TW202237126A - Ｊａｎｕｓ激酶（ｊａｋ）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型及其使用方法 - Google Patents

Ｊａｎｕｓ激酶（ｊａｋ）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型及其使用方法 Download PDF

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Abstract

在一些方面，本揭露書關於包含Janus激酶（JAK）抑制劑例如托法替布的延遲緩釋口服藥物劑型。在其他方面，本揭露書關於與本文所述的口服藥物劑型相關的設計方法、製備方法例如使用三維列印，以及治療和/或預防方法。

Description

Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型及其使用方法
相關申請的交叉引用
本發明要求於2020年12月8日提交的國際申請第PCT/CN2020/134653號的優先權權益，其藉由引用方式整體併入本文。
在一些方面，本揭露書關於包含Janus激酶（JAK）抑制劑例如托法替布（tofacitinib）的延遲緩釋口服藥物劑型。在其他方面，本揭露書關於與本文所述的口服藥物劑型相關的設計方法、製備方法例如使用三維列印，以及治療和/或預防方法。
Janus激酶-訊號轉導和轉錄活化蛋白（JAK-STAT）訊息傳遞路徑包括許多成員，其中包括Janus激酶家族的成員，並參與許多基本的生物學過程，諸如細胞凋亡、炎症和自身免疫。與JAK-STAT訊息傳遞路徑相關的成員已有描述，例如，參見Rawlings等人， J Cell Sci，第117卷，2004年；和Schwartz等人， Nat Rev Drug Discov，第17卷，2017年。JAK-STAT訊息傳遞路徑的功能障礙與許多人類疾病有關，這些人類疾病包括癌症和免疫系統相關疾病（諸如類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、潰瘍性結腸炎和乾癬）。這些疾病中有許多是無法治癒的，並且治療僅由設法減輕相關症狀的影響的方法組成。例如，類風濕性關節炎和乾癬性關節炎患者經常由於在睡眠中有一段時間不活動而出現晨僵。類似地，潰瘍性結腸炎患者經常在一大早出現更嚴重的症狀。
本文引用的所有參考文獻，包括專利申請和出版物，均藉由引用方式整體併入。
在一些方面，本文提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，其中該延遲組件阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
在一些實施例中，延遲組件包括延遲構件和殼體，該延遲構件包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料，其中該延遲組件完全包圍緩釋藥物組件。在一些實施例中，緩釋藥物組件爲具有頂表面和底表面的層。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面是不平坦的。在一些實施例中，在頂表面和底表面之間測量的厚度基本上一致。
在一些實施例中，緩釋藥物組件嵌入殼體中，使得該緩釋藥物組件的底表面和側表面與該殼體直接接觸。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面不與殼體直接接觸。
在一些實施例中，延遲構件爲具有頂表面和底表面的層。在一些實施例中，延遲構件的頂表面是不平坦的。在一些實施例中，在頂表面和底表面之間測量的厚度基本上一致。
在一些實施例中，延遲構件的底表面或其一部分與緩釋藥物組件的頂層直接接觸。
在一些實施例中，延遲構件的一側與殼體直接接觸。
在一些實施例中，延遲構件的底表面的一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件的頂表面的周邊。
在一些實施例中，延遲構件和殼體被構造成使得JAK抑制劑在延遲構件被溶蝕之前不會從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
在一些實施例中，殼體包含體液不可滲透的阻隔材料。在一些實施例中，阻隔材料爲不可溶蝕材料。在一些實施例中，阻隔材料爲具有pH敏感型溶蝕和/或一定溶蝕速率的可溶蝕材料，該可溶蝕材料使得JAK抑制劑在緩釋藥物組件因殼體的溶蝕而暴露於體液之前從延遲緩釋口服藥物劑型中完全釋放。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有基本上平坦的頂表面。在一些實施例中，頂表面由延遲構件和殼體形成。在一些實施例中，殼體包括具有一定深度的嵌入槽，其中延遲構件被構造成配合在該殼體的該嵌入槽中。在一些實施例中，延遲構件的厚度與殼體的嵌入槽的深度相同。在一些實施例中，頂表面爲膠囊形狀。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面爲膠囊形狀。
在一些實施例中，延遲構件的頂表面爲膠囊形狀。
在一些實施例中，延遲組件阻止JAK抑制劑在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約4小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
在一些實施例中，延遲組件阻止JAK抑制劑在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約3小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
在一些實施例中，緩釋藥物組件被構造成根據以下條件從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放JAK抑制劑：(i)不超過30%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分完全溶蝕後1小時釋放；(ii)不少於35%且不超過75%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分完全溶蝕後2.5小時釋放；以及(iii)不少於75%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分完全溶蝕後5小時釋放。
在一些實施例中，JAK抑制劑的釋放基於體外釋放速率。
在一些實施例中，在向人類個體施用時，延遲組件或其一部分完全溶蝕後的血漿濃度-時間曲線下的平均面積爲約17 ng-hr/mL/mg JAK抑制劑用藥至約42 ng-hr/mL/mg JAK抑制劑用藥。
在一些實施例中，T max在延遲組件或其一部分完全溶蝕後約6小時內出現。
在一些實施例中，在向人類個體施用時，幾何平均血漿C max與C min的比率爲約10至約100。
在一些實施例中，JAK抑制劑的釋放基於體外溶離技術，該體外溶離技術包括使用以約50 RPM旋轉的USP旋轉槳裝置和包含900 mL pH爲6.8且溫度爲37℃的0.05M磷酸鉀緩衝液的測試介質。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有約20 mm 2至約400 mm 2的表面積。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有約5 mm至約20 mm的最大跨度尺寸。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有約2 mm至約20 mm的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，緩釋藥物組件具有約0.2 mm至約5 mm的厚度。
在一些實施例中，緩釋藥物組件具有約0.2至約0.6的JAK抑制劑的藥物質量分數（m F）。
在一些實施例中，基於包括使用以約50 RPM旋轉的USP旋轉槳裝置和包含900 mL pH爲6.8且溫度爲37℃的0.05M磷酸鉀緩衝液的測試介質的體外溶離技術，緩釋藥物層具有約2%每小時至約40%每小時的體外溶離速率。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的第一可溶蝕材料包含羥丙基纖維素（HPC EF）、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（VA64）、檸檬酸三乙酯（TEC）和甘油中的一者或多者。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的第一可溶蝕材料包含約35w/w%至約45w/w%的HPC EF、約5w/w%至約15w/w%的VA64和約10w/w%至約20w/w%的甘油。
在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有約20 mm 2至約400 mm 2的表面積。
在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有約5 mm至約20 mm的最大跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有約2 mm至約20 mm的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲構件具有約0.2 mm至約5 mm的厚度。
在一些實施例中，延遲構件在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後約6小時內完全溶解。
在一些實施例中，延遲層的第二可溶蝕材料包含羥丙基纖維素（HPC EF）、檸檬酸三乙酯（TEC）和二氧化鈦中的一者或多者。
在一些實施例中，延遲層包含約80w/w%至約90w/w%的HPC EF、約10w/w%至約20w/w%的TEC和約0.1w/w%至約0.3w/w%的二氧化鈦。
在一些實施例中，殼體具有約5 mm至約20 mm的最大跨度尺寸。
在一些實施例中，殼體具有約5 mm至約20 mm的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約0.2 mm至約15 mm的厚度。
在一些實施例中，殼體具有至少約0.4 mm的最小厚度。
在一些實施例中，殼體包含銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素、硬脂酸和二氧化鈦中的一者或多者。
在一些實施例中，殼體包含約60w/w%至約70w/w%的銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、約10w/w%至約20w/w%的乙基纖維素、約15w/w%至約25w/w%的硬脂酸和約0.1w/w%至約0.3w/w%的二氧化鈦。
在一些實施例中，JAK抑制劑干擾JAK-STAT訊息傳遞路徑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中的任一者或多者的抑制劑。
在一些實施例中，JAK抑制劑爲托法替布或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑爲枸櫞酸托法替布（tofacitinib citrate）。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約11 mg。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約22 mg。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型不是滲透泵控釋（osmotic-controlled release）口服藥物劑型。
在其他方面，本文提供了本文所述的任何延遲緩釋口服藥物劑型的商業批次，其中該商業批次對於以下項中的每一項具有約0.05或更小的標準差：延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量；延遲緩釋口服藥物劑型的重量；延遲緩釋口服藥物劑型的最大跨度尺寸；以及延遲緩釋口服藥物劑型的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，商業批次包含至少約1000個延遲緩釋口服藥物劑型。
在其他方面，本文提供了三維（3D）列印本文所述的任何延遲緩釋口服藥物劑型的方法，該方法包括：(a)分配延遲組件或其一部分；以及(b)分配包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料的緩釋藥物組件。
在一些實施例中，分配延遲組件包括：(i)分配殼體；以及(ii)分配包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的延遲構件。
在一些實施例中，分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。
在一些實施例中，延遲組件的分配、殼體的分配和延遲構件的分配由不同的列印頭進行。
在其他方面，本文提供了藉由三維（3D）列印製備延遲緩釋托法替布口服藥物劑型的方法，其中該延遲緩釋托法替布口服藥物劑型包括含有不溶性材料的殼體、含有托法替布的藥芯和不含托法替布的延遲構件，該方法包括：(a)分配該不溶性材料以形成該殼體；(b)分配該含有托法替布的芯材料；以及(c)分配該不含托法替布的延遲構件。
在一些實施例中，分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。
在一些實施例中，各材料的分配由不同的列印頭進行。
在其他方面，本文提供了使本文所述的任何口服藥物劑型射出成型的方法，該方法包括：(a)將殼體材料的熱熔體注入模腔中以形成殼體；(b)將與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料的熱熔體注入該殼體中以形成緩釋藥物組件；以及(c)將不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的熱熔體注入該殼體中以形成延遲構件。
在其他方面，本文提供了使本文所述的任何延遲緩釋口服藥物劑型射出成型的方法，該方法包括：(a)將殼體材料、與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料和不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料熱熔；(b)將各材料輸送到相應的射出單元；(c)將該殼體材料的熱熔體注入模腔中以形成殼體；(d)使該殼體冷却並開模以釋放該殼體；(e)將該殼體轉移至公模中，以便注入與該JAK抑制劑混合的該第一可溶蝕材料以形成緩釋藥物組件；(f)注入與該JAK抑制劑混合的該第一可溶蝕材料的熱熔體以形成緩釋藥物組件；(g)使該緩釋藥物組件冷却並開模以釋放該殼體和該緩釋藥物組件；(h)將該殼體和該緩釋藥物組件轉移至公模中，以便注入不與該JAK抑制劑混合的該第二可溶蝕材料以形成延遲構件；(i)注入不與該JAK抑制劑混合的該第二可溶蝕材料的熱熔體；以及(j)排出該延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，射出單元選自單螺桿射出單元、柱塞（plunger）射出單元和齒輪泵射出單元。在一些實施例中，步驟(c)至步驟(j)依次進行。在一些實施例中，步驟(c)、步驟(f)和步驟(i)同時進行。在一些實施例中，步驟(e)、步驟(h)和步驟(j)同時進行。
在其他方面，本文提供了預防由類風濕性關節炎引起的晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋口服藥物劑型在睡前約1小時內施用。
在其他方面，本文提供了預防由乾癬性關節炎引起的晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋口服藥物劑型在睡前約1小時內施用。
在其他方面，本文提供了治療潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
所屬技術領域中具有通常知識者還應當理解，在不脫離本揭露書的範圍的情況下，可以對本文所述的實施例的形式和細節進行更改。此外，儘管已經參考各種實施例描述了各種優點、方面和目的，但是本揭露書的範圍不應因參考此類優點、方面和目的而受到限制。
在一些方面，本文提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，該延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含JAK抑制劑；以及延遲組件，其中該延遲組件被構造成阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後期望量的時間內從該口服藥物劑型中釋放。在一些實施例中，該緩釋藥物組件被構造成根據期望的釋放曲線釋放JAK抑制劑。在一些實施例中，該緩釋藥物組件包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料，其中該JAK抑制劑的釋放基於該第一可溶蝕材料的溶蝕。
本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型至少部分地基於發明人對設計經由精確藥物釋放改善JAK抑制劑治療的此類口服藥物劑型的獨特見解和發現。如上所述，患有某些功能障礙的JAK-STAT訊息傳遞路徑相關疾病的患者會出現嚴重的晨間症狀（或從睡眠中清醒時的症狀，這取决於個體的睡眠時間表）。本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型被設計並構造成使得人類個體可以在睡前（例如在晚間）服用口服藥物劑型並在醒來時症狀減輕，其原因是該口服藥物劑型在睡眠期間釋放了JAK抑制劑，並且在這段需要的時間內獲得並維持了有效減輕症狀所必需的藥物水平。本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型提供了一種便利的方式來改善每日一次施用的治療依從性，並改善個體清醒期間的生活質量。
因此，在一些方面，本文提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；以及延遲組件，其中該延遲組件阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
在其他方面，本文提供了本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型中的任一者的延遲緩釋口服藥物劑型的商業批次。在一些實施例中，商業批次對於以下項中的任一項或多項具有約0.05或更小的標準差：延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量；延遲緩釋口服藥物劑型的重量；延遲緩釋口服藥物劑型的最大跨度尺寸；以及延遲緩釋口服藥物劑型的垂直於該最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在其他方面，本文提供了製備本文所述的延遲緩釋托法替布口服藥物劑型中的任一者的方法，該方法包括三維（3D）列印該延遲緩釋托法替布口服藥物劑型。在一些實施例中，該延遲緩釋托法替布口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；延遲構件，該延遲構件包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；和殼體，該殼體包含體液不可滲透的阻隔材料，其中該方法包括：(a)分配該緩釋藥物組件；(b)分配該延遲構件；以及(c)分配該殼體，以形成該延遲緩釋托法替布口服藥物劑型。
在其他方面，本文提供了預防由類風濕性關節炎引起的晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋藥物劑型在期望産生預防晨僵的效果的前一天晚上，例如在睡前約1小時內施用。
在其他方面，本文提供了預防由乾癬性關節炎引起的晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋口服藥物劑型在期望産生預防晨僵的效果的前一天晚上，例如在睡前約1小時內（或基於個體觀察到的清醒和睡眠時間的調整時間表）施用。
在其他方面，本文提供了治療潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，該延遲緩釋口服藥物劑型在晚間施用以使得症狀在次日早晨得以減輕。
I 、定義
出於解釋本說明書的目的，將應用以下定義，並且只要適當，以單數形式使用的術語也將包括複數形式，並且反之亦然。若下文闡述的任何定義與藉由引用方式併入本文的任何文獻相衝突，則以所闡述的定義爲準。
除非另有說明，否則本文所用的術語「托法替布」包括其任何藥學上可接受的形式和鹽。在一些實施例中，托法替布可以結晶形式存在。在一些實施例中，托法替布可以無定形形式存在。在一些實施例中，該藥學上可接受的形式是任何藥學上可接受的形式，包括溶劑化物、水合物、同晶型物、多晶型物、共晶、假晶、中性形式、酸加成鹽形式和前藥。在一些實施例中，該藥學上可接受的形式爲藥學上可接受的鹽。常規的濃縮和重結晶技術可用於生成和分離JAK抑制劑的藥學上可接受的鹽，包括使用酸，諸如乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、磺酸（諸如甲磺酸、苯磺酸和相關的酸）。在一些實施例中，托法替布爲枸櫞酸托法替布。
如本文所用，術語「治療」或其等同術語的使用是指用於獲得有益的或期望的結果（包括減輕例如疾病的症狀）的方法。出於本揭露書的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於以下項中的一項或多項：緩解由疾病引起的一種或多種症狀，降低由疾病引起的一種或多種症狀的嚴重性，防止由疾病引起的一種或多種症狀的嚴重性增加，降低治療和/或控制疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量，以及提高生活質量。
如本文所用，術語「預防」或其等同術語的使用是指用於獲得有益的或期望的結果（包括減輕例如疾病的未來預期症狀）的方法。出於本揭露書的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於以下項中的一項或多項：預防由疾病引起的一種或多種症狀的出現和/或嚴重性增加，緩解由疾病引起的一種或多種症狀，降低由疾病引起的一種或多種症狀的嚴重性，降低治療和/或控制疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量，以及提高生活質量。
如本文所用，術語「個體」是指哺乳動物，並且包括但不限於人類、牛、馬、猫、犬、嚙齒動物、大鼠、小鼠、狗或靈長類動物。在一些實施例中，個體爲人類個體。
如本文所用，術語「包含」、「具有」、「含有」和「包括」以及其他類似形式及其語法上等同的術語旨在在含義上等同並且是開放式的，即，這些詞語中的任一個之後的一個或多個項目並不意味著是對該一個或多個項目的詳盡列舉，也不意味著僅限於所列出的一個或多個項目。例如，「包含」組件A、B和C的製品可以由組件A、B和C組成（即，僅含有組件A、B和C），或者不僅可以含有組件A、B和C，還可以含有一種或多種其他組件。因此，旨在理解的是，「包含」和其類似形式及其語法上等同的術語包括「基本上由……組成」或「由……組成」的實施例的揭露。
