분을 계량하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지효성 약물 성분의 성분은 토파시티닙 시트레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머(예를 들어, 코포비돈) 및 글리세린을 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재를 조제하는 단계는 지연 부재의 각 성분을 계량하는 단계, 성분들을 혼합하는 단계, 및 형성된 지연 부재 물질을 용융 및 압출하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재의 성분은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 트리에틸 시트레이트 및 이산화 티타늄을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘을 조제하는 단계는 쉘의 각 성분을 계량하는 단계, 성분들을 혼합하는 단계, 및 형성된 쉘 물질을 용융 및 압출하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘의 성분은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 에틸셀룰로오스, 스테아르산 및 이산화 티타늄을 포함한다. 일부 실시예들에서, 프린팅을 위해 프린터 헤드를 준비하는 단계는 형성된 성분 물질을 프린터 헤드에 로딩하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 프린팅을 위한 프린터 헤드를 준비하는 단계는 프린터 헤드 온도를 설정하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 프린팅을 위한 프린터 헤드를 준비하는 단계는 공급 압력을 설정하고 프린터 헤드에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 공급 압력을 적용하는 단계는 프린터 헤드 온도가 미리 결정된 레벨이 된 후 완료된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 프린팅은 층별로(예를 들어, 적층 제조) 수행된다. 일부 실시예들에서, 방법은 각각의 성분 물질에 대해 별도의 프린터 헤드(예를 들어, 지효성 약물 성분을 디스펜스하기 위한 제1 프린터 헤드, 지연 부재를 디스펜스하기 위한 제2 프린터 헤드, 및 쉘을 디스펜스하기 위한 제3 프린터 헤드)를 사용하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 제조 방법은 생산 공정 시 생산될 지연된 지효성 경구 약물 제형의 원하는 총 수에 기초하여 설계 및 수행된다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 더 작은 생산 공정(예컨대 제품 개발 또는 임상 시험을 위한 1,000개 미만의 지연된 지효성 경구 약물 제형)이 바람직하고 제조 방법은 각 성분 물질을 조제(예컨대 구성 물질의 성분을 계량하고, 성분 혼합 및 고온 용융물 압출에 의해 성분 물질을 형성함으로써)한 다음, 각 지연된 지효성 약물 제형을 층별로 프린팅(예를 들어, 적층 제조)하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 더 큰 생산 공정(예컨대 1,000개 이상의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상업적 대량 생산 공정)이 요구되며, 제조 방법은 (예컨대 성분 물질의 성분을 계량하고, 성분 혼합 및 고온 용융물 압출에 의해 성분 물질을 형성하되, 고온 용융물 압출은 트윈 스크루 압출기를 사용하여 수행되는) 각 성분 물질을 조제한 다음, 층별로 각 지연된 지효성 약물 제형을 프린팅하는 단계(예를 들어, 적층 제조)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 성분 물질은 적어도 부분적으로 트윈 스크루 압출기를 사용하여 형성된다. 일부 실시예들에서, 더 큰 생산 공정은 트윈 스크루 압출기로부터 흐름 분배 모듈을 통해 각 프린터 헤드로 성분 물질을 분배하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 더 큰 생산 공정이 다중 모둘의 협력을 통해 수행된다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 제조 방법은 프린팅을 위한 성분 물질 세트를 수용하기 위한 물질 공급 모듈; 흐름 분배 플레이트를 포함하는 흐름 분배 모듈의 사용을 포함하며, 프린팅을 위한 성분 물질 세트에 대응되는 단일 흐름을 흐름 분배 플레이트로 이송하도록 구성되고; 흐름 분배 플레이트는 단일 흐름을 복수의 흐름으로 분할하기 위한 복수의 채널; 복수의 노즐; 및 복수의 노즐별 파라미터에 기초하여 복수의 흐름을 디스펜스하기 위해 복수의 노즐을 제어하기 위한 하나 이상의 컨트롤러를 포함한다. 일부 실시예들에서, 시스템은 디스펜스된 복수의 흐름을 수용하도록 구성된 프린팅 플랫폼을 더 포함하며, 프린팅 플랫폼은 약제학적 제품의 배치를 형성하도록 이동하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 시스템은 복수의 프린팅 플랫폼을 포함한다.
일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 용합 증착 모델링(fused deposition modeling; MED)에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 3차원 프린팅은 FDM과 같은 3D 프린팅 기술과 결합된 용융 압출 증착 또는 고온 용융물 압출에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 비-필라멘트(non-filament) FDM에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 잉크젯 프린팅에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 선택적 레이저 소결(selective laser sintering; SLS)에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 스테레오리소그래피(stereolithography; SLA 또는 SL)에 의해 수행된다. 일부 실시예들에서, 3D 프린팅은 폴리젯(PolyJet), 멀티젯 프린팅 시스템(Multi-Jet Printing System; MJP), 퍼팩토리(Perfactory), 고체 물체 자외선 레이저 프린터(Solid Object Ultraviolet-Laser Printer), 바이오플로터(Bioplotter), 3D 바이오프린팅(3D Bioprinting), 급속 동결 프로토타이핑(Rapid Freeze Prototyping), 벤치탑 시스템(Benchtop System), 선택적 증착 라미네이션(Selective Deposition Lamination; SDL), 라미네이트 오브제 제조(Laminated Objet Manufacutring; LOM), 초음파 통합(Ultrasonic Consolidation), 컬러젯 프린팅(ColorJet Printing; CJP), EOSINT 시스템, 레이저 엔지니어링 네트 쉐이핑(Laser Engineered Net Shaping; LENS) 및 에어로졸 제트 시스템(Aerosol Jet System), 전자 빔 용융(Electron Beam Melting; EBM), 레이저 CUSING®, 선택적 레이저 용융(Selective Laser Melting; SLM), 피닉스(Phenix) PXTM 시리즈, 마이크로소결(Microsintering), DPM(Digital Part Materialization) , 또는 VX 시스템에 의해 수행된다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 3D 프린팅 방법은 연속 공급 방법을 포함한다. 일부 실시예들에서, 본원에 설명된 3D 프린팅 방법은 배치 공급 방법을 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 경구 약물 제형을 생산하는 방법은 3D 프린팅 기술, 예를 들어 사출 성형 및 3D 프린팅의 조합과 같은 또 다른 방법과 조합된 3D 프린팅을 포함한다. 일부 실시예들에서, 쉘은 사출 성형을 사용하여 생산되며 하나 이상의 조절 방출 부분은 3D 프린팅 기술을 사용하여 생산된다.
