KR20120091748A - 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20120091748A
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Abstract

본 발명은 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이를 제조하는 방법에 대한 것이다.

Description

사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법{SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORM OF CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이를 제조하는 방법에 대한 것이다.
사이클로벤자프린염산염(cyclobenzaprine hydrochloride)은 백색의 냄새가 거의 없는 결정형 화합물로서 융점은 216℃ 내지 218℃이다. 또한, 사이클로벤자프린염산염은 물, 에탄올 및 메탄올에 잘 녹지만 아이소프로판올에는 약간 녹으며 기타 유기용매에는 잘 녹지 아니한다.
사이클로벤자프린염산염은 근육이완제로서, 급성 및 동통성 근골격계 질환에 수반하는 증상의 완화에 사용된다. 사이클로벤자프린염산염은 경구투여 후 위장관 내에서 잘 흡수되며, 배설 반감기는 1일 내지 3일로서 긴 편이다.
사이클로벤자프린염산염의 경구투여 후에 초기의 높은 혈중농도에 수반하여 졸음 등의 부작용이 나타난다. 이러한 부작용을 줄이고 환자의 순응도를 향상시키기 위하여, 사이클로벤타프린염산염의 긴 배설 반감기에도 불구하고, 서방성 제제화할 필요가 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 사이클로벤자프린염산염은 물에 잘 녹기 때문에, 장시간동안 일정 속도로 제형으로부터 약물 방출을 조절하는 서방화가 용이하지 아니하다.
미합중국 특허 제7,387,793호는, 하나 이상의 약물을 함유하는 큰 입자(비드(bead), 펠렛, 과립 등)로 구성되고, 이로부터 체내에 사이클로벤자프린염산염과 같은 골격근 이완제를 지속적으로 전달하는, 캡슐 또는 이와 유사한 것과 같은 제형을 개시하고 있다. 상기 캡슐 내의 입자는, 불활성 코어, 상기 코어를 싸고 있는 약물층 및 상기 약물층을 싸고 있는 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 코팅층으로 이루어져 있다.
그러나 상기 미합중국 특허 제7,387,793호에 따른 발명에서는, 고가의 불활성 코어 및 고가의 제조 장비를 사용해야 하고, 또한, 가장 바깥에 코팅된 수불용성 고분자 층의 조성 및 코팅량을 이용하여 약물의 용출을 조절하는 시스템이기 때문에, 상기 약물의 용출율이 코팅 장비 및 코팅 조건에 크게 영향을 받는다는 단점이 있다.
국제특허공개 제WO/2005/117843호는 사이클로벤자프린과 이온교환수지 입자의 복합체(complex)를 형성시키고 이를 에틸셀룰로오스와 같은 필름형성제로 코팅한, 서방성 제형을 개시하고 있다.
그러나 상기 WO/2005/117843호는, 이온교환수지가 사용되며 복잡한 방법을 이용하여 사이클로벤자프린과 상기 이온교환수지와의 복합체를 형성시킬 뿐만 아니라 이 복합체를 코팅하는데 고가의 코팅 장비를 필요로 한다.
미국특허공개 제2004/0166160호는 삼투압 펌프 제형을 이용하여 제조하는 사이클로벤자프린의 서방성 제형을 개시하고 있다. 고전적인 삼투압 펌프와 달리 약물 방출구(orifice)를 포함하는 방출지연층, 약물함유층, 삼투압물질을 함유하는 푸쉬(push)층으로 이루어진 캡슐형 제제를 반투막으로 둘러싼 제형을 개시하고 있다. 이 제형은 24시간동안 약물의 혈중농도를 일정하게 유효농도로 유지할 수 있다고 되어 있다.
그러나 미국특허공개 제2004/0166160호는 제조가 매우 복잡하고 고가의 제조장비 등이 필요하여 제조비용이 고가인 단점이 있다.
본 발명자들은 전술한 선행기술들의 단점들을 극복한, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 및 이의 제조 방법을 개발하였다.
본 발명의 기본적인 목적은 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 사용하여 정제로 제조하는 단계를 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 기본적인 목적은 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate) 및 유기산을 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제를 제공함으로써 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 바람직하게는 사이클로벤자프린염산염 5 내지 50 중량부, 에틸셀룰로오스 15 내지 500 중량부, 글리세릴 베헤네이트 5 내지 300 중량부 및 유기산 5 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 사이클로벤자프린염산염 10 내지 30 중량부, 에틸셀룰로오스 30 내지 300 중량부, 글리세릴 베헤네이트 10 내지 150 중량부 및 유기산 10 내지 50 중량부를 포함한다.
