CN116546978A - Janus激酶（jak）抑制剂的延迟缓释口服药物剂型及其使用方法 - Google Patents

Janus激酶（jak）抑制剂的延迟缓释口服药物剂型及其使用方法 Download PDF

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Abstract

在一些方面，本公开涉及包含Janus激酶(JAK)抑制剂例如托法替布的延迟缓释口服药物剂型。在其他方面，本公开涉及与本文所述的口服药物剂型相关的设计方法、制备方法例如使用三维打印，以及治疗和/或预防方法。

Description

JANUS激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型及其使用 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月8日提交的国际申请第PCT/CN2020/134653号的优先权权益，该申请通过引用方式整体并入本文。
技术领域
在一些方面，本公开涉及包含Janus激酶(JAK)抑制剂例如托法替布的延迟缓释口服药物剂型。在其他方面，本公开涉及与本文所述的口服药物剂型相关的设计方法、制备方法例如使用三维打印，以及治疗和/或预防方法。
背景技术
Janus激酶-信号转导和转录激活蛋白(JAK-STAT)信号传导途径包括许多成员，其中包括Janus激酶家族的成员，并参与许多基本的生物学过程，诸如细胞凋亡、炎症和自身免疫。与JAK-STAT信号传导途径相关的成员已有描述，例如，参见Rawlings等人，JCellSci，第117卷，2004年；和Schwartz等人，Nat Rev Drug Discov，第17卷，2017年。JAK-STAT信号传导途径的功能障碍与许多人类疾病有关，这些人类疾病包括癌症和免疫系统相关疾病(诸如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎和银屑病)。这些疾病中有许多是无法治愈的，并且治疗仅由设法减轻相关症状的影响的方法组成。例如，类风湿性关节炎和银屑病性关节炎患者经常由于在睡眠中有一段时间不活动而出现晨僵。类似地，溃疡性结肠炎患者经常在一大早出现更严重的症状。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，均通过引用方式整体并入。
发明概述
在一些方面，本文提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，其中该延迟组件阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
在一些实施方案中，延迟组件包括延迟构件和壳体，该延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料，其中该延迟组件完全包围缓释药物组件。在一些实施方案中，缓释药物组件为具有顶表面和底表面的层。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面是不平坦的。在一些实施方案中，在顶表面和底表面之间测量的厚度基本上一致。
在一些实施方案中，缓释药物组件嵌入壳体中，使得该缓释药物组件的底表面和侧表面与该壳体直接接触。
在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面不与壳体直接接触。
在一些实施方案中，延迟构件为具有顶表面和底表面的层。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面是不平坦的。在一些实施方案中，在顶表面和底表面之间测量的厚度基本上一致。
在一些实施方案中，延迟构件的底表面或其一部分与缓释药物组件的顶层直接接触。
在一些实施方案中，延迟构件的一侧与壳体直接接触。
在一些实施方案中，延迟构件的底表面的一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。
在一些实施方案中，延迟构件和壳体被构造成使得JAK抑制剂在延迟构件被溶蚀之前不会从延迟缓释口服药物剂型中释放。
在一些实施方案中，壳体包含体液不可渗透的阻隔材料。在一些实施方案中，阻隔材料为不可溶蚀材料。在一些实施方案中，阻隔材料为具有pH敏感型溶蚀和/或一定溶蚀速率的可溶蚀材料，该可溶蚀材料使得JAK抑制剂在缓释药物组件因壳体的溶蚀而暴露于体液之前从延迟缓释口服药物剂型中完全释放。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有基本上平坦的顶表面。在一些实施方案中，顶表面由延迟构件和壳体形成。在一些实施方案中，壳体包括具有一定深度的嵌入槽，其中延迟构件被构造成配合在该壳体的该嵌入槽中。在一些实施方案中，延迟构件的厚度与壳体的嵌入槽的深度相同。在一些实施方案中，顶表面为胶囊形状。
在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面为胶囊形状。
在一些实施方案中，延迟构件的顶表面为胶囊形状。
在一些实施方案中，延迟组件阻止JAK抑制剂在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约4小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
在一些实施方案中，延迟组件阻止JAK抑制剂在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约3小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
在一些实施方案中，缓释药物组件被构造成根据以下条件从延迟缓释口服药物剂型中释放JAK抑制剂：(i)不超过30％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分完全溶蚀后1小时释放；(ii)不少于35％且不超过75％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分完全溶蚀后2.5小时释放；以及(iii)不少于75％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分完全溶蚀后5小时释放。
在一些实施方案中，JAK抑制剂的释放基于体外释放速率。
在一些实施方案中，在向人类个体施用时，延迟组件或其一部分完全溶蚀后的血药浓度-时间曲线下的平均面积为约17ng-hr/mL/mg JAK抑制剂用药至约42ng-hr/mL/mgJAK抑制剂用药。
在一些实施方案中，Tmax在延迟组件或其一部分完全溶蚀后约6小时内出现。
在一些实施方案中，在向人类个体施用时，几何平均血药Cmax与Cmin的比率为约10至约100。
在一些实施方案中，JAK抑制剂的释放基于体外溶出技术，该体外溶出技术包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质。
在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约20mm2至约400mm2的表面积。
在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约2mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.2mm至约5mm的厚度。
在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.2至约0.6的JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。
在一些实施方案中，基于包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mLpH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质的体外溶出技术，缓释药物层具有约2％每小时至约40％每小时的体外溶出速率。
在一些实施方案中，缓释药物组件的第一可溶蚀材料包含羟丙基纤维素(HPCEF)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、柠檬酸三乙酯(TEC)和甘油中的一者或多者。
在一些实施方案中，缓释药物组件的第一可溶蚀材料包含约35w/w％至约45w/w％的HPC EF、约5w/w％至约15w/w％的VA64和约10w/w％至约20w/w％的甘油。
在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有约20mm2至约400mm2的表面积。
在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有约2mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟构件具有约0.2mm至约5mm的厚度。
在一些实施方案中，延迟构件在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后约6小时内完全溶解。
在一些实施方案中，延迟层的第二可溶蚀材料包含羟丙基纤维素(HPC EF)、柠檬酸三乙酯(TEC)和二氧化钛中的一者或多者。
在一些实施方案中，延迟层包含约80w/w％至约90w/w％的HPC EF、约10w/w％至约20w/w％的TEC和约0.1w/w％至约0.3w/w％的二氧化钛。
在一些实施方案中，壳体具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，壳体具有约5mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约0.2mm至约15mm的厚度。
在一些实施方案中，壳体具有至少约0.4mm的最小厚度。
在一些实施方案中，壳体包含季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纤维素、硬脂酸和二氧化钛中的一者或多者。
在一些实施方案中，壳体包含约60w/w％至约70w/w％的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、约10w/w％至约20w/w％的乙基纤维素、约15w/w％至约25w/w％的硬脂酸和约0.1w/w％至约0.3w/w％的二氧化钛。
在一些实施方案中，JAK抑制剂干扰JAK-STAT信号传导途径。在一些实施方案中，JAK抑制剂为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中的任一者或多者的抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为托法替布或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为枸橼酸托法替布。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约11mg。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约22mg。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型不是渗透泵控释口服药物剂型。
在其他方面，本文提供了本文所述的任何延迟缓释口服药物剂型的商业批次，其中该商业批次对于以下项中的每一项具有约0.05或更小的标准偏差：延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量；延迟缓释口服药物剂型的重量；延迟缓释口服药物剂型的最大跨度尺寸；和延迟缓释口服药物剂型的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，商业批次包含至少约1000个延迟缓释口服药物剂型。
在其他方面，本文提供了三维(3D)打印本文所述的任何延迟缓释口服药物剂型的方法，该方法包括：(a)分配延迟组件或其一部分；和(b)分配包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料的缓释药物组件。
在一些实施方案中，分配延迟组件包括：(i)分配壳体；以及(ii)分配包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的延迟构件。
在一些实施方案中，分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。
在一些实施方案中，延迟组件的分配、壳体的分配和延迟构件的分配由不同的打印头进行。
在其他方面，本文提供了通过三维(3D)打印制备延迟缓释托法替布口服药物剂型的方法，其中该延迟缓释托法替布口服药物剂型包括含有不溶性材料的壳体、含有托法替布的药芯和不含托法替布的延迟构件，该方法包括：(a)分配该不溶性材料以形成该壳体；(b)分配该含有托法替布的芯材料；以及(c)分配该不含托法替布的延迟构件。
在一些实施方案中，分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。
在一些实施方案中，各材料的分配由不同的打印头进行。
在其他方面，本文提供了使本文所述的任何口服药物剂型注塑成型的方法，该方法包括：(a)将壳体材料的热熔体注入模腔中以形成壳体；(b)将与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料的热熔体注入该壳体中以形成缓释药物组件；以及(c)将不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的热熔体注入该壳体中以形成延迟构件。
在其他方面，本文提供了使本文所述的任何延迟缓释口服药物剂型注塑成型的方法，该方法包括：(a)将壳体材料、与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料和不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料热熔；(b)将各材料输送到相应的注塑单元；(c)将该壳体材料的热熔体注入模腔中以形成壳体；(d)使该壳体冷却并开模以释放该壳体；(e)将该壳体转移至阳模中，以便注入与该JAK抑制剂混合的该第一可溶蚀材料以形成缓释药物组件；(f)注入与该JAK抑制剂混合的该第一可溶蚀材料的热熔体以形成缓释药物组件；(g)使该缓释药物组件冷却并开模以释放该壳体和该缓释药物组件；(h)将该壳体和该缓释药物组件转移至阳模中，以便注入不与该JAK抑制剂混合的该第二可溶蚀材料以形成延迟构件；(i)注入不与该JAK抑制剂混合的该第二可溶蚀材料的热熔体；以及(j)排出该延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，注塑单元选自单螺杆注塑单元、柱塞注塑单元和齿轮泵注塑单元。在一些实施方案中，步骤(c)至步骤(j)依次进行。在一些实施方案中，步骤(c)、步骤(f)和步骤(i)同时进行。在一些实施方案中，步骤(e)、步骤(h)和步骤(j)同时进行。
在其他方面，本文提供了预防由类风湿性关节炎引起的晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释口服药物剂型在睡前约1小时内施用。
在其他方面，本文提供了预防由银屑病性关节炎引起的晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释口服药物剂型在睡前约1小时内施用。
在其他方面，本文提供了治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型。
本领域技术人员还应当理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对本文所述的实施方式的形式和细节进行更改。此外，尽管已经参考各种实施方式描述了各种优点、方面和目的，但是本公开的范围不应因参考此类优点、方面和目的而受到限制。
附图说明
图1A至图1H示出了示例性延迟缓释口服药物剂型的横截面图。
图2A至图2D示出了示例性延迟缓释口服药物剂型的图。
图3示出了延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型的溶出曲线。
图4示出了延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型的溶出曲线。
图5示出了施用延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图6示出了施用延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图7示出了本文所述的三种口服药物剂型和市售延时释放剂型的溶出曲线。
图8示出了施用延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图9示出了施用延迟缓释口服药物剂型、市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线，以及目标延迟缓释血药浓度-时间曲线。
图10示出了延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
图11A至图11F分别示出了剂型D至剂型I的示意图。
图12示出了延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
图13示出了施用延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图14示出了两种延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
图15示出了施用两种延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图16示出了两种延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
图17示出了施用两种延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图18示出了三种延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
图19示出了施用三种延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图20示出了三种延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
图21示出了施用两种延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图22示出了施用延迟缓释口服药物剂型和市售延时释放剂型后的平均血药浓度-时间曲线。
图23示出了延迟缓释口服药物剂型的溶出曲线。
具体实施方式
在一些方面，本文提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，该延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含JAK抑制剂；和延迟组件，其中该延迟组件被构造成阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后期望量的时间内从该口服药物剂型中释放。在一些实施方案中，该缓释药物组件被构造成根据期望的释放曲线释放JAK抑制剂。在一些实施方案中，该缓释药物组件包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料，其中该JAK抑制剂的释放基于该第一可溶蚀材料的溶蚀。
本文所述的延迟缓释口服药物剂型至少部分地基于发明人对设计经由精确药物释放改善JAK抑制剂治疗的此类口服药物剂型的独特见解和发现。如上所述，患有某些功能障碍的JAK-STAT信号传导途径相关疾病的患者会出现严重的晨间症状(或从睡眠中清醒时的症状，这取决于个体的睡眠时间表)。本文所述的延迟缓释口服药物剂型被设计并构造成使得人类个体可以在睡前(例如在晚间)服用口服药物剂型并在醒来时症状减轻，其原因是该口服药物剂型在睡眠期间释放了JAK抑制剂，并且在这段需要的时间内获得并维持了有效减轻症状所必需的药物水平。本文所述的延迟缓释口服药物剂型提供了一种便利的方式来改善每日一次施用的治疗依从性，并改善个体清醒期间的生活质量。
因此，在一些方面，本文提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，其中该延迟组件阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
在其他方面，本文提供了本文所述的延迟缓释口服药物剂型中的任一者的延迟缓释口服药物剂型的商业批次。在一些实施方案中，商业批次对于以下项中的任一项或多项具有约0.05或更小的标准偏差：延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量；延迟缓释口服药物剂型的重量；延迟缓释口服药物剂型的最大跨度尺寸；和延迟缓释口服药物剂型的垂直于该最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在其他方面，本文提供了制备本文所述的延迟缓释托法替布口服药物剂型中的任一者的方法，该方法包括三维(3D)打印该延迟缓释托法替布口服药物剂型。在一些实施方案中，该延迟缓释托法替布口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；延迟构件，该延迟构件包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；和壳体，该壳体包含体液不可渗透的阻隔材料，其中该方法包括：(a)分配该缓释药物组件；(b)分配该延迟构件；以及(c)分配该壳体，以形成该延迟缓释托法替布口服药物剂型。
在其他方面，本文提供了预防由类风湿性关节炎引起的晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释药物剂型在期望产生预防晨僵的效果的前一天晚上，例如在睡前约1小时内施用。