본원에 개시된 약물 제형을 3D 프린팅하기 위한 방법 지침은 직접 코딩, 고체 CAD 모델로부터의 유도, 또는 3D 프린팅 기계의 컴퓨터 인터페이스 및 애플리케이션 소프트웨어에 특정한 다른 수단을 포함하는 다양한 방식으로 생성될 수 있다. 이러한 지침은 액적의 수 및 공간 배치에 대한 정보, 및 각 선형 치수(X, Y, Z)의 액적 간격, 액적당 유체의 부피 또는 질량과 같은 일반적인 3D 프린트 파라미터에 대한 정보를 포함할 수 있다. 주어진 물질 세트의 경우, 생성된 구조의 품질을 개선하기 위해 이러한 파라미터가 조정될 수 있다. 생성된 구조의 전체 해상도는 분말 입자 크기, 유체 액적 크기, 프린트 파라미터 및 물질 특성의 함수이다.
일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 하나 이상의 성분은 개별적으로 생성되며, 예컨대 개별적으로 프린트되며, 추후에 경구 약물 제형을 형성하기 위해 조립된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 모든 성분은 추후 조립할 필요 없이 단일 방법으로 생성, 예컨대 단일 방법으로 프린트된다.
본 출원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형 및 그 성분은 상업적 규모로 프린트될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 본원에 개시된 방법은 시간당 지연된 지효성 경구 약물 제형의 10,000 단위 내지 100,000 단위를 3D 프린팅하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원에 개시된 방법은 시간당 10,000개 내지 100,000개의 경구 약물 제형을 3D 프린팅하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원에 개시된 방법은 시간당 투여 단위 중 10,000 단위 내지 100,000 단위를 3D 프린팅하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본원에 개시된 방법은 시간당 10,000 투여 단위 내지 100,000 투여 단위를 3D 프린팅하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 경구 약물 제형 및 투여 단위, 또는 그 성분, 예를 들어 전구체 약물 제형을 프린트하는데 사용되는 물질은 각각 상이한 프린팅 헤드에 의해 디스펜스된다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, IR 물질 및 ER 물질, 및 선택적으로 존재하는 경우, 중간 물질 및 쉘 물질은 각각 상이한 프린팅 헤드에 의해 디스펜스된다.
본원에 설명된 3D 프린팅 방법은 본원에 개시된 경구 약물 제형 및 투여 단위, 또는 그 성분, 예를 들어 전구체 약물 제형의 생산을 가능하게 하는 임의의 순서로 물질을 프린팅하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 3D 프린팅을 위한 방법은 전체 또는 부분적으로 컴퓨터 시스템에서 경구 약물 제형 또는 투여 단위, 또는 그 성분, 예를 들어 전구체 약물 제형을 설계하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 원하는 약물 방출 프로파일 및/또는 경구 약물 제형 및/또는 투여 단위 및/또는 전구체 약물 제형의 파라미터를 컴퓨터 시스템에 입력하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 프린트될 하나 이상의 파라미터, 예를 들어 층 표면적, 두께, 약물 질량 분율, 침식률을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 원하는 약물 방출 프로파일을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 프린트될 아이템의 가상 이미지를 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 미리 결정된 파라미터를 포함하는 컴퓨터 모델을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 3D 프린터에 미리 결정된 파라미터를 공급하는 단계 및 이러한 미리 결정된 파라미터에 따라 아이템을 프린트하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 미리 결정된 파라미터에 기초하여 프린트될 아이템의 3D 도면을 생성하는 단계를 포함하며, 3D 도면은 컴퓨터 시스템에서 생성된다. 일부 실시예들에서, 방법은 슬라이싱과 같이, 3D 도면을 3D 프린팅 코드(예를 들어, G 코드)로 변환하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 컴퓨터 시스템을 사용하여 3D 프린팅 코드를 실행함으로써, 본원에 설명된 방법에 따라 프린팅하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 3차원(3D) 프린팅 방법이 제공되며, 방법은, (a) 지연 성분 또는 그 일부를 디스펜싱하는 단계; 및 (b) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분을 디스펜싱하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연 부재 또는 쉘과 같은 지연 성분 또는 그 일부는 지효성 약물 성분의 디스펜싱 전에 디스펜스된다. 일부 실시예들에서, 지연 성분 는 쉘과 같은 지연 성분 또는 그 일부는 지효성 약물 성분의 디스펜싱 후에 디스펜스된다. 일부 실시예들에서, 지연 성분을 디스펜스하는 단계는, (i) 쉘을 디스펜스하는 단계; 및 (ii) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재를 디스펜스하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(MED)을 통해 이루어진다. 일부 실시예들에서, 쉘의 디스펜싱 및 지연 부재의 디스펜싱과 같은 지연 성분의 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행된다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 3차원(3D) 프린팅에 의해 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형을 조제하는 방법이 제공되며, 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형은 쉘, 토파시티닙을 포함하는 지효성 약물 성분, 및 토파시티닙이 없는 지연 부재를 포함하고, 상기 방법은, (a) 쉘을 디스펜싱하는 단계; (b) 토파시티닙을 포함하는 지효성 성분을 디스펜싱하는 단계; 및 (c) 토파시티닙이 없는 지연 부재를 디스펜싱하는 단계를 포함한다. 상기 방법을 사용하여, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 성분, 또는 그 일부는 임의의 순서로 디스펜스될 수 있다. 일부 실시예들에서, 각 성분은 순차적으로 지정된 순서로 완료되도록 디스펜스된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형의 층은 층으로 형성되며, 각 층은 경구 약물 제형의 하나 이상의 성분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 쉘, 지효성 성분 및 지연 부재를 다음 순서로 디스펜싱하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 다음 순서로 지연 부재, 지효성 성분 및 쉘을 디스펜싱하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(MED)을 통해 이루어진다. 일부 실시예들에서, 각 물질의 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행된다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 사출 성형을 통해 지연된 지효성 경구 약물 제형을 형성하는 방법이 제공된다. 일부 실시예들에서, 청구항 1 내지 57 중 어느 하나의 경구 약물 제형을 사출 성형하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, (a) 쉘 물질의 고온 용융물을 몰드 캐비티에 주입하여 쉘을 형성하는 단계; (b) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질의 고온 용융물을 쉘에 주입하여 지효성 약물 성분을 형성하는 단계; 및 (c) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질의 고온 용융물을 쉘에 주입하여 지연 부재를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에서는 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 사출 성형하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, (a) 쉘 물질, JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질 및 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 고온 용융시키는 단계; (b) 각 물질을 각각의 주입 유닛으로 전달하는 단계; (c) 쉘 물질의 고온 용융물을 몰드 캐비티 내로 주입하여 쉘을 형성하는 단계; (d) 쉘을 냉각시키고 몰드를 개방하여 쉘을 방출하는 단계; (e) 쉘을 수형 몰드로 이송하여 JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 주입하여 지효성 약물 성분을 형성하는 단계; (f) JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질의 고온 용융물을 주입하여 지효성 약물 성분을 형성하는 단계; (g) 지효성 약물 성분을 냉각시키고 몰드를 개방하여 쉘 및 지효성 약물 성분을 방출하는 단계; (h) 쉘 및 지효성 약물 성분을 수형 몰드로 이송하여 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 주입하여 지연 부재를 형성하는 단계; (i) JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질의 고온 용융물을 주입하는 단계; 및 (j) 지연된 지효성 경구 약물 제형을 배출하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 주입 유닛은 단일 나사 주입 유닛, 플런저 주입 유닛 및 기어 펌프 주입 유닛으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 단계 (c) 내지 단계 (j)는 연속적으로 수행된다. 일부 실시예들에서, 단계 (c), 단계 (f) 및 단계 (i)는 동시에 수행된다. 일부 실시예들에서, 단계(e), 단계(h) 및 단계(j)는 동시에 수행된다.