應當理解，除非上下文另有明確指示，否則在提供值的範圍時，在該範圍的上限與下限之間的每個中間值（精確到下限單位的十分之一）和在該聲明範圍內的任何其他聲明值或中間值也包含在本揭露書內，受所聲明範圍內任何明確排除的限值的約束。在所聲明範圍包括限值中的一個或兩個限值時，排除那些所包括的限值中的任一個或兩個限值的範圍也包括在本揭露書中。
本文中對「約」值或參數的提及包括（並描述）針對該值或參數本身的變化。例如，提及「約X」的描述包括對「X」的描述。
如本文（包括所附請求項）中所用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一」、「或」和「所述/該」包括複數指代。
II 、延遲緩釋口服藥物劑型
在一些方面，本文提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含JAK抑制劑；以及延遲組件，其中該延遲組件被構造成阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後期望量的時間內從該口服藥物劑型中釋放。在一些實施例中，該緩釋藥物組件連同口服藥物劑型或其一部分被構造成根據期望的釋放曲線釋放JAK抑制劑。在一些方面，該口服藥物劑型還包括含有JAK抑制劑的速釋（immediate-release）藥物組件。
本文揭露的口服藥物劑型可包括本文所述組件的多種組合，並且可以多種構型陣列布置。用於形成延遲緩釋口服藥物劑型的此類組件及其構型被構造成實現JAK抑制劑的期望延遲緩釋曲線。在一些情況下，以模塊化方式描述此類組件和構型，並且此類描述並非旨在限制本文涵蓋的口服藥物劑型的範圍。
A. 延遲緩釋口服藥物劑型的組件和構型
在一些實施例中，本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的組件包括緩釋藥物組件和延遲組件，該緩釋藥物組件包含JAK抑制劑。在一些實施例中，該延遲組件包括延遲構件和殼體。
出於說明的目的且爲了便於理解某些組件及其構型， 圖 1A 至圖 1H提供了本文所述的示例性延遲緩釋口服藥物劑型的橫截面圖。在本揭露書的一些方面，如 圖 1A 至圖 1H所示，示例性延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含與JAK抑制劑混合的可溶蝕材料；以及延遲組件，該延遲組件包括：延遲構件和殼體，該延遲構件包含不與該JAK抑制劑混合的可溶蝕材料。 圖 1A 至圖 1H中的虛線表示延遲緩釋口服藥物劑型中的一個或多個組件的在示意圖中具有未定義形狀的一部分；該一個或多個組件的此類部分可被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進該JAK抑制劑從該口服藥物劑型中的釋放。在一些實施例中，該一個或多個組件的此類部分是不平坦的。
圖 1A提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的示例性延遲緩釋口服藥物劑型 100的橫截面圖，其中該延遲緩釋口服藥物劑型 100包括：緩釋藥物組件 105，該緩釋藥物組件包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；以及延遲組件，其中該延遲組件包括：延遲構件 110和殼體 115，該延遲構件包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料。如 圖 1A所示，緩釋藥物組件 105具有頂表面 106、側表面 107和底表面 108，延遲構件 110具有頂表面 111、側表面 112和底表面 113。在一些實施例中，延遲組件（例如，延遲構件 110和殼體 115）包圍緩釋藥物組件 105。 圖 1A的延遲緩釋口服藥物劑型 100被構造成使得在向人類個體施用並受到體液的影響時，延遲構件 110的頂表面 111首先暴露於體液並沿箭頭 120的方向從口服藥物劑型被溶蝕掉。如 圖 1B所示，在向人類個體施用後某一時間，緩釋藥物組件 105的頂表面 106暴露於體液，並沿箭頭 121的方向從口服藥物劑型 100被溶蝕掉。在一些實施例中，沿基本上平行於緩釋藥物組件 105的溶蝕方向 121的方向從頂表面 106向底表面 108測量該緩釋藥物組件的厚度。例如，如 圖 1B所示，緩釋藥物組件 105的厚度由標記 125指示。
如本文所揭露的，延遲緩釋口服藥物劑型的組件可被構造成多種形狀和大小。除非另有規定，否則對某些形狀、大小和測量值的提及反映了在向人類個體施用之前（例如在延遲緩釋口服藥物劑型的任何組件被溶蝕之前）的延遲緩釋口服藥物劑型。
i. 緩釋藥物組件
本文揭露的延遲緩釋口服藥物劑型包括包含JAK抑制劑的緩釋藥物組件。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括包含JAK抑制劑的可溶蝕材料。可使用具有不同形狀和大小的多種材料（包括具有一定範圍的JAK抑制劑藥物質量分數的材料）形成緩釋藥物組件。
在一些實施例中，緩釋藥物組件爲層。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括多個小珠。
在一些實施例中，緩釋藥物組件被構造成具有表面，例如在向人類個體施用口服藥物劑型期間暴露於體液的表面，該表面具有預先確定的形狀和表面積。例如，在一些實施例中，緩釋藥物組件具有頂表面和底表面，其中該頂表面先於該底表面暴露於體液。在一些實施例中，緩釋藥物組件爲具有頂表面和底表面的層。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面是不平坦的，例如包括延伸超過頂表面平面或表面容差閾值（如在兩個平行平面之間測量的）的某些特徵部，例如以減少緩釋藥物層或其一部分對人類個體的體內部分的黏附。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面或其至少一部分是平坦的或在表面容差閾值內。
如基於暴露於體液的表面，緩釋藥物組件的頂表面可具有任何形狀。在一些實施例中，如基於暴露於體液的表面，緩釋藥物組件的頂表面具有膠囊形、圓形、橢圓形、子彈形、箭頭形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五邊形、六邊形、八邊形、半月形、杏仁形或它們的組合的形狀。
在一些實施例中，緩釋藥物組件（例如緩釋藥物層）的頂表面具有約10mm 2至約400mm 2，諸如約20mm 2至約200mm 2、約20mm 2至約100mm 2、約20mm 2至約60mm 2或約30mm 2至約50mm 2中的任一者的表面積。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有至少約20mm 2，諸如至少約22mm 2、24mm 2、26mm 2、28mm 2、30mm 2、32mm 2、33mm 2、34mm 2、36mm 2、38mm 2、40mm 2、42mm 2、44mm 2、46mm 2、48mm 2、50mm 2、52mm 2、54mm 2、56mm 2、58mm 2、60mm 2、65mm 2、70mm 2、80mm 2、85mm 2、90mm 2、95mm 2、100mm 2、110mm 2、120mm 2、130mm 2、140mm 2、150mm 2、160mm 2、170mm 2、180mm 2、190mm 2、200mm 2、225mm 2、250mm 2、275mm 2、300mm 2、325mm 2、350mm 2、375mm 2或400mm 2中的任一者的表面積。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有小於約400mm 2，諸如小於約400mm 2、375mm 2、350mm 2、325mm 2、300mm 2、275mm 2、250mm 2、225mm 2、200mm 2、190mm 2、180mm 2、170mm 2、160mm 2、150mm 2、140mm 2、130mm 2、120mm 2、110mm 2、100mm 2、95mm 2、90mm 2、85mm 2、80mm 2、75mm 2、70mm 2、65mm 2、60mm 2、58mm 2、56mm 2、54mm 2、52mm 2、50mm 2、48mm 2、46mm 2、44mm 2、42mm 2、40mm 2、38mm 2、36mm 2、34mm 2、32mm 2、30mm 2、28mm 2、26mm 2、24mm 2、22mm 2或20mm 2中的任一者的表面積。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有約20mm 2、21mm 2、22mm 2、23mm 2、24mm 2、25mm 2、26mm 2、27mm 2、28mm 2、29mm 2、30mm 2、31mm 2、32mm 2、33mm 2、34mm 2、35mm 2、36mm 2、37mm 2、38mm 2、39mm 2、40mm 2、41mm 2、42mm 2、43mm 2、44mm 2、45mm 2、46mm 2、47mm 2、48mm 2、49mm 2、50mm 2、51mm 2、52mm 2、53mm 2、54mm 2、55mm 2、56mm 2、57mm 2、58mm 2、59mm 2、60mm 2、65mm 2、70mm 2、80mm 2、85mm 2、90mm 2、95mm 2、100mm 2、110mm 2、120mm 2、130mm 2、140mm 2、150mm 2、160mm 2、170mm 2、180mm 2、190mm 2、200mm 2、225mm 2、250mm 2、275mm 2、300mm 2、325mm 2、350mm 2、375mm 2或400mm 2中的任一者的表面積。
在一些實施例中，緩釋藥物組件的暴露於體液的頂表面的表面積在該緩釋藥物組件的整個厚度上是一致的。例如，隨著緩釋藥物組件的溶蝕，暴露於體液的表面具有相同的表面積。在一些實施例中，緩釋藥物組件的暴露於體液的頂表面的表面積在兩個或更多個點處不同。例如，隨著緩釋藥物組件的溶蝕，暴露於體液的表面發生變化，諸如在緩釋藥物組件的溶蝕期間表面積增大和/或減小。在一些實施例中，緩釋藥物組件的暴露於體液的表面的形狀在該緩釋藥物組件的整個厚度上是一致的。例如，隨著緩釋藥物組件的溶蝕，暴露於體液的表面具有相同的形狀。在一些實施例中，緩釋藥物組件的暴露於體液的表面的形狀在兩個或更多個點處不同。在一些實施例中，緩釋藥物組件的底表面具有與該緩釋藥物組件的頂表面相同的表面積。在一些實施例中，緩釋藥物組件的底表面具有與該緩釋藥物組件的頂表面不同的表面積。
在一些實施例中，緩釋藥物組件（例如緩釋藥物層）的頂表面具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。
在一些實施例中，緩釋藥物組件（例如緩釋藥物層）的頂表面具有約1mm至約15mm，諸如約2mm至約15mm、約2mm至約6mm或約1mm至約5mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有至少約1mm，諸如至少約2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有小於約15mm，諸如小於約14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面具有約1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，緩釋藥物組件（例如緩釋藥物組件層）具有約0.1mm至約5mm，諸如約0.2mm至約2mm、約0.5mm至約1.5mm或約0.8mm至約1.4mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，緩釋藥物組件具有至少約0.1mm，諸如至少約0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，緩釋藥物組件具有小於約5mm，諸如小於約4.8mm、4.6mm、4.4mm、4.2mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.8mm、2.6mm、2.4mm、2.2mm、2.0mm、1.9mm、1.8mm、1.7mm、1.6mm、1.5mm、1.4mm、1.3mm、1.2mm、1.1mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，緩釋藥物組件具有約0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。
在一些實施例中，緩釋藥物組件（例如緩釋藥物層）包括頂表面和底表面，其中在該頂表面和該底表面之間測量的厚度基本上一致，例如在平均厚度的20%範圍內。
在一些實施例中，緩釋藥物組件（例如緩釋藥物層）包括側表面。
在一些實施例中，緩釋藥物組件具有約0.1至約0.6，諸如約0.2至約0.5或約0.3至約0.4中的任一者的JAK抑制劑的藥物質量分數（m F）。在一些實施例中，緩釋藥物組件具有至少約0.1，諸如至少約0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55或0.6中的任一者的JAK抑制劑的藥物質量分數（m F）。在一些實施例中，緩釋藥物組件具有小於約0.6，諸如小於約0.55、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15或0.1中的任一者的JAK抑制劑的藥物質量分數（m F）。在一些實施例中，緩釋藥物組件具有約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55或0.6中的任一者的JAK抑制劑的藥物質量分數（m F）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包括包含JAK抑制劑的可溶蝕材料。在一些實施例中，JAK抑制劑從延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放基於緩釋藥物組件的溶蝕。在一些實施例中，一旦與人類個體中的體液接觸，緩釋藥物組件就會在約3小時至約12小時，諸如約4小時至約8小時或約6小時至約10小時的時間段內被完全溶蝕。在一些實施例中，一旦與人類個體中的體液接觸，緩釋藥物組件就會在至少約3小時，諸如至少約4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或12小時中的任一者的時間段內被完全溶蝕。在一些實施例中，一旦與人類個體中的體液接觸，緩釋藥物組件就會在小於約12小時，諸如小於約11小時、10小時、9小時、8小時、7小時、6小時、5小時、4小時或3小時中的任一者的時間段內被完全溶蝕。在一些實施例中，一旦與人類個體中的體液接觸，緩釋藥物組件就會在約3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或12小時中的任一者的時間段內被完全溶蝕。
在一些實施例中，緩釋藥物組件中的JAK抑制劑的量爲約1mg至約50mg，諸如約1mg至約25mg、約10mg至約40mg、約10mg至約30mg、約9mg至約12mg、約10mg至約12mg、約19mg至約23mg或約21mg至約23mg中的任一者。在一些實施例中，緩釋藥物組件中的JAK抑制劑的量爲約1mg或更多，諸如約3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、6mg或更多、7mg或更多、8mg或更多、9mg或更多、10mg或更多、11mg或更多、12mg或更多、13mg或更多、14mg或更多、15mg或更多、16mg或更多、17mg或更多、18mg或更多、19mg或更多、20mg或更多、21mg或更多、22mg或更多、23mg或更多、24mg或更多或25mg或更多中的任一者。在一些實施例中，緩釋藥物組件中的JAK抑制劑的量爲約25mg或更少，諸如約24mg或更少、23mg或更少、22mg或更少、21mg或更少、20mg或更少、19mg或更少、18mg或更少、17mg或更少、16mg或更少、15mg或更少、14mg或更少、13mg或更少、12mg或更少、11mg或更少、10mg或更少、9mg或更少、8mg或更少、7mg或更少、6mg或更少、5mg或更少、4mg或更少或3mg或更少中的任一者。在一些實施例中，緩釋藥物組件中的JAK抑制劑的量爲約3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg或25mg中的任一者。
在一些實施例中，緩釋藥物組件中的JAK抑制劑的量爲約11mg。
在一些實施例中，緩釋藥物組件中的JAK抑制劑的量爲約22mg。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含熱塑性材料，例如熱塑性聚合物。在一些實施例中，緩釋藥物組件包含包括可溶蝕熱塑性材料（諸如緩釋可溶蝕材料或速釋可溶蝕材料）、藥物擴散材料、增塑劑和其他添加劑（例如填充劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑和崩解劑）中的任一者或多者的材料。
在一些實施例中，可溶蝕熱塑性材料包括聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯（PVP-VA）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧化乙烯（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸琥珀羥丙甲纖維素（HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、共聚維酮、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、甲基纖維素（MC）、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸) 7：3：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：1、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸銨烷基酯共聚物中的任一者或多者。
在一些實施例中，緩釋可溶蝕材料包括共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯（PVP-VA）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、甲基纖維素（MC）、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸) 7：3：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：1、聚氧化乙烯（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇（PVA）、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸琥珀羥丙甲纖維素（HPMCAS）、甲基丙烯酸酯共聚物、甘油和甲基丙烯酸銨烷基酯共聚物中的任一者或多者。
在一些實施例中，速釋可溶蝕熱塑性材料包括共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯（PVP-VA）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、甲基纖維素（MC）、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2：1、聚(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸) 7：3：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：1、聚氧化乙烯（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇（PVA）、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸琥珀羥丙甲纖維素（HPMCAS）、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸銨烷基酯共聚物、乙基纖維素（EC）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）80/20、聚乙烯醇縮醛胺基乳酸二乙酯和聚乙烯醇縮醛胺基乙酸二乙酯（AEA）中的任一者或多者。
在一些實施例中，藥物擴散材料包括浸漬有藥物的可膨脹聚合物，例如，使得膨脹後藥物從藥物擴散材料中釋放。在一些實施例中，藥物擴散材料包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）、銨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)（PLGA）、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯（PE）、聚己內酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、乙酸丁酸纖維素（CAB）、乙酸纖維素（CA）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯醇縮醛胺基乙酸二乙酯（AEA）、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2：1、乙基纖維素（EC）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）80/20和交聯聚維酮中的任一者或多者。
在一些實施例中，增塑劑包括檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、乙酸甘油酯、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰乙醯檸檬酸三丁酯、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、PEG-40-氫化蓖麻油、聚乙二醇35-蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三乙酸甘油酯和聚亞烷基二醇中的任一者或多者。
在一些實施例中，其他添加劑包括阿拉伯膠、藻酸鹽、藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁羥甲苯、檸檬酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖粉（confectioner sugar）、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸（EDTA）鈣二鈉、脫水磷酸氫鈣、氯化十六烷基吡啶、磷酸氫鈣、磷酸三鈣（calcium phosphate tribasic）、磷酸氫鈣（dibasic calcium phosphate）、磷酸氫二鈉、聚二甲基矽氧烷、四碘螢光素鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油單油酸酯、四氧化三鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥的）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、對羥基苯甲酸丙二酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、羧基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、月桂醇硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、失水山梨醇油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、脫水檸檬酸鈉、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦和滑石粉中的任一者或多者。