본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제에 포함되는 에틸셀룰로오스 및 글리세릴 베헤네이트는 서방화제(sustained-release agent)로서 작용한다. 상업적으로 구매가능한 에틸셀룰로오스로서 에토셀(Ethocel, Dow Chemical사, 미국)을 사용할 수 있고, 글리세릴 베헤네이트로서는 콤프리톨(Compritol, Gattefosse사, 프랑스)을 사용할 수 있다.
그러나 서방화제로서 에틸셀룰로오스만을 사용하는 경우에는, 푸마린산과 같은 유기산을 다량 포함시키더라도, 용출액의 액성에 따라 약물의 용출 양상이 달라진다. 또한, 서방화제로서 글리세릴 베헤네이트만을 사용하는 경우에는, 글리세릴 베헤네이트의 낮은 융점으로 인하여 타정시 피킹(picking) 현상이 발생한다.
따라서 서방화제로서 에틸셀룰로오스와 글리세릴 베헤네이트를 함께 사용하여야 한다. 더욱이, 상기 에틸셀룰로오스와 글리세릴 베헤네이트의 비율을 조절함으로써 다양한 사이클로벤자프린염산염의 용출 양상을 얻을 수 있으며, 이로부터 특정한 용출 양상을 선택할 수 있다.
상기 유기산은 푸마린산, 구연산, 주석산, 아디핀산 또는 소르빈산으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 유기산은 용출액의 액성에 따라 사이클로벤자프린염산염의 용출 양상이 달라지는 것을 방지한다. 사이클로벤자프린염산염의 용출시 첨가제의 일부가 용해되면서 정제 내부에 작은 채널들이 형성되는데, 이러한 채널로 용출액이 들어오면 이 용출액에 의하여 더 많은 약물이 용해된 후 정제 외부로 확산되고, 따라서 약물의 용출이 증가하게 된다. 그런데 알카리성 용출액에서 사이클로벤자프린염산염의 용출될 때, 이 미세 채널 내의 액성 또한 알카리성을 나타내기 때문에 용해되어 나오는 약물의 양이 산성의 용출액을 사용할 때와 차이가 생겨 전체적으로 용출양상이 다르게 나타난다. 이러한 현상을 방지하기 위하여 정제 내에 약산성 유기물질을 함께 포함시키면 미세 채널 내의 액성을 산성으로 유지시켜 이 용액 중의 약물의 용해도를 일정하게 만들게 되고, 따라서 용출양상에 차이가 나타나는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 추가로 활제(glidant)를 포함할 수 있다. 상기 활제는 스테아린산 금속염, 탈크 또는 콜로이드성 이산화규소로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 활제는, 주성분인 사이클로벤자프린염산염의 유동성이 불량하고 글리세릴 베헤네이트를 비교적 다량으로 사용함으로 인하여, 타정시 타정물의 유동성이 불량해지는 것을 개선하기 위하여 사용된다.
나아가 본 발명의 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 추가로 활택제(lubricant), 가향료, 착색료 등과 같은 기타 통상적으로 약제학적으로 사용 가능한 첨가제들을 포함할 수 있다.
또한, 상기 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 필름 코팅될 수도 있다. 상기 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 및 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate)와 같은 비닐계 고분자; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 화합물; 아클릴레이트(acrylate) 및 메타크릴레이트(methacrylate); 비닐-말레산(vinyl-maleic acid) 및 스타이렌-말레산(styrene-maleic acid) 형태와 같은 공중합체; 그리고 제인(zein), 젤라틴(gelatin), 셸락(shellac) 및 아카시아(acacia)와 같은 천연 고무질 및 수지(natural gums and resins)와 같이, 일반적으로 정제에 사용되는 재료를 사용하여 코팅될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 사용하여 정제로 제조하는 단계를 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 바람직하게는 사이클로벤자프린염산염 5 내지 50 중량부, 에틸셀룰로오스 15 내지 500 중량부, 글리세릴 베헤네이트 5 내지 300 중량부 및 유기산 5 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 사이클로벤자프린염산염 10 내지 30 중량부, 에틸셀룰로오스 30 내지 300 중량부, 글리세릴 베헤네이트 10 내지 150 중량부 및 유기산 10 내지 50 중량부를 포함한다.