在其他方面，本文提供了预防由银屑病性关节炎引起的晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释口服药物剂型在期望产生预防晨僵的效果的前一天晚上，例如在睡前约1小时内(或基于个体观察到的清醒和睡眠时间的调整时间表)施用。
在其他方面，本文提供了治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，该延迟缓释口服药物剂型在晚间施用以使得症状在次日早晨得以减轻。
I.定义
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且只要适当，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，并且反之亦然。若下文阐述的任何定义与通过引用方式并入本文的任何文献相冲突，则以所阐述的定义为准。
除非另有说明，否则本文所用的术语“托法替布”包括其任何药学上可接受的形式和盐。在一些实施方案中，托法替布可以结晶形式存在。在一些实施方案中，托法替布可以无定形形式存在。在一些实施方案中，该药学上可接受的形式是任何药学上可接受的形式，包括溶剂化物、水合物、同晶型物、多晶型物、共晶、假晶、中性形式、酸加成盐形式和前药。在一些实施方案中，该药学上可接受的形式为药学上可接受的盐。常规的浓缩和重结晶技术可用于生成和分离JAK抑制剂的药学上可接受的盐，包括使用酸，诸如乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(诸如甲磺酸、苯磺酸和相关的酸)。在一些实施方案中，托法替布为枸橼酸托法替布。
如本文所用，术语“治疗”或其等同术语的使用是指用于获得有益的或期望的结果(包括减轻例如疾病的症状)的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下项中的一项或多项：缓解由疾病引起的一种或多种症状，降低由疾病引起的一种或多种症状的严重性，防止由疾病引起的一种或多种症状的严重性增加，降低治疗和/或控制疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，以及提高生活质量。
如本文所用，术语“预防”或其等同术语的使用是指用于获得有益的或期望的结果(包括减轻例如疾病的未来预期症状)的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下项中的一项或多项：预防由疾病引起的一种或多种症状的出现和/或严重性增加，缓解由疾病引起的一种或多种症状，降低由疾病引起的一种或多种症状的严重性，降低治疗和/或控制疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，以及提高生活质量。
如本文所用，术语“个体”是指哺乳动物，并且包括但不限于人类、牛、马、猫、犬、啮齿动物、大鼠、小鼠、狗或灵长类动物。在一些实施方案中，个体为人类个体。
如本文所用，术语“包含”、“具有”、“含有”和“包括”以及其他类似形式及其语法上等同的术语旨在在含义上等同并且是开放式的，即，这些词语中的任一个之后的一个或多个项目并不意味着是对该一个或多个项目的详尽列举，也不意味着仅限于所列出的一个或多个项目。例如，“包含”组件A、B和C的制品可以由组件A、B和C组成(即，仅含有组件A、B和C)，或者不仅可以含有组件A、B和C，还可以含有一种或多种其他组件。因此，旨在理解的是，“包含”和其类似形式及其语法上等同的术语包括“基本上由……组成”或“由……组成”的实施方案的公开。
应当理解，除非上下文另有明确指示，否则在提供值的范围时，在该范围的上限与下限之间的每个中间值(精确到下限单位的十分之一)和在该声明范围内的任何其他声明值或中间值也包含在本公开内，受所声明范围内任何明确排除的限值的约束。在所声明范围包括限值中的一个或两个限值时，排除那些所包括的限值中的任一个或两个限值的范围也包括在本公开中。
本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文(包括所附权利要求)中所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“或”和“所述”包括复数指代。
II.延迟缓释口服药物剂型
在一些方面，本文提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，本文所述的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含JAK抑制剂；和延迟组件，其中该延迟组件被构造成阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后期望量的时间内从该口服药物剂型中释放。在一些实施方案中，该缓释药物组件连同口服药物剂型或其一部分被构造成根据期望的释放曲线释放JAK抑制剂。在一些方面，该口服药物剂型还包括含有JAK抑制剂的速释药物组件。
本文公开的口服药物剂型可包括本文所述组件的多种组合，并且可以多种构型阵列布置。用于形成延迟缓释口服药物剂型的此类组件及其构型被构造成实现JAK抑制剂的期望延迟缓释曲线。在一些情况下，以模块化方式描述此类组件和构型，并且此类描述并非旨在限制本文涵盖的口服药物剂型的范围。
A.延迟缓释口服药物剂型的组件和构型
在一些实施方案中，本文所述的延迟缓释口服药物剂型的组件包括缓释药物组件和延迟组件，该缓释药物组件包含JAK抑制剂。在一些实施方案中，该延迟组件包括延迟构件和壳体。
出于说明的目的且为了便于理解某些组件及其构型，图1A至图1H提供了本文所述的示例性延迟缓释口服药物剂型的横截面图。在本公开的一些方面，如图1A至图1H所示，示例性延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含与JAK抑制剂混合的可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括：延迟构件和壳体，该延迟构件包含不与该JAK抑制剂混合的可溶蚀材料。图1A至图1H中的虚线表示延迟缓释口服药物剂型中的一个或多个组件的在示意图中具有未定义形状的一部分；该一个或多个组件的此类部分可被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进该JAK抑制剂从该口服药物剂型中的释放。在一些实施方案中，该一个或多个组件的此类部分是不平坦的。
图1A提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的示例性延迟缓释口服药物剂型100的横截面图，其中该延迟缓释口服药物剂型100包括：缓释药物组件105，该缓释药物组件包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，其中该延迟组件包括：延迟构件110和壳体115，该延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料。如图1A所示，缓释药物组件105具有顶表面106、侧表面107和底表面108，延迟构件110具有顶表面111、侧表面112和底表面113。在一些实施方案中，延迟组件(例如，延迟构件110和壳体115)包围缓释药物组件105。图1A的延迟缓释口服药物剂型100被构造成使得在向人类个体施用并受到体液的影响时，延迟构件110的顶表面111首先暴露于体液并沿箭头120的方向从口服药物剂型被溶蚀掉。如图1B所示，在向人类个体施用后某一时间，缓释药物组件105的顶表面106暴露于体液，并沿箭头121的方向从口服药物剂型100被溶蚀掉。在一些实施方案中，沿基本上平行于缓释药物组件105的溶蚀方向121的方向从顶表面106向底表面108测量该缓释药物组件的厚度。例如，如图1B所示，缓释药物组件105的厚度由标记125指示。
如本文所公开的，延迟缓释口服药物剂型的组件可被构造成多种形状和大小。除非另有规定，否则对某些形状、大小和测量值的提及反映了在向人类个体施用之前(例如在延迟缓释口服药物剂型的任何组件被溶蚀之前)的延迟缓释口服药物剂型。
i.缓释药物组件
本文公开的延迟缓释口服药物剂型包括包含JAK抑制剂的缓释药物组件。在一些实施方案中，缓释药物组件包括包含JAK抑制剂的可溶蚀材料。可使用具有不同形状和大小的多种材料(包括具有一定范围的JAK抑制剂药物质量分数的材料)形成缓释药物组件。
在一些实施方案中，缓释药物组件为层。在一些实施方案中，缓释药物组件包括多个小珠。
在一些实施方案中，缓释药物组件被构造成具有表面，例如在向人类个体施用口服药物剂型期间暴露于体液的表面，该表面具有预先确定的形状和表面积。例如，在一些实施方案中，缓释药物组件具有顶表面和底表面，其中该顶表面先于该底表面暴露于体液。在一些实施方案中，缓释药物组件为具有顶表面和底表面的层。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面是不平坦的，例如包括延伸超过顶表面平面或表面容差阈值(如在两个平行平面之间测量的)的某些特征部，例如以减少缓释药物层或其一部分对人类个体的体内部分的粘附。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面或其至少一部分是平坦的或在表面容差阈值内。
如基于暴露于体液的表面，缓释药物组件的顶表面可具有任何形状。在一些实施方案中，如基于暴露于体液的表面，缓释药物组件的顶表面具有胶囊形、圆形、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或它们的组合的形状。
在一些实施方案中，缓释药物组件(例如缓释药物层)的顶表面具有约10mm2至约400mm2，诸如约20mm2至约200mm2、约20mm2至约100mm2、约20mm2至约60mm2或约30mm2至约50mm2中的任一者的表面积。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有至少约20mm2，诸如至少约22mm2、24mm2、26mm2、28mm2、30mm2、32mm2、33mm2、34mm2、36mm2、38mm2、40mm2、42mm2、44mm2、46mm2、48mm2、50mm2、52mm2、54mm2、56mm2、58mm2、60mm2、65mm2、70mm2、80mm2、85mm2、90mm2、95mm2、100mm2、110mm2、120mm2、130mm2、140mm2、150mm2、160mm2、170mm2、180mm2、190mm2、200mm2、225mm2、250mm2、275mm2、300mm2、325mm2、350mm2、375mm2或400mm2中的任一者的表面积。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有小于约400mm2，诸如小于约400mm2、375mm2、350mm2、325mm2、300mm2、275mm2、250mm2、225mm2、200mm2、190mm2、180mm2、170mm2、160mm2、150mm2、140mm2、130mm2、120mm2、110mm2、100mm2、95mm2、90mm2、85mm2、80mm2、75mm2、70mm2、65mm2、60mm2、58mm2、56mm2、54mm2、52mm2、50mm2、48mm2、46mm2、44mm2、42mm2、40mm2、38mm2、36mm2、34mm2、32mm2、30mm2、28mm2、26mm2、24mm2、22mm2或20mm2中的任一者的表面积。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约20mm2、21mm2、22mm2、23mm2、24mm2、25mm2、26mm2、27mm2、28mm2、29mm2、30mm2、31mm2、32mm2、33mm2、34mm2、35mm2、36mm2、37mm2、38mm2、39mm2、40mm2、41mm2、42mm2、43mm2、44mm2、45mm2、46mm2、47mm2、48mm2、49mm2、50mm2、51mm2、52mm2、53mm2、54mm2、55mm2、56mm2、57mm2、58mm2、59mm2、60mm2、65mm2、70mm2、80mm2、85mm2、90mm2、95mm2、100mm2、110mm2、120mm2、130mm2、140mm2、150mm2、160mm2、170mm2、180mm2、190mm2、200mm2、225mm2、250mm2、275mm2、300mm2、325mm2、350mm2、375mm2或400mm2中的任一者的表面积。
在一些实施方案中，缓释药物组件的暴露于体液的顶表面的表面积在该缓释药物组件的整个厚度上是一致的。例如，随着缓释药物组件的溶蚀，暴露于体液的表面具有相同的表面积。在一些实施方案中，缓释药物组件的暴露于体液的顶表面的表面积在两个或更多个点处不同。例如，随着缓释药物组件的溶蚀，暴露于体液的表面发生变化，诸如在缓释药物组件的溶蚀期间表面积增大和/或减小。在一些实施方案中，缓释药物组件的暴露于体液的表面的形状在该缓释药物组件的整个厚度上是一致的。例如，随着缓释药物组件的溶蚀，暴露于体液的表面具有相同的形状。在一些实施方案中，缓释药物组件的暴露于体液的表面的形状在两个或更多个点处不同。在一些实施方案中，缓释药物组件的底表面具有与该缓释药物组件的顶表面相同的表面积。在一些实施方案中，缓释药物组件的底表面具有与该缓释药物组件的顶表面不同的表面积。
在一些实施方案中，缓释药物组件(例如缓释药物层)的顶表面具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，缓释药物组件(例如缓释药物层)的顶表面具有约1mm至约15mm，诸如约2mm至约15mm、约2mm至约6mm或约1mm至约5mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有至少约1mm，诸如至少约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有小于约15mm，诸如小于约14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，缓释药物组件(例如缓释药物组件层)具有约0.1mm至约5mm，诸如约0.2mm至约2mm、约0.5mm至约1.5mm或约0.8mm至约1.4mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，缓释药物组件具有至少约0.1mm，诸如至少约0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，缓释药物组件具有小于约5mm，诸如小于约4.8mm、4.6mm、4.4mm、4.2mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.8mm、2.6mm、2.4mm、2.2mm、2.0mm、1.9mm、1.8mm、1.7mm、1.6mm、1.5mm、1.4mm、1.3mm、1.2mm、1.1mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。
在一些实施方案中，缓释药物组件(例如缓释药物层)包括顶表面和底表面，其中在该顶表面和该底表面之间测量的厚度基本上一致，例如在平均厚度的20％范围内。
在一些实施方案中，缓释药物组件(例如缓释药物层)包括侧表面。
在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.1至约0.6，诸如约0.2至约0.5或约0.3至约0.4中的任一者的JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。在一些实施方案中，缓释药物组件具有至少约0.1，诸如至少约0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55或0.6中的任一者的JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。在一些实施方案中，缓释药物组件具有小于约0.6，诸如小于约0.55、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15或0.1中的任一者的JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55或0.6中的任一者的JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包括包含JAK抑制剂的可溶蚀材料。在一些实施方案中，JAK抑制剂从延迟缓释口服药物剂型中的释放基于缓释药物组件的溶蚀。在一些实施方案中，一旦与人类个体中的体液接触，缓释药物组件就会在约3小时至约12小时，诸如约4小时至约8小时或约6小时至约10小时的时间段内被完全溶蚀。在一些实施方案中，一旦与人类个体中的体液接触，缓释药物组件就会在至少约3小时，诸如至少约4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时中的任一者的时间段内被完全溶蚀。在一些实施方案中，一旦与人类个体中的体液接触，缓释药物组件就会在小于约12小时，诸如小于约11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时或3小时中的任一者的时间段内被完全溶蚀。在一些实施方案中，一旦与人类个体中的体液接触，缓释药物组件就会在约3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时中的任一者的时间段内被完全溶蚀。
在一些实施方案中，缓释药物组件中的JAK抑制剂的量为约1mg至约50mg，诸如约1mg至约25mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约9mg至约12mg、约10mg至约12mg、约19mg至约23mg或约21mg至约23mg中的任一者。在一些实施方案中，缓释药物组件中的JAK抑制剂的量为约1mg或更多，诸如约3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、6mg或更多、7mg或更多、8mg或更多、9mg或更多、10mg或更多、11mg或更多、12mg或更多、13mg或更多、14mg或更多、15mg或更多、16mg或更多、17mg或更多、18mg或更多、19mg或更多、20mg或更多、21mg或更多、22mg或更多、23mg或更多、24mg或更多或25mg或更多中的任一者。在一些实施方案中，缓释药物组件中的JAK抑制剂的量为约25mg或更少，诸如约24mg或更少、23mg或更少、22mg或更少、21mg或更少、20mg或更少、19mg或更少、18mg或更少、17mg或更少、16mg或更少、15mg或更少、14mg或更少、13mg或更少、12mg或更少、11mg或更少、10mg或更少、9mg或更少、8mg或更少、7mg或更少、6mg或更少、5mg或更少、4mg或更少或3mg或更少中的任一者。在一些实施方案中，缓释药物组件中的JAK抑制剂的量为约3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg或25mg中的任一者。
在一些实施方案中，缓释药物组件中的JAK抑制剂的量为约11mg。
在一些实施方案中，缓释药物组件中的JAK抑制剂的量为约22mg。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含热塑性材料，例如热塑性聚合物。在一些实施方案中，缓释药物组件包含包括可溶蚀热塑性材料(诸如缓释可溶蚀材料或速释可溶蚀材料)、药物扩散材料、增塑剂和其他添加剂(例如填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂)中的任一者或多者的材料。
在一些实施方案中，可溶蚀热塑性材料包括聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、共聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物中的任一者或多者。
在一些实施方案中，缓释可溶蚀材料包括共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素(MC)、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸酯共聚物、甘油和甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物中的任一者或多者。
在一些实施方案中，速释可溶蚀热塑性材料包括共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素(MC)、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物、乙基纤维素(EC)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)80/20、聚乙烯醇缩醛氨基乳酸二乙酯和聚乙烯醇缩醛氨基乙酸二乙酯(AEA)中的任一者或多者。
在一些实施方案中，药物扩散材料包括浸渍有药物的可膨胀聚合物，例如，使得膨胀后药物从药物扩散材料中释放。在一些实施方案中，药物扩散材料包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸纤维素(CA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇缩醛氨基乙酸二乙酯(AEA)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1、乙基纤维素(EC)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)80/20和交聚维酮中的任一者或多者。
在一些实施方案中，增塑剂包括柠檬酸三乙酯(TEC)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、乙酸甘油酯、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、PEG-40-氢化蓖麻油、聚乙二醇35-蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羟基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三乙酸甘油酯和聚亚烷基二醇中的任一者或多者。