일부 양태에서, 제공된 방법은 제형의 물질(예를 들어, 지효성 약물 성분, 지연 부재 및 쉘 각각에 대한 물질)을 조제하는 단계, 제형을 제조하는 단계(예컨대 프린팅, 예를 들어 3D 프린팅을 통해), 및 하나 이상의 패키징 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제형의 물질을 조제하는 단계는 물질에 대한 성분 각각을 계량하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 패키징 단계는 라미네이트 필름 및 약제학적 패키징용 파우치와 같은 별도의 용기에 각 개별 제형을 패키징하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 패키징 단계는 다수의 패키징된 제형을 카톤(carton)으로 패키징하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 방법은 하나 이상의 공정 중 품질 관리 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 제형을 제조한 후, 공정 중 품질 관리 단계는 외관 또는 이의 특징에 대한 제형을 평가하는 단계, 중량에 대한 제형을 평가하는 단계, 및 치수에 대한 제형을 평가하는 단계 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예들에서, 공정 중 품질 관리 단계를 통과하려면, 평가된 특성이 미리 결정된 임계값 내에 있어야 한다. 일부 실시예들에서, 각 투여량이 패키징된 후, 공정 중 품질 관리 단계는 예를 들어 조임 정도(tightness) 및/또는 파일링 수량(filing quantity)에 대해 각 제형의 밀봉을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 카톤에 패키징한 후, 공정 중 품질 관리 단계는 카톤의 파일링 수량을 확인하는 단계를 포함한다.
V. 치료 및/또는 예방 방법
일부 양태에서, 본원에서는 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 투여하는 단계를 포함하는 조건을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시예들에서, 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 1일 1회 투여를 포함한다.
일부 실시예들에서, 조조 경직을 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 조조 경직의 예방이 요구되는 아침 전날 저녁에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 혜택이 필요한 아침 전에, 적어도 약 6시간, 예컨대 적어도 약 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간 중 어느 하나의 시간만에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 4시간 이내에, 예컨대 저녁에 잠자리에 드는 시간의 약 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 중 어느 하나의 시간 이내에 투여된다. 일부 실시예들에서, 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 1일 1회 투여를 포함한다.
일부 실시예들에서, 류마티스성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 조조 경직의 예방이 요구되는 아침 전날 저녁에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 혜택이 필요한 아침 전에, 적어도 약 6시간, 예컨대 적어도 약 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간 중 어느 하나의 시간 만에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 4시간 이내에, 예컨대 저녁에 잠자리에 드는 시간의 약 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 중 어느 하나의 시간 이내에 투여된다. 일부 실시예들에서, 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 1일 1회 투여를 포함한다.
일부 실시예들에서, 건선성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 조조 경직의 예방이 요구되는 아침 전날 저녁에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 혜택이 필요한 아침 전에, 적어도 약 6시간, 예컨대 적어도 약 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간 중 어느 하나의 시간 만에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 4시간 이내에, 예컨대 저녁에 잠자리에 드는 시간의 약 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 중 어느 하나의 시간 이내에 투여된다. 일부 실시예들에서, 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 1일 1회 투여를 포함한다.
일부 실시예들에서, 궤양성 대장염을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 아침에 발생하는 증상과 같은 궤양성 대장염과 관련된 증상을 예방 및/또는 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 혜택이 필요한 아침 전날 저녁에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 혜택이 필요한 아침 전에, 적어도 약 6시간, 예컨대 적어도 약 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간 중 어느 하나의 시간 만에 투여된다. 일부 실시예들에서, 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 4시간 이내에, 예컨대 저녁에 잠자리에 드는 시간의 약 3시간, 2시간, 1시간 또는 30분 중 어느 하나의 시간 이내에 투여된다. 일부 실시예들에서, 방법은 본원에 설명된 지연된 지효성 경구 약물 제형의 1일 1회 투여를 포함한다.
일부 실시예들에서, 본원에 제공된 제형은 피험자가 식후 상태(fed state)에 있을 때 투여된다. 일부 실시예들에서, 본원에 제공된 제형은 피험자가 공복 상태(fasted state)에 있을 때 투여된다. 일부 실시예들에서, 본원에서 제공된 제형은 공복 상태와 비교하여 식후 상태에서 약물 용해 및/또는 흡수에서 큰 차이를 나타내지 않는다.
당업자는 본 출원 개시의 범위 및 사상 내에서 여러 실시예가 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 개시는 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 본 개시의 범위 또는 사상을 여기에 설명된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
예들
예 1
이 예는 원하는 약물 방출 프로파일을 갖는 고정량의 JAK 억제제, 즉 토파시티닙을 포함하는 2개의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 설계 및 테스트를 보여준다.
2개의 경구 약물 제형이 생성되었고 하기에서 캐플릿 A 및 B로 표시하였다. 캐플릿 경구 약물 제형의 3D 구조는 Solidworks 2014를 사용하여 설계되었다. 캐플릿 A 및 B의 개략도는 도 2a 및 2b에 도시되어 있다. 조제된 제형의 치수 및 성분 조성은 명세서에 설명된 바와 같다. 캐플릿 A와 B는 MED 3D 프린팅 시스템을 사용하여 3D 프린팅되었다. 캐플릿 A 및 B 모두 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 지연 부재는 침식성 폴리머 매트릭스로 구성되었다. 쉘은 물에 녹지 않는 폴리머로 구성되었다.