본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법에 있어서, 상기 정제는 종래의 정제 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 상기 정제는 직타법(direct compression method), 건식과립법(dry granulation process), 습식과립법(wet granulation process) 등에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어 직타법에 따르면, 상기 정제의 원료를 혼합한 후 바로 타정함으로써 상기 정제를 제조할 수 있는 데, 이로써 조립, 건조, 정립 등의 공정을 생략할 수 있으므로 제조 비용을 절감할 수 있다.
직타법을 사용하는 경우에는, 주성분인 사이클로벤자프린염산염의 단위 중량당 부피가 크고 유동성이 불량하여 직타가 잘 이루어지지 아니하거나 강제순환공급기를 사용하여야 하는 경우가 발생할 수 있다. 이 경우에는, 사이클로벤자프린염산염을 압축(compaction)하거나 연합제를 사용하여 과립화함으로써 부피를 줄이고 유동성을 양호하게 하면 직타가 훨씬 용이해진다.
또 다른 예로서, 건식과립법에 따르면, 상기 정제 원료를 혼합하여 타정한 후 이를 다시 분쇄하여 과립으로 만든 후, 상기 과립물을 다시 타정하여 상기 정제를 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 습식과립법에 따르면, 상기 정제 원료를 혼합하고, 여기에 연합제를 사용하여 과립을 제조하고 건조한 후, 이 과립물을 타정하여 상기 정제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법에 사용되는 에틸셀룰로오스 및 글리세릴 베헤네이트는 서방화제로서 작용한다. 상업적으로 구매가능한 에틸셀룰로오스로서 에토셀을 사용할 수 있고, 글리세릴 베헤네이트로서는 콤프리톨을 사용할 수 있다.
상기 유기산은 푸마린산, 구연산, 주석산, 아디핀산 또는 소르빈산으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법에서, 활제가 추가로 사용될 수 있다. 상기 활제는 스테아린산 금속염, 탈크 또는 콜로이드성 이산화규소로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
나아가 본 발명의 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 추가로 활택제, 가향료, 착색료 등과 같은 기타 통상적으로 약제학적으로 사용 가능한 첨가제들을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법은 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 및 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate)와 같은 비닐계 고분자; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 화합물; 아클릴레이트(acrylate) 및 메타크릴레이트(methacrylate); 비닐-말레산(vinyl-maleic acid) 및 스타이렌-말레산(styrene-maleic acid) 형태와 같은 공중합체; 그리고 제인(zein), 젤라틴(gelatin), 셸락(shellac) 및 아카시아(acacia)와 같은 천연 고무질 및 수지(natural gums and resins)와 같이, 일반적으로 정제에 사용되는 재료를 사용하여 코팅될 수 있다.
본 발명의 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제는 우수한 서방성을 보일 뿐만 아니라, 본 발명의 방법에 의하면 종래 기술에 비하여 훨씬 저렴한 비용으로 상기 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제와 종래의 사이클로벤자프린염산염 정제의 약물 용출률(dissolution rate)을 비교한 그래프이다(평균±표준편차, n=6).
도 2는 본 발명의 실시예 4에서 제조한 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제의 약물 용출률을 보여주는 그래프이다(평균±표준편차, n=6).
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.
실시예 1.
사이클로벤자프린염산염 300 g, 에토셀 500 g 내지 2,000 g, 콤프리톨 300 g 내지 1,200 g, 푸마린산 500 g, 콜로이드성 이산화규소 30 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다(표 1 참조). 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘 20 g을 첨가한 후 5분간 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 사용하여 1정당 165 mg 내지 405 mg의 사이클로벤자프린염산염을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.
성분(중량비) 1A 1B 1C 1D 1E 1F
사이클로벤자프린염산염 30 30 30 30 30 30
에토셀(7 cPs) 50 100 100 150 100 200
콤프리톨 30 30 60 60 120 120
푸마린산 50 50 50 50 50 50
콜로이드성 이산화규소 3 3 3 3 3 3
스테아린산 마그네슘 2 2 2 2 2 2
실시예 2.
사이클로벤자프린염산염 150 g, 에토셀 1,000 g, 콤프리톨 600 g, 구연산 200 g, 콜로이드성 이산화규소 30 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘 20 g을 첨가한 후 5분간 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을, 직경 8 mm의 펀치를 사용하여 1정당 200 mg의 사이클로벤자프린염산염을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 3.
75℃로 가온하여 완전히 용융시킨 콤프리톨 300 g에 사이클로벤자프린염산염 300 g을 저어주면서 가하고 균질하게 혼합하였다. 다음 상기 용융물을 실온으로 냉각하고 18호 체로 사과한 후 에토셀 1,000 g, 푸마린산 500 g과 함께 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘 30 g을 첨가하고 5분간 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을, 직경 9 mm의 펀치를 사용하여 1정당 213 mg의 사이클로벤자프린염산염을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 4.