在一些实施方案中，其他添加剂包括阿拉伯胶、藻酸盐、藻酸、乙酸铝、对羟基苯甲酸丁酯、丁羟甲苯、柠檬酸、碳酸钙、小烛树蜡、交联羧甲基纤维素钠、糖粉、胶体二氧化硅、纤维素、普通或无水磷酸钙、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、乙二胺四乙酸(EDTA)钙二钠、脱水磷酸氢钙、氯化十六烷基吡啶、磷酸氢钙、三元磷酸钙、二碱式磷酸钙、磷酸氢二钠、聚二甲基硅氧烷、四碘荧光素钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、明胶、甘油单油酸酯、四氧化三铁、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁红、乳糖(含水、无水、一水合物或喷雾干燥的)、微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、对羟基苯甲酸丙二酯、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、磷酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、羧基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、月桂醇硫酸钠、淀粉、二氧化硅、苯甲酸钠、蔗糖、山梨酸、碳酸钠、糖精钠、藻酸钠、硅胶、失水山梨醇油酸酯、氯化钠、焦亚硫酸钠、脱水柠檬酸钠、淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琥珀酸、丙酸钠、二氧化钛和滑石粉中的任一者或多者。
在一些实施方案中，缓释口服药物剂型包含羟丙基纤维素(HPC EF)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，VA64或共聚维酮)、柠檬酸三乙酯(TEC)和甘油中的一者或多者。在一些实施方案中，缓释口服药物剂型包含约35w/w％至约45w/w％的HPC EF、约5w/w％至约15w/w％的VA64和约10w/w％至约20w/w％的甘油。
ii.延迟组件
本文所述的延迟缓释口服药物剂型包括延迟组件，该延迟组件被构造成阻止和/或抑制JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后期望量的时间内从该口服药物剂型中释放。
在一些实施方案中，延迟组件不包含JAK抑制剂。
在一些实施方案中，延迟组件包围缓释药物组件。在一些实施方案中，延迟组件完全包围缓释药物组件。
在一些实施方案中，延迟组件包含可溶蚀材料。在一些实施方案中，延迟组件的可溶蚀材料不同于缓释药物组件的可溶蚀材料。在一些实施方案中，延迟组件包括延迟构件和壳体，该延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料。在一些实施方案中，延迟构件和壳体包围(例如完全包围)缓释药物组件。
iii.延迟构件
本文所述的延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的可溶蚀材料。可使用具有不同形状和大小的多种材料形成延迟构件。在一些实施方案中，延迟构件为层。
在一些实施方案中，延迟构件被构造成具有表面，例如在向人类个体施用口服药物剂型期间暴露于体液的表面，该表面具有预先确定的形状和表面积。例如，在一些实施方案中，延迟构件具有顶表面和底表面，其中该顶表面先于该底表面暴露于体液。在一些实施方案中，延迟构件为具有顶表面和底表面的层。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面是不平坦的，例如包括延伸超过顶表面平面或表面容差阈值(如在两个平行平面之间测量的)的某些特征部，例如以减少延迟构件或其一部分对人类个体的体内部分的粘附。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面或其至少一部分是平坦的或在表面容差阈值内。
如基于暴露于体液的表面，延迟构件的顶表面可具有任何形状。在一些实施方案中，如基于暴露于体液的表面，延迟构件的顶表面具有胶囊形、圆形、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或它们的组合的形状。
在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件层)的顶表面具有约10mm2至约400mm2，诸如约20mm2至约200mm2、约20mm2至约100mm2、约20mm2至约60mm2或约30mm2至约50mm2中的任一者的表面积。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有至少约20mm2，诸如至少约22mm2、24mm2、26mm2、28mm2、30mm2、32mm2、33mm2、34mm2、36mm2、38mm2、40mm2、42mm2、44mm2、46mm2、48mm2、50mm2、52mm2、54mm2、56mm2、58mm2、60mm2、65mm2、70mm2、80mm2、85mm2、90mm2、95mm2、100mm2、110mm2、120mm2、130mm2、140mm2、150mm2、160mm2、170mm2、180mm2、190mm2、200mm2、225mm2、250mm2、275mm2、300mm2、325mm2、350mm2、375mm2或400mm2中的任一者的表面积。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有小于约400mm2，诸如小于约400mm2、375mm2、350mm2、325mm2、300mm2、275mm2、250mm2、225mm2、200mm2、190mm2、180mm2、170mm2、160mm2、150mm2、140mm2、130mm2、120mm2、110mm2、100mm2、95mm2、90mm2、85mm2、80mm2、75mm2、70mm2、65mm2、60mm2、58mm2、56mm2、54mm2、52mm2、50mm2、48mm2、46mm2、44mm2、42mm2、40mm2、38mm2、36mm2、34mm2、32mm2、30mm2、28mm2、26mm2、24mm2、22mm2或20mm2中的任一者的表面积。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有约20mm2、21mm2、22mm2、23mm2、24mm2、25mm2、26mm2、27mm2、28mm2、29mm2、30mm2、31mm2、32mm2、33mm2、34mm2、35mm2、36mm2、37mm2、38mm2、39mm2、40mm2、41mm2、42mm2、43mm2、44mm2、45mm2、46mm2、47mm2、48mm2、49mm2、50mm2、51mm2、52mm2、53mm2、54mm2、55mm2、56mm2、57mm2、58mm2、59mm2、60mm2、65mm2、70mm2、80mm2、85mm2、90mm2、95mm2、100mm2、110mm2、120mm2、130mm2、140mm2、150mm2、160mm2、170mm2、180mm2、190mm2、200mm2、225mm2、250mm2、275mm2、300mm2、325mm2、350mm2、375mm2或400mm2中的任一者的表面积。
在一些实施方案中，延迟构件的暴露于体液的顶表面的表面积在该延迟构件的整个厚度上是一致的。例如，随着延迟构件的溶蚀，暴露于体液的表面具有相同的表面积。在一些实施方案中，延迟构件的暴露于体液的顶表面的表面积在两个或更多个点处不同。例如，随着延迟构件的溶蚀，暴露于体液的表面发生变化，诸如在延迟构件的溶蚀期间表面积增大和/或减小。在一些实施方案中，延迟构件的暴露于体液的表面的形状在该延迟构件的整个厚度上是一致的。例如，随着延迟构件的溶蚀，暴露于体液的表面具有相同的形状。在一些实施方案中，延迟构件的暴露于体液的表面的形状在两个或更多个点处不同。在一些实施方案中，延迟构件的底表面具有与该延迟构件的顶表面相同的表面积。在一些实施方案中，延迟构件的底表面具有与该延迟构件的顶表面不同的表面积。
在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件层)的顶表面具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件层)的顶表面具有约1mm至约15mm，诸如约2mm至约10mm、约2mm至约6mm或约1mm至约5mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有至少约1mm，诸如至少约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有小于约15mm，诸如小于约14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面具有约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件层)具有约0.1mm至约5mm，诸如约0.2mm至约2mm、约0.5mm至约1.5mm或约0.8mm至约1.4mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，延迟构件具有至少约0.1mm，诸如至少约0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，延迟构件具有小于约5mm，诸如小于约4.8mm、4.6mm、4.4mm、4.2mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.8mm、2.6mm、2.4mm、2.2mm、2.0mm、1.9mm、1.8mm、1.7mm、1.6mm、1.5mm、1.4mm、1.3mm、1.2mm、1.1mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，延迟构件具有约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。
在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件层)包括顶表面和底表面，其中在该顶表面和该底表面之间测量的厚度基本上一致，例如在平均厚度的20％范围内。
在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件层)包括侧表面。
在一些实施方案中，延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的可溶蚀材料。在一些实施方案中，延迟构件(例如延迟构件的可溶蚀材料)包含热塑性材料，例如热塑性聚合物。在一些实施方案中，延迟构件包含材料，诸如可溶蚀热塑性材料、增塑剂和其他添加剂(例如填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂)中的任一者或多者。
在一些实施方案中，可溶蚀热塑性材料包括共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素(MC)、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物、乙基纤维素(EC)、聚乙烯醇缩醛氨基乳酸二乙酯和聚乙烯醇缩醛氨基乙酸二乙酯(AEA)中的任一者或多者。
在一些实施方案中，增塑剂包括柠檬酸三乙酯(TEC)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、乙酸甘油酯、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、PEG-40-氢化蓖麻油、聚乙二醇35-蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羟基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三乙酸甘油酯和聚亚烷基二醇中的任一者或多者。
在一些实施方案中，其他添加剂包括阿拉伯胶、藻酸盐、藻酸、乙酸铝、硫酸钡、对羟基苯甲酸丁酯、丁羟甲苯、柠檬酸、碳酸钙、过磷酸钙、小烛树蜡、交联羧甲基纤维素钠、糖粉、胶体二氧化硅、纤维素、普通或无水磷酸钙、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、乙二胺四乙酸(EDTA)钙二钠、脱水磷酸氢钙、氯化十六烷基吡啶、磷酸氢钙、三元磷酸钙、二碱式磷酸钙、磷酸氢二钠、聚二甲基硅氧烷、四碘荧光素钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、明胶、甘油、甘油单油酸酯、四氧化三铁、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁红、L100-55、乳糖(含水、无水、一水合物或喷雾干燥的)、微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、对羟基苯甲酸丙二酯、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、磷酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、羧基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、月桂醇硫酸钠、淀粉、二氧化硅、苯甲酸钠、蔗糖、山梨酸、碳酸钠、糖精钠、藻酸钠、硅胶、失水山梨醇油酸酯、氯化钠、焦亚硫酸钠、脱水柠檬酸钠、淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琥珀酸、丙酸钠、二氧化钛和滑石粉中的任一者或多者。
在一些实施方案中，延迟构件包含羟丙基纤维素(HPC EF)、柠檬酸三乙酯(TEC)和二氧化钛中的一者或多者。在一些实施方案中，延迟构件包含约80w/w％至约90w/w％的HPCEF、约10w/w％至约20w/w％的TEC和约0.1w/w％至约0.3w/w％的二氧化钛。
iv.壳体
在一些实施方案中，延迟组件包括壳体。在一些实施方案中，壳体被构造成具有表面，例如在向人类个体施用口服药物剂型期间暴露于体液的外表面。在一些实施方案中，壳体的外表面是不平坦的，例如包括延伸超过表面平面或表面容差阈值(如在两个平行平面之间测量的)的某些特征部，例如以减少壳体或其一部分对人类个体的体内部分的粘附。在一些实施方案中，壳体的外表面或其至少一部分是平坦的或在表面容差阈值内。
如基于暴露于体液的表面，壳体的表面可具有任何形状。在一些实施方案中，如基于暴露于体液的表面，壳体的表面具有胶囊形、圆形、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或它们的组合的形状。
在一些实施方案中，壳体具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，壳体具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，壳体具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，壳体具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，跨延迟缓释口服药物剂型的表面测量最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，壳体具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，壳体具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，壳体具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，壳体具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，跨延迟缓释口服药物剂型的表面测量垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，壳体被构造成具有阻止和/或抑制延迟缓释口服药物剂型的组件或其一部分暴露于体液的厚度。在一些实施方案中，如从延迟缓释口服药物剂型的外表面向其另一组件测量的，壳体具有约0.4mm至约3mm，诸如约0.4mm至约2mm或约0.5mm至约1.5mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，壳体具有至少约0.4mm，诸如至少约0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm或3.0mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，壳体具有小于约3mm，诸如小于约2.8mm、2.6mm、2.4mm、2.2mm、2.0mm、1.9mm、1.8mm、1.7mm、1.6mm、1.5mm、1.4mm、1.3mm、1.2mm、1.1mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm或0.4mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，壳体具有约0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm或3.0mm中的任一者的厚度。
在一些实施方案中，壳体包括侧表面。
在一些实施方案中，壳体包含体液(例如胃肠液)不可渗透的阻隔材料。在一些实施方案中，壳体包含某些体液(例如胃肠液)不可渗透的阻隔材料。在一些实施方案中，壳体包含一定pH的体液不可渗透的阻隔材料，例如pH小于约6的体液不可渗透的阻隔材料。
在一些实施方案中，壳体包含阻隔材料，该阻隔材料为不可溶蚀材料。在一些实施方案中，壳体包含在某些体液(例如胃液)中不可溶蚀的阻隔材料。在一些实施方案中，壳体包含在一定pH的体液中不可溶蚀的阻隔材料，例如pH小于约6的体液不可渗透的阻隔材料。在一些实施方案中，阻隔材料为肠溶性材料。
在一些实施方案中，壳体包含阻隔材料，该阻隔材料为具有pH敏感型溶蚀和/或一定溶蚀速率的可溶蚀材料，该可溶蚀材料使得JAK抑制剂在缓释药物组件因壳体的溶蚀而暴露于体液之前从延迟缓释口服药物剂型中完全释放。
在一些实施方案中，壳体包含可选择性渗透的阻隔材料。例如，在一些实施方案中，壳体对体液是可渗透的，而对化合物(例如JAK抑制剂)是不可渗透的。
在一些实施方案中，壳体包含热塑性材料，例如热塑性聚合物。在一些实施方案中，壳体包含材料，诸如不溶性材料、膨胀性材料、增塑剂和其他添加剂(例如填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂)中的任一者或多者。
在一些实施方案中，不溶性材料为邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸纤维素(CA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙烯醇缩醛氨基乙酸二乙酯(AEA)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1和乙基纤维素(EC)中的任一者或多者。
在一些实施方案中，膨胀性材料为高分子量羟丙基纤维素(HPC)(例如约700kDa或更大的HPC)、高分子量羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HPMC)(例如约500kDa或更大的HPMC)、甲基纤维素(MC)、高分子量聚氧化乙烯(PEO)(例如约700kDa或更大的PEO)、高分子量聚乙烯醇(PVA)(例如约150kDa或更大的PVA)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)80/20、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和交聚维酮中的任一者或多者。
在一些实施方案中，增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、乙酸甘油酯、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、PEG-40-氢化蓖麻油、聚乙二醇35-蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羟基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三乙酸甘油酯和聚亚烷基二醇中的任一者或多者。
在一些实施方案中，其他添加剂为阿拉伯胶、藻酸盐、藻酸、乙酸铝、对羟基苯甲酸丁酯、丁羟甲苯、柠檬酸、碳酸钙、小烛树蜡、交联羧甲基纤维素钠、糖粉、胶体二氧化硅、纤维素、普通或无水磷酸钙、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、乙二胺四乙酸(EDTA)钙二钠、脱水磷酸氢钙、氯化十六烷基吡啶、磷酸氢钙、三元磷酸钙、二碱式磷酸钙、磷酸氢二钠、聚二甲基硅氧烷、四碘荧光素钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、明胶、甘油单油酸酯、四氧化三铁、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁红、乳糖(含水、无水、一水合物或喷雾干燥的)、微晶纤维素、碳酸镁、氧化镁、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、对羟基苯甲酸丙二酯、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、磷酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、羧基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、月桂醇硫酸钠、淀粉、二氧化硅、苯甲酸钠、蔗糖、山梨酸、碳酸钠、糖精钠、藻酸钠、硅胶、失水山梨醇油酸酯、氯化钠、焦亚硫酸钠、脱水柠檬酸钠、淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琥珀酸、丙酸钠、二氧化钛和滑石粉中的任一者或多者。