在一些實施例中，緩釋口服藥物劑型包含羥丙基纖維素（HPC EF）、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（例如，VA64或共聚維酮）、檸檬酸三乙酯（TEC）和甘油中的一者或多者。在一些實施例中，緩釋口服藥物劑型包含約35w/w%至約45w/w%的HPC EF、約5w/w%至約15w/w%的VA64和約10w/w%至約20w/w%的甘油。
ii. 延遲組件
本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型包括延遲組件，該延遲組件被構造成阻止和/或抑制JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後期望量的時間內從該口服藥物劑型中釋放。
在一些實施例中，延遲組件不包含JAK抑制劑。
在一些實施例中，延遲組件包圍緩釋藥物組件。在一些實施例中，延遲組件完全包圍緩釋藥物組件。
在一些實施例中，延遲組件包含可溶蝕材料。在一些實施例中，延遲組件的可溶蝕材料不同於緩釋藥物組件的可溶蝕材料。在一些實施例中，延遲組件包括延遲構件和殼體，該延遲構件包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料。在一些實施例中，延遲構件和殼體包圍（例如完全包圍）緩釋藥物組件。
iii. 延遲構件
本文所述的延遲構件包含不與JAK抑制劑混合的可溶蝕材料。可使用具有不同形狀和大小的多種材料形成延遲構件。在一些實施例中，延遲構件爲層。
在一些實施例中，延遲構件被構造成具有表面，例如在向人類個體施用口服藥物劑型期間暴露於體液的表面，該表面具有預先確定的形狀和表面積。例如，在一些實施例中，延遲構件具有頂表面和底表面，其中該頂表面先於該底表面暴露於體液。在一些實施例中，延遲構件爲具有頂表面和底表面的層。在一些實施例中，延遲構件的頂表面是不平坦的，例如包括延伸超過頂表面平面或表面容差閾值（如在兩個平行平面之間測量的）的某些特徵部，例如以減少延遲構件或其一部分對人類個體的體內部分的黏附。在一些實施例中，延遲構件的頂表面或其至少一部分是平坦的或在表面容差閾值內。
如基於暴露於體液的表面，延遲構件的頂表面可具有任何形狀。在一些實施例中，如基於暴露於體液的表面，延遲構件的頂表面具有膠囊形、圓形、橢圓形、子彈形、箭頭形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五邊形、六邊形、八邊形、半月形、杏仁形或它們的組合的形狀。
在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件層）的頂表面具有約10mm 2至約400mm 2，諸如約20mm 2至約200mm 2、約20mm 2至約100mm 2、約20mm 2至約60mm 2或約30mm 2至約50mm 2中的任一者的表面積。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有至少約20mm 2，諸如至少約22mm 2、24mm 2、26mm 2、28mm 2、30mm 2、32mm 2、33mm 2、34mm 2、36mm 2、38mm 2、40mm 2、42mm 2、44mm 2、46mm 2、48mm 2、50mm 2、52mm 2、54mm 2、56mm 2、58mm 2、60mm 2、65mm 2、70mm 2、80mm 2、85mm 2、90mm 2、95mm 2、100mm 2、110mm 2、120mm 2、130mm 2、140mm 2、150mm 2、160mm 2、170mm 2、180mm 2、190mm 2、200mm 2、225mm 2、250mm 2、275mm 2、300mm 2、325mm 2、350mm 2、375mm 2或400mm 2中的任一者的表面積。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有小於約400mm 2，諸如小於約400mm 2、375mm 2、350mm 2、325mm 2、300mm 2、275mm 2、250mm 2、225mm 2、200mm 2、190mm 2、180mm 2、170mm 2、160mm 2、150mm 2、140mm 2、130mm 2、120mm 2、110mm 2、100mm 2、95mm 2、90mm 2、85mm 2、80mm 2、75mm 2、70mm 2、65mm 2、60mm 2、58mm 2、56mm 2、54mm 2、52mm 2、50mm 2、48mm 2、46mm 2、44mm 2、42mm 2、40mm 2、38mm 2、36mm 2、34mm 2、32mm 2、30mm 2、28mm 2、26mm 2、24mm 2、22mm 2或20mm 2中的任一者的表面積。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有約20mm 2、21mm 2、22mm 2、23mm 2、24mm 2、25mm 2、26mm 2、27mm 2、28mm 2、29mm 2、30mm 2、31mm 2、32mm 2、33mm 2、34mm 2、35mm 2、36mm 2、37mm 2、38mm 2、39mm 2、40mm 2、41mm 2、42mm 2、43mm 2、44mm 2、45mm 2、46mm 2、47mm 2、48mm 2、49mm 2、50mm 2、51mm 2、52mm 2、53mm 2、54mm 2、55mm 2、56mm 2、57mm 2、58mm 2、59mm 2、60mm 2、65mm 2、70mm 2、80mm 2、85mm 2、90mm 2、95mm 2、100mm 2、110mm 2、120mm 2、130mm 2、140mm 2、150mm 2、160mm 2、170mm 2、180mm 2、190mm 2、200mm 2、225mm 2、250mm 2、275mm 2、300mm 2、325mm 2、350mm 2、375mm 2或400mm 2中的任一者的表面積。
在一些實施例中，延遲構件的暴露於體液的頂表面的表面積在該延遲構件的整個厚度上是一致的。例如，隨著延遲構件的溶蝕，暴露於體液的表面具有相同的表面積。在一些實施例中，延遲構件的暴露於體液的頂表面的表面積在兩個或更多個點處不同。例如，隨著延遲構件的溶蝕，暴露於體液的表面發生變化，諸如在延遲構件的溶蝕期間表面積增大和/或減小。在一些實施例中，延遲構件的暴露於體液的表面的形狀在該延遲構件的整個厚度上是一致的。例如，隨著延遲構件的溶蝕，暴露於體液的表面具有相同的形狀。在一些實施例中，延遲構件的暴露於體液的表面的形狀在兩個或更多個點處不同。在一些實施例中，延遲構件的底表面具有與該延遲構件的頂表面相同的表面積。在一些實施例中，延遲構件的底表面具有與該延遲構件的頂表面不同的表面積。
在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件層）的頂表面具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件層）的頂表面具有約1mm至約15mm，諸如約2mm至約10mm、約2mm至約6mm或約1mm至約5mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有至少約1mm，諸如至少約2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有小於約15mm，諸如小於約14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，延遲構件的頂表面具有約1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm或15mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件層）具有約0.1mm至約5mm，諸如約0.2mm至約2mm、約0.5mm至約1.5mm或約0.8mm至約1.4mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，延遲構件具有至少約0.1mm，諸如至少約0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，延遲構件具有小於約5mm，諸如小於約4.8mm、4.6mm、4.4mm、4.2mm、4.0mm、3.8mm、3.6mm、3.4mm、3.2mm、3.0mm、2.8mm、2.6mm、2.4mm、2.2mm、2.0mm、1.9mm、1.8mm、1.7mm、1.6mm、1.5mm、1.4mm、1.3mm、1.2mm、1.1mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或0.1mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，延遲構件具有約0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm、3.0mm、3.2mm、3.4mm、3.6mm、3.8mm、4.0mm、4.2mm、4.4mm、4.6mm、4.8mm或5mm中的任一者的厚度。
在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件層）包括頂表面和底表面，其中在該頂表面和該底表面之間測量的厚度基本上一致，例如在平均厚度的20%範圍內。
在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件層）包括側表面。
在一些實施例中，延遲構件包含不與JAK抑制劑混合的可溶蝕材料。在一些實施例中，延遲構件（例如延遲構件的可溶蝕材料）包含熱塑性材料，例如熱塑性聚合物。在一些實施例中，延遲構件包含材料，諸如可溶蝕熱塑性材料、增塑劑和其他添加劑（例如填充劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑和崩解劑）中的任一者或多者。
在一些實施例中，可溶蝕熱塑性材料包括共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯（PVP-VA）、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物（PVP-VA）60/40、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、甲基纖維素（MC）、甲基丙烯酸共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2：1、聚(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸) 7：3：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯) 1：1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：1、聚氧化乙烯（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、Kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇（PVA）、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸琥珀羥丙甲纖維素（HPMCAS）、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸銨烷基酯共聚物、乙基纖維素（EC）、聚乙烯醇縮醛胺基乳酸二乙酯和聚乙烯醇縮醛胺基乙酸二乙酯（AEA）中的任一者或多者。
在一些實施例中，增塑劑包括檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、乙酸甘油酯、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰乙醯檸檬酸三丁酯、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、PEG-40-氫化蓖麻油、聚乙二醇35-蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三乙酸甘油酯和聚亞烷基二醇中的任一者或多者。
在一些實施例中，其他添加劑包括阿拉伯膠、藻酸鹽、藻酸、乙酸鋁、硫酸鋇、對羥基苯甲酸丁酯、丁羥甲苯、檸檬酸、碳酸鈣、過磷酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖粉、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸（EDTA）鈣二鈉、脫水磷酸氫鈣、氯化十六烷基吡啶、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉、聚二甲基矽氧烷、四碘螢光素鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油、甘油單油酸酯、四氧化三鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、L100-55、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥的）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、對羥基苯甲酸丙二酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、羧基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、月桂醇硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、失水山梨醇油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、脫水檸檬酸鈉、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦和滑石粉中的任一者或多者。
在一些實施例中，延遲構件包含羥丙基纖維素（HPC EF）、檸檬酸三乙酯（TEC）和二氧化鈦中的一者或多者。在一些實施例中，延遲構件包含約80w/w%至約90w/w%的HPC EF、約10w/w%至約20w/w%的TEC和約0.1w/w%至約0.3w/w%的二氧化鈦。
iv. 殼體
在一些實施例中，延遲組件包括殼體。在一些實施例中，殼體被構造成具有表面，例如在向人類個體施用口服藥物劑型期間暴露於體液的外表面。在一些實施例中，殼體的外表面是不平坦的，例如包括延伸超過表面平面或表面容差閾值（如在兩個平行平面之間測量的）的某些特徵部，例如以減少殼體或其一部分對人類個體的體內部分的黏附。在一些實施例中，殼體的外表面或其至少一部分是平坦的或在表面容差閾值內。
如基於暴露於體液的表面，殼體的表面可具有任何形狀。在一些實施例中，如基於暴露於體液的表面，殼體的表面具有膠囊形、圓形、橢圓形、子彈形、箭頭形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五邊形、六邊形、八邊形、半月形、杏仁形或它們的組合的形狀。
在一些實施例中，殼體具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，殼體具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，殼體具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，殼體具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，跨延遲緩釋口服藥物劑型的表面測量最大跨度尺寸。
在一些實施例中，殼體具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，殼體具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，殼體具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，殼體具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，跨延遲緩釋口服藥物劑型的表面測量垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，殼體被構造成具有阻止和/或抑制延遲緩釋口服藥物劑型的組件或其一部分暴露於體液的厚度。在一些實施例中，如從延遲緩釋口服藥物劑型的外表面向其另一組件測量的，殼體具有約0.4mm至約3mm，諸如約0.4mm至約2mm或約0.5mm至約1.5mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，殼體具有至少約0.4mm，諸如至少約0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm或3.0mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，殼體具有小於約3mm，諸如小於約2.8mm、2.6mm、2.4mm、2.2mm、2.0mm、1.9mm、1.8mm、1.7mm、1.6mm、1.5mm、1.4mm、1.3mm、1.2mm、1.1mm、1.0mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm或0.4mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，殼體具有約0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、2.0mm、2.2mm、2.4mm、2.6mm、2.8mm或3.0mm中的任一者的厚度。
在一些實施例中，殼體包括側表面。
在一些實施例中，殼體包含體液（例如胃腸液）不可滲透的阻隔材料。在一些實施例中，殼體包含某些體液（例如胃腸液）不可滲透的阻隔材料。在一些實施例中，殼體包含一定pH的體液不可滲透的阻隔材料，例如pH小於約6的體液不可滲透的阻隔材料。
在一些實施例中，殼體包含阻隔材料，該阻隔材料爲不可溶蝕材料。在一些實施例中，殼體包含在某些體液（例如胃液）中不可溶蝕的阻隔材料。在一些實施例中，殼體包含在一定pH的體液中不可溶蝕的阻隔材料，例如pH小於約6的體液不可滲透的阻隔材料。在一些實施例中，阻隔材料爲腸溶性材料。
在一些實施例中，殼體包含阻隔材料，該阻隔材料爲具有pH敏感型溶蝕和/或一定溶蝕速率的可溶蝕材料，該可溶蝕材料使得JAK抑制劑在緩釋藥物組件因殼體的溶蝕而暴露於體液之前從延遲緩釋口服藥物劑型中完全釋放。
在一些實施例中，殼體包含可選擇性滲透的阻隔材料。例如，在一些實施例中，殼體對體液是可滲透的，而對化合物（例如JAK抑制劑）是不可滲透的。
在一些實施例中，殼體包含熱塑性材料，例如熱塑性聚合物。在一些實施例中，殼體包含材料，諸如不溶性材料、膨脹性材料、增塑劑和其他添加劑（例如填充劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑和崩解劑）中的任一者或多者。
在一些實施例中，不溶性材料爲鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）、銨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)（PLGA）、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯（PE）、聚己內酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、乙酸丁酸纖維素（CAB）、乙酸纖維素（CA）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯醇縮醛胺基乙酸二乙酯（AEA）、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯) 1：2：1和乙基纖維素（EC）中的任一者或多者。
在一些實施例中，膨脹性材料爲高分子量羥丙基纖維素（HPC）（例如約700kDa或更大的HPC）、高分子量羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素（HPMC）（例如約500kDa或更大的HPMC）、甲基纖維素（MC）、高分子量聚氧化乙烯（PEO）（例如約700kDa或更大的PEO）、高分子量聚乙烯醇（PVA）（例如約150kDa或更大的PVA）、聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）80/20、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸銨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸琥珀羥丙甲纖維素（HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）和交聯聚維酮中的任一者或多者。
在一些實施例中，增塑劑爲檸檬酸三乙酯（TEC）、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、乙酸甘油酯、乙醯化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、鄰乙醯檸檬酸三丁酯、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、PEG-40-氫化蓖麻油、聚乙二醇35-蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、4-羥基苯甲酸甲酯、蓖麻油、油酸、三乙酸甘油酯和聚亞烷基二醇中的任一者或多者。