캐플릿 A 및 B의 생체외 용해율이 테스트되었고, 시판 중인 토파시티닙 함유 약물인 젤잔즈 XR(Pfizer)과 비교되었다. 젤잔즈 XR는 또한 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 용출율은 현행 FDA Dissolution Methods Database에서 토파시티닙 시트레이트 ER 정제와 동일한 방법을 사용하여 측정되었다. 간략하게, 캐플릿 A 및 B은 약물 용해 장치 USP II(패들)에서 pH 6.8의 900mL의 인산염 완충액에 50rpm으로 용해되었고, 지연 부재는 인산염 완충액에서 아래쪽을 향하게 하였다. 침식성 물질이 완전히 용해될 때까지 1시간 간격으로 누적 용해율이 측정되었다. 젤잔즈 XR의 용해 프로파일은 동일한 방법을 사용하여 획득되었다. 각 두여 형태에 대한 용해 실험은 6회 반복되었다.
젤잔즈 XR과 비교하여 캐플릿 A 및 B의 용해 프로파일이 도 3 및 4에 각각 도시되어 있다. 지연된 방출 기능으로 인해, 캐플릿 A와 B 모두 젤잔즈 XR의 용해 프로파일에 비해 용해 프로파일이 연장되었다. 젤잔즈 XR은 2-3시간 만에 50% 용해되었으며, 7시간 만에 90% 용해에 도달했다. 캐플릿 A는 6-7시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 9-10시간 사이에 90% 용해에 도달되었다. 캐플릿 B는 8-9시간 만에 50% 용해, 12-13시간 만에 90% 용해로 더 긴 용해 지연을 보였다. 결과는 캐플릿 A 상의 지연 부재의 두께(0.4mm)와 비교하여 캐플릿 B 상의 더 두꺼운 지연 부재(0.7mm)와 일치한다.
캐플릿 A, 캐플릿 B 및 젤잔즈 XR(RLD 정제)은 GLP를 섭취하지 않은 수컷 비글 개에서 생체 내 약동학적 연구를 거쳤다. 각각의 약물 제형의 단일 경구 투여 후, 미리 결정된 시간(투여 후 1시간 간격에서 최대 24시간까지)에 경정맥으로부터 혈액 샘플이 채취되었다. 약물의 혈장 농도는 LC-MS/MS 분석(n=5 수컷 비글 개)에 의해 결정되었다. 테스트된 제제에 대한 평균 혈장 농도의 곡선은 도 5 및 6에 도시되어 있다.
캐플릿 A 및 캐플릿 B 모두는 생체내 혈장 Cmax에서 효과적인 지연을 보였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 캐플릿 A는 지연 후 혈장 약물 농도의 바람직하고 빠른 초기 증가를 달성했다. 캐플릿 A의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 약 2시간 지연되며, 두 제형 사이의 AUC 변화는 최소화된다. 도 6에 도시된 바와 같이, 캐플릿 B는 약 3시간 동안 토파시티닙의 방출이 지연되었고, 이후 장기간 약물 전달 단계가 이어졌다. 캐플릿 B는 젤잔즈 XR보다 3시간 이상 늦은, 투여 후 8-9시간 사이에 Cmax에 도달했다.
예 2
이 예는 원하는 고정량의 JAK 억제제, 즉 토파시티닙을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 일부의 설계 및 테스트를 보여준다. 경구 약물 제형의 일부는 예 1에서 캐플릿 A 및 B에서 사용된 바와 같이 JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분 및 쉘을 함유하며, JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식 물질을 포함하는 지연 부재 없이 설계되었다. 이러한 경구 약물 제형의 일부는 지연 부재에 의해 제공되는 지연 없이 경구 약물 제형으로부터 JAK 억제제의 방출을 연구하는데 유용하다.
경구 약물 제형이 생산되었고 하기에서 캐플릿 C로 표시하였다. 캐플릿 경구 약물 제형의 3D 구조는 Solidworks 2014를 사용하여 설계되었다. 조제된 제형의 치수 및 성분 조성은 명세서에 설명된 바와 같다. 캐플릿 C는 MED 3D 프린팅 시스템을 사용하여 3D 프린팅되었다. 제형 C는 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 쉘은 물에 녹지 않는 폴리머로 구성되었다.
캐플릿 C의 생체외 용해율이 테스트되었고, 예 1의 캐플릿 A 및 B뿐만 아니라, 시판 중인 토파시티닙 함유 약물인 젤잔즈 XR(Pfizer)과 비교되었다. 젤잔즈 XR과 캐플릿 A 및 B 모두 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 용출율은 현행 FDA Dissolution Methods Database에서 토파시티닙 시트레이트 ER 정제와 동일한 방법을 사용하여 측정되었다. 간략하게, 캐플릿 A, B 및 C는 약물 용해 장치 USP II(패들)에서 pH 6.8의 900mL의 인산염 완충액에 50rpm으로 용해되었고, 지연 부재 측이 인산염 완충액에서 아래쪽을 향하게 하였다. 침식성 물질이 완전히 용해될 때까지 1시간 간격으로 누적 용해율이 측정되었다. 젤잔즈 XR의 용해 프로파일은 동일한 방법을 사용하여 획득되었다. 각 두여 형태에 대한 용해 실험은 6회 반복되었다.
젤잔즈 XR과 비교하여 캐플릿 A, B 및 C의 용해 프로파일이 도 7에 도시되어 있다. 캐플릿 C는 3-4시간 만에 50% 용해에 도달했고, 7시간 만에 90% 용해되었으며, 이는 2~3시간 만에 50% 용해되고 7시간 만에 90% 용해에 도달한 젤잔즈 XR과 유사하다. 캐플릿 C의 용해 프로파일이 젤잔즈 XR의 용해 프로파일과 더욱 유사해지도록 JAK 억제제를 포함하는 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분에 대한 조정이 이루어질 수 있다. JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재의 존재로 인해, 캐플릿 A 및 B는 젤잔즈 XR 및 캐플릿 C에 비해 용해 프로파일이 연장되었다.
예 3
이 예는 인간 피험자에서 젤잔즈 XR과 비교한 (예 1의) 캐플릿 A 및 B의 약동학적(PK) 프로파일 연구를 보여준다.