在一些实施方案中，壳体包含季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纤维素、硬脂酸和二氧化钛中的一者或多者。在一些实施方案中，壳体包含约60w/w％至约70w/w％的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、约10w/w％至约20w/w％的乙基纤维素、约15w/w％至约25w/w％的硬脂酸和约0.1w/w％至约0.3w/w％的二氧化钛。
v.Janus激酶(JAK)抑制剂
在一些实施方案中，JAK抑制剂为干扰JAK-STAT信号传导途径的药剂，例如与JAK-STAT信号传导途径相关的一个或多个成员的抑制剂(例如，JAKinib)。与JAK-STAT信号传导途径相关的成员及其抑制剂是本领域已知的。参见，例如，Rawlings等人，J Cell Sci，第117卷，2004年；和Schwartz等人，Nat Rev Drug Discov，第17卷，2017年。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)或酪氨酸激酶2(TYK2)中任一者或多者的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂为JAK1和JAK3的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂为JAK1、JAK3和JAK2的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂为JAK1、JAK3、JAK2和TYK2的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂为JAK1和JAK2的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂为JAK1、JAK2和TYK2的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂为所有JAK的抑制剂(泛-JAK抑制剂)。
在一些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替布、阿布替尼、巴瑞替尼、塞达拉替尼、葫芦素I、地诺替尼、菲卓替尼、非戈替尼、甘地替尼、伊他替尼、来他替尼、莫洛替尼、奥拉替尼、帕克替尼、培非替尼、鲁索替尼、索西替尼、乌帕替尼、BMS-986165、CHZ868和SHR0302，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型包含多种JAK抑制剂，其中每种JAK抑制剂选自选自托法替布、阿布替尼、巴瑞替尼、塞达拉替尼、葫芦素I、地诺替尼、菲卓替尼、非戈替尼、甘地替尼、伊他替尼、来他替尼、莫洛替尼、奥拉替尼、帕克替尼、培非替尼、鲁索替尼、索西替尼、乌帕替尼、BMS-986165、CHZ868和SHR0302，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为托法替布或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为枸橼酸托法替布，例如单枸橼酸托法替布。在一些实施方案中，JAK抑制剂为酒石酸托法替布，例如单酒石酸托法替布。在一些实施方案中，JAK抑制剂为苹果酸托法替布，例如单苹果酸托法替布。在一些实施方案中，JAK抑制剂为草酸托法替布，例如单草酸托法替布。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为无定形形式的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK抑制剂为结晶形式的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约1mg至约50mg，诸如约1mg至约25mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约9mg至约12mg、约10mg至约12mg、约19mg至约23mg或约21mg至约23mg中的任一者。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约1mg或更多，诸如约3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、6mg或更多、7mg或更多、8mg或更多、9mg或更多、10mg或更多、11mg或更多、12mg或更多、13mg或更多、14mg或更多、15mg或更多、16mg或更多、17mg或更多、18mg或更多、19mg或更多、20mg或更多、21mg或更多、22mg或更多、23mg或更多、24mg或更多或25mg或更多中的任一者。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约25mg或更少，诸如约24mg或更少、23mg或更少、22mg或更少、21mg或更少、20mg或更少、19mg或更少、18mg或更少、17mg或更少、16mg或更少、15mg或更少、14mg或更少、13mg或更少、12mg或更少、11mg或更少、10mg或更少、9mg或更少、8mg或更少、7mg或更少、6mg或更少、5mg或更少、4mg或更少或3mg或更少中的任一者。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg或25mg中的任一者。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约11mg。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量为约22mg。
vi.缓释药物组件和延迟组件的组件构型
本文所述的组件可被构造成各种样式以形成所公开的延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型包括缓释药物组件(例如缓释药物层)和包括延迟构件(例如延迟构件层)和壳体的延迟组件，该缓释药物组件和该延迟组件嵌入该壳体中。在一些实施方案中，缓释药物组件的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，缓释药物组件包括底表面，其中该缓释药物组件的该底表面的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，缓释药物组件包括侧表面，其中该侧表面的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，缓释药物组件包括底表面和侧表面，其中该缓释药物组件的该底表面和该侧表面的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，缓释药物组件包括顶表面，其中该顶表面的至少一部分不与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件包括底表面，其中该延迟构件的该底表面的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件包括底表面，其中该延迟构件的该底表面不与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件包括侧表面，其中该延迟构件的该侧表面的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件包括侧表面，其中该延迟构件的该侧表面不与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件包括底表面和侧表面，其中该延迟构件的该底表面和该侧表面的至少一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件包括顶表面，其中该延迟构件的该顶表面的至少一部分不与壳体直接接触。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面的至少一部分与延迟构件的底表面的至少一部分直接接触。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面的表面积与延迟构件的底表面的表面积相同。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面的表面积小于延迟构件的底表面的表面积。
在一些实施方案中，延迟构件和壳体被构造成使得JAK抑制剂在延迟构件被溶蚀之前不会从延迟缓释口服药物剂型中释放。在一些实施方案中，在向人类个体施用口服药物剂型后约2小时内，该口服药物剂型中有少于约5％，诸如少于约4％、3％、2％或1％中的任一者的JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放。
出于说明的目的，下面描述了延迟缓释口服药物剂型的示例性构型，这些延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含与JAK抑制剂混合的可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件和壳体，该延迟构件包含不与该JAK抑制剂混合的可溶蚀材料。
如图1A所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；延迟构件嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；延迟构件的底表面的一部分与壳体直接接触；并且延迟构件的侧表面与壳体直接接触。延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件和延迟构件两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体和延迟构件形成。在一些实施方案中，壳体和延迟构件被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
如图1C所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；延迟构件嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；并且延迟构件的侧表面与壳体直接接触。任选地，延迟构件的底表面的一部分可与壳体直接接触。在此类实施方案中，延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件和延迟构件两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体和延迟构件形成。在一些实施方案中，壳体和延迟构件被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
如图1D所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；延迟构件嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；延迟构件的底表面的一部分与壳体直接接触；并且延迟构件的侧表面与壳体直接接触。延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件和延迟构件两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体形成。在一些实施方案中，壳体被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
如图1E所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；延迟构件部分嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；延迟构件的底表面的一部分与壳体直接接触；延迟构件的侧表面的一部分与壳体直接接触；延迟构件的侧表面的一部分不与壳体直接接触。延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件和延迟构件两者的嵌入槽，使得该缓释药物组件嵌入该壳体中，并且该延迟构件部分嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由延迟构件形成。在一些实施方案中，壳体和延迟构件被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
如图1F所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；延迟构件的底表面的一部分与壳体直接接触；并且延迟构件的侧表面不与壳体直接接触。延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件的嵌入槽，使得该缓释药物组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由延迟构件形成。在一些实施方案中，壳体和延迟构件被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
如图1G所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；延迟构件嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；并且延迟构件的侧表面与壳体直接接触。缓释药物组件的顶表面具有与延迟构件的底表面相同的表面积。壳体具有用于缓释药物组件和延迟构件两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体形成。在一些实施方案中，壳体被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
如图1H所示，在一些实施方案中，缓释药物组件、延迟构件和壳体被构造成使得：缓释药物组件嵌入壳体中；延迟构件嵌入壳体中；缓释药物组件的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件的顶表面与延迟构件的底表面直接接触；并且延迟构件的侧表面与壳体直接接触。缓释药物组件的顶表面具有与延迟构件的底表面相同的表面积。壳体具有用于缓释药物组件和延迟构件两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体和延迟构件形成。在一些实施方案中，壳体和延迟构件被构造成例如通过减少口服药物剂型的一部分对人类个体的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制剂从该口服药物剂型中释放的体内部分的粘附，来促进JAK抑制剂从该延迟缓释口服药物剂型中的释放。
本文所述的延迟缓释口服药物剂型适于向人类个体口服施用。本发明的药物剂型可以是例如适于向特定的人类个体(诸如儿童和成人)施用的任何大小、形状或重量。在一些实施方案中，药物剂型适合于向个体口服施用，其中该药物剂型的大小、形状或重量的选择基于该个体的属性，例如身高、体重或年龄中的一者或多者。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型的表面具有胶囊形、圆形、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或它们的组合的形状。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些实施方案中，跨延迟缓释口服药物剂型的表面测量最大跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些实施方案中，跨延迟缓释口服药物剂型的表面测量垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约5mm至约20mm，诸如约5mm至约15mm、约6mm至约13mm或约7mm至约11mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有至少约5mm，诸如至少约6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有小于约20mm，诸如小于约19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的厚度。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的厚度。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约50mg至约1,000mg，诸如约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约500mg至约600mg、约600mg至约700mg、约700mg至约800mg、约800mg至约900mg或约900mg至约1,000mg中的任一者的总重量。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有至少约50mg，诸如至少约75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1,000mg中的任一者的总重量。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有小于约1,000mg，诸如小于约950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg或50mg中的任一者的总重量。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有约50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1,000mg中的任一者的总重量。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型的JAK抑制剂的至少一部分被构造成将由其释放的表面被构造成减少口服药物剂型或其一部分对人类个体的体内部分的粘附。在一些实施方案中，JAK抑制剂的至少一部分被构造成将由其释放的表面或其至少一部分是不平坦的，例如超出表面容差阈值。在一些实施方案中，JAK抑制剂的至少一部分被构造成将由其释放的表面或其至少一部分是平坦的，例如在表面容差阈值内。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型不是渗透泵剂型，例如渗透泵控释口服药物剂型。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型包括两个或更多个剂量单位，每个剂量单位都至少部分地包括缓释药物组件和延迟组件。例如，在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型包括壳体以及第一延迟构件和第二延迟构件，该壳体包含嵌入其中的第一缓释药物组件和第二缓释药物组件，其中该第一延迟构件阻止JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该第一缓释药物组件中释放，并且其中该第二延迟构件阻止JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从给第一缓释药物组件中释放。在一些实施方案中，这两个剂量单位是相同的。在一些实施方案中，这两个剂量单位是不同的。在一些实施方案中，这两个剂量单位背靠背地堆叠。在一些实施方案中，这两个剂量单位由壳体隔开。
vii.附加组件
在一些实施方案中，延迟缓释剂型包括附加组件，例如外包衣。在一些实施方案中，外包衣为香料包衣。在一些实施方案中，外包衣为糖包衣。在一些实施方案中，外包衣为装饰性包衣。在一些实施方案中，外包衣为彩色包衣。在一些实施方案中，外包衣为膜包衣。在一些实施方案中，外包衣为聚合物包衣。在一些实施方案中，附加组件为标签，诸如：公司名称、缩写或徽标；药物标签或药物名称(诸如药物商标名称和/或药物化学名称或缩写)；药物量或规格；识别条形码或它们的任何组合。
B.延迟缓释口服药物剂型的释放曲线
本文所述的延迟缓释口服药物剂型被配制并构造成在向人类个体施用口服药物剂型后延迟JAK抑制剂从口服药物剂型中的释放达期望量的时间，并且在该延迟之后根据期望的释放曲线从口服药物剂型中释放JAK抑制剂。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型包括速释组件，例如包含JAK抑制剂的速释组件。在一些实施方案中，速释组件在初始延迟(即口服药物剂型被构造成在期望时间段内延迟速释组件对其中所含的药物从口服药物剂型中的释放)后释放JAK抑制剂。
在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后约1小时至约7小时，诸如约1小时至约6小时、约2小时至6小时、约2小时至约4小时、约2小时至约3小时或约1.5小时至约3小时中的任一者的时间内，JAK抑制剂被阻止和/或抑制从该延迟缓释口服药物剂型中释放。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后至少约1小时(诸如至少约1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时或6.5小时中的任一者)但不超过约7小时的时间内，JAK抑制剂被阻止和/或抑制从该延迟缓释口服药物剂型中释放。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后不超过约7小时，诸如不超过约6.5小时、6小时、5.5小时、5小时、4.5小时、4小时、3.5小时、3小时、2.5小时、2小时、1.5小时或1小时中的任一者的时间内，JAK抑制剂被阻止和/或抑制从该延迟缓释口服药物剂型中释放。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后至少约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时或7小时中的任一者的时间内，JAK抑制剂被阻止和/或抑制从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