在一些實施例中，其他添加劑爲阿拉伯膠、藻酸鹽、藻酸、乙酸鋁、對羥基苯甲酸丁酯、丁羥甲苯、檸檬酸、碳酸鈣、小燭樹蠟、交聯羧甲基纖維素鈉、糖粉、膠體二氧化矽、纖維素、普通或無水磷酸鈣、巴西棕櫚蠟、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸（EDTA）鈣二鈉、脫水磷酸氫鈣、氯化十六烷基吡啶、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉、聚二甲基矽氧烷、四碘螢光素鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、明膠、甘油單油酸酯、四氧化三鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黃、氧化鐵紅、乳糖（含水、無水、一水合物或噴霧乾燥的）、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、對羥基苯甲酸丙二酯、碳酸氫鉀、山梨酸鉀、馬鈴薯澱粉、磷酸、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、羧基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、月桂醇硫酸鈉、澱粉、二氧化矽、苯甲酸鈉、蔗糖、山梨酸、碳酸鈉、糖精鈉、藻酸鈉、矽膠、失水山梨醇油酸酯、氯化鈉、焦亞硫酸鈉、脫水檸檬酸鈉、澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、琥珀酸、丙酸鈉、二氧化鈦和滑石粉中的任一者或多者。
在一些實施例中，殼體包含銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素、硬脂酸和二氧化鈦中的一者或多者。在一些實施例中，殼體包含約60w/w%至約70w/w%的銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、約10w/w%至約20w/w%的乙基纖維素、約15w/w%至約25w/w%的硬脂酸和約0.1w/w%至約0.3w/w%的二氧化鈦。
v. Janus 激酶（ JAK ）抑制劑
在一些實施例中，JAK抑制劑爲干擾JAK-STAT訊息傳遞路徑的藥劑，例如與JAK-STAT訊息傳遞路徑相關的一個或多個成員的抑制劑（例如，JAKinib）。與JAK-STAT訊息傳遞路徑相關的成員及其抑制劑是本領域已知的。參見，例如，Rawlings等人， J Cell Sci，第117卷，2004年；和Schwartz等人， Nat Rev Drug Discov，第17卷，2017年。
在一些實施例中，JAK抑制劑爲Janus激酶1（JAK1）、Janus激酶2（JAK2）、Janus激酶3（JAK3）或酪胺酸激酶2（TYK2）中任一者或多者的抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲JAK1和JAK3的抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲JAK1、JAK3和JAK2的抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲JAK1、JAK3、JAK2和TYK2的抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲JAK1和JAK2的抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲JAK1、JAK2和TYK2的抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑爲所有JAK的抑制劑（泛-JAK抑制劑）。
在一些實施例中，JAK抑制劑選自托法替布、阿布替尼、巴瑞替尼、塞達拉替尼、葫蘆素I、地諾替尼、菲卓替尼、非戈替尼、甘地替尼、伊他替尼、來他替尼、莫洛替尼、奧拉替尼、帕克替尼、培非替尼、魯索替尼、索西替尼、烏帕替尼、BMS-986165、CHZ868和SHR0302，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型包含多種JAK抑制劑，其中每種JAK抑制劑選自選自托法替布、阿布替尼、巴瑞替尼、塞達拉替尼、葫蘆素I、地諾替尼、菲卓替尼、非戈替尼、甘地替尼、伊他替尼、來他替尼、莫洛替尼、奧拉替尼、帕克替尼、培非替尼、魯索替尼、索西替尼、烏帕替尼、BMS-986165、CHZ868和SHR0302，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，JAK抑制劑爲托法替布或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑爲枸櫞酸托法替布，例如單枸櫞酸托法替布。在一些實施例中，JAK抑制劑爲酒石酸托法替布，例如單酒石酸托法替布。在一些實施例中，JAK抑制劑爲蘋果酸托法替布，例如單蘋果酸托法替布。在一些實施例中，JAK抑制劑爲草酸托法替布，例如單草酸托法替布。
在一些實施例中，JAK抑制劑爲無定形形式的藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，JAK抑制劑爲結晶形式的藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約1mg至約50mg，諸如約1mg至約25mg、約10mg至約40mg、約10mg至約30mg、約9mg至約12mg、約10mg至約12mg、約19mg至約23mg或約21mg至約23mg中的任一者。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約1mg或更多，諸如約3mg或更多、4mg或更多、5mg或更多、6mg或更多、7mg或更多、8mg或更多、9mg或更多、10mg或更多、11mg或更多、12mg或更多、13mg或更多、14mg或更多、15mg或更多、16mg或更多、17mg或更多、18mg或更多、19mg或更多、20mg或更多、21mg或更多、22mg或更多、23mg或更多、24mg或更多或25mg或更多中的任一者。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約25mg或更少，諸如約24mg或更少、23mg或更少、22mg或更少、21mg或更少、20mg或更少、19mg或更少、18mg或更少、17mg或更少、16mg或更少、15mg或更少、14mg或更少、13mg或更少、12mg或更少、11mg或更少、10mg或更少、9mg或更少、8mg或更少、7mg或更少、6mg或更少、5mg或更少、4mg或更少或3mg或更少中的任一者。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg或25mg中的任一者。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約11mg。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量爲約22mg。
vi. 緩釋藥物組件和延遲組件的組件構型
本文所述的組件可被構造成各種樣式以形成所揭露的延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型包括緩釋藥物組件（例如緩釋藥物層）和包括延遲構件（例如延遲構件層）和殼體的延遲組件，該緩釋藥物組件和該延遲組件嵌入該殼體中。在一些實施例中，緩釋藥物組件的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括底表面，其中該緩釋藥物組件的該底表面的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括側表面，其中該側表面的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括底表面和側表面，其中該緩釋藥物組件的該底表面和該側表面的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括頂表面，其中該頂表面的至少一部分不與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件包括底表面，其中該延遲構件的該底表面的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件包括底表面，其中該延遲構件的該底表面不與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件包括側表面，其中該延遲構件的該側表面的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件包括側表面，其中該延遲構件的該側表面不與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件包括底表面和側表面，其中該延遲構件的該底表面和該側表面的至少一部分與殼體直接接觸。在一些實施例中，延遲構件包括頂表面，其中該延遲構件的該頂表面的至少一部分不與殼體直接接觸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面的至少一部分與延遲構件的底表面的至少一部分直接接觸。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面的表面積與延遲構件的底表面的表面積相同。在一些實施例中，緩釋藥物組件的頂表面的表面積小於延遲構件的底表面的表面積。
在一些實施例中，延遲構件和殼體被構造成使得JAK抑制劑在延遲構件被溶蝕之前不會從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。在一些實施例中，在向人類個體施用口服藥物劑型後約2小時內，該口服藥物劑型中有少於約5%，諸如少於約4%、3%、2%或1%中的任一者的JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放。
出於說明的目的，下面描述了延遲緩釋口服藥物劑型的示例性構型，這些延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包含與JAK抑制劑混合的可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件和殼體，該延遲構件包含不與該JAK抑制劑混合的可溶蝕材料。
如 圖 1A所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；延遲構件嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；延遲構件的底表面的一部分與殼體直接接觸；並且延遲構件的側表面與殼體直接接觸。延遲構件的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件和延遲構件兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體和延遲構件形成。在一些實施例中，殼體和延遲構件被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
如 圖 1C所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；延遲構件嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；並且延遲構件的側表面與殼體直接接觸。任選地，延遲構件的底表面的一部分可與殼體直接接觸。在此類實施例中，延遲構件的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件和延遲構件兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體和延遲構件形成。在一些實施例中，殼體和延遲構件被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
如 圖 1D所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；延遲構件嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；延遲構件的底表面的一部分與殼體直接接觸；並且延遲構件的側表面與殼體直接接觸。延遲構件的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件和延遲構件兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體形成。在一些實施例中，殼體被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
如 圖 1E所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；延遲構件部分嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；延遲構件的底表面的一部分與殼體直接接觸；延遲構件的側表面的一部分與殼體直接接觸；延遲構件的側表面的一部分不與殼體直接接觸。延遲構件的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件和延遲構件兩者的嵌入槽，使得該緩釋藥物組件嵌入該殼體中，並且該延遲構件部分嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由延遲構件形成。在一些實施例中，殼體和延遲構件被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
如 圖 1F所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；延遲構件的底表面的一部分與殼體直接接觸；並且延遲構件的側表面不與殼體直接接觸。延遲構件的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件的嵌入槽，使得該緩釋藥物組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由延遲構件形成。在一些實施例中，殼體和延遲構件被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
如 圖 1G所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；延遲構件嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；並且延遲構件的側表面與殼體直接接觸。緩釋藥物組件的頂表面具有與延遲構件的底表面相同的表面積。殼體具有用於緩釋藥物組件和延遲構件兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體形成。在一些實施例中，殼體被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
如 圖 1H所示，在一些實施例中，緩釋藥物組件、延遲構件和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件嵌入殼體中；延遲構件嵌入殼體中；緩釋藥物組件的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件的頂表面與延遲構件的底表面直接接觸；並且延遲構件的側表面與殼體直接接觸。緩釋藥物組件的頂表面具有與延遲構件的底表面相同的表面積。殼體具有用於緩釋藥物組件和延遲構件兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體和延遲構件形成。在一些實施例中，殼體和延遲構件被構造成例如藉由減少口服藥物劑型的一部分對人類個體的可在任何程度上阻止或抑制JAK抑制劑從該口服藥物劑型中釋放的體內部分的黏附，來促進JAK抑制劑從該延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放。
本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型適於向人類個體口服施用。本發明的藥物劑型可以是例如適於向特定的人類個體（諸如兒童和成人）施用的任何大小、形狀或重量。在一些實施例中，藥物劑型適合於向個體口服施用，其中該藥物劑型的大小、形狀或重量的選擇基於該個體的屬性，例如身高、體重或年齡中的一者或多者。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型的表面具有膠囊形、圓形、橢圓形、子彈形、箭頭形、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五邊形、六邊形、八邊形、半月形、杏仁形或它們的組合的形狀。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的最大跨度尺寸。在一些實施例中，跨延遲緩釋口服藥物劑型的表面測量最大跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。在一些實施例中，跨延遲緩釋口服藥物劑型的表面測量垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約5mm至約20mm，諸如約5mm至約15mm、約6mm至約13mm或約7mm至約11mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有至少約5mm，諸如至少約6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有小於約20mm，諸如小於約19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm或5mm中的任一者的厚度。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm中的任一者的厚度。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約50mg至約1,000mg，諸如約50mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約300mg、約300mg至約400mg、約400mg至約500mg、約500mg至約600mg、約600mg至約700mg、約700mg至約800mg、約800mg至約900mg或約900mg至約1,000mg中的任一者的總重量。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有至少約50mg，諸如至少約75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1,000mg中的任一者的總重量。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有小於約1,000mg，諸如小於約950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg或50mg中的任一者的總重量。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型具有約50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1,000mg中的任一者的總重量。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型的JAK抑制劑的至少一部分被構造成將由其釋放的表面被構造成減少口服藥物劑型或其一部分對人類個體的體內部分的黏附。在一些實施例中，JAK抑制劑的至少一部分被構造成將由其釋放的表面或其至少一部分是不平坦的，例如超出表面容差閾值。在一些實施例中，JAK抑制劑的至少一部分被構造成將由其釋放的表面或其至少一部分是平坦的，例如在表面容差閾值內。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型不是滲透泵劑型，例如滲透泵控釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型包括兩個或更多個劑量單位，每個劑量單位都至少部分地包括緩釋藥物組件和延遲組件。例如，在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型包括殼體以及第一延遲構件和第二延遲構件，該殼體包含嵌入其中的第一緩釋藥物組件和第二緩釋藥物組件，其中該第一延遲構件阻止JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該第一緩釋藥物組件中釋放，並且其中該第二延遲構件阻止JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從給第一緩釋藥物組件中釋放。在一些實施例中，這兩個劑量單位是相同的。在一些實施例中，這兩個劑量單位是不同的。在一些實施例中，這兩個劑量單位背靠背地堆疊。在一些實施例中，這兩個劑量單位由殼體隔開。
vii. 附加組件
在一些實施例中，延遲緩釋劑型包括附加組件，例如外包衣。在一些實施例中，外包衣爲香料包衣。在一些實施例中，外包衣爲糖包衣。在一些實施例中，外包衣爲裝飾性包衣。在一些實施例中，外包衣爲彩色包衣。在一些實施例中，外包衣爲膜包衣。在一些實施例中，外包衣爲聚合物包衣。在一些實施例中，附加組件爲標籤，諸如：公司名稱、縮寫或徽標（logo）；藥物標籤或藥物名稱（諸如藥物商標名稱和/或藥物化學名稱或縮寫）；藥物量或規格；識別條碼或它們的任何組合。
B. 延遲緩釋口服藥物劑型的釋放曲線
本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型被配製並構造成在向人類個體施用口服藥物劑型後延遲JAK抑制劑從口服藥物劑型中的釋放達期望量的時間，並且在該延遲之後根據期望的釋放曲線從口服藥物劑型中釋放JAK抑制劑。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型包括速釋組件，例如包含JAK抑制劑的速釋組件。在一些實施例中，速釋組件在初始延遲（即口服藥物劑型被構造成在期望時間段內延遲速釋組件對其中所含的藥物從口服藥物劑型中的釋放）後釋放JAK抑制劑。
在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後約1小時至約7小時，諸如約1小時至約6小時、約2小時至6小時、約2小時至約4小時、約2小時至約3小時或約1.5小時至約3小時中的任一者的時間內，JAK抑制劑被阻止和/或抑制從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後至少約1小時（諸如至少約1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時或6.5小時中的任一者）但不超過約7小時的時間內，JAK抑制劑被阻止和/或抑制從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後不超過約7小時，諸如不超過約6.5小時、6小時、5.5小時、5小時、4.5小時、4小時、3.5小時、3小時、2.5小時、2小時、1.5小時或1小時中的任一者的時間內，JAK抑制劑被阻止和/或抑制從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型後至少約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時或7小時中的任一者的時間內，JAK抑制劑被阻止和/或抑制從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