16명의 건강한 피험자가 PK 연구에 참여했다. 피험자를 4명씩 4개 그룹으로 나누어 개방형 단일 용량 교차 실험(각 그룹당 4주기)에 참여했다. 실험 설계는 표 1에 나와 있다. X는 피험자가 캐플릿 A를 투여하기 전 18:00에 저녁 식사를 하고 21:30에 간단한 식사를 하는 시뮬레이션된 "실제 세계" 상황의 버전을 나타낸다. 그런 다음 취침 직전(22:00)에 캐플릿 A를 투여했다. Y는 피험자가 캐플릿 B를 투여하기 전 18:00에 저녁 식사를 하고 21:30에 간단한 식사를 하는 시뮬레이션된 "실제 세계" 상황의 버전을 나타낸다. 그런 다음 취침 직전(22:00)에 캐플릿 B를 투여했다. Z는 피험자가 18:00에 저녁 식사를 한 다음, 취침(22:00) 직전에 캐플릿 B가 투여된 시뮬레이션된 "실제 세계" 상황의 버전을 나타낸다. W는 피험자가 최소 10시간 동안 금식한 후 아침 8:00에 젤잔즈 XR을 복용한 대조군을 나타낸다. 각 그룹은 실험의 각 주기 동안 서로 다른 실험 조건(X, Y, Z 또는 W)에 노출되었다.
| 그룹 (총 피험자 수 = 16) |
주기 I | 주가 II | 주기 III | 주기 IV |
| 1(4명의 피험자) | X | Y | Z | W |
| 2(4명의 피험자) | Y | Z | W | X |
| 3(4명의 피험자) | Z | W | X | Y |
| 4(4명의 피험자) | W | X | Y | Z |
PK 파라미터는 표 2에 표시되며, 결과적인 PK 곡선은 도 8에 표시된다. 도 9는 젤잔즈 XR의 PK 곡선, 타겟 PK 곡선의 점선 중첩(14시간 지연된 젤잔즈 XR의 곡선) 및 21:30에 가벼운 식사와 함께 캐플릿 A를 도시한다.
| PK 파라미터 （n=16, 평균±SD） |
단위 |
X
21:30에 가벼운 식사와 함께 캐플릿 A |
Y
21:30에 가벼운 식사와 함께 캐플릿 B |
Z
21:30에 가벼운 식사 없이 캐플릿 B |
W
젤잔즈 XR 금식 |
| Cmax | ng/mL | 68.9±19.8 | 43.5±18.0 | 51.0±20.0 | 68.5±23.2 |
| Tmax | h | 5.81±1.39 | 43.5±18.0 | 7.50±1.65 | 3.92±0.80 |
| AUC0-t | ng*h/mL | 561±164 | 430±155 | 449±147 | 495±106 |
| AUC0-inf | ng*h/mL | 574±170 | 483±161 | 469±147 | 514±111 |
| T1/2 | h | 3.84±0.462 | 5.43±2.09 | 4.74±1.44 | 4.54±1.11 |
| Tlag | h | 2.81±0.403 | 4.22±0.875 | 3.88±0.806 | 1.00±0.000 |
| Frel | % | 110±21.3 | 91.7±29.4 | 92.9±28.3 | - |
표 2의 평균 Cmax 및 Tmax는 16명의 피험자 각각의 Cmax 및 Tmax로부터 계산된 반면, 혈장 농도-시간 곡선은 각 시점에서 평균을 보여주며, 따라서 곡선으로부터의 피팅된 Cmax 및 Tmax 값은 평균 Cmax 및 Tmax과 다를 수 있다. 상기 결과로부터, 캐플릿 A 및 B에서 JAK 억제제와 혼합되지 않은 침식성 물질을 포함하는 지연 부재는 Tlag 및 Tmax를 효과적으로 지연시켰다. 지연 부재의 두께가 증가함에 따라(캐플릿 A 및 캐플릿 B의 비교), Tlag 및 Tmax가 그에 따라 증가하였다. 캐플릿 A의 AUC0-inf 및 Cmax는 각각 젤잔즈 XR의 86.1%(90% 신뢰구간: 74.9%-98.9%) 및 60.7%(90% 신뢰구간: 49.5%-74.4%)였다. 제형 A 및 B의 AUC는 젤잔즈 XR의 것과 유사하였다. 21:30의 가벼운 식사는 토파시티닙의 흡광도에 큰 영향을 미치지 않았다.
예 4
이 예는 원하는 약물 방출 및 PK 프로파일을 갖는 고정량의 JAK 억제제, 즉 토파시티닙을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 설계 및 테스트를 보여준다.
경구 약물 제형이 생산되었고 하기에서 캐플릿 2A로 표시하였다. 캐플릿 경구 약물 제형의 3D 구조는 Solidworks 2014를 사용하여 설계되었다. 캐플릿 2A의 개략도는 도 2a 및 2b에 도시되어 있다. 조제된 제형의 치수 및 성분 조성은 명세서에 설명된 바와 같다. 캐플릿 2A는 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(토파시티닙 11mg과 동일)를 함유하는 MED 3D 프린팅 시스템을 사용하여 3D 프린트되었다. 지연 부재는 JAK 억제제를 포함하지 않는 침식성 폴리머 매트릭스로 구성되었다. 쉘은 물에 녹지 않는 폴리머로 구성되었다.
캐플릿 2A의 생체외 용해 프로파일이 예 1에 설명된 바와 같이 측정되었다. 캐플릿 2A의 용해 프로파일이 도 10에 도시되어 있다. 캐플릿 2A는 7-8시간 사이에 50% 용해에 도달했는데, 이는 캐플릿 A의 50% 용해에 도달하는 시간(6-7시간)보다 길었다. 캐플릿 2A는 9-10시간 사이에 90% 용해에 도달했다.
캐플릿 2A의 PK 프로파일은 다음과 같은 실험 설계에 따라 인간 피험자에서 획득될 것이다. 단일 중심, 무작위, 개방, 단일 용량, 2주기 교차 초기 약동학적(PK) 임상 시험은 하기 표 3에 나타낸 실험 설계로 수행될 것이다. 피험자는 18:00에 저녁 식사를 한 후 22:00에 단일 용량의 캐플릿 2A를 경구로 투여하거나, 적어도 10시간의 밤새도록 금식한 후 아침에 단일 용량의 젤잔즈 XR을 경구로 투여한다.
| 그룹(n=12) | 주기 1 | 주기 2 |
| 1 (n=6) | 2A | 젤잔즈 XR |
| 2 (n=6) | 젤잔즈 XR | 2A |
예 5
이 예는 원하는 약물 방출 프로파일을 갖는 고정량의 JAK 억제제, 즉 토파시티닙을 포함하는 지연된 지효성 경구 약물 제형의 설계 및 테스트를 보여준다.