在JAK抑制剂的释放延迟之后，本文所述的口服药物剂型被构造成随后根据期望的释放曲线释放该JAK抑制剂。如本领域已知的，在约17ng/mL以上的血药浓度下观察到托法替布的疗效。参见，例如，Meyer等人，J Inflammation，第7卷，2010年。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型时，延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后的血药浓度-时间曲线下的平均面积为约17ng-hr/mL/mg JAK抑制剂用药至约42ng-hr/mL/mg JAK抑制剂用药。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型时，延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后的血药浓度-时间曲线下的平均面积在24小时时间段内持续约6小时至约15小时大于约17ng-hr/mL/mg JAK抑制剂用药。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型时，延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后的血药浓度-时间曲线下的平均面积在24小时时间段内持续约9小时至约18小时低于约17ng-hr/mL/mg JAK抑制剂用药。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型包括足够的休药期以避免疗效降低。
在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型被构造成根据以下条件释放JAK抑制剂：(i)不超过约20％-40％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后1小时释放；(ii)不少于约25％-45％且不超过约65％-85％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后2.5小时释放；以及(iii)不少于约65％-85％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后5小时释放。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型被构造成根据以下条件释放JAK抑制剂：(i)不超过约30％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后1小时释放；(ii)不少于约35％且不超过75％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后2.5小时释放；以及(iii)不少于约70％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后5小时释放。
在一些实施方案中，JAK抑制剂从延迟缓释口服药物剂型中的释放包括零级释放曲线、一级释放曲线、延迟释放曲线、脉冲释放曲线、迭代脉冲释放曲线或它们的组合。
在一些实施方案中，JAK抑制剂从延迟缓释口服药物剂型中的释放基于体内释放速率。在一些实施方案中，JAK抑制剂从延迟缓释口服药物剂型中的释放基于体外释放速率。在一些实施方案中，JAK抑制剂的释放基于体外溶出技术，该体外溶出技术包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质。在一些实施方案中，基于包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质的体外溶出技术，延迟构件具有约2％每小时至约40％每小时的体外溶出速率。
在一些实施方案中，Tmax在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后约6小时内，诸如约5.5小时、5小时、4.5小时或4小时中的任一者的时间内出现。
在一些实施方案中，在向人类个体施用时，几何平均血药Cmax与Cmin的比率为约10至约100，诸如约20至约40或约20至约30中的任一者。
在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型时，JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后的释放与每日两次向人类个体施用的XELJANZ IR(速释)生物等效。在一些实施方案中，在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型时，JAK抑制剂在延迟组件或其一部分(例如延迟构件)完全溶蚀后的释放与每日一次向人类个体施用的XELJANZ XR(延时释放)生物等效。在一些实施方案中，本文所述的延迟缓释口服药物剂型的JAK抑制剂的药代动力学参数值的范围为对照口服药物剂型的JAK抑制剂的对照PK曲线的药代动力学参数的约60％至约145％，诸如约65％至约140％、约70％至约135％、约75％至约130％、约80％至约125％、约85％至约120％或约90％至约115％中的任一者。在一些实施方案中，期望复合PK曲线的药代动力学参数中的每个参数可具有相同或不同的可接受阈值。例如，在一些实施方案中，期望复合曲线包括不止一个药代动力学参数，其中一个药代动力学参数具有比另一个药代动力学参数更大的可接受阈值。
D.示例性延迟缓释口服药物剂型
在一些方面，提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，并且其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。缓释药物组件层、延迟构件层和壳体被构造成使得：缓释药物组件层嵌入壳体中；延迟构件层嵌入壳体中；缓释药物组件层的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件层的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件层的顶表面与延迟构件层的底表面直接接触；延迟构件层的底表面的一部分与壳体直接接触；并且延迟构件层的侧表面与壳体直接接触。延迟构件层的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件层的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件层和延迟构件层两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体和延迟构件层形成。延迟构件层的顶表面和缓释药物组件的顶表面为胶囊形状。
在一些实施方案中，提供了代表本文所述的Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型的一部分的口服药物剂型，其中该口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一种可溶蚀材料；和壳体，其中该缓释药物组件具有约9mm至约9.8mm、例如约9.4mm的长度，约4.8mm至约5.6mm、例如约5.2mm的宽度，以及约0.7mm至约1.5mm、例如约1.1mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约11.4mm至约12.2mm、例如约11.8mm的长度，约7.2mm至约8.0mm、例如约7.6mm的宽度，以及约1.9mm至约3.0mm、例如约2.3mm或约2.6mm的高度(厚度)。在一些实施方案中，代表本文所述的Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型的一部分的口服药物剂型不包括延迟构件。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约9mm至约9.8mm、例如约9.4mm的长度，约4.8mm至约5.6mm、例如约5.2mm的宽度，以及约0.7mm至约1.5mm、例如约1.1mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约9.8mm至约10.6mm、例如约10.2mm的长度，约5.6mm至约6.4mm、例如约6.0mm的宽度，以及约0.1mm至约1.1mm、例如约0.4mm或约0.7mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约11.4mm至约12.2mm、例如约11.8mm的长度，约7.2mm至约8.0mm、例如约7.6mm的宽度，以及约1.9mm至约3.0mm、例如约2.3mm或约2.6mm的高度(厚度)。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型为图2A至图2B所示的形式。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约25wt％至约45wt％(例如约35wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约15wt％(例如约10wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的甘油。在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约85wt％)的羟丙基纤维素、相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯，以及相对于该延迟构件的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约55wt％至约75wt％(例如约65wt％)的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、相对于该壳体的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的乙基纤维素、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的硬脂酸，以及相对于该壳体的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约25wt％至约45wt％(例如约25wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约15wt％(例如约20wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯(TEC)。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约90wt％)的羟丙基纤维素、相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约9.8wt％)的柠檬酸三乙酯，以及相对于该延迟构件的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约75wt％至约85wt％(例如约80wt％)乙基纤维素(USP/NF)、相对于该壳体的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约19.8wt％)的癸二酸二丁酯(DBS)，以及相对于该壳体的重量计约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约7.0mm至约10.0mm、例如约7.4mm的直径，以及约0.2mm至约1.6mm、例如约1.4mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约7.0mm至约11.0mm、例如约8.2mm的直径，以及约0.2mm至约1.2mm、例如约0.4mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约9.0mm至约11.0mm、例如约9.8mm的直径，以及约1.0mm至约3.0mm、例如约2.2mm的高度(厚度)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约25wt％至约45wt％(例如约35wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的甘油，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约15wt％(例如约10wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约85wt％)的羟丙基纤维素，以及相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约50wt％至约80wt％(例如约65wt％)的甲基丙烯酸铵共聚物、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的乙基纤维素(EC-N10)、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的硬脂酸(SA，95％；SA95)，以及相对于该壳体的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约3.0mm至约5.0mm、例如约4.0mm的长度，约4.0mm至约5.6mm、例如约4.6mm的宽度，以及约0.8mm至约2.0mm、例如约1.35mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约3.0mm至约5.0mm、例如约4.0mm的长度，约5.0mm至约6.4mm、例如约5.4mm的宽度，以及约0.2mm至约1.2mm、例如约0.5mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约3.0mm至约5.0mm、例如约4.0mm的长度，约6.4mm至约8.0mm、例如约7.0mm的宽度，以及约1.5mm至约3.5mm、例如约2.55mm的高度(厚度)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约25wt％至约45wt％(例如约35wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的甘油，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约15wt％(例如约10wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约85wt％)的羟丙基纤维素，以及相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约50wt％至约80wt％(例如约65wt％)的甲基丙烯酸铵共聚物、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的乙基纤维素(EC-N10)、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的硬脂酸(SA，95％；SA95)，以及相对于该壳体的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约5.0mm至约9.0mm、例如约8.6mm的直径，以及约0.2mm至约1.6mm、例如约0.6mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约7.0mm至约11.0mm、例如约10.4mm的直径，以及约0.2mm至约1.2mm、例如约0.8mm或约1.2mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约9.0mm至约13.0mm、例如约11.6mm的直径，以及约1.0mm至约3.0mm、例如约2.2mm或约2.6mm的高度(厚度)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约20wt％至约40wt％(例如约30wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的PEG 400，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约15wt％(例如约10wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约85wt％)的羟丙基纤维素，以及相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的PEG 400。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约50wt％至约80wt％(例如约65wt％)的甲基丙烯酸铵共聚物、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的乙基纤维素(EC-N10)、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的硬脂酸(SA，95％；SA95)，以及相对于该壳体的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约5.0mm至约9.0mm、例如约6.0mm、约6.8mm或约7.4mm的直径，以及约0.4mm至约1.6mm、例如约0.8mm或约1.4mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约7.0mm至约11.0mm、例如约8.4mm或约9.4mm的直径，以及约0.2mm至约1.2mm、例如约0.4mm或约1.0mm的高度(厚度)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约25wt％至约50wt％(例如约30wt％或约40wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约20wt％至约60wt％(例如约30wt％或约55wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约25wt％(例如约15wt％或约20wt％)的甘油，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约0wt％至约30wt％(例如约10wt％或约0wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约85wt％)的羟丙基纤维素，以及相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约5.0mm至约11.0mm、例如约5.4mm、约8.4mm或约11.0mm的长度，约4.0mm至约5.6mm、例如约5.2mm的宽度，以及约0.8mm至约2.0mm、例如约1.2mm、约1.35mm或约1.8mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约5.0mm至约11.0mm、例如约5.4mm、约8.4mm或约11.0mm的长度，约5.0mm至约6.4mm、例如约6.0mm的宽度，以及约0.2mm至约1.2mm、例如约0.6mm或约0.7mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约5.0mm至约11.0mm、例如约5.4mm、约8.4mm或约11.0mm的长度，约6.4mm至约8.0mm、例如约7.6mm的宽度，以及约2.2mm至约3.4mm、例如约2.4mm、约2.7mm或约2.8mm的高度(厚度)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约15wt％至约35wt％(例如约25wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约90wt％)的羟丙基纤维素、相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约10wt％)的柠檬酸三乙酯，以及相对于该延迟构件的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约70wt％至约90wt％(例如约80wt％)乙基纤维素(EC-N10)、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的癸二酸二丁酯，以及相对于该壳体的重量计约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：两个缓释药物组件层，这两个缓释药物组件层各自包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和两个延迟组件，这两个延迟组件各自包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约2.0mm至约2.8mm、例如约2.4mm的长度，约4.0mm至约5.6mm、例如约4.8mm的宽度，以及约0.2mm至约1.2mm、例如约0.8mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约2.0mm至约2.8mm、例如约2.4mm的长度，约5.0mm至约6.4mm、例如约5.6mm的宽度，以及约0.1mm至约1.1mm、例如约0.4mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约2.0mm至约2.8mm、例如约2.4mm的长度，约6.4mm至约8.0mm、例如约7.2mm的宽度，以及约2.2mm至约3.4mm、例如约2.8mm的高度(厚度)。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约15wt％至约35wt％(例如约25wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的柠檬酸三乙酯，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约90wt％)的羟丙基纤维素，以及相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约10wt％)的柠檬酸三乙酯。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约50wt％至约80wt％(例如约65wt％)的甲基丙烯酸铵共聚物、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约20wt％(例如约15wt％)的乙基纤维素(EC-N10)、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的硬脂酸(SA，95％；SA95)，以及相对于该壳体的重量计例如约0.5wt％至约0.05wt％(例如约0.2wt％)的二氧化钛。