在JAK抑制劑的釋放延遲之後，本文所述的口服藥物劑型被構造成隨後根據期望的釋放曲線釋放該JAK抑制劑。如本領域已知的，在約17 ng/mL以上的血漿濃度下觀察到托法替布的療效。參見，例如，Meyer等人， J Inflammation，第7卷，2010年。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型時，延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後的血漿濃度-時間曲線下的平均面積爲約17 ng-hr/mL/mg JAK抑制劑用藥至約42 ng-hr/mL/mg JAK抑制劑用藥。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型時，延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後的血漿濃度-時間曲線下的平均面積在24小時時間段內持續約6小時至約15小時大於約17 ng-hr/mL/mg JAK抑制劑用藥。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型時，延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後的血漿濃度-時間曲線下的平均面積在24小時時間段內持續約9小時至約18小時低於約17 ng-hr/mL/mg JAK抑制劑用藥。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型包括足夠的休藥期以避免療效降低。
在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型被構造成根據以下條件釋放JAK抑制劑：(i)不超過約20%-40%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後1小時釋放；(ii)不少於約25%-45%且不超過約65%-85%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後2.5小時釋放；以及(iii)不少於約65%-85%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後5小時釋放。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型被構造成根據以下條件釋放JAK抑制劑：(i)不超過約30%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後1小時釋放；(ii)不少於約35%且不超過75%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後2.5小時釋放；以及(iii)不少於約70%的總JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後5小時釋放。
在一些實施例中，JAK抑制劑從延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放包括零級釋放曲線、一級釋放曲線、延遲釋放曲線、脈衝釋放曲線、迭代脈衝釋放曲線或它們的組合。
在一些實施例中，JAK抑制劑從延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放基於體內釋放速率。在一些實施例中，JAK抑制劑從延遲緩釋口服藥物劑型中的釋放基於體外釋放速率。在一些實施例中，JAK抑制劑的釋放基於體外溶離技術，該體外溶離技術包括使用以約50 RPM旋轉的USP旋轉槳裝置和包含900mL pH爲6.8且溫度爲37℃的0.05M磷酸鉀緩衝液的測試介質。在一些實施例中，基於包括使用以約50 RPM旋轉的USP旋轉槳裝置和包含900mL pH爲6.8且溫度爲37℃的0.05M磷酸鉀緩衝液的測試介質的體外溶離技術，延遲構件具有約2%每小時至約40%每小時的體外溶離速率。
在一些實施例中，T max在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後約6小時內，諸如約5.5小時、5小時、4.5小時或4小時中的任一者的時間內出現。
在一些實施例中，在向人類個體施用時，幾何平均血漿C max與C min的比率爲約10至約100，諸如約20至約40或約20至約30中的任一者。
在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型時，JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後的釋放與每日兩次向人類個體施用的XELJANZ IR（速釋）生物等效。在一些實施例中，在向人類個體施用延遲緩釋口服藥物劑型時，JAK抑制劑在延遲組件或其一部分（例如延遲構件）完全溶蝕後的釋放與每日一次向人類個體施用的XELJANZ XR（延時釋放）生物等效。在一些實施例中，本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的JAK抑制劑的藥物動力學參數值的範圍爲對照口服藥物劑型的JAK抑制劑的對照PK曲線的藥物動力學參數的約60%至約145%，諸如約65%至約140%、約70%至約135%、約75%至約130%、約80%至約125%、約85%至約120%或約90%至約115%中的任一者。在一些實施例中，期望複合PK曲線的藥物動力學參數中的每個參數可具有相同或不同的可接受閾值。例如，在一些實施例中，期望複合曲線包括不止一個藥物動力學參數，其中一個藥物動力學參數具有比另一個藥物動力學參數更大的可接受閾值。
C. 示例性延遲緩釋口服藥物劑型
在一些方面，提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，並且其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。緩釋藥物組件層、延遲構件層和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件層嵌入殼體中；延遲構件層嵌入殼體中；緩釋藥物組件層的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件層的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件層的頂表面與延遲構件層的底表面直接接觸；延遲構件層的底表面的一部分與殼體直接接觸；並且延遲構件層的側表面與殼體直接接觸。延遲構件層的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件層的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件層和延遲構件層兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體和延遲構件層形成。延遲構件層的頂表面和緩釋藥物組件的頂表面爲膠囊形狀。
在一些實施例中，提供了代表本文所述的Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型的一部分的口服藥物劑型，其中該口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一種可溶蝕材料；和殼體，其中該緩釋藥物組件具有約9mm至約9.8mm、例如約9.4mm的長度，約4.8mm至約5.6mm、例如約5.2mm的寬度，以及約0.7mm至約1.5mm、例如約1.1mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約11.4mm至約12.2mm、例如約11.8mm的長度，約7.2mm至約8.0mm、例如約7.6mm的寬度，以及約1.9mm至約3.0mm、例如約2.3mm或約2.6mm的高度（厚度）。在一些實施例中，代表本文所述的Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型的一部分的口服藥物劑型不包括延遲構件。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約9mm至約9.8mm、例如約9.4mm的長度，約4.8mm至約5.6mm、例如約5.2mm的寬度，以及約0.7mm至約1.5mm、例如約1.1mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約9.8mm至約10.6mm、例如約10.2mm的長度，約5.6mm至約6.4mm、例如約6.0mm的寬度，以及約0.1mm至約1.1mm、例如約0.4mm或約0.7mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約11.4mm至約12.2mm、例如約11.8mm的長度，約7.2mm至約8.0mm、例如約7.6mm的寬度，以及約1.9mm至約3.0mm、例如約2.3mm或約2.6mm的高度（厚度）。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型爲 圖 2A 至圖 2B所示的形式。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約25wt%至約45wt%（例如約35wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約15wt%（例如約10wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的甘油。在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約85wt%）的羥丙基纖維素、相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯，以及相對於該延遲構件的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約55wt%至約75wt%（例如約65wt%）的銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、相對於該殼體的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的乙基纖維素、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的硬脂酸，以及相對於該殼體的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約25wt%至約45wt%（例如約25wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約15wt%（例如約20wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯（TEC）。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約90wt%）的羥丙基纖維素、相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約9.8wt%）的檸檬酸三乙酯，以及相對於該延遲構件的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約75wt%至約85wt%（例如約80wt%）乙基纖維素（USP/NF）、相對於該殼體的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約19.8wt%）的癸二酸二丁酯（DBS），以及相對於該殼體的重量計約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約7.0mm至約10.0mm、例如約7.4mm的直徑，以及約0.2mm至約1.6mm、例如約1.4mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約7.0mm至約11.0mm、例如約8.2mm的直徑，以及約0.2mm至約1.2mm、例如約0.4mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約9.0mm至約11.0mm、例如約9.8mm的直徑，以及約1.0mm至約3.0mm、例如約2.2mm的高度（厚度）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約25wt%至約45wt%（例如約35wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的甘油，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約15wt%（例如約10wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約85wt%）的羥丙基纖維素，以及相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約50wt%至約80wt%（例如約65wt%）的甲基丙烯酸銨共聚物、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的乙基纖維素（EC-N10）、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的硬脂酸（SA，95%；SA95），以及相對於該殼體的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約3.0mm至約5.0mm、例如約4.0mm的長度，約4.0mm至約5.6mm、例如約4.6mm的寬度，以及約0.8mm至約2.0mm、例如約1.35mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約3.0mm至約5.0mm、例如約4.0mm的長度，約5.0mm至約6.4mm、例如約5.4mm的寬度，以及約0.2mm至約1.2mm、例如約0.5mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約3.0mm至約5.0mm、例如約4.0mm的長度，約6.4mm至約8.0mm、例如約7.0mm的寬度，以及約1.5mm至約3.5mm、例如約2.55mm的高度（厚度）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約25wt%至約45wt%（例如約35wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的甘油，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約15wt%（例如約10wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約85wt%）的羥丙基纖維素，以及相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約50wt%至約80wt%（例如約65wt%）的甲基丙烯酸銨共聚物、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的乙基纖維素（EC-N10）、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的硬脂酸（SA，95%；SA95），以及相對於該殼體的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約5.0mm至約9.0mm、例如約8.6mm的直徑，以及約0.2mm至約1.6mm、例如約0.6mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約7.0mm至約11.0mm、例如約10.4mm的直徑，以及約0.2mm至約1.2mm、例如約0.8mm或約1.2mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約9.0mm至約13.0mm、例如約11.6mm的直徑，以及約1.0mm至約3.0mm、例如約2.2mm或約2.6mm的高度（厚度）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約20wt%至約40wt%（例如約30wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的PEG 400，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約15wt%（例如約10wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約85wt%）的羥丙基纖維素，以及相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的PEG 400。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約50wt%至約80wt%（例如約65wt%）的甲基丙烯酸銨共聚物、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的乙基纖維素（EC-N10）、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的硬脂酸（SA，95%；SA95），以及相對於該殼體的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約5.0mm至約9.0mm、例如約6.0mm、約6.8mm或約7.4mm的直徑，以及約0.4mm至約1.6mm、例如約0.8mm或約1.4mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約7.0mm至約11.0mm、例如約8.4mm或約9.4mm的直徑，以及約0.2mm至約1.2mm、例如約0.4mm或約1.0mm的高度（厚度）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約25wt%至約50wt%（例如約30wt%或約40wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約20wt%至約60wt%（例如約30wt%或約55wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約25wt%（例如約15wt%或約20wt%）的甘油，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約0wt%至約30wt%（例如約10wt%或約0wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約85wt%）的羥丙基纖維素，以及相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約5.0mm至約11.0mm、例如約5.4mm、約8.4mm或約11.0mm的長度，約4.0mm至約5.6mm、例如約5.2mm的寬度，以及約0.8mm至約2.0mm、例如約1.2mm、約1.35mm或約1.8mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約5.0mm至約11.0mm、例如約5.4mm、約8.4mm或約11.0mm的長度，約5.0mm至約6.4mm、例如約6.0mm的寬度，以及約0.2mm至約1.2mm、例如約0.6mm或約0.7mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約5.0mm至約11.0mm、例如約5.4mm、約8.4mm或約11.0mm的長度，約6.4mm至約8.0mm、例如約7.6mm的寬度，以及約2.2mm至約3.4mm、例如約2.4mm、約2.7mm或約2.8mm的高度（厚度）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約15wt%至約35wt%（例如約25wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約90wt%）的羥丙基纖維素、相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約10wt%）的檸檬酸三乙酯，以及相對於該延遲構件的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約70wt%至約90wt%（例如約80wt%）乙基纖維素（EC-N10）、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的癸二酸二丁酯，以及相對於該殼體的重量計約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：兩個緩釋藥物組件層，這兩個緩釋藥物組件層各自包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和兩個延遲組件，這兩個延遲組件各自包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約2.0mm至約2.8mm、例如約2.4mm的長度，約4.0mm至約5.6mm、例如約4.8mm的寬度，以及約0.2mm至約1.2mm、例如約0.8mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約2.0mm至約2.8mm、例如約2.4mm的長度，約5.0mm至約6.4mm、例如約5.6mm的寬度，以及約0.1mm至約1.1mm、例如約0.4mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約2.0mm至約2.8mm、例如約2.4mm的長度，約6.4mm至約8.0mm、例如約7.2mm的寬度，以及約2.2mm至約3.4mm、例如約2.8mm的高度（厚度）。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約15wt%至約35wt%（例如約25wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的檸檬酸三乙酯，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約90wt%）的羥丙基纖維素，以及相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約10wt%）的檸檬酸三乙酯。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約50wt%至約80wt%（例如約65wt%）的甲基丙烯酸銨共聚物、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約20wt%（例如約15wt%）的乙基纖維素（EC-N10）、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的硬脂酸（SA，95%；SA95），以及相對於該殼體的重量計例如約0.5wt%至約0.05wt%（例如約0.2wt%）的二氧化鈦。