도 11a-11f에 도시된 바와 같은 지연된 지효성 경구 약물 제형 D-O가 생산되었다. 조제된 제형의 치수 및 성분 조성은 명세서에 설명된 바와 같다. 경구 약물 제형의 3D 구조는 Solidworks 2014를 사용하여 설계되었다. 경구 약물 제형은 MED 3D 프린팅 시스템을 사용하여 3D 프린팅되었다. 각 경구 약물 제형은 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 지연 부재는 침식성 폴리머 매트릭스로 구성되었다. 쉘은 물에 녹지 않는 폴리머로 구성되었다.
제형 D의 생체외 용해율이 테스트되었고, 시판 중인 토파시티닙 함유 약물인 젤잔즈 XR(Pfizer)과 비교되었다. 젤잔즈 XR는 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 용해율은 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
젤잔즈 XR과 비교한 제형 D의 용해 프로파일이 도 12에 도시되어 있다. 지연된 방출 기능으로 인해, 제형 D는 젤잔즈 XR의 용해 프로파일에 비해 용해 프로파일이 연장되었다. 젤잔즈 XR은 2-3시간 만에 50% 용해되었으며, 7시간 만에 90% 용해에 도달했다. 제형 D는 6-7시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 약 10시간 만에 90% 용해에 도달했다.
제형 D 및 젤잔즈 XR(RLD 정제)은 예 1에 설명된 바와 같이 GLP를 섭취하지 않은 수컷 비글 개에서 생체 내 약동학적 연구를 거쳤다. 테스트된 제제에 대한 평균 혈장 농도의 곡선은 도 13에 도시되어 있다.
제형 D는 생체내 혈장 Cmax에서 효과적인 지연을 보였다. 도 13에 도시된 바와 같이, 캐플릿 E는 지연 후 혈장 약물 농도의 바람직하고 빠른 초기 증가를 달성했다. 캐플릿 E의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 2시간 지연되었으며, 두 제형 사이의 AUC 변화는 최소화된다.
제형 E 및 F의 생체외 용해율이 테스트되었다. 용해율은 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
제형 E 및 F의 용해 프로파일이 도 14에 도시되어 있다. 제형 E는 약 6시간 만에 50% 용해에 도달했고, 9-10시간 사이에 90% 용해에 도달했다. 제형 F는 7-8시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 약 13시간 만에 90% 용해에 도달했다.
제형 E 및 F 그리고 젤잔즈 XR(RLD 정제)은 예 1에 설명된 바와 같이 GLP를 섭취하지 않은 수컷 비글 개에서 생체 내 약동학적 연구를 거쳤다. 테스트된 제제에 대한 평균 혈장 농도의 곡선은 도 15에 도시되어 있다.
제형 E 및 F는 생체내 혈장 Cmax에서 효과적인 지연을 보였다. 도 15에 도시된 바와 같이, 제형 E 및 F 모두 지연 후 혈장 약물 농도의 바람직하고 빠른 초기 증가를 달성했다. 제형 E의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 1시간 지연되었으며, 제형 F의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 2시간 지연되었으며, 두 제형 사이의 AUC 변화는 최소화된다.
제형 G 및 H의 생체외 용해율이 테스트되었고, 시판 중인 토파시티닙 함유 약물인 젤잔즈 XR(Pfizer)과 비교되었다. 젤잔즈 XR는 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 용해율은 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
젤잔즈 XR과 비교한 제형 G 및 H의 용해 프로파일이 도 16에 도시되어 있다. 지연된 방출 기능으로 인해, 제형 G 와 H는 젤잔즈 XR의 용해 프로파일에 비해 용해 프로파일이 연장되었다. 젤잔즈 XR은 2-3시간 만에 50% 용해되었으며, 7시간 만에 90% 용해에 도달했다. 제형 G는 약 6시간 만에 50% 용해에 도달했고, 6-7시간 사이에 90% 용해에 도달했다. 제형 H는 7-8시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 8-9시간 사이에 90% 용해에 도달했다. 결과는 제형 G 상의 지연 부재의 두께(0.8mm)와 비교하여 제형 H 상의 더 두꺼운 지연 부재(1.2mm)와 일치한다.
제형 G 및 H 그리고 젤잔즈 XR(RLD 정제)은 예 1에 설명된 바와 같이 GLP를 섭취하지 않은 수컷 비글 개에서 생체 내 약동학적 연구를 거쳤다. 테스트된 제제에 대한 평균 혈장 농도의 곡선은 도 17에 도시되어 있다.
제형 G 및 H는 생체내 혈장 Cmax에서 효과적인 지연을 보였다. 도 17에 도시된 바와 같이, 제형 G 및 H 모두 지연 후 혈장 약물 농도의 바람직하고 빠른 초기 증가를 달성했다. 제형 G의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 2시간 지연되었으며, 제형 H의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 4시간 지연되었으며, 두 제형 사이의 AUC 변화는 최소화된다.
제형 I, J 및 K의 생체외 용해율이 테스트되었고, 시판 중인 토파시티닙 함유 약물인 젤잔즈 XR(Pfizer)과 비교되었다. 젤잔즈 XR는 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 용해율은 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
젤잔즈 XR과 비교한 제형 I, J 및 K의 용해 프로파일이 도 18에 도시되어 있다. 지연된 방출 기능으로 인해, 제형 I, J 및 K는 젤잔즈 XR의 용해 프로파일에 비해 용해 프로파일이 연장되었다. 젤잔즈 XR은 2-3시간 만에 50% 용해되었으며, 7시간 만에 90% 용해에 도달했다. 제형 I는 약 8시간 만에 50% 용해에 도달했고, 9-10시간 사이에 90% 용해에 도달했다. 제형 J는 약 5시간만에 50% 용해에 도달했고, 약 8시간 만에 90% 용해에 도달했다. 제형 K는 약 7시간 만에 50% 용해에 도달했고, 9-10시간 사이에 90% 용해에 도달했다.
제형 I, J, K 및 젤잔즈 XR(RLD 정제)은 예 1에 설명된 바와 같이 GLP를 섭취하지 않은 수컷 비글 개에서 생체 내 약동학적 연구를 거쳤다. 테스트된 제제에 대한 평균 혈장 농도의 곡선은 도 19에 도시되어 있다.