在一些方面，提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，并且其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。缓释药物组件层、延迟构件层和壳体被构造成使得：缓释药物组件层嵌入壳体中；延迟构件层嵌入壳体中；缓释药物组件层的底表面与壳体直接接触；缓释药物组件层的侧表面与壳体直接接触；缓释药物组件层的顶表面与延迟构件层的底表面直接接触；延迟构件层的底表面的一部分与壳体直接接触；并且延迟构件层的侧表面与壳体直接接触。延迟构件层的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件层的顶表面的周边。壳体具有用于缓释药物组件层和延迟构件层两者的嵌入槽，使得这些组件嵌入该壳体中。延迟缓释口服药物剂型的顶表面(JAK抑制剂将由其从口服药物剂型中释放的表面)由壳体和延迟构件层形成。延迟构件层的顶表面和缓释药物组件的顶表面为圆形形状。延迟缓释口服药物剂型为圆柱形形状，参见，例如，图2C至图2D。
在一些实施方案中，Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件层，该缓释药物组件层包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，该延迟组件包括延迟构件层和壳体，该延迟构件层包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；其中该延迟组件层包围该缓释药物组件层，其中该延迟组件层阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放，其中该缓释药物组件具有约8.2mm至约9.0mm、例如约8.6mm的直径，以及约0.2mm至约1.0mm、例如约0.6mm的高度(厚度)，其中该延迟构件具有约10.0mm至约10.8mm、例如约10.4mm的直径，以及约0.8mm至约1.6mm、例如约1.2mm的高度(厚度)，并且其中该壳体具有约11.2mm至约12.0mm、例如约11.6mm的直径，以及约2.2mm至约3.0mm、例如约2.6mm的高度(厚度)。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型为图2C至图2D所示的形式。
在一些实施方案中，缓释药物组件包含相对于该缓释药物组件的重量计例如约30wt％至约50wt％(例如约40wt％)的枸橼酸托法替布、相对于该缓释药物组件的重量计例如约20wt％至约40wt％(例如约30wt％)的羟丙基纤维素、相对于该缓释药物组件的重量计例如约5wt％至约15wt％(例如约10wt％)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及相对于该缓释药物组件的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的聚乙二醇400。
在一些实施方案中，延迟构件包含相对于该延迟构件的重量计例如约75wt％至约95wt％(例如约85wt％)的羟丙基纤维素，以及相对于该延迟构件的重量计例如约5wt％至约25wt％(例如约15wt％)的聚乙二醇400。
在一些实施方案中，壳体包含相对于该壳体的重量计例如约50wt％至约80wt％(例如约60wt％)的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的乙基纤维素，以及相对于该壳体的重量计例如约10wt％至约30wt％(例如约20wt％)的硬脂酸。
在一些实施方案中，本文提供了延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括延迟组件，该延迟组件容纳缓释药物组件，该缓释药物组件包括含有JAK抑制剂的多个缓释小珠。在一些实施方案中，延迟组件包括其至少一部分(例如延迟构件)，该至少一部分被构造成在施用后的期望时间从延迟缓释口服药物剂型中释放JAK抑制剂。在一些实施方案中，缓释小珠包含均质混合物，该均质混合物包含托法替布或其药用盐，以及一种或多种控制托法替布从其中释放的药剂。
在一些实施方案中，本文提供了延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括延迟组件，该延迟组件容纳缓释药物组件，该缓释药物组件包括含有JAK抑制剂的多个缓释小珠，其中这些缓释小珠包被有控制JAK抑制剂从其中释放的药剂。在一些实施方案中，延迟组件包括其至少一部分(例如延迟构件)，该至少一部分被构造成在施用后的期望时间从延迟缓释口服药物剂型中释放JAK抑制剂。在一些实施方案中，缓释小珠包含均质混合物，该均质混合物包含托法替布或其药用盐，以及一种或多种控制托法替布从其中释放的药剂。
在一些实施方案中，本文提供了延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括延迟组件，该延迟组件包被包含JAK抑制剂的缓释药物组件。在一些实施方案中，延迟组件是在向人类个体施用后的期望量的时间后溶解的包衣。在一些实施方案中，缓释药物组件是包含托法替布或其药用盐的芯，其中托法替布均匀分散于整个芯中。
在一些实施方案中，本文提供了延迟缓释口服药物剂量，该延迟缓释口服药物剂量包括延迟组件、缓释药物组件和胃滞留特征部(例如空隙空间)。在一些实施方案中，延迟组件包括其至少一部分(例如延迟构件)，该至少一部分被构造成在施用后的期望时间从延迟缓释口服药物剂型中释放JAK抑制剂。在一些实施方案中，延迟组件形成胃滞留特征部并容纳缓释药物组件。在一些实施方案中，延迟组件的被构造成释放JAK抑制剂的部分(例如延迟构件)为柱塞，例如可溶蚀柱塞。
在一些实施方案中，本文提供了延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括延迟组件，该延迟组件容纳包含JAK抑制剂的缓释药物组件。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型为渗透泵剂型。在一些实施方案中，延迟组件或其一部分包含体液可渗透的材料。在一些实施方案中，延迟组件或其一部分包含可选择性渗透的材料。在一些实施方案中，缓释药物组件包括含有JAK抑制剂的多个缓释小珠。在一些实施方案中，延迟组件包括其至少一部分(例如延迟构件)，该至少一部分被构造成在施用后的期望时间从延迟缓释口服药物剂型中释放JAK抑制剂。在一些实施方案中，缓释小珠包含均质混合物，该均质混合物包含托法替布或其药用盐，以及一种或多种控制托法替布从其中释放的药剂。在一些实施方案中，缓释小珠被包被，例如用控制JAK抑制剂释放的药剂进行包被。
III.商业批次
在一些方面，本文提供了本文所述的至少约100个延迟缓释口服药物剂型的商业批次。在一些实施方案中，商业批次包括本文所述的至少约250个、500个、750个、1,000个、2,500个、5,000个、7,500个、10,000个、20,000个、30,000个、40,000个、50,000个、60,000个、70,000个、80,000个、90,000个或100,000个延迟缓释口服药物剂型中的任一者。
在一些实施方案中，商业批次对于以下项中的一项或多项具有约0.1或更小、例如约0.05或更小的标准偏差：延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量；延迟缓释口服药物剂型的重量；延迟缓释口服药物剂型的最大跨度尺寸；和延迟缓释口服药物剂型的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
IV.制备延迟缓释口服药物剂型的方法
在一些方面，本文提供了制备本文所述的延迟缓释口服药物剂型的方法。在一些实施方案中，制备方法包括形成本文所述的延迟缓释口服药物剂型的组件中的至少一种组件或其一部分的三维(3D)打印技术。在一些实施方案中，制备方法包括形成本文所述的延迟缓释口服药物剂型的组件中的至少一种组件或其一部分的注塑成型技术。
在一些实施方案中，提供了三维(3D)打印本文所述的延迟缓释口服药物剂型的方法，该方法包括根据延迟缓释口服药物剂型的逐层模型分配材料，以打印该延迟缓释口服药物剂型，其中该逐层模型的各层通过根据需要对层分配以下材料来打印：(a)包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料的缓释药物组件；(b)包含不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的延迟构件；和(c)壳体。在一些实施方案中，该方法还包括生成口服药物剂型的逐层模型。在一些实施方案中，分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。在一些实施方案中，各材料的分配由不同的打印头进行。
在一些实施方案中，提供了通过三维(3D)打印制备延迟缓释托法替布口服药物剂型的方法，其中该延迟缓释托法替布口服药物剂型包括含有不溶性材料的壳体、含有托法替布的药用芯和不含托法替布的延迟构件，该方法包括根据该延迟缓释口服药物剂型的逐层模型分配材料，以打印该延迟缓释口服药物剂型，其中该逐层模型的各层通过根据需要对层分配以下材料来打印：(a)该含有托法替布的药用芯；(b)该不含托法替布的延迟构件；和(c)该包含不溶性材料的壳体。
如本文所用，“打印”、“三维打印”、“3D打印”、“增材制造”或其等同术语是指使用数字化设计逐层生产三维物体(例如延迟缓释口服药物剂型)的方法。三维打印的基本过程已描述于美国专利5,204,055；5,260,009；5,340,656；5,387,380；5,503,785；和5,633,021。与三维打印相关的其他美国专利和专利申请包括：美国专利5,490,962；5,518,690；5,869,170；6,530,958；6,280,771；6,514,518；6,471,992；8,828,411；美国公开号2002/0015728；2002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。上述美国专利和专利申请的内容在此通过引用方式整体并入本文。在一些实施方案中，使用增材制造技术来生产本文所述的口服药物剂型。在一些实施方案中，使用逐层技术来生产本文所述的口服药物剂型。由于3D打印可以处理一定范围的药物材料并且可以同时局部地控制组成和结构，因此3D打印非常适于制造根据本发明的具有复杂几何形状和组成的口服药物剂型。
在一些实施方案中，当在提及例如缓释药物组件层或延迟构件层时使用时，层是指口服药物剂型的组件的构型，并且可包含相同材料的多个打印层。在一些实施方案中，层具有预先确定的填充密度，例如三维打印填充密度。在一些实施方案中，层(例如缓释药物组件层或延迟构件层)包括在约5个打印层至约2500个打印层之间，例如在约10个打印层至约2500个打印层、约25个打印层至约100个打印层、约50个打印层至约200个打印层、约100个打印层至约200个打印层、约150个打印层至约250个打印层、约200个打印层至约250个打印层、约500个打印层至约1000个打印层或约2000个打印层至约2400个打印层中的任一者之间的多个打印层。在一些实施方案中，打印层的厚度不超过约5mm，诸如不超过约4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一者。在一些实施方案中，打印层的厚度为约5mm、4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一者。
已经开发了不同的3D打印方法以就原材料、设备和固化方面进行制造。这些3D打印方法包括：粘合剂沉积(参见Gibson等人，Additive Manufacturing Technologies:3DPrinting,Rapid Prototyping,and Direct Digital Manufacturing.，第2版，Springer，纽约，2015年；Katstra等人，Oral dosage forms fabricated by threedimensional printing，J Control Release，第66卷，2000年；Katstra等人，Fabricationof complex oral delivery forms by three dimensional printing，材料科学与工程学位论文，麻省理工学院，2001年；Lipson等人，Fabricated:The New World of 3Dprinting，John Wiley&Sons,Inc.，2013年；Jonathan,Karim，3D printing inpharmaceutics:a new tool for designing customized drug delivery systems，Int JPharm，第499卷，2016年)；材料喷射(参见Jonathan,Karim，3D printing inpharmaceutics:a new tool for designing customized drug delivery systems，第499卷，2016年)；挤出(参见Gibson等人，Additive Manufacturing Technologies:3DPrinting,Rapid Prototyping,and Direct Digital Manufacturing，第2版，Springer，纽约，2015年)；和光聚合(参见Melchels等人，A review on stereolithography and itsapplication in biomedical engineering.Biomaterials，第31卷，2010年)。
在一些实施方案中，本文所述的口服药物剂型使用挤出法进行3D打印。在一些实施方案中，3D打印的方法包括使用双螺杆挤出方法。在挤出工艺中，材料通过打印喷头从自动驱动的打印头挤出。与需要粉末床的粘合剂沉积不同，挤出方法可以在任何基材上打印。可以挤出各种材料用于三维打印，包括本文公开的热塑性材料、糊剂和胶态悬浮体、硅树脂和其他半固体。一种挤出打印方法为热熔挤出沉积(MED)，该方法使用从打印头挤出的材料打印材料层以形成口服药物剂型的组件。另一种常见类型的挤出打印方法为熔融沉积成型，该方法使用固体聚合物长丝进行打印。在熔融沉积成型方法中，齿轮系统将长丝驱动到加热的喷嘴组件中进行挤出(参见Gibson等人，Additive Manufacturing Technologies:3D Printing,Rapid Prototyping,and Direct Digital Manufacturing，第2版，Springer，纽约，2015年)。
在一些实施方案中，3D打印通过热熔挤出沉积(MED)进行。在一些实施方案中，热熔挤出沉积技术包括制备待分配的材料(例如在热熔挤出机中制备粉末)，然后将该材料送入MED打印头中。然后MED打印头分配材料，以增材方式(逐层沉积)形成延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，口服药物剂型的各材料，诸如缓释药物组件、延迟构件和壳体，由不同的MED打印头分配。在一些实施方案中，MED打印头根据符合一个或多个gcode文件的指令来分配材料。示例性MED技术公开于例如WO2018/210183、WO2019/137333、WO2018137686和美国专利10,201,503中，这些专利中的每一者均通过引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，热熔挤出沉积3D打印技术包括：(a)通过熔融挤出组件材料来制备各组件材料，其中这些组件包括缓释药物组件、延迟构件和壳体；以及(b)打印延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，热熔挤出沉积3D打印技术还包括制备打印用打印头。在一些实施方案中，制备缓释药物组件包括熔融挤出组件材料。在一些实施方案中，制备缓释药物组件包括混合组件材料的成分。在一些实施方案中，制备缓释药物组件包括称量组件的各成分。在一些实施方案中，缓释药物组件的成分包括枸橼酸托法替布、羟丙基纤维素、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如共聚维酮)和甘油。在一些实施方案中，制备延迟构件包括称量延迟构件的各成分，混合这些成分，以及熔融挤出所形成的延迟构件材料。在一些实施方案中，延迟构件的成分包括羟丙基纤维素、柠檬酸三乙酯和二氧化钛。在一些实施方案中，制备壳体包括称量壳体的各成分，混合这些成分，以及熔融挤出所形成的壳体材料。在一些实施方案中，壳体的成分包括季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纤维素、硬脂酸和二氧化钛。在一些实施方案中，制备打印用打印头包括将所形成的组件材料装载到打印头中。在一些实施方案中，制备打印用打印头包括设置打印头温度。在一些实施方案中，制备打印用打印头包括设定进料压力并向打印头施加该进料压力。在一些实施方案中，在打印头温度处于预先确定的水平之后完成进料压力的施加。在一些实施方案中，逐层进行延迟缓释口服药物剂型的打印(例如增材制造)。在一些实施方案中，该方法包括对各组件材料使用单独的打印头(例如，分配缓释药物组件的第一打印头、分配延迟构件的第二打印头和分配壳体的第三打印头)。
在一些实施方案中，基于在生产过程中待生产的延迟缓释口服药物剂型的所需总数来设计并实施制备方法。例如，在一些实施方案中，如需要较小规模的生产过程(例如少于1,000个用于产品开发或临床试验的延迟缓释口服药物剂型)，则制备方法包括制备各组件材料(例如通过称量组件材料的成分并混合这些成分而形成组件材料，以及通过热熔挤出)，然后逐层打印各延迟缓释药物剂型(例如增材制造)。在一些实施方案中，如需要较大规模的生产过程(例如超过1,000个延迟缓释口服药物剂型的商业批量生产过程)，则制备方法包括制备各组件材料(例如通过称量组件材料的成分并混合这些成分而形成组件材料，以及通过热熔挤出，其中该热熔挤出使用双螺杆挤出机进行)，然后逐层打印各延迟缓释药物剂型(例如，增材制造)。在一些实施方案中，至少部分地使用双螺杆挤出机来形成组件材料。在一些实施方案中，较大规模的生产过程包括将组件材料经由分流板模块从双螺杆挤出机分配到各打印头。在一些实施方案中，经由多个模块的协作来进行较大规模的生产过程。例如，在一些实施方案中，制造方法包括使用系统，该系统包括供料模块和分流板模块，该供料模块用于接收一组打印用组件材料，该分流板模块包括分流板，其中该供料模块被构造成将对应于该组打印用组件材料的单个流输送到该分流板；其中该分流板包括多个通道、多个喷头和一个或多个控制器，该多个通道用于将该单个流分成多个流，该一个和多个控制器用于基于多个喷头特定参数控制该多个喷头以分配该多个流。在一些实施方案中，系统还包括打印平台，该打印平台被构造成接收所分配的多个流，其中该打印平台被构造成移动以形成一批药剂制品。在一些实施方案中，该系统包括多个打印平台。
在一些实施方案中，3D打印通过熔融沉积成型(FDM)进行。在一些实施方案中，三维打印通过热熔挤出沉积或结合3D打印技术的热熔挤出(例如FDM)进行。在一些实施方案中，3D打印通过非长丝FDM进行。在一些实施方案中，3D打印通过喷墨打印进行。在一些实施方案中，3D打印通过选择性激光烧结(SLS)进行。在一些实施方案中，3D打印通过立体光刻(SLA或SL)进行。在一些实施方案中，3D打印通过PolyJet、多喷头打印系统(MJP)、Perfactory、固体紫外激光打印机、Bioplotter、3D生物打印、快速冻结原型机、台式系统、选择性沉积层压(SDL)、层压实体成型(LOM)、超声固化、彩色喷墨打印(CJP)、EOSINT系统、激光工程化净成形(LENS)和气溶胶喷墨系统、电子束熔化(EBM)、激光选择性激光熔化(SLM)、Phenix PXTM系列、微烧结、数字部件实体化(DPM)或VX系统进行。
在一些实施方案中，本文所述的3D打印方法包括连续进料法。在一些实施方案中，本文所述的3D打印方法包括分批进料法。
在一些实施方案中，用于生产本文所述的口服药物剂型的方法包括3D打印技术，诸如与其他方法结合的3D打印，例如注塑成型和3D打印的组合。在一些实施方案中，使用注塑成型来生产壳体，并且使用3D打印技术来生产一个或多个调释部分。
本文公开的用于3D打印药物剂型的方法指令可以多种方式产生，包括直接编码、从实体CAD模型衍生或3D打印机的计算机界面和应用软件所特有的其他手段。这些指令可包括关于液滴的数量和空间布置的信息，以及关于一般3D打印参数诸如各线性维度(X、Y、Z)上的液滴间距以及每个液滴的流体体积或质量的信息。对于给定组的材料，这些参数可以进行调整以便细化所创建结构的质量。所创建结构的总分辨率取决于粉末颗粒大小、流体液滴大小、打印参数和材料性质。
在一些实施方案中，单独创建(例如单独打印)延迟缓释口服药物剂型的一种或多种组件，并且之后进行组装以形成该口服药物剂型。在一些实施方案中，一次性创建(例如一次性打印)延迟缓释口服药物剂型的所有组件，之后无需进行组装。