사이클로벤자프린염산염 300 g, 에토셀 1,000 g, 콤프리톨 600 g, 구연산 200 g, 콜로이드성 이산화규소 30 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아린산 마그네슘 10 g을 첨가하고 5분간 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을, 직경 15 mm의 펀치를 사용하여 1정당 700 mg의 사이클로벤자프린염산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 다음에 상기 정제들을 건식파쇄하고 18호 체로 사과한 후 스테아린산 마그네슘 10 g을 첨가하고 5분간 혼합하였다. 상기 혼합물을, 직경 9 mm의 펀치를 사용하여 1정당 215 mg의 사이클로벤자프린염산염을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 5.
사이클로벤자프린염산염 300 g, 에토셀 1,000 g, 콤프리톨 600 g, 주석산 200 g을 혼합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 70 g을 50% 에탄올 350 g에 녹여 제조한 연합액을 상기 혼합물에 넣고 연합한 후 18호 체로 사과하고 60℃에서 건조하였다. 상기 건조물은 다시 18호 체로 사과한 후 스테아린산 마그네슘 30 g을 가하고 5분간 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을, 직경 9 mm의 펀치를 사용하여 1정당 220 mg의 사이클로벤자프린염산염을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 6.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(5 cPs) 55 g, 산화티탄 23 g, 에토셀(10 cPs) 114 g 및 프탈산디에틸 9 g을 에탄올:물(8:2) 혼합액에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 실시예 4에서 제조된 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제를 통상의 방법을 사용하여 정제 중량 대비 15% 증량될 때까지 상기 코팅액으로 필름코팅하였다.
실험예 1.
상기 실시예 1에 따라 제조된 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 측정하였다. 대한약전 일반시험법의 용출시험법중 제2법(패들법)을 이용하였고, 시험액으로는 0.1M 염산 900 mL를 사용하였으며, 패들의 회전속도는 50 rpm으로 하였다. 정해진 시간에 따라 12시간까지 용출액을 취하고 여과한 후, 여액중 사이클로벤자프린염산염의 함량을 고속액체크로마토그래피법으로 측정하였다. 대조약으로서 사이클로벤자프린염산염을 10 mg 함유하는 일반 정제(싸이프린정, 제조번호: 8001B, 청계제약 제품)를 사용하였다. 실험 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 사이클로벤자프린염산염의 일반 정제는 용출 시작 0.5시간 만에 약물이 거의 용출되었으나, 실시예 1의 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제들은 물에 잘 녹는 약물인 사이클로벤자프린염산염의 용출을 효과적으로 지연시켰음을 확인하였다.
또한, 상기 실시예 4에 따라 제조된 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상도 전술한 방법에 따라 측정하였다. 실험 결과를 도 2에 나타내었다.

Claims (13)

  1. 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로벤자프린염산염 5 내지 50 중량부, 에틸셀룰로오스 15 내지 500 중량부, 글리세릴 베헤네이트 5 내지 300 중량부 및 유기산 5 내지 100 중량부를 포함하는 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기산이 푸마린산, 구연산, 주석산, 아디핀산 및 소르빈산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 사이클로벤자프린산염의 서방성 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제가 필름 코팅된 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제.
  5. 제1항에 있어서, 활제를 추가로 포함하는 것인 사이클로벤자프린산염의 서방성 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 활제가 스테아린산 금속염, 탈크 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제.
  7. 사이클로벤자프린염산염, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 베헤네이트 및 유기산을 사용하여 정제로 제조하는 단계를 포함하는, 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 사이클로벤자프린염산염 5 내지 50 중량부, 에틸셀룰로오스 15 내지 500 중량부, 글리세릴 베헤네이트 5 내지 300 중량부 및 유기산 5 내지 100 중량부를 사용하는 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 정제가 직타법, 건식과립법 및 습식과립법으로 이루어진 군에서 선택되는 방법으로 제조되는 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 유기산이 푸마린산, 구연산, 주석산, 아디핀산 및 소르빈산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 사이클로벤자프린산염의 서방성 정제 제조 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법.
  12. 제7항에 있어서, 활제를 추가로 사용하는 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 활제가 스테아린산 금속염, 탈크 및 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 사이클로벤자프린염산염의 서방성 정제 제조 방법.
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