제형 I, J 및 K는 생체내 혈장 Cmax에서 효과적인 지연을 보였다. 도 19에 도시된 바와 같이, 제형 I, J, K는 지연 후 혈장 약물 농도의 바람직하고 빠른 초기 증가를 달성했다. 제형 J 및 K의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 2시간 지연되었으며, 제형 I의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 4시간 지연되었으며, 두 제형 사이의 AUC 변화는 최소화된다.
제형 L, M 및 N의 생체외 용해율이 테스트되었고, 시판 중인 토파시티닙 함유 약물인 젤잔즈 XR(Pfizer)과 비교되었다. 젤잔즈 XR는 17.77mg의 토파시티닙 시트레이트(11mg 토파시티닙과 동일)을 함유했다. 용해율은 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
젤잔즈 XR과 비교한 제형 L, M 및 N의 용해 프로파일이 도 20에 도시되어 있다. 지연된 방출 기능으로 인해, 제형 L, M 및 N은 젤잔즈 XR의 용해 프로파일에 비해 용해 프로파일이 연장되었다. 젤잔즈 XR은 2-3시간 만에 50% 용해되었으며, 7시간 만에 90% 용해에 도달했다. 제형 L은 7-8시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 8-9시간 사이에 90% 용해에 도달했다. 제형 M은 7-8시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 9-10시간 사이에 90% 용해에 도달했다. 제형 N는 약 8시간 만에 50% 용해에 도달했고, 10-11시간 사이에 90% 용해에 도달했다.
제형 L, M 및 N 그리고 젤잔즈 XR(RLD 정제)은 예 1에 설명된 바와 같이 GLP를 섭취하지 않은 수컷 비글 개에서 생체 내 약동학적 연구를 거쳤다. 제형 L 및 M 그리고 젤잔즈 XR의 약동학적 곡선은 도 21에 도시되어 있다. 제형 O 및 젤잔즈 XR에 대한 약동학적 곡선은 도 22에 도시되어 있다.
제형 L, M 및 N은 생체내 혈장 Cmax에서 효과적인 지연을 보였다. 도 21 및 22에 도시된 바와 같이, 제형 L, M 및 N은 지연 후 혈장 약물 농도의 바람직하고 빠른 초기 증가를 달성했다. 제형 L, M 및 N의 Tmax는 젤잔즈 XR과 비교하여 대략 4시간 지연되었으며, 제형 L, M 및 N 사이의 AUC 변화는 최소화된다.
제형 O의 생체외 용해율이 테스트되었다. 용해율은 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 측정되었다.
젤잔즈 XR과 비교한 제형 O의 용해 프로파일이 도 23에 도시되어 있다. 제형 O는 5-6시간 사이에 50% 용해에 도달했고, 8-9시간 사이에 90% 용해에 도달했다.
Claims (71)
- 야뉴스 키나아제(JAK) 억제제의 지연된 지효성 경구 약물 제형에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형은,
상기 JAK 억제제와 혼합된 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분; 및
지연 성분으로서,
상기 지연 성분은 인간 개체에게 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 약 2시간 내지 약 6시간 동안 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 상기 JAK 억제제의 방출을 방지하는, 상기 지연 성분을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형. - 제1항에 있어서, 상기 지연 성분은,
상기 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및
쉘을 포함하며,
상기 지연 성분은 상기 지효성 약물 성분을 완전히 감싸는, 지연된 지효성 경구 약물 제형. - 제2항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분은 상부 표면 및 하부 표면을 갖는 층인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항에 있어서, 상기 상부 표면과 상기 하부 표면 사이에서 측정된 두께는 실질적으로 일정한, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분은 상기 지효성 약물 성분의 상기 하부 표면 및 측면 표면이 상기 쉘과 직접 접촉하도록 상기 쉘에 임베디드되는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 상부 표면은 상기 쉘과 직접 접촉하지 않는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재는 상부 표면 및 하부 표면을 갖는 층인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 상부 표면과 상기 하부 표면 사이에서 측정된 상기 두께는 실질적으로 일정한, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 하부 표면 또는 그 일부는 상기 지효성 약물 성분의 상부 층과 직접 접촉하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재의 측면은 상기 쉘과 직접 접촉하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 하부 표면의 일부는 상기 쉘과 직접 접촉하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제11항에 있어서, 상기 쉘과 직접 접촉하는 상기 지연 부재의 상기 하부 표면의 상기 일부는 상기 지효성 약물 성분의 상기 상부 표면 너머로 연장되는 둘레를 형성하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재 및 상기 쉘은 상기 JAK 억제제가 상기 지연 부재가 침식될 때까지 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 방출되는 것을 방지하도록 구성되는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쉘은 체액에 불투과성인 절연 물질을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제14항에 있어서, 상기 절연 물질은 비-침식성 물질인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제14항에 있어서, 상기 절연 물질은 pH에 민감한 침식 및/또는 상기 쉘의 침식으로 인한 체액에 상기 지효성 약물 성분의 노출 전에 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 상기 JAK 억제제의 완전한 방출을 허용하는 침식 속도를 갖는 침식성 물질인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형은 실질적으로 편평한 상부 표면을 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제17항에 있어서, 상기 상부 표면은 상기 지연 부재 및 상기 쉘에 의해 형성되는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제18항에 있어서, 상기 쉘은 깊이를 갖는 삽입부를 포함하며, 상기 지연 부재는 상기 쉘의 상기 삽입부에 맞도록 구성되는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제19항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 두께는 상기 쉘의 상기 삽입부의 깊이와 동일한, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상부 표면은 캡슐 형태인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 상부 표면은 캡슐 형태인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 상부 표면은 캡슐 형태인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 성분은 인간 개체에게 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 약 2시간 내지 약 4시간 동안 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 상기 JAK 억제제의 방출을 방지하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 성분은 인간 개체에게 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 약 2시간 내지 약 3시간 동안 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 상기 JAK 억제제의 방출을 방지하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분은,
(i) 총 JAK 억제제의 30% 이하가 상기 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 1시간 만에 방출되고;
(ii) 상기 총 JAK 억제제의 35% 이상 및 75% 이하가 상기 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 2.5시간만에 방출되고;