在一些方面，提供了Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，並且其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。緩釋藥物組件層、延遲構件層和殼體被構造成使得：緩釋藥物組件層嵌入殼體中；延遲構件層嵌入殼體中；緩釋藥物組件層的底表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件層的側表面與殼體直接接觸；緩釋藥物組件層的頂表面與延遲構件層的底表面直接接觸；延遲構件層的底表面的一部分與殼體直接接觸；並且延遲構件層的側表面與殼體直接接觸。延遲構件層的底表面的與殼體直接接觸的部分形成延伸超過緩釋藥物組件層的頂表面的周邊。殼體具有用於緩釋藥物組件層和延遲構件層兩者的嵌入槽，使得這些組件嵌入該殼體中。延遲緩釋口服藥物劑型的頂表面（JAK抑制劑將由其從口服藥物劑型中釋放的表面）由殼體和延遲構件層形成。延遲構件層的頂表面和緩釋藥物組件的頂表面爲圓形形狀。延遲緩釋口服藥物劑型爲圓柱形形狀，參見，例如， 圖 2C 至圖 2D。
在一些實施例中，Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型包括：緩釋藥物組件層，該緩釋藥物組件層包含與該JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料；和延遲組件，該延遲組件包括延遲構件層和殼體，該延遲構件層包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；其中該延遲組件層包圍該緩釋藥物組件層，其中該延遲組件層阻止該JAK抑制劑在向人類個體施用該延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從該延遲緩釋口服藥物劑型中釋放，其中該緩釋藥物組件具有約8.2mm至約9.0mm、例如約8.6mm的直徑，以及約0.2mm至約1.0mm、例如約0.6mm的高度（厚度），其中該延遲構件具有約10.0mm至約10.8mm、例如約10.4mm的直徑，以及約0.8mm至約1.6mm、例如約1.2mm的高度（厚度），並且其中該殼體具有約11.2mm至約12.0mm、例如約11.6mm的直徑，以及約2.2mm至約3.0mm、例如約2.6mm的高度（厚度）。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型爲 圖 2C 至圖 2D所示的形式。
在一些實施例中，緩釋藥物組件包含相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約30wt%至約50wt%（例如約40wt%）的枸櫞酸托法替布、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約20wt%至約40wt%（例如約30wt%）的羥丙基纖維素、相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約5wt%至約15wt%（例如約10wt%）的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及相對於該緩釋藥物組件的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的聚乙二醇400。
在一些實施例中，延遲構件包含相對於該延遲構件的重量計例如約75wt%至約95wt%（例如約85wt%）的羥丙基纖維素，以及相對於該延遲構件的重量計例如約5wt%至約25wt%（例如約15wt%）的聚乙二醇400。
在一些實施例中，殼體包含相對於該殼體的重量計例如約50wt%至約80wt%（例如約60wt%）的銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的乙基纖維素，以及相對於該殼體的重量計例如約10wt%至約30wt%（例如約20wt%）的硬脂酸。
在一些實施例中，本文提供了延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括延遲組件，該延遲組件容納緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包括含有JAK抑制劑的多個緩釋小珠。在一些實施例中，延遲組件包括其至少一部分（例如延遲構件），該至少一部分被構造成在施用後的期望時間從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放JAK抑制劑。在一些實施例中，緩釋小珠包含均質混合物，該均質混合物包含托法替布或其藥用鹽，以及一種或多種控制托法替布從其中釋放的藥劑。
在一些實施例中，本文提供了延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括延遲組件，該延遲組件容納緩釋藥物組件，該緩釋藥物組件包括含有JAK抑制劑的多個緩釋小珠，其中這些緩釋小珠包被有控制JAK抑制劑從其中釋放的藥劑。在一些實施例中，延遲組件包括其至少一部分（例如延遲構件），該至少一部分被構造成在施用後的期望時間從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放JAK抑制劑。在一些實施例中，緩釋小珠包含均質混合物，該均質混合物包含托法替布或其藥用鹽，以及一種或多種控制托法替布從其中釋放的藥劑。
在一些實施例中，本文提供了延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括延遲組件，該延遲組件包被包含JAK抑制劑的緩釋藥物組件。在一些實施例中，延遲組件是在向人類個體施用後的期望量的時間後溶解的包衣。在一些實施例中，緩釋藥物組件是包含托法替布或其藥用鹽的芯，其中托法替布均勻分散於整個芯中。
在一些實施例中，本文提供了延遲緩釋口服藥物劑量，該延遲緩釋口服藥物劑量包括延遲組件、緩釋藥物組件和胃滯留特徵部（例如空隙空間）。在一些實施例中，延遲組件包括其至少一部分（例如延遲構件），該至少一部分被構造成在施用後的期望時間從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放JAK抑制劑。在一些實施例中，延遲組件形成胃滯留特徵部並容納緩釋藥物組件。在一些實施例中，延遲組件的被構造成釋放JAK抑制劑的部分（例如延遲構件）爲柱塞（plug），例如可溶蝕柱塞。
在一些實施例中，本文提供了延遲緩釋口服藥物劑型，該延遲緩釋口服藥物劑型包括延遲組件，該延遲組件容納包含JAK抑制劑的緩釋藥物組件。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型爲滲透泵劑型。在一些實施例中，延遲組件或其一部分包含體液可滲透的材料。在一些實施例中，延遲組件或其一部分包含可選擇性滲透的材料。在一些實施例中，緩釋藥物組件包括含有JAK抑制劑的多個緩釋小珠。在一些實施例中，延遲組件包括其至少一部分（例如延遲構件），該至少一部分被構造成在施用後的期望時間從延遲緩釋口服藥物劑型中釋放JAK抑制劑。在一些實施例中，緩釋小珠包含均質混合物，該均質混合物包含托法替布或其藥用鹽，以及一種或多種控制托法替布從其中釋放的藥劑。在一些實施例中，緩釋小珠被包被，例如用控制JAK抑制劑釋放的藥劑進行包被。
III 、商業批次
在一些方面，本文提供了本文所述的至少約100個延遲緩釋口服藥物劑型的商業批次。在一些實施例中，商業批次包括本文所述的至少約250個、500個、750個、1,000個、2,500個、5,000個、7,500個、10,000個、20,000個、30,000個、40,000個、50,000個、60,000個、70,000個、80,000個、90,000個或100,000個延遲緩釋口服藥物劑型中的任一者。
在一些實施例中，商業批次對於以下項中的一項或多項具有約0.1或更小、例如約0.05或更小的標準差：延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量；延遲緩釋口服藥物劑型的重量；延遲緩釋口服藥物劑型的最大跨度尺寸；和延遲緩釋口服藥物劑型的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
IV 、製備延遲緩釋口服藥物劑型的方法
在一些方面，本文提供了製備本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的方法。在一些實施例中，製備方法包括形成本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的組件中的至少一種組件或其一部分的三維（3D）列印技術。在一些實施例中，製備方法包括形成本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的組件中的至少一種組件或其一部分的射出成型技術。
在一些實施例中，提供了三維（3D）列印本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的方法，該方法包括根據延遲緩釋口服藥物劑型的逐層模型之分配材料，以列印該延遲緩釋口服藥物劑型，其中該逐層模型的各層藉由根據需要對層分配以下材料來列印：(a)包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料的緩釋藥物組件；(b)包含不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的延遲構件；和(c)殼體。在一些實施例中，該方法還包括生成口服藥物劑型的逐層模型。在一些實施例中，分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。在一些實施例中，各材料的分配由不同的列印頭進行。
在一些實施例中，提供了藉由三維（3D）列印製備延遲緩釋托法替布口服藥物劑型的方法，其中該延遲緩釋托法替布口服藥物劑型包括含有不溶性材料的殼體、含有托法替布的藥用芯和不含托法替布的延遲構件，該方法包括根據該延遲緩釋口服藥物劑型的逐層模型之分配材料，以列印該延遲緩釋口服藥物劑型，其中該逐層模型的各層藉由根據需要對層分配以下材料來列印：(a)該含有托法替布的藥用芯；(b)該不含托法替布的延遲構件；和(c)該包含不溶性材料的殼體。
如本文所用，「列印」、「三維列印」、「3D列印」、「積層製造」或其等同術語是指使用數位化設計逐層生産三維物體（例如延遲緩釋口服藥物劑型）的方法。三維列印的基本過程已描述於美國專利號5,204,055、5,260,009、5,340,656、5,387,380、5,503,785和5,633,021。與三維列印相關的其他美國專利和專利申請包括：美國專利號5,490,962、5,518,690、5,869,170、6,530,958、6,280,771、6,514,518、6,471,992、8,828,411；美國公開號2002/0015728、2002/0106412、2003/0143268、2003/0198677、2004/0005360。上述美國專利和專利申請的內容在此藉由引用方式整體併入本文。在一些實施例中，使用積層製造技術來生産本文所述的口服藥物劑型。在一些實施例中，使用逐層技術來生産本文所述的口服藥物劑型。由於3D列印可以處理一定範圍的藥物材料並且可以同時局部地控制組成和結構，因此3D列印非常適於製造根據本發明的具有複雜幾何形狀和組成的口服藥物劑型。
在一些實施例中，當在提及例如緩釋藥物組件層或延遲構件層時使用時，層是指口服藥物劑型的組件的構型，並且可包含相同材料的多個列印層。在一些實施例中，層具有預先確定的填充密度，例如三維列印填充密度。在一些實施例中，層（例如緩釋藥物組件層或延遲構件層）包括在約5個列印層至約2500個列印層之間，例如在約10個列印層至約2500個列印層、約25個列印層至約100個列印層、約50個列印層至約200個列印層、約100個列印層至約200個列印層、約150個列印層至約250個列印層、約200個列印層至約250個列印層、約500個列印層至約1000個列印層或約2000個列印層至約2400個列印層中的任一者之間的多個列印層。在一些實施例中，列印層的厚度不超過約5mm，諸如不超過約4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一者。在一些實施例中，列印層的厚度爲約5mm、4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一者。
已經開發了不同的3D列印方法以就原材料、設備和固化方面進行製造。這些3D列印方法包括：黏合劑沉積（參見Gibson等人，Additive Manufacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing.，第2版，Springer，紐約，2015年；Katstra等人，Oral dosage forms fabricated by three dimensional printing， J Control Release，第66卷，2000年；Katstra等人，Fabrication of complex oral delivery forms by three dimensional printing，材料科學與工程學位論文，麻省理工學院，2001年；Lipson等人，Fabricated: The New World of 3D printing，John Wiley & Sons, Inc.，2013年；Jonathan, Karim，3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems， Int J Pharm，第499卷，2016年）；材料噴射（參見Jonathan, Karim，3D printing in pharmaceutics: a new tool for designing customized drug delivery systems，第499卷，2016年）；擠出（參見Gibson等人，Additive Manufacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing，第2版，Springer，紐約，2015年）；和光聚合（參見Melchels等人，A review on stereolithography and its application in biomedical engineering. Biomaterials，第31卷，2010年）。
在一些實施例中，本文所述的口服藥物劑型使用擠出法進行3D列印。在一些實施例中，3D列印的方法包括使用雙螺桿擠出方法。在擠出技術中，材料藉由列印噴頭從自動驅動的列印頭擠出。與需要粉末床的黏合劑沉積不同，擠出方法可以在任何基材上列印。可以擠出各種材料用於三維列印，包括本文揭露的熱塑性材料、糊劑和膠態懸浮體、矽樹脂和其他半固體。一種擠出列印方法爲熱熔擠出沉積（MED），該方法使用從列印頭擠出的材料列印材料層以形成口服藥物劑型的組件。另一種常見類型的擠出列印方法爲熔融沉積成型，該方法使用固體聚合物長絲（filament）進行列印。在熔融沉積成型方法中，齒輪系統將長絲驅動到加熱的噴嘴組件中進行擠出（參見Gibson等人，Additive Manufacturing Technologies: 3D Printing, Rapid Prototyping, and Direct Digital Manufacturing，第2版，Springer，紐約，2015年）。
在一些實施例中，3D列印藉由熱熔擠出沉積（MED）進行。在一些實施例中，熱熔擠出沉積技術包括製備待分配的材料（例如在熱熔擠出機中製備粉末），然後將該材料送入MED列印頭中。然後MED列印頭分配材料，以積層方式（逐層沉積）形成延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，口服藥物劑型的各材料，諸如緩釋藥物組件、延遲構件和殼體，由不同的MED列印頭分配。在一些實施例中，MED列印頭根據符合一個或多個gcode文件的指令來分配材料。示例性MED技術揭露於例如WO2018/210183、WO2019/137333、WO2018137686和美國專利號10,201,503中，這些專利中的每一者均藉由引用方式整體併入本文。
在一些實施例中，熱熔擠出沉積3D列印技術包括：(a)藉由熔融擠出組件材料來製備各組件材料，其中這些組件包括緩釋藥物組件、延遲構件和殼體；以及(b)列印延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，熱熔擠出沉積3D列印技術還包括製備列印用列印頭。在一些實施例中，製備緩釋藥物組件包括熔融擠出組件材料。在一些實施例中，製備緩釋藥物組件包括混合組件材料的成分。在一些實施例中，製備緩釋藥物組件包括稱量組件的各成分。在一些實施例中，緩釋藥物組件的成分包括枸櫞酸托法替布、羥丙基纖維素、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（例如共聚維酮）和甘油。在一些實施例中，製備延遲構件包括稱量延遲構件的各成分，混合這些成分，以及熔融擠出所形成的延遲構件材料。在一些實施例中，延遲構件的成分包括羥丙基纖維素、檸檬酸三乙酯和二氧化鈦。在一些實施例中，製備殼體包括稱量殼體的各成分，混合這些成分，以及熔融擠出所形成的殼體材料。在一些實施例中，殼體的成分包括銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素、硬脂酸和二氧化鈦。在一些實施例中，製備列印用列印頭包括將所形成的組件材料裝載到列印頭中。在一些實施例中，製備列印用列印頭包括設置列印頭溫度。在一些實施例中，製備列印用列印頭包括設定進料壓力並向列印頭施加該進料壓力。在一些實施例中，在列印頭溫度處於預先確定的水平之後完成進料壓力的施加。在一些實施例中，逐層進行延遲緩釋口服藥物劑型的列印（例如積層製造）。在一些實施例中，該方法包括對各組件材料使用單獨的列印頭（例如，分配緩釋藥物組件的第一列印頭、分配延遲構件的第二列印頭和分配殼體的第三列印頭）。
在一些實施例中，基於在生産過程中待生産的延遲緩釋口服藥物劑型的所需總數來設計並實施製備方法。例如，在一些實施例中，如需要較小規模的生産過程（例如少於1,000個用於産品開發或臨床試驗的延遲緩釋口服藥物劑型），則製備方法包括製備各組件材料（例如藉由稱量組件材料的成分並藉由混合這些成分及熱熔擠出而形成組件材料），然後逐層列印各延遲緩釋藥物劑型（例如積層製造）。在一些實施例中，如需要較大規模的生産過程（例如超過1,000個延遲緩釋口服藥物劑型的商業批量生産過程），則製備方法包括製備各組件材料（例如藉由稱量組件材料的成分並藉由混合這些成分及熱熔擠出而形成組件材料，其中該熱熔擠出使用雙螺桿擠出機進行），然後逐層列印各延遲緩釋藥物劑型（例如，積層製造）。在一些實施例中，至少部分地使用雙螺桿擠出機來形成組件材料。在一些實施例中，較大規模的生産過程包括將組件材料經由分流板模塊從雙螺桿擠出機分配到各列印頭。在一些實施例中，經由多個模塊的協作來進行較大規模的生産過程。例如，在一些實施例中，製造方法包括使用系統，該系統包括供料模塊和分流板模塊，該供料模塊用於接收一組列印用組件材料，該分流板模塊包括分流板，其中該供料模塊被構造成將對應於該組列印用組件材料的單個流輸送到該分流板；其中該分流板包括多個通道、多個噴頭和一個或多個控制器，該多個通道用於將該單個流分成多個流，該一個和多個控制器用於基於多個噴頭特定參數控制該多個噴頭以分配該多個流。在一些實施例中，系統還包括列印平臺，該列印平臺被構造成接收所分配的多個流，其中該列印平臺被構造成移動以形成一批藥劑製品。在一些實施例中，該系統包括多個列印平臺。
在一些實施例中，3D列印藉由熔融沉積成型（FDM）進行。在一些實施例中，三維列印藉由熱熔擠出沉積或結合3D列印技術的熱熔擠出（例如FDM）進行。在一些實施例中，3D列印藉由非長絲FDM進行。在一些實施例中，3D列印藉由噴墨列印進行。在一些實施例中，3D列印藉由選擇性雷射燒結（SLS）進行。在一些實施例中，3D列印藉由立體光刻（SLA或SL）進行。在一些實施例中，3D列印藉由PolyJet、多噴頭列印系統（MJP）、Perfactory、固體紫外線雷射列印機、Bioplotter、3D生物列印、快速凍結原型機、臺式系統（Benchtop System）、選擇性沉積層壓（SDL）、層壓實體成型（LOM）、超聲固化、彩色噴墨列印（CJP）、EOSINT系統、雷射工程化淨成形（LENS）和氣溶膠噴墨系統、電子束熔化（EBM）、雷射CUSING ®、選擇性雷射熔化（SLM）、Phenix PXTM系列、微燒結、數位部件實體化（DPM）或VX系統進行。
在一些實施例中，本文所述的3D列印方法包括連續進料法。在一些實施例中，本文所述的3D列印方法包括分批進料法。
在一些實施例中，用於生産本文所述的口服藥物劑型的方法包括3D列印技術，諸如與其他方法結合的3D列印，例如射出成型和3D列印的組合。在一些實施例中，使用射出成型來生産殼體，並且使用3D列印技術來生産一個或多個調釋部分。
本文揭露的用於3D列印藥物劑型的方法指令可以多種方式産生，包括直接編碼、從實體CAD模型衍生或3D列印機的電腦介面和應用軟體所特有的其他手段。這些指令可包括關於液滴的數量和空間布置的資訊，以及關於一般3D列印參數諸如各線性維度（X、Y、Z）上的液滴間距以及每個液滴的流體體積或質量的資訊。對於給定組的材料，這些參數可以進行調整以便細化所創建結構的質量。所創建結構的總分辨率取决於粉末顆粒大小、流體液滴大小、列印參數和材料性質。
在一些實施例中，單獨創建（例如單獨列印）延遲緩釋口服藥物劑型的一種或多種組件，並且之後進行組裝以形成該口服藥物劑型。在一些實施例中，一次性創建（例如一次性列印）延遲緩釋口服藥物劑型的所有組件，之後無需進行組裝。
本發明中所述的延遲緩釋口服藥物劑型及其組件可進行商業規模列印。例如，在一些實施例中，本文揭露的方法可用於每小時3D列印10,000至100,000單位的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，本文揭露的方法可用於每小時3D列印10,000至100,000個口服藥物劑型。在一些實施例中，本文揭露的方法可用於每小時3D列印10,000至100,000單位的劑量單位。在一些實施例中，本文揭露的方法可用於每小時3D列印10,000至100,000個劑量單位。
在一些實施例中，用於列印口服藥物劑型和劑量單位或其組件（例如前驅藥物劑型）的材料各自由不同的列印頭分配。例如，在一些實施例中，IR材料和ER材料以及任選的（如果存在）中間材料和殼體材料各自由不同的列印頭分配。
本文所述的3D列印方法涵蓋將使得本文揭露的口服藥物劑型和劑量單位或其組件（例如前驅藥物劑型）得以生産的任何順序列印材料。
在一些實施例中，3D列印的方法包括在電腦系統上整體或部分地設計口服藥物劑型或劑量單位或其組件（例如前驅藥物劑型）。在一些實施例中，該方法包括將期望的藥物釋放曲線和/或口服藥物劑型和/或劑量單位和/或前驅藥物劑型的參數輸入到電腦系統中。在一些實施例中，該方法包括提供一個或多個待列印的參數，例如層表面積、厚度、藥物質量分數、溶蝕速率。在一些實施例中，該方法包括提供期望的藥物釋放曲線。在一些實施例中，該方法包括創建待列印物品的虛擬圖像。在一些實施例中，該方法包括創建包含預先確定的參數的電腦模型。在一些實施例中，該方法包括將預先確定的參數饋送到3D列印機幷根據此類預先確定的參數列印物品。在一些實施例中，該方法包括基於預先確定的參數創建待列印物品的3D繪圖，其中在電腦系統上創建該3D繪圖。在一些實施例中，該方法包括將3D繪圖轉換（例如切片）爲3D列印代碼（例如G代碼）。在一些實施例中，該方法包括使用電腦系統來執行3D列印代碼，從而根據本文所述的方法進行列印。