本申请中所述的延迟缓释口服药物剂型及其组件可进行商业规模打印。例如，在一些实施方案中，本文公开的方法可用于每小时3D打印10,000至100,000单位的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，本文公开的方法可用于每小时3D打印10,000至100,000个口服药物剂型。在一些实施方案中，本文公开的方法可用于每小时3D打印10,000至100,000单位的剂量单位。在一些实施方案中，本文公开的方法可用于每小时3D打印10,000至100,000个剂量单位。
在一些实施方案中，用于打印口服药物剂型和剂量单位或其组件(例如前体药物剂型)的材料各自由不同的打印头分配。例如，在一些实施方案中，IR材料和ER材料以及任选的(如果存在)中间材料和壳体材料各自由不同的打印头分配。
本文所述的3D打印方法涵盖按将使得本文公开的口服药物剂型和剂量单位或其组件(例如前体药物剂型)得以生产的任何顺序打印材料。
在一些实施方案中，3D打印的方法包括在计算机系统上整体或部分地设计口服药物剂型或剂量单位或其组件(例如前体药物剂型)。在一些实施方案中，该方法包括将期望的药物释放曲线和/或口服药物剂型和/或剂量单位和/或前体药物剂型的参数输入到计算机系统中。在一些实施方案中，该方法包括提供一个或多个待打印的参数，例如层表面积、厚度、药物质量分数、溶蚀速率。在一些实施方案中，该方法包括提供期望的药物释放曲线。在一些实施方案中，该方法包括创建待打印物品的虚拟图像。在一些实施方案中，该方法包括创建包含预先确定的参数的计算机模型。在一些实施方案中，该方法包括将预先确定的参数馈送到3D打印机并根据此类预先确定的参数打印物品。在一些实施方案中，该方法包括基于预先确定的参数创建待打印物品的3D绘图，其中在计算机系统上创建该3D绘图。在一些实施方案中，该方法包括将3D绘图转换(例如切片)为3D打印代码(例如G代码)。在一些实施方案中，该方法包括使用计算机系统来执行3D打印代码，从而根据本文所述的方法进行打印。
在一些实施方案中，本文提供了本文所述的延迟缓释口服药物剂型的三维(3D)打印方法，该方法包括：(a)分配延迟组件或其一部分；和(b)分配包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料的缓释药物组件。在一些实施方案中，延迟组件或其一部分(例如延迟构件或壳体)在分配缓释药物组件之前进行分配。在一些实施方案中，延迟组件或其一部分(例如延迟构件或壳体)在分配缓释药物组件之后进行分配。在一些实施方案中，分配延迟组件包括：(i)分配壳体；以及(ii)分配包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的延迟构件。在一些实施方案中，分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。在一些实施方案中，延迟组件的分配，例如壳体的分配和延迟构件的分配，由不同的打印头进行。
在一些实施方案中，本文提供了通过三维(3D)打印制备延迟缓释托法替布口服药物剂型的方法，其中该延迟缓释托法替布口服药物剂型包括壳体、包含托法替布的缓释药物组件和不含托法替布的延迟构件，该方法包括：(a)分配该壳体；(b)分配该包含托法替布的缓释组件；以及(c)分配该不含托法替布的延迟构件。使用该方法，延迟缓释口服药物剂型的组件或其部分可按任何顺序进行分配。在一些实施方案中，各组件按指定的顺序依次进行分配，直至分配完成。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型的层逐层形成，其中每个层都包括口服药物剂型的一种或多种组件。在一些实施方案中，该方法包括按壳体、缓释组件和延迟构件的顺序进行分配。在一些实施方案中，该方法包括按延迟构件、缓释组件和壳体的顺序进行分配。在一些实施方案中，分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。在一些实施方案中，各材料的分配由不同的打印头进行。
在一些实施方案中，本文提供了经由注塑成型形成延迟缓释口服药物剂型的方法。在一些实施方案中，本文提供了使根据权利要求1-57中的任一项所述的口服药物剂型注塑成型的方法，该方法包括：(a)将壳体材料的热熔体注入模腔中以形成壳体；(b)将与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料的热熔体注入该壳体中以形成缓释药物组件；以及(c)将不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的热熔体注入该壳体中以形成延迟构件。
在一些实施方案中，本文提供了使本文所述的延迟缓释口服药物剂型注塑成型的方法，该方法包括：(a)将壳体材料、与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料和不与该JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料热熔；(b)将各材料输送到相应的注塑单元；(c)将该壳体材料的热熔体注入模腔中以形成壳体；(d)使该壳体冷却并开模以释放该壳体；(e)将该壳体转移至阳模中，以便注入与该JAK抑制剂混合的该第一可溶蚀材料以形成缓释药物组件；(f)注入与该JAK抑制剂混合的该第一可溶蚀材料的热熔体以形成缓释药物组件；(g)使该缓释药物组件冷却并开模以释放该壳体和该缓释药物组件；(h)将该壳体和该缓释药物组件转移至阳模中，以便注入不与该JAK抑制剂混合的该第二可溶蚀材料以形成延迟构件；(i)注入不与该JAK抑制剂混合的该第二可溶蚀材料的热熔体；以及(j)排出该延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，注塑单元选自单螺杆注塑单元、柱塞注塑单元和齿轮泵注塑单元。在一些实施方案中，步骤(c)至步骤(j)依次进行。在一些实施方案中，步骤(c)、步骤(f)和步骤(i)同时进行。在一些实施方案中，步骤(e)、步骤(h)和步骤(j)同时进行。
在一些方面，所提供的方法包括制备剂型的材料(例如，用于缓释药物组件、延迟构件和壳体中的每一者的材料)、制备剂型(诸如经由打印，例如3D打印)，以及一个或多个包装步骤。在一些实施方案中，制备剂型的材料包括称量用于材料的各成分。在一些实施方案中，包装步骤包括将各单独的剂型包装在独立的容器中，诸如用于药品包装的层压膜和袋中。在一些实施方案中，包装步骤包括将一些包装好的剂型包装在纸盒中。在一些实施方案中，该方法还包括一个或多个过程质量控制步骤。例如，在一些实施方案中，在制备剂型后，过程质量控制步骤包括评估剂型的外观或特征、评估剂型的重量和评估剂型的尺寸中的一者或多者。在一些实施方案中，要通过过程质量控制步骤，所评估的特性必须在预先确定的阈值内。在一些实施方案中，在各剂型包装好后，过程质量控制步骤包括评估各剂型的密封性(例如紧密性)和/或填充量。在一些实施方案中，在包装在纸盒中后，过程质量控制步骤包括确认纸盒的填充数量。
V.治疗和/或预防方法
在一些方面，本文提供了治疗和/或预防病症的方法，这些方法包括施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，这些方法包括每天施用一次本文所述的延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，提供了预防晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释口服药物剂型在需要预防晨僵的早晨的前一天晚上施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在需要受益的早晨之前至少约6小时，诸如至少约7小时、8小时、9小时或10小时中的任一者的时间施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在晚上睡前约4小时内，诸如约3小时、2小时、1小时或30分钟中的任一者的时间内施用。在一些实施方案中，该方法包括每天施用一次本文所述的延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，提供了预防由类风湿性关节炎引起的晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释口服药物剂型在需要预防晨僵的早晨的前一天晚上施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在需要受益的早晨之前至少约6小时，诸如至少约7小时、8小时、9小时或10小时中的任一者的时间施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在晚上睡前约4小时内，诸如约3小时、2小时、1小时或30分钟中的任一者的时间内施用。在一些实施方案中，该方法包括每天施用一次本文所述的延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，提供了预防由银屑病性关节炎引起的晨僵的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型，其中该延迟缓释口服药物剂型在需要预防晨僵的早晨的前一天晚上施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在需要受益的早晨之前至少约6小时，诸如至少约7小时、8小时、9小时或10小时中的任一者的时间施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在晚上睡前约4小时内，诸如约3小时、2小时、1小时或30分钟中的任一者的时间内施用。在一些实施方案中，该方法包括每天施用一次本文所述的延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，提供了治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，提供了预防和/或减轻与溃疡性结肠炎相关的症状(诸如早晨出现的症状)的方法，该方法包括向人类个体施用本文所述的延迟缓释口服药物剂型。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在需要受益的早晨的前一天晚上施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在需要受益的早晨之前至少约6小时，诸如至少约7小时、8小时、9小时或10小时中的任一者的时间施用。在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型在晚上睡前约4小时内，诸如约3小时、2小时、1小时或30分钟中的任一者的时间内施用。在一些实施方案中，该方法包括每天施用一次本文所述的延迟缓释口服药物剂型。
在一些实施方案中，当受试者处于进食状态时施用本文提供的剂型。在一些实施方案中，当受试者处于禁食状态时施用本文提供的剂型。在一些实施方案中，本文提供的剂型在进食状态下的药物溶出和/或吸收与禁食状态相比未显示出显著差异。
本领域技术人员将认识到，在本申请的公开内容的范围和精神内可存在若干实施方案。本公开通过以下实施例进一步举例说明，这些实施例不应被理解为将本公开内容的范围或精神限制于本文所述的具体步骤。
实施例
实施例1
本实施例展示了两种延迟缓释口服药物剂型的设计和测试，这两种剂型包含固定量的具有期望药物释放曲线的JAK抑制剂，即托法替布。
制备了两种口服药物剂型，并在下文中表示为囊片A和B。使用Solidworks 2014设计囊片口服药物剂型的3D结构。囊片A和B的示意图示于图2A和图2B。所制备剂型的尺寸和组件组成如本说明书所述。使用MED 3D打印系统3D打印囊片A和B。囊片A和B均含有17.77mg枸橼酸托法替布(相当于11mg托法替布)。延迟构件由可溶蚀的聚合物基质构成。壳体由水不溶性聚合物构成。
测试囊片A和B的体外溶出速率，并与市售的含有托法替布的药物XELJANZ XR(辉瑞)进行比较。XELJANZ XR也含有17.77mg枸橼酸托法替布(相当于11mg托法替布)。使用与目前FDA溶出方法数据库中的枸橼酸托法替布ER片剂的测量方法相同的方法测量溶出速率。简言之，在药物溶出装置USP II(桨法)中以50rpm将囊片A和B溶解于900mL pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，同时延迟构件在磷酸盐缓冲液中朝下。每隔一小时测量累积的溶出度百分比，直至可溶蚀材料完全溶解。使用相同方法获得XELJANZ XR的溶出曲线。每个剂型重复溶出实验六次。
囊片A和B与XELJANZ XR相比的溶出曲线分别示于图3和图4。由于延迟释放的特征，囊片A和B与XELJANZ XR相比均具有延长的溶出曲线。XELJANZ XR在2-3小时内溶解50％，在7小时内达到90％溶解。囊片A在6-7小时达到50％溶解，在9-10小时之间达到90％。囊片B显示了更长的溶解延迟，在8-9小时内溶解50％，在12-13小时内溶解90％。结果符合囊片B上的延迟构件的厚度(0.7mm)与囊片A上的延迟构件的厚度(0.4mm)相比更厚这一情况。
在非GLP喂养的雄性比格犬中对囊片A、囊片B和XELJANZ XR(RLD片剂)进行体内药代动力学研究。在各药物剂型单次口服施用后，在预先确定的时间(施用后每隔一小时，直至24小时)从颈静脉收集血样。通过LC-MS/MS分析测定药物的血药浓度(n＝5只雄性比格犬)。测试制剂的平均血药浓度曲线示于图5和图6。
囊片A和囊片B均显示了体内血药Cmax的有效延迟。如图5所示，囊片A在延迟后实现了理想的、快速的血药浓度初始增加。囊片A的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约2小时，这两种剂型之间AUC的变化最小。如图6所示，囊片B具有约3小时的托法替布延迟释放，随后药物递送阶段延长。在施用后8-9小时，囊片B达到Cmax，比XELJANZ XR晚3个多小时。
实施例2
本实施例展示了延迟缓释口服药物剂型的一部分的设计和测试，该剂型包含固定量的JAK抑制剂，即托法替布。口服药物剂型的这部分含有壳体和缓释药物组件，并且被设计成不含延迟构件，该缓释药物组件包含与如在实施例1的囊片A和B中使用的JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料，该延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料。口服药物剂型的这部分可用于研究JAK抑制剂在不具有延迟构件提供的延迟的情况下从口服药物剂型中的释放。
制备了口服药物剂型，并在下文中表示为囊片C。使用Solidworks 2014设计囊片口服药物剂型的3D结构。所制备剂型的尺寸和组件组成如本说明书所述。使用MED 3D打印系统3D打印囊片C。剂型C含有17.77mg枸橼酸托法替布(相当于11mg托法替布)。壳体由水不溶性聚合物构成。
测试囊片C的体外溶出速率，并与市售的含有托法替布的药物XELJANZ XR(辉瑞)以及实施例1的囊片A和B进行比较。XELJANZ XR以及囊片A和B均含有17.77mg枸橼酸托法替布(相当于11mg托法替布)。使用与目前FDA溶出方法数据库中的枸橼酸托法替布ER片剂的测量方法相同的方法测量溶出速率。简言之，在药物溶出装置USP II(桨法)中以50rpm将囊片A、B和C溶解于900mL pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，同时延迟构件侧在磷酸盐缓冲液中朝下。每隔一小时测量累积的溶出度百分比，直至可溶蚀材料完全溶解。使用相同方法获得XELJANZ XR的溶出曲线。每个剂型重复溶出实验六次。
囊片A、B和C与XELJANZ XR相比的溶出曲线示于图7。囊片C在3-4小时内达到50％溶解，在7小时内达到90％溶解，与XELJANZ XR相似，其在2-3小时内达到50％溶解，在7小时内达到90％溶解。可对包含含有JAK抑制剂的第一可溶蚀材料的缓释药物组件进行调节，使得囊片C的溶出曲线更接近Xeljanz XR的溶出曲线。由于存在包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的延迟构件，囊片A和B与XELJANZ XR和囊片C相比具有延长的溶出曲线。
实施例3
本实施例展示了囊片A和B(来自实施例1)与Xeljanz XR相比在人受试者体内的药代动力学(PK)曲线。
16名健康受试者参与了PK研究。受试者分成4组，每组4人，参加一个开放的单剂量交叉实验(每组4个周期)。实验设计如表1所示。X表示模拟的“真实世界”情境的一种形式，其中受试者在施用囊片B之前在18:00用正餐，并在21:30用简餐。然后在临睡前(22:00)施用囊片A。Y表示模拟的“真实世界”情境的一种形式，其中受试者在施用囊片B之前在18:00用正餐，并在21:30用简餐。然后在临睡前(22:00)施用囊片B。Z表示模拟的“真实世界”情况的一种形式，其中受试者在18:00用正餐，然后在临睡前(22:00)施用囊片B。W表示对照组，其中受试者在禁食至少10小时后在早晨8:00服用XELJANZ XR。在实验的每个周期期间，各组接受了不同的实验条件(X、Y、Z或W)。
表1.使用囊片A和B的PK研究的实验设计
PK参数示于表2，并且所得的PK曲线示于图8。图9示出了Xeljanz XR的PK曲线、覆盖目标PK曲线(延迟14小时的Xeljanz XR的PK曲线)的虚线，以及在21:30用简餐情况下的囊片A的PK曲线。
表2.获自人类受试者的PK参数
表2中的Cmax和Tmax平均值是根据16名受试者中每一名受试者的Cmax和Tmax计算的，而血药浓度-时间曲线显示了每个时间点的平均值，因此根据曲线拟合的Cmax和Tmax值可能与Cmax和Tmax平均值不同。
从上述结果可知，囊片A和B中包含不与JAK抑制剂混合的可溶蚀材料的延迟构件有效地延迟了Tlag和Tmax。随着延迟构件厚度的增加(囊片A和囊片B比较)，Tlag和Tmax也相应地增加。囊片A的AUC0-inf和Cmax分别为Xeljanz XR的86.1％(90％置信区间：74.9％-98.9％)和60.7％(90％置信区间：49.5％-74.4％)。剂型A和B的AUC与Xeljanz XR的AUC相似。在21:30用简餐对托法替布的吸光度无显著影响。
实施例4
本实施例展示了延迟缓释口服药物剂型的设计和测试，该剂型包含固定量的具有期望药物释放和PK曲线的JAK抑制剂，即托法替布。
制备了口服药物剂型，并在下文中表示为囊片2A。使用Solidworks 2014设计囊片口服药物剂型的3D结构。囊片2A的示意图示于图2A和图2B。所制备剂型的尺寸和组件组成如本说明书所述。使用MED 3D打印系统3D打印囊片2A，其含有17.77mg枸橼酸托法替布(相当于11mg托法替布)。延迟构件由不含JAK抑制剂的可溶蚀聚合物基质构成。壳体由水不溶性聚合物构成。
囊片2A的体外溶出曲线如实施例1所述进行测定。囊片2A的溶出曲线示于图10。囊片2A在7-8小时达到50％溶解，这比囊片A达到50％溶解的时间(6-7小时)更长。囊片2A在9-10小时达到90％的溶解。
根据如下实验设计，通过人受试者获得囊片2A的PK曲线。将用下表3中所示的实验设计进行单中心、随机、开放、单剂量、两周期交叉早期药代动力学(PK)临床试验。受试者在18:00用正餐，然后在22:00口服施用单剂量的囊片2A，或在隔夜禁食至少10小时后在早晨口服施用单剂量的Xeljanz XR。
表3.使用剂型2A的PK研究的实验设计
组别(n＝12) 周期1 周期2
1(n＝6) 2A Xeljanz XR
2(n＝6) Xeljanz XR 2A
实施例5
本实施例展示了延迟缓释口服药物剂型的设计和测试，这两种剂型包含固定量的具有期望药物释放曲线的JAK抑制剂，即托法替布。
制备了如图11A至图11F所示的延迟缓释口服药物剂型D-O。所制备剂型的尺寸和组件组成如本说明书所述。使用Solidworks 2014设计口服药物剂型的3D结构。使用MED 3D打印系统3D打印口服药物剂型。各口服药物剂型均含有约17.77mg枸橼酸托法替布(相当于11mg托法替布)。延迟构件由可溶蚀的聚合物基质构成。壳体由水不溶性聚合物构成。
测试剂型D的体外溶出速率，并与市售的含有托法替布的药物XELJANZ XR(辉瑞)进行比较。XELJANZ XR含有17.77mg枸橼酸托法替布(也相当于11mg托法替布)。使用与实施例1中所述的方法相同的方法测定溶出速率。
剂型D与XELJANZ XR相比的溶出曲线示于图12。由于延迟释放的特征，剂型D与XELJANZ XR相比具有延长的溶出曲线。XELJANZ XR在2-3小时内溶解50％，在7小时内达到90％溶解。剂型D在6-7小时达到50％溶解，在约10小时达到90％溶解。
如实施例1所述，在非GLP喂养的雄性比格犬中对剂型D和XELJANZ XR(RLD片剂)进行体内药代动力学研究。测试制剂的平均血药浓度曲线示于图13。
剂型D显示了体内血药Cmax的有效延迟。如图13所示，囊片E在延迟后实现了理想的、快速的血药浓度初始增加。囊片E的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约2小时，这两种剂型之间AUC的变化最小。
测试剂型E和F的体外溶出速率。使用与实施例1中所述的方法相同的方法测定溶出速率。
剂型E和F的溶出曲线示于图14。剂型E在约6小时内达到50％溶解，在9-10小时达到90％溶解。剂型F在7-8小时达到50％溶解，在约13小时达到90％溶解。
如实施例1所述，在非GLP喂养的雄性比格犬中对剂型E和F以及XELJANZ XR(RLD片剂)进行体内药代动力学研究。测试制剂的平均血药浓度曲线示于图15。
剂型E和F显示了体内血药Cmax的有效延迟。如图15所示，剂型E和F在延迟后均实现了理想的、快速的血药浓度初始增加。剂型E的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约1小时，剂型F的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约2小时，这两种剂型之间AUC的变化最小。
测试剂型G和H的体外溶出速率，并与市售的含有托法替布的药物XELJANZ XR(辉瑞)进行比较。XELJANZ XR含有17.77mg枸橼酸托法替布(也相当于11mg托法替布)。使用与实施例1中所述的方法相同的方法测定溶出速率。
剂型G和H与XELJANZ XR相比的溶出曲线示于图16。由于延迟释放的特征，剂型G和H与XELJANZ XR相比均具有延长的溶出曲线。XELJANZ XR在2-3小时内溶解50％，在7小时内达到90％溶解。剂型G在约6小时内达到50％溶解，在6-7小时达到90％溶解。剂型H在7-8小时达到50％溶解，在8-9小时达到90％溶解。结果符合剂型H上的延迟构件的厚度(1.2mm)与剂型G上的延迟构件的厚度(0.8mm)相比更厚这一情况。