(iii) 상기 총 JAK 억제제의 75% 이상이 상기 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 5시간 만에 방출되는 것에 따라 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형으로부터 상기 JAK 억제제를 방출하도록 구성되는, 지연된 지효성 경구 약물 제형. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제의 방출은 생체외 방출률에 기초하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Tmax는 상기 지연 성분 또는 그 일부의 완전한 침식 후 약 6시간 내에 발생하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 개체에게 투여될 때, 기하학적 평균 혈장 Cmax 대 Cmin의 비율은 약 10 내지 약 100인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제의 방출은 약 50 RPM으로 회전되는 USP 회전 패들 장치 및 pH 6.8 및 37℃에서 900mL의 0.05M 인산칼륨 완충액을 포함하는 테스트 매질의 사용을 포함하는 생체외 용해 기술에 기초한, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 상부 표면은 약 20 mm2 내지 약 400 mm2의 표면적을 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 상부 표면은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 상부 표면은 약 2 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제3항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분은 약 0.2 mm 내지 약 5 mm의 두께를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분은 약 0.2 내지 약 0.6의 상기 JAK 억제제의 약물 질량 분율(mF)을 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 층은 약 50 RPM으로 회전되는 USP 회전 패들 장치 및 pH 6.8 및 37℃에서 900 mL의 0.05M 인산칼륨 완충액을 포함하는 테스트 매질의 사용을 포함하는 생체외 용해 기술에 기초하여 시간당 약 2% 내지 시간당 약 40%의 생체외 용해율을 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 제1 침식성 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC EF), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머(VA64), 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 글리세린 중 하나 이상을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지효성 약물 성분의 상기 제1 침식성 물질은 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%의 HPC EF, 약 5 w/w% 내지 약 15 w/w%의 VA64, 및 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 글리세린을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 상부 표면은 약 20 mm2 내지 약 400 mm2의 표면적을 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 상부 표면은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재의 상기 상부 표면은 약 2 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제7항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 부재는 약 0.2 mm 내지 약 5 mm의 두께를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연은 상기 인간 개체에게 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 투여 후 약 6시간 내에 완전히 용해되는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 층의 상기 제2 침식성 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC EF), 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 이산화 티타늄 중 하나 이상을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연 층은 약 80 w/w% 내지 약 90 w/w%의 HPC EF, 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 TEC, 및 약 0.1 w/w% 내지 약 0.3 w/w%의 이산화 티타늄을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쉘은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쉘은 약 5 mm 내지 약 20 mm의 최대 횡단면 치수에 수직한 횡단면 치수를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형은 약 0.2 mm 내지 약 15 mm의 두께를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쉘은 적어도 약 0.4 mm의 최소 두께를 갖는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쉘은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 에틸셀룰로오스, 스테아르산 및 이산화 티타늄 중 하나 이상을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제2항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쉘은 약 60 w/w% 내지 약 70 w/w%의 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 유형 B, 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 에틸셀룰로오스, 약 15 w/w% 내지 약 25 w/w%의 스테아르산, 및 약 0.1 w/w/% 내지 약 0.3 w/w%의 이산화 티타늄을 포함하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 JAK-STAT 신호 전달 경로를 방해하는, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 JAK1, JAK2, JAK3, 또는 TYK2 중 어느 하나 이상의 억제제인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 토파시티닙 시트레이트인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상기 JAK 억제제의 양은 약 11mg인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상기 JAK 억제제의 양은 약 22 mg인, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형은 삼투성 지효성 경구 약물 제형이 아닌, 지연된 지효성 경구 약물 제형.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상업적 배치에 있어서, 상기 상업적 배치는,
상기 지연된 지효성 구강 약물 제형의 JAK 억제제의 양;
상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 중량;
상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 최대 횡단면 치수; 및
상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상기 최대 횡단면 치수에 수직인 횡단면 치수
각각에 대한 약 0.05 이하의 표준 편차를 갖는, 상업적 배치. - 제59항에 있어서, 상기 상업적 배치는 적어도 약 1000개의 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형을 포함하는, 상업적 배치.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 지연된 지효성 경구 약물 제형의 3차원(3D) 프린팅 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형을 프린트하기 위해 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 층별 모델에 따라 물질을 디스펜싱하는 단계를 포함하며, 상기 층별 모델의 각 층은, 필요에 따라, 층에 대해,
(a) JAK 억제제와 혼합되는 제1 침식성 물질을 포함하는 지효성 약물 성분;
(b) 상기 JAK 억제제와 혼합되지 않은 제2 침식성 물질을 포함하는 지연 부재; 및
(c) 쉘을 디스펜싱함으로써 프린트되는, 방법. - 제61항에 있어서, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 상기 층별 모델을 생성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(MED)을 통해 이루어지는, 방법.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 각 물질의 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행되는, 방법.
- 3차원(3D) 프린팅으로 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형을 조제하는 방법에 있어서,
상기 지연된 지효성 토파시티닙 경구 약물 제형은 불용성 물질을 함유하는 쉘, 토파시티닙을 함유하는 약제학적 코어, 및 토파시티닙이 없는 지연 부재를 포함하며,
상기 방법은 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형을 프린트하기 위해 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형의 층별 모델에 따라 물질을 디스펜싱하는 단계를 포함하며, 상기 층별 모델의 각 층은, 필요에 따라, 층에 대해,
(a) 토파시티닙을 함유하는 약제학적 코어;
(b) 토파시티닙이 없는 상기 지연 부재; 및
(c) 불용성 물질을 포함하는 상기 쉘을 디스펜싱함으로써 프린트되는, 방법. - 제65항에 있에서, 상기 디스펜싱하는 단계는 용융 압출 증착(MED)을 통해 이루어지는, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 각 물질의 상기 디스펜싱은 상이한 프린팅 헤드에 의해 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 경구 약물 제형을 사출 성형하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
(a) 상기 쉘 물질의 고온 용융물을 몰드 캐비티에 주입하여 상기 쉘을 형성하는 단계;
(b) JAK 억제제와 혼합된 상기 제1 침식성 물질의 고온 용융물을 상기 쉘에 주입하여 상기 지연된 약물 성분을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 JAK 억제제와 혼합되지 않은 상기 제2 침식성 물질의 고온 용융물을 상기 쉘에 주입하여 상기 지연 부재를 형성하는 단계를 포함하는, 방법. - 류마티스성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형은 잠자리에 들기 약 1시간 이내에 투여되는, 방법.
- 건선성 관절염으로 인한 조조 경직을 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 지연된 지효성 경구 약물 제형은 잠자리에 들기 약 1시간 이내에 투여되는, 방법.
- 궤양성 대장염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 지연된 지효성 경구 약물 제형을 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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