在一些實施例中，本文提供了本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型的三維（3D）列印方法，該方法包括：(a)分配延遲組件或其一部分；和(b)分配包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料的緩釋藥物組件。在一些實施例中，延遲組件或其一部分（例如延遲構件或殼體）在分配緩釋藥物組件之前進行分配。在一些實施例中，延遲組件或其一部分（例如延遲構件或殼體）在分配緩釋藥物組件之後進行分配。在一些實施例中，分配延遲組件包括：(i)分配殼體；以及(ii)分配包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的延遲構件。在一些實施例中，分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。在一些實施例中，延遲組件的分配，例如殼體的分配和延遲構件的分配，由不同的列印頭進行。
在一些實施例中，本文提供了藉由三維（3D）列印製備延遲緩釋托法替布口服藥物劑型的方法，其中該延遲緩釋托法替布口服藥物劑型包括殼體、包含托法替布的緩釋藥物組件和不含托法替布的延遲構件，該方法包括：(a)分配該殼體；(b)分配該包含托法替布的緩釋組件；以及(c)分配該不含托法替布的延遲構件。使用該方法，延遲緩釋口服藥物劑型的組件或其部分可按任何順序進行分配。在一些實施例中，各組件按指定的順序依次進行分配，直至分配完成。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型的層逐層形成，其中每個層都包括口服藥物劑型的一種或多種組件。在一些實施例中，該方法包括按殼體、緩釋組件和延遲構件的順序進行分配。在一些實施例中，該方法包括按延遲構件、緩釋組件和殼體的順序進行分配。在一些實施例中，分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。在一些實施例中，各材料的分配由不同的列印頭進行。
在一些實施例中，本文提供了經由射出成型形成延遲緩釋口服藥物劑型的方法。在一些實施例中，本文提供了使根據請求項1-57中的任一項所述的口服藥物劑型射出成型的方法，該方法包括：(a)將殼體材料的熱熔體注入模腔中以形成殼體；(b)將與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料的熱熔體注入該殼體中以形成緩釋藥物組件；以及(c)將不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的熱熔體注入該殼體中以形成延遲構件。
在一些實施例中，本文提供了使本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型射出成型的方法，該方法包括：(a)將殼體材料、與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料和不與該JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料熱熔；(b)將各材料輸送到相應的射出單元；(c)將該殼體材料的熱熔體注入模腔中以形成殼體；(d)使該殼體冷却並開模以釋放該殼體；(e)將該殼體轉移至公模中，以便注入與該JAK抑制劑混合的該第一可溶蝕材料以形成緩釋藥物組件；(f)注入與該JAK抑制劑混合的該第一可溶蝕材料的熱熔體以形成緩釋藥物組件；(g)使該緩釋藥物組件冷却幷開模以釋放該殼體和該緩釋藥物組件；(h)將該殼體和該緩釋藥物組件轉移至公模中，以便注入不與該JAK抑制劑混合的該第二可溶蝕材料以形成延遲構件；(i)注入不與該JAK抑制劑混合的該第二可溶蝕材料的熱熔體；以及(j)排出該延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，射出單元選自單螺桿射出單元、柱塞射出單元和齒輪泵射出單元。在一些實施例中，步驟(c)至步驟(j)依次進行。在一些實施例中，步驟(c)、步驟(f)和步驟(i)同時進行。在一些實施例中，步驟(e)、步驟(h)和步驟(j)同時進行。
在一些方面，所提供的方法包括製備劑型的材料（例如，用於緩釋藥物組件、延遲構件和殼體中的每一者的材料）、製備劑型（諸如經由列印，例如3D列印），以及一個或多個包裝步驟。在一些實施例中，製備劑型的材料包括稱量用於材料的各成分。在一些實施例中，包裝步驟包括將各單獨的劑型包裝在獨立的容器中，諸如用於藥品包裝的層壓膜和袋中。在一些實施例中，包裝步驟包括將一些包裝好的劑型包裝在紙盒中。在一些實施例中，該方法還包括一個或多個過程質量控制步驟。例如，在一些實施例中，在製備劑型後，過程質量控制步驟包括評估劑型的外觀或特徵、評估劑型的重量和評估劑型的尺寸中的一者或多者。在一些實施例中，要通過過程質量控制步驟，所評估的特性必須在預先確定的閾值內。在一些實施例中，在各劑型包裝好後，過程質量控制步驟包括評估各劑型的密封性（例如緊密性）和/或填充量。在一些實施例中，在包裝在紙盒中後，過程質量控制步驟包括確認紙盒的填充數量。
V 、治療和 / 或預防方法
在一些方面，本文提供了治療和/或預防病症的方法，這些方法包括施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，這些方法包括每天施用一次本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，提供了預防晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋口服藥物劑型在需要預防晨僵的早晨的前一天晚上施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在需要受益的早晨之前至少約6小時，諸如至少約7小時、8小時、9小時或10小時中的任一者的時間施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在晚上睡前約4小時內，諸如約3小時、2小時、1小時或30分鐘中的任一者的時間內施用。在一些實施例中，該方法包括每天施用一次本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，提供了預防由類風濕性關節炎引起的晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋口服藥物劑型在需要預防晨僵的早晨的前一天晚上施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在需要受益的早晨之前至少約6小時，諸如至少約7小時、8小時、9小時或10小時中的任一者的時間施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在晚上睡前約4小時內，諸如約3小時、2小時、1小時或30分鐘中的任一者的時間內施用。在一些實施例中，該方法包括每天施用一次本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，提供了預防由乾癬性關節炎引起的晨僵的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中該延遲緩釋口服藥物劑型在需要預防晨僵的早晨的前一天晚上施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在需要受益的早晨之前至少約6小時，諸如至少約7小時、8小時、9小時或10小時中的任一者的時間施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在晚上睡前約4小時內，諸如約3小時、2小時、1小時或30分鐘中的任一者的時間內施用。在一些實施例中，該方法包括每天施用一次本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，提供了治療潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，提供了預防和/或減輕與潰瘍性結腸炎相關的症狀（諸如早晨出現的症狀）的方法，該方法包括向人類個體施用本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在需要受益的早晨的前一天晚上施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在需要受益的早晨之前至少約6小時，諸如至少約7小時、8小時、9小時或10小時中的任一者的時間施用。在一些實施例中，延遲緩釋口服藥物劑型在晚上睡前約4小時內，諸如約3小時、2小時、1小時或30分鐘中的任一者的時間內施用。在一些實施例中，該方法包括每天施用一次本文所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
在一些實施例中，當受試者處於進食狀態時施用本文提供的劑型。在一些實施例中，當受試者處於禁食狀態時施用本文提供的劑型。在一些實施例中，本文提供的劑型在進食狀態下的藥物溶離和/或吸收與禁食狀態相比未顯示出顯著差異。
所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，在本發明的揭露內容的範圍和精神內可存在若干實施例。本揭露書藉由以下實例進一步舉例說明，這些實例不應被理解爲將本揭露書內容的範圍或精神限制於本文所述的具體步驟。
實例
實例 1
本實例展示了兩種延遲緩釋口服藥物劑型的設計和測試，這兩種劑型包含固定量的具有期望藥物釋放曲線的JAK抑制劑，即托法替布。
製備了兩種口服藥物劑型，並在下文中表示爲囊片（caplet）A和B。使用Solidworks 2014設計囊片口服藥物劑型的3D結構。囊片A和B的示意圖示於 圖 2A和 圖 2B。所製備劑型的尺寸和組件組成如本說明書所述。使用MED 3D列印系統3D列印囊片A和B。囊片A和B均含有17.77mg枸櫞酸托法替布（相當於11mg托法替布）。延遲構件由可溶蝕的聚合物基質構成。殼體由水不溶性聚合物構成。
測試囊片A和B的體外溶離速率，並與市售的含有托法替布的藥物XELJANZ XR（輝瑞）進行比較。XELJANZ XR也含有17.77mg枸櫞酸托法替布（相當於11mg托法替布）。使用與目前FDA溶離方法數據庫中的枸櫞酸托法替布ER片劑的測量方法相同的方法測量溶離速率。簡言之，在藥物溶離裝置USP II（槳法）中以50 rpm將囊片A和B溶解於900mL pH爲6.8的磷酸鹽緩衝液中，同時延遲構件在磷酸鹽緩衝液中朝下。每隔一小時測量累積的溶離度百分比，直至可溶蝕材料完全溶解。使用相同方法獲得XELJANZ XR的溶離曲線。每個劑型重複溶離實驗六次。
囊片A和B與XELJANZ XR相比的溶離曲線分別示於 圖 3 和圖 4。由於延遲釋放的特徵，囊片A和B與XELJANZ XR相比均具有延長的溶離曲線。XELJANZ XR在2~3小時內溶解50%，在7小時內達到90%溶解。囊片A在6~7小時達到50%溶解，在9~10小時之間達到90%。囊片B顯示了更長的溶解延遲，在8~9小時內溶解50%，在12~13小時內溶解90%。結果符合囊片B上的延遲構件的厚度（0.7mm）與囊片A上的延遲構件的厚度（0.4mm）相比更厚這一情況。
在非GLP餵養的雄性比格犬中對囊片A、囊片B和XELJANZ XR（RLD片劑）進行體內藥物動力學研究。在各藥物劑型單次口服施用後，在預先確定的時間（施用後每隔一小時，直至24小時）從頸靜脈收集血液樣品。藉由LC-MS/MS分析測定藥物的血漿濃度（n=5隻雄性比格犬）。測試製劑的平均血漿濃度曲線示於圖5和圖6。
囊片A和囊片B均顯示了體內血漿C max的有效延遲。如 圖 5所示，囊片A在延遲後實現了理想的、快速的血漿濃度初始增加。囊片A的T max與XELJANZ XR相比延遲約2小時，這兩種劑型之間AUC的變化最小。如 圖 6所示，囊片B具有約3小時的托法替布延遲釋放，隨後藥物遞送階段延長。在施用後8~9小時，囊片B達到C max，比XELJANZ XR晚3個多小時。
實例 2
本實例展示了延遲緩釋口服藥物劑型的一部分的設計和測試，該劑型包含固定量的JAK抑制劑，即托法替布。口服藥物劑型的這部分含有殼體和緩釋藥物組件，並且被設計成不含延遲構件，該緩釋藥物組件包含與如在實例1的囊片A和B中使用的JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料，該延遲構件包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料。口服藥物劑型的這部分可用於研究JAK抑制劑在不具有延遲構件提供的延遲的情況下從口服藥物劑型中的釋放。
製備了口服藥物劑型，並在下文中表示爲囊片C。使用Solidworks 2014設計囊片口服藥物劑型的3D結構。所製備劑型的尺寸和組件組成如本說明書所述。使用MED 3D列印系統3D列印囊片C。劑型C含有17.77mg枸櫞酸托法替布（相當於11mg托法替布）。殼體由水不溶性聚合物構成。
測試囊片C的體外溶離速率，並與市售的含有托法替布的藥物XELJANZ XR（輝瑞）以及實例1的囊片A和B進行比較。XELJANZ XR以及囊片A和B均含有17.77mg枸櫞酸托法替布（相當於11mg托法替布）。使用與目前FDA溶離方法數據庫中的枸櫞酸托法替布ER片劑的測量方法相同的方法測量溶離速率。簡言之，在藥物溶離裝置USP II（槳法）中以50 rpm將囊片A、B和C溶解於900mL pH爲6.8的磷酸鹽緩衝液中，同時延遲構件側在磷酸鹽緩衝液中朝下。每隔一小時測量累積的溶離度百分比，直至可溶蝕材料完全溶解。使用相同方法獲得XELJANZ XR的溶離曲線。每個劑型重複溶離實驗六次。
囊片A、B和C與XELJANZ XR相比的溶離曲線示於 圖 7。囊片C在3~4小時內達到50%溶解，在7小時內達到90%溶解，與XELJANZ XR相似，其在2~3小時內達到50%溶解，在7小時內達到90%溶解。可對包含含有JAK抑制劑的第一可溶蝕材料的緩釋藥物組件進行調節，使得囊片C的溶離曲線更接近Xeljanz XR的溶離曲線。由於存在包含不與JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的延遲構件，囊片A和B與XELJANZ XR和囊片C相比具有延長的溶離曲線。
實例 3
本實例展示了囊片A和B（來自實例1）與Xeljanz XR相比在人受試者體內的藥物動力學（PK）曲線。
16名健康受試者參與了PK研究。受試者分成4組，每組4人，參加一個開放的單劑量交叉實驗（每組4個週期）。實驗設計如 表 1所示。X表示模擬的「真實世界」情境的一種形式，其中受試者在施用囊片B之前在18：00用正餐，並在21：30用簡餐。然後在臨睡前（22：00）施用囊片A。Y表示模擬的「真實世界」情境的一種形式，其中受試者在施用囊片B之前在18：00用正餐，並在21：30用簡餐。然後在臨睡前（22：00）施用囊片B。Z表示模擬的「真實世界」情況的一種形式，其中受試者在18：00用正餐，然後在臨睡前（22：00）施用囊片B。W表示對照組，其中受試者在禁食至少10小時後在早晨8：00服用XELJANZ XR。在實驗的每個週期期間，各組接受了不同的實驗條件（X、Y、Z或W）。
表 1. 使用囊片A和B的PK研究的實驗設計
組別 （受試者總數=16） 週期 Ⅰ 週期 II 週期 III 週期 IV
1（4名受試者） X Y Z W
2（4名受試者） Y Z W X
3（4名受試者） Z W X Y
4（4名受試者） W X Y Z
PK參數示於 表 2，並且所得的PK曲線示於 圖 8。 圖 9示出了Xeljanz XR的PK曲線、覆蓋目標PK曲線（延遲14小時的Xeljanz XR的PK曲線）的虛線，以及在21：30用簡餐情況下的囊片A的PK曲線。
表 2. 獲自人類受試者的PK參數
PK 參數 （ n=16 ， 平均值 ±SD ） 單位 X 在 21 ： 30 用簡餐情況下的囊片 A Y 在 21 ： 30 用簡餐情況下的囊片 B Z 未在 21 ： 30 用簡餐情況下的囊片 B W 禁食情況下的 Xeljanz XR
C max （ng/mL） 68.9±19.8 43.5±18.0 51.0±20.0 68.5±23.2
T max h 5.81±1.39 8.16±2.44 7.50±1.65 3.92±0.80
AUC 0-t ng*h/mL 561±164 430±155 449±147 495±106
AUC 0-inf ng*h/mL 574±170 483±161 469±147 514±111
T 1/2 h 3.84±0.462 5.43±2.09 4.74±1.44 4.54±1.11
T lag h 2.81±0.403 4.22±0.875 3.88±0.806 1.00±0.000
F rel % 110±21.3 91.7±29.4 92.9±28.3 -
表 2中的C max和T max平均值是根據16名受試者中每一名受試者的C max和T max計算的，而血漿濃度-時間曲線顯示了每個時間點的平均值，因此根據曲線擬合的C max和T max值可能與C max和T max平均值不同。
從上述結果可知，囊片A和B中包含不與JAK抑制劑混合的可溶蝕材料的延遲構件有效地延遲了T lag和T max。隨著延遲構件厚度的增加（囊片A和囊片B比較），T lag和T max也相應地增加。囊片A的AUC 0-inf和C max分別爲Xeljanz XR的86.1%（90%置信區間：74.9%~98.9%）和60.7%（90%置信區間：49.5%~74.4%）。劑型A和B的AUC與Xeljanz XR的AUC相似。在21：30用簡餐對托法替布的吸光度無顯著影響。
實例 4
本實例展示了延遲緩釋口服藥物劑型的設計和測試，該劑型包含固定量的具有期望藥物釋放和PK曲線的JAK抑制劑，即托法替布。
製備了口服藥物劑型，並在下文中表示爲囊片2A。使用Solidworks 2014設計囊片口服藥物劑型的3D結構。囊片2A的示意圖示於 圖 2A和 圖 2B。所製備劑型的尺寸和組件組成如本說明書所述。使用MED 3D列印系統3D列印囊片2A，其含有17.77mg枸櫞酸托法替布（相當於11mg托法替布）。延遲構件由不含JAK抑制劑的可溶蝕聚合物基質構成。殼體由水不溶性聚合物構成。
囊片2A的體外溶離曲線如實例1所述進行測定。囊片2A的溶離曲線示於圖 10。囊片2A在7~8小時達到50%溶解，這比囊片A達到50%溶解的時間（6~7小時）更長。囊片2A在9~10小時達到90%的溶解。
根據如下實驗設計，通過人受試者獲得囊片2A的PK曲線。將用下 表 3中所示的實驗設計進行單中心、隨機、開放、單劑量、兩週期交叉早期藥物動力學（PK）臨床試驗。受試者在18：00用正餐，然後在22：00口服施用單劑量的囊片2A，或在隔夜禁食至少10小時後在早晨口服施用單劑量的Xeljanz XR。
表 3. 使用劑型2A的PK研究的實驗設計
組別（n=12） 週期1 週期2
1（n=6） 2A Xeljanz XR
2（n=6） Xeljanz XR 2A
實例 5
本實例展示了延遲緩釋口服藥物劑型的設計和測試，這兩種劑型包含固定量的具有期望藥物釋放曲線的JAK抑制劑，即托法替布。
製備了如 圖 11A 至圖 11F所示的延遲緩釋口服藥物劑型D至劑型O。所製備劑型的尺寸和組件組成如本說明書所述。使用Solidworks 2014設計口服藥物劑型的3D結構。使用MED 3D列印系統3D列印口服藥物劑型。各口服藥物劑型均含有約17.77mg枸櫞酸托法替布（相當於11mg托法替布）。延遲構件由可溶蝕的聚合物基質構成。殼體由水不溶性聚合物構成。
測試劑型D的體外溶離速率，並與市售的含有托法替布的藥物XELJANZ XR（輝瑞）進行比較。XELJANZ XR含有17.77mg枸櫞酸托法替布（也相當於11mg托法替布）。使用與實例1中所述的方法相同的方法測定溶離速率。
劑型D與XELJANZ XR相比的溶離曲線示於 圖 12。由於延遲釋放的特徵，劑型D與XELJANZ XR相比具有延長的溶離曲線。XELJANZ XR在2~3小時內溶解50%，在7小時內達到90%溶解。劑型D在6~7小時達到50%溶解，在約10小時達到90%溶解。
如實例1所述，在非GLP餵養的雄性比格犬中對劑型D和XELJANZ XR（RLD片劑）進行體內藥物動力學研究。測試製劑的平均血漿濃度曲線示於 圖 13。
劑型D顯示了體內血漿C max的有效延遲。如 圖 13所示，囊片E在延遲後實現了理想的、快速的血漿濃度初始增加。囊片E的T max與XELJANZ XR相比延遲約2小時，這兩種劑型之間AUC的變化最小。
測試劑型E和F的體外溶離速率。使用與實例1中所述的方法相同的方法測定溶離速率。
劑型E和F的溶離曲線示於 圖 14。劑型E在約6小時內達到50%溶解，在9~10小時達到90%溶解。劑型F在7~8小時達到50%溶解，在約13小時達到90%溶解。
如實例1所述，在非GLP餵養的雄性比格犬中對劑型E和F以及XELJANZ XR（RLD片劑）進行體內藥物動力學研究。測試製劑的平均血漿濃度曲線示於 圖 15。
劑型E和F顯示了體內血漿C max的有效延遲。如 圖 15所示，劑型E和F在延遲後均實現了理想的、快速的血漿濃度初始增加。劑型E的T max與XELJANZ XR相比延遲約1小時，劑型F的T max與XELJANZ XR相比延遲約2小時，這兩種劑型之間AUC的變化最小。
測試劑型G和H的體外溶離速率，並與市售的含有托法替布的藥物XELJANZ XR（輝瑞）進行比較。XELJANZ XR含有17.77mg枸櫞酸托法替布（也相當於11mg托法替布）。使用與實例1中所述的方法相同的方法測定溶離速率。
劑型G和H與XELJANZ XR相比的溶離曲線示於 圖 16。由於延遲釋放的特徵，劑型G和H與XELJANZ XR相比均具有延長的溶離曲線。XELJANZ XR在2~3小時內溶解50%，在7小時內達到90%溶解。劑型G在約6小時內達到50%溶解，在6~7小時達到90%溶解。劑型H在7~8小時達到50%溶解，在8~9小時達到90%溶解。結果符合劑型H上的延遲構件的厚度（1.2mm）與劑型G上的延遲構件的厚度（0.8mm）相比更厚這一情況。
如實例1所述，在非GLP餵養的雄性比格犬中對劑型G和H以及XELJANZ XR（RLD片劑）進行體內藥物動力學研究。測試製劑的平均血漿濃度曲線示於 圖 17。
劑型G和H均顯示了體內血漿C max的有效延遲。如 圖 17所示，劑型G和H在延遲後均實現了理想的、快速的血漿濃度初始增加。劑型G的T max與XELJANZ XR相比延遲約2小時，劑型H的T max與XELJANZ XR相比延遲約4小時，這兩種劑型之間AUC的變化最小。
測試劑型I、J和K的體外溶離速率，並與市售的含有托法替布的藥物XELJANZ XR（輝瑞）進行比較。XELJANZ XR含有17.77mg枸櫞酸托法替布（也相當於11mg托法替布）。使用與實例1中所述的方法相同的方法測定溶離速率。
劑型I、J和K與XELJANZ XR相比的溶離曲線示於 圖 18。由於延遲釋放的特徵，劑型I、J和K與XELJANZ XR相比均具有延長的溶離曲線。XELJANZ XR在2~3小時內溶解50%，在7小時內達到90%溶解。劑型I在約8小時達到50%溶解，在9~10小時達到90%溶解。劑型J在約5小時達到50%溶解，在約8小時達到90%溶解。劑型K在約7小時達到50%溶解，在9~10小時達到90%。
如實例1所述，在非GLP餵養的雄性比格犬中對劑型I、J和K以及XELJANZ XR（RLD片劑）進行體內藥物動力學研究。測試製劑的平均血漿濃度曲線示於 圖 19。
劑型I、J和K均顯示了體內血漿C max的有效延遲。如 圖 19所示，劑型I、J和K在延遲後均實現了理想的、快速的血漿濃度初始增加。劑型J和K的T max與XELJANZ XR相比延遲約2小時，劑型I的T max與XELJANZ XR相比延遲約4小時，這兩種劑型之間AUC的變化最小。
測試劑型L、M和N的體外溶離速率，並與市售的含有托法替布的藥物XELJANZ XR（輝瑞）進行比較。XELJANZ XR含有17.77mg枸櫞酸托法替布（也相當於11mg托法替布）。使用與實例1中所述的方法相同的方法測定溶離速率。
劑型L、M和N與XELJANZ XR相比的溶離曲線示於 圖 20。由於延遲釋放的特徵，劑型L、M和N與XELJANZ XR相比均具有延長的溶離曲線。XELJANZ XR在2~3小時內溶解50%，在7小時內達到90%溶解。劑型L在7~8小時達到50%溶解，在8~9小時達到90%溶解。劑型M在7~8小時達到50%溶解，在9~10小時達到90%溶解。劑型N在約8小時達到50%溶解，在10~11小時達到90%溶解。
如實例1所述，在非GLP餵養的雄性比格犬中對劑型L、M和N以及XELJANZ XR（RLD片劑）進行體內藥物動力學研究。劑型L和M以及Xeljanz XR的藥物動力學曲線示於 圖 21。劑型N和Xeljanz XR的藥物動力學曲線示於 圖 22。
劑型L、M和N均顯示了體內血漿C max的有效延遲。如 圖 21和 圖 22所示，劑型L、M和N在延遲後均實現了理想的、快速的血漿濃度初始增加。劑型L、M和N的T max與XELJANZ XR相比延遲約4小時，劑型L、M和N之間AUC的變化最小。
測試劑型O的體外溶離速率。使用與實例1中所述的方法相同的方法測定溶離速率。
劑型O與XELJANZ XR相比的溶離曲線示於 圖 23。劑型O在5~6小時達到50%溶解，在8~9小時達到90%溶解。
100:延遲緩釋口服藥物劑型 105:緩釋藥物組件 106:緩釋藥物組件的頂表面 107:緩釋藥物組件的側表面 108:緩釋藥物組件的底表面 110:延遲構件 111:頂表面的頂表面 112:頂表面的側表面 113:頂表面的底表面 115:殼體 120:箭頭 121:溶蝕方向 125:標記
圖 1A 至圖 1H示出了示例性延遲緩釋口服藥物劑型的橫截面圖。
圖 2A 至圖 2D示出了示例性延遲緩釋口服藥物劑型的圖。
圖 3示出了延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型的溶離曲線。
圖 4示出了延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型的溶離曲線。
圖 5示出了施用延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 6示出了施用延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 7示出了本文所述的三種口服藥物劑型和市售延時釋放劑型的溶離曲線。
圖 8示出了施用延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 9示出了施用延遲緩釋口服藥物劑型、市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線，以及目標延遲緩釋血漿濃度-時間曲線。
圖 10示出了延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
圖 11A 至圖 11F分別示出了劑型D至劑型I的示意圖。
圖 12示出了延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
圖 13示出了施用延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 14示出了兩種延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
圖 15示出了施用兩種延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 16示出了兩種延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
圖 17示出了施用兩種延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 18示出了三種延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
圖 19示出了施用三種延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 20示出了三種延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
圖 21示出了施用兩種延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 22示出了施用延遲緩釋口服藥物劑型和市售延時釋放劑型後的平均血漿濃度-時間曲線。
圖 23示出了延遲緩釋口服藥物劑型的溶離曲線。
100:延遲緩釋口服藥物劑型
105:緩釋藥物組件
106:緩釋藥物組件的頂表面
107:緩釋藥物組件的側表面
108:緩釋藥物組件的底表面
110:延遲構件
111:頂表面的頂表面
112:頂表面的側表面
113:頂表面的底表面
115:殼體
120:箭頭

Claims (71)

  1. 一種Janus激酶（JAK）抑制劑的延遲緩釋口服藥物劑型，所述延遲緩釋口服藥物劑型包括： 緩釋藥物組件，其包含與所述JAK抑制劑混合的第一可溶蝕材料； 延遲組件， 其中所述延遲組件阻止所述JAK抑制劑在向人類個體施用所述延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約6小時內從所述延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
  2. 根據請求項1所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲組件包括： 延遲構件，其包含不與所述JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料；和 殼體， 其中所述延遲組件完全包圍所述緩釋藥物組件。
  3. 根據請求項2所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件爲具有頂表面和底表面的層。
  4. 根據請求項3所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中在所述頂表面和所述底表面之間測量的厚度基本上一致。
  5. 根據請求項3或4所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件嵌入所述殼體中，使得所述緩釋藥物組件的所述底表面和側表面與所述殼體直接接觸。
  6. 根據請求項3至5中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述頂表面不與所述殼體直接接觸。
  7. 根據請求項2至6中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件爲具有頂表面和底表面的層。
  8. 根據請求項7所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中在所述頂表面和所述底表面之間測量的厚度基本上一致。
  9. 根據請求項7或8所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述底表面或其一部分與所述緩釋藥物組件的所述頂層直接接觸。
  10. 根據請求項7至9中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的一側與所述殼體直接接觸。
  11. 根據請求項7至10中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述底表面的一部分與所述殼體直接接觸。
  12. 根據請求項11所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述底表面的與所述殼體直接接觸的所述部分形成延伸超過所述緩釋藥物組件的所述頂表面的周邊。
  13. 根據請求項2至12中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件和所述殼體被構造成使得所述JAK抑制劑在所述延遲構件被溶蝕之前不會從所述延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
  14. 根據請求項2至13中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體包含體液不可滲透的阻隔材料。
  15. 根據請求項14所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述阻隔材料爲不可溶蝕材料。
  16. 根據請求項14所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述阻隔材料爲具有pH敏感型溶蝕和/或一定溶蝕速率的可溶蝕材料，所述可溶蝕材料使得所述JAK抑制劑在所述緩釋藥物組件因所述殼體的溶蝕而暴露於體液之前從所述延遲緩釋口服藥物劑型中完全釋放。
  17. 根據請求項2至16中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型具有基本上平坦的頂表面。
  18. 根據請求項17所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述頂表面由所述延遲構件和所述殼體形成。
  19. 根據請求項18所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體包括具有一定深度的嵌入槽，其中所述延遲構件被構造成裝配在所述殼體的所述嵌入槽中。
  20. 根據請求項19所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述厚度與所述殼體的所述嵌入槽的所述深度相同。
  21. 根據請求項17至20中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述頂表面爲膠囊形狀。
  22. 根據請求項3至21中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述頂表面爲膠囊形狀。
  23. 根據請求項7至22中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述頂表面爲膠囊形狀。
  24. 根據請求項1至23中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲組件阻止所述JAK抑制劑在向人類個體施用所述延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約4小時內從所述延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
  25. 根據請求項1至23中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲組件阻止所述JAK抑制劑在向人類個體施用所述延遲緩釋口服藥物劑型後約2小時至約3小時內從所述延遲緩釋口服藥物劑型中釋放。
  26. 根據請求項1至25中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件被構造成根據以下條件從所述延遲緩釋口服藥物劑型中釋放所述JAK抑制劑： (i)  不超過30%的總JAK抑制劑在所述延遲組件或其一部分完全溶蝕後1小時釋放； (ii) 不少於35%且不超過75%的總JAK抑制劑在所述延遲組件或其一部分完全溶蝕後2.5小時釋放；以及 (iii)      不少於75%的總JAK抑制劑在所述延遲組件或其一部分完全溶蝕後5小時釋放。
  27. 根據請求項1至26中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述JAK抑制劑的所述釋放基於體外釋放速率。
  28. 根據請求項1至27中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中T max在所述延遲組件或其一部分完全溶蝕後約6小時內出現。
  29. 根據請求項1至28中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中在向所述人類個體施用時，幾何平均血漿C max與C min的比率爲約10至約100。
  30. 根據請求項1至29中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述JAK抑制劑的所述釋放基於體外溶離技術，所述體外溶離技術包括使用以約50RPM旋轉的USP旋轉槳裝置和包含900 mL pH爲6.8且溫度爲37℃的0.05M磷酸鉀緩衝液的測試介質。
  31. 根據請求項3至30中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述頂表面具有約20 mm 2至約400 mm 2的表面積。
  32. 根據請求項3至31中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述頂表面具有約5 mm至約20 mm的最大跨度尺寸。
  33. 根據請求項3至32中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述頂表面具有約2 mm至約20 mm的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
  34. 根據請求項3至33中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件具有約0.2 mm至約5 mm的厚度。
  35. 根據請求項1至34中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件具有約0.2至約0.6的所述JAK抑制劑的藥物質量分數（m F）。
  36. 根據請求項1至35中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中基於包括使用以約50RPM旋轉的USP旋轉槳裝置和包含900mL pH爲6.8且溫度爲37℃的0.05M磷酸鉀緩衝液的測試介質的體外溶離技術，所述緩釋藥物層具有約2%每小時至約40%每小時的體外溶離速率。
  37. 根據請求項1至36中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述第一可溶蝕材料包含羥丙基纖維素（HPC EF）、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（VA64）、檸檬酸三乙酯（TEC）和甘油中的一者或多者。
  38. 根據請求項1至37中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述緩釋藥物組件的所述第一可溶蝕材料包含約35w/w%至約45w/w%的HPC EF、約5w/w%至約15w/w%的VA64和約10w/w%至約20w/w%的甘油。
  39. 根據請求項7至38中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述頂表面具有約20 mm 2至約400 mm 2的表面積。
  40. 根據請求項7至39中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述頂表面具有約5 mm至約20 mm的最大跨度尺寸。
  41. 根據請求項7至40中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件的所述頂表面具有約2 mm至約20 mm的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
  42. 根據請求項7至41中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件具有約0.2 mm至約5 mm的厚度。
  43. 根據請求項2至42中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲構件在向所述人類個體施用所述延遲緩釋口服藥物劑型後約6小時內完全溶解。
  44. 根據請求項2至43中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲層的所述第二可溶蝕材料包含羥丙基纖維素（HPC EF）、檸檬酸三乙酯（TEC）和二氧化鈦中的一者或多者。
  45. 根據請求項2至44中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲層包含約80w/w%至約90w/w%的HPC EF、約10w/w%至約20w/w%的TEC和約0.1w/w%至約0.3w/w%的二氧化鈦。
  46. 根據請求項2至45中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體具有約5 mm至約20 mm的最大跨度尺寸。
  47. 根據請求項2至46中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體具有約5 mm至約20 mm的垂直於最大跨度尺寸的跨度尺寸。
  48. 根據請求項2至47中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型具有約0.2 mm至約15 mm的厚度。
  49. 根據請求項2至48中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體具有至少約0.4 mm的最小厚度。
  50. 根據請求項2至49中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體包含銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、乙基纖維素、硬脂酸和二氧化鈦中的一者或多者。
  51. 根據請求項2至50中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述殼體包含約60w/w%至約70w/w%的銨基甲基丙烯酸酯共聚物B型、約10w/w%至約20w/w%的乙基纖維素、約15w/w%至約25w/w%的硬脂酸和約0.1w/w%至約0.3w/w%的二氧化鈦。
  52. 根據請求項1至51中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述JAK抑制劑干擾JAK-STAT訊息傳遞路徑。
  53. 根據請求項1至52中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述JAK抑制劑爲JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中的任一者或多者的抑制劑。
  54. 根據請求項1至53中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述JAK抑制劑爲托法替布或其藥學上可接受的鹽。
  55. 根據請求項1至54中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述JAK抑制劑爲枸櫞酸托法替布。
  56. 根據請求項1至55中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型中的所述JAK抑制劑的量爲約11 mg。
  57. 根據請求項1至56中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型中的所述JAK抑制劑的量爲約22 mg。
  58. 根據請求項1至57中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型不是滲透泵控釋口服藥物劑型。
  59. 一種根據請求項1至58中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型的商業批次，其中所述商業批次對於以下項中的每一項具有約0.05或更小的標準差： 所述延遲緩釋口服藥物劑型中的JAK抑制劑的量； 所述延遲緩釋口服藥物劑型的重量； 所述延遲緩釋口服藥物劑型的最大跨度尺寸；以及 垂直於所述延遲緩釋口服藥物劑型的所述最大跨度尺寸的跨度尺寸。
  60. 根據請求項59所述的商業批次，其中所述商業批次包含至少約1000個所述延遲緩釋口服藥物劑型。
  61. 一種三維（3D）列印根據請求項1至58中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型的方法，所述方法包括根據所述延遲緩釋口服藥物劑型的逐層模型之分配材料，以列印所述延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述逐層模型的各層藉由根據需要對層分配以下材料來列印： (a) 包含與JAK抑制劑混合的第一可溶蝕性材料的緩釋藥物組件； (b) 包含不與所述JAK抑制劑混合的第二可溶蝕材料的延遲構件；以及 (c) 殼體。
  62. 根據請求項61的方法，所述方法還包括生成所述延遲緩釋口服藥物劑型的所述逐層模型。
  63. 根據請求項61或62所述的方法，其中所述分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。
  64. 根據請求項61至63中的一項所述的方法，其中所述每種材料的分配由不同的列印頭進行。
  65. 一種藉由三維（3D）列印製備延遲緩釋托法替布口服藥物劑型的方法， 其中所述延遲緩釋托法替布口服藥物劑型包括含有不溶性材料的殼體、含有托法替布的藥用芯和不含托法替布的延遲構件， 所述方法包括根據所述延遲緩釋口服藥物劑型的逐層模型之分配材料，以列印所述延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述逐層模型的各層通過根據需要對層分配以下材料來列印： (a) 所述含有托法替布的藥用芯； (b) 所述不含托法替布的延遲構件；以及 (c) 所述包含不溶性材料的殼體。
  66. 根據請求項65所述的方法，其中所述分配經由熱熔擠出沉積（MED）進行。
  67. 根據請求項65或66所述的方法，其中各材料的所述分配由不同的列印頭進行。
  68. 一種使請求項1至58中的任一項所述的口服藥物劑型射出成型的方法，所述方法包括： (a) 將殼體材料的熱熔體注入模腔中以形成所述殼體； (b) 將與JAK抑制劑混合的所述第一可溶蝕材料的熱熔體注入所述殼體中以形成所述緩釋藥物組件；以及 (c) 將不與所述JAK抑制劑混合的所述第二可溶蝕材料的熱熔體注入所述殼體中以形成所述延遲構件。
  69. 一種預防由類風濕性關節炎引起的晨僵的方法，所述方法包括向人類個體施用根據請求項1至58中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型在睡前約