如实施例1所述，在非GLP喂养的雄性比格犬中对剂型G和H以及XELJANZ XR(RLD片剂)进行体内药代动力学研究。测试制剂的平均血药浓度曲线示于图17。
剂型G和H均显示了体内血药Cmax的有效延迟。如图17所示，剂型G和H在延迟后均实现了理想的、快速的血药浓度初始增加。剂型G的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约2小时，剂型H的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约4小时，这两种剂型之间AUC的变化最小。
测试剂型I、J和K的体外溶出速率，并与市售的含有托法替布的药物XELJANZ XR(辉瑞)进行比较。XELJANZ XR含有17.77mg枸橼酸托法替布(也相当于11mg托法替布)。使用与实施例1中所述的方法相同的方法测定溶出速率。
剂型I、J和K与XELJANZ XR相比的溶出曲线示于图18。由于延迟释放的特征，剂型I、J和K与XELJANZ XR相比均具有延长的溶出曲线。XELJANZ XR在2-3小时内溶解50％，在7小时内达到90％溶解。剂型I在约8小时达到50％溶解，在9-10小时达到90％溶解。剂型J在约5小时达到50％溶解，在约8小时达到90％溶解。剂型K在约7小时达到50％溶解，在9-10小时达到90％。
如实施例1所述，在非GLP喂养的雄性比格犬中对剂型I、J和K以及XELJANZ XR(RLD片剂)进行体内药代动力学研究。测试制剂的平均血药浓度曲线示于图19。
剂型I、J和K均显示了体内血药Cmax的有效延迟。如图19所示，剂型I、J和K在延迟后均实现了理想的、快速的血药浓度初始增加。剂型J和K的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约2小时，剂型I的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约4小时，这两种剂型之间AUC的变化最小。
测试剂型L、M和N的体外溶出速率，并与市售的含有托法替布的药物XELJANZ XR(辉瑞)进行比较。XELJANZ XR含有17.77mg枸橼酸托法替布(也相当于11mg托法替布)。使用与实施例1中所述的方法相同的方法测定溶出速率。
剂型L、M和N与XELJANZ XR相比的溶出曲线示于图20。由于延迟释放的特征，剂型L、M和N与XELJANZ XR相比均具有延长的溶出曲线。XELJANZ XR在2-3小时内溶解50％，在7小时内达到90％溶解。剂型L在7-8小时达到50％溶解，在8-9小时达到90％溶解。剂型M在7-8小时达到50％溶解，在9-10小时达到90％溶解。剂型N在约8小时达到50％溶解，在10-11小时达到90％溶解。
如实施例1所述，在非GLP喂养的雄性比格犬中对剂型L、M和N以及XELJANZ XR(RLD片剂)进行体内药代动力学研究。剂型L和M以及Xeljanz XR的药代动力学曲线示于图21。剂型N和Xeljanz XR的药代动力学曲线示于图22。
剂型L、M和N均显示了体内血药Cmax的有效延迟。如图21和图22所示，剂型L、M和N在延迟后均实现了理想的、快速的血药浓度初始增加。剂型L、M和N的Tmax与XELJANZ XR相比延迟约4小时，剂型L、M和N之间AUC的变化最小。
测试剂型O的体外溶出速率。使用与实施例1中所述的方法相同的方法测定溶出速率。
剂型O与XELJANZ XR相比的溶出曲线示于图23。剂型O在5-6小时达到50％溶解，在8-9小时达到90％溶解。

Claims (71)

1.一种Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，所述延迟缓释口服药物剂型包括：
缓释药物组件，所述缓释药物组件包含与所述JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和
延迟组件，
其中所述延迟组件阻止所述JAK抑制剂在向人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。
2.根据权利要求1所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟组件包括：
延迟构件，所述延迟构件包含不与所述JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；和
壳体，
其中所述延迟组件完全包围所述缓释药物组件。
3.根据权利要求2所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件为具有顶表面和底表面的层。
4.根据权利要求3所述的延迟缓释口服药物剂型，其中在所述顶表面和所述底表面之间测量的厚度基本上一致。
5.根据权利要求3或4所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件嵌入所述壳体中，使得所述缓释药物组件的所述底表面和侧表面与所述壳体直接接触。
6.根据权利要求3-5中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面不与所述壳体直接接触。
7.根据权利要求2-6中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件为具有顶表面和底表面的层。
8.根据权利要求7所述的延迟缓释口服药物剂型，其中在所述顶表面和所述底表面之间测量的厚度基本上一致。
9.根据权利要求7或8所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述底表面或其一部分与所述缓释药物组件的所述顶层直接接触。
10.根据权利要求7-9中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的一侧与所述壳体直接接触。
11.根据权利要求7-10中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述底表面的一部分与所述壳体直接接触。
12.根据权利要求11所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述底表面的与所述壳体直接接触的所述部分形成延伸超过所述缓释药物组件的所述顶表面的周边。
13.根据权利要求2-12中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件和所述壳体被构造成使得所述JAK抑制剂在所述延迟构件被溶蚀之前不会从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。
14.根据权利要求2-13中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体包含体液不可渗透的阻隔材料。
15.根据权利要求14所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述阻隔材料为不可溶蚀材料。
16.根据权利要求14所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述阻隔材料为具有pH敏感型溶蚀和/或一定溶蚀速率的可溶蚀材料，所述可溶蚀材料使得所述JAK抑制剂在所述缓释药物组件因所述壳体的溶蚀而暴露于体液之前从所述延迟缓释口服药物剂型中完全释放。
17.根据权利要求2-16中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型具有基本上平坦的顶表面。
18.根据权利要求17所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述顶表面由所述延迟构件和所述壳体形成。
19.根据权利要求18所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体包括具有一定深度的嵌入槽，其中所述延迟构件被构造成装配在所述壳体的所述嵌入槽中。
20.根据权利要求19所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述厚度与所述壳体的所述嵌入槽的所述深度相同。
21.根据权利要求17-20中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述顶表面为胶囊形状。
22.根据权利要求3-21中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面为胶囊形状。
23.根据权利要求7-22中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述顶表面为胶囊形状。
24.根据权利要求1-23中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟组件阻止所述JAK抑制剂在向人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约4小时内从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。
25.根据权利要求1-23中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟组件阻止所述JAK抑制剂在向人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约3小时内从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。
26.根据权利要求1-25中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件被构造成根据以下条件从所述延迟缓释口服药物剂型中释放所述JAK抑制剂：
(i)不超过30％的总JAK抑制剂在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后1小时释放；
(ii)不少于35％且不超过75％的总JAK抑制剂在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后2.5小时释放；以及
(iii)不少于75％的总JAK抑制剂在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后5小时释放。
27.根据权利要求1-26中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂的所述释放基于体外释放速率。
28.根据权利要求1-27中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中Tmax在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后约6小时内出现。
29.根据权利要求1-28中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中在向所述人类个体施用时，几何平均血药Cmax与Cmin的比率为约10至约100。
30.根据权利要求1-29中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂的所述释放基于体外溶出技术，所述体外溶出技术包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质。
31.根据权利要求3-30中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面具有约20mm2至约400mm2的表面积。
32.根据权利要求3-31中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
33.根据权利要求3-32中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面具有约2mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
34.根据权利要求3-33中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件具有约0.2mm至约5mm的厚度。
35.根据权利要求1-34中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件具有约0.2至约0.6的所述JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。
36.根据权利要求1-35中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中基于包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质的体外溶出技术，所述缓释药物层具有约2％每小时至约40％每小时的体外溶出速率。
37.根据权利要求1-36中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述第一可溶蚀材料包含羟丙基纤维素(HPC EF)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、柠檬酸三乙酯(TEC)和甘油中的一者或多者。
38.根据权利要求1-37中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述第一可溶蚀材料包含约35w/w％至约45w/w％的HPC EF、约5w/w％至约15w/w％的VA64和约10w/w％至约20w/w％的甘油。
39.根据权利要求7-38中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述顶表面具有约20mm2至约400mm2的表面积。
40.根据权利要求7-39中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述顶表面具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
41.根据权利要求7-40中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述顶表面具有约2mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
42.根据权利要求7-41中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件具有约0.2mm至约5mm的厚度。
43.根据权利要求2-42中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件在向所述人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约6小时内完全溶解。
44.根据权利要求2-43中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟层的所述第二可溶蚀材料包含羟丙基纤维素(HPC EF)、柠檬酸三乙酯(TEC)和二氧化钛中的一者或多者。
45.根据权利要求2-44中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟层包含约80w/w％至约90w/w％的HPC EF、约10w/w％至约20w/w％的TEC和约0.1w/w％至约0.3w/w％的二氧化钛。
46.根据权利要求2-45中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
47.根据权利要求2-46中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体具有约5mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
48.根据权利要求2-47中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型具有约0.2mm至约15mm的厚度。
49.根据权利要求2-48中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体具有至少约0.4mm的最小厚度。
50.根据权利要求2-49中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体包含季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纤维素、硬脂酸和二氧化钛中的一者或多者。
51.根据权利要求2-50中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体包含约60w/w％至约70w/w％的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、约10w/w％至约20w/w％的乙基纤维素、约15w/w％至约25w/w％的硬脂酸和约0.1w/w％至约0.3w/w％的二氧化钛。
52.根据权利要求1-51中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂干扰JAK-STAT信号传导途径。
53.根据权利要求1-52中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中的任一者或多者的抑制剂。
54.根据权利要求1-53中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂为托法替布或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求1-54中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂为枸橼酸托法替布。
56.根据权利要求1-55中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型中的所述JAK抑制剂的量为约11mg。
57.根据权利要求1-56中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型中的所述JAK抑制剂的量为约22mg。
58.根据权利要求1-57中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型不是渗透泵控释口服药物剂型。
59.一种根据权利要求1-58中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型的商业批次，其中所述商业批次对于以下项中的每一项具有约0.05或更小的标准偏差：
所述延迟缓释口服药物剂型中的JAK抑制剂的量；
所述延迟缓释口服药物剂型的重量；
所述延迟缓释口服药物剂型的最大跨度尺寸；和
垂直于所述延迟缓释口服药物剂型的所述最大跨度尺寸的跨度尺寸。
60.根据权利要求59所述的商业批次，其中所述商业批次包含至少约1000个所述延迟缓释口服药物剂型。
61.一种三维(3D)打印根据权利要求1-58中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型的方法，所述方法包括根据所述延迟缓释口服药物剂型的逐层模型分配材料，以打印所述延迟缓释口服药物剂型，其中所述逐层模型的各层通过根据需要对层分配以下材料来打印：
(a)包含与JAK抑制剂混合的第一可溶蚀性材料的缓释药物组件；
(b)包含不与所述JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料的延迟构件；和
(c)壳体。
62.根据权利要求61的方法，所述方法还包括生成所述延迟缓释口服药物剂型的所述逐层模型。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。
64.根据权利要求61-63中的一项所述的方法，其中所述每种材料的分配由不同的打印头进行。
65.一种通过三维(3D)打印制备延迟缓释托法替布口服药物剂型的方法，
其中所述延迟缓释托法替布口服药物剂型包括含有不溶性材料的壳体、含有托法替布的药用芯和不含托法替布的延迟构件，
所述方法包括根据所述延迟缓释口服药物剂型的逐层模型分配材料，以打印所述延迟缓释口服药物剂型，其中所述逐层模型的各层通过根据需要对层分配以下材料来打印：
(a)所述含有托法替布的药用芯；
(b)所述不含托法替布的延迟构件；和
(c)所述包含不溶性材料的壳体。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述分配经由热熔挤出沉积(MED)进行。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中各材料的所述分配由不同的打印头进行。
68.一种使权利要求1-58中的任一项所述的口服药物剂型注塑成型的方法，所述方法包括：
(a)将壳体材料的热熔体注入模腔中以形成所述壳体；
(b)将与JAK抑制剂混合的所述第一可溶蚀材料的热熔体注入所述壳体中以形成所述缓释药物组件；以及
(c)将不与所述JAK抑制剂混合的所述第二可溶蚀材料的热熔体注入所述壳体中以形成所述延迟构件。
69.一种预防由类风湿性关节炎引起的晨僵的方法，所述方法包括向人类个体施用根据权利要求1-58中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型在睡前约1小时内施用。
70.一种预防由银屑病性关节炎引起的晨僵的方法，所述方法包括向人类个体施用根据权利要求1-58中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型在睡前约1小时内施用。
71.一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向人类个体施用根据权利要求1-58中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型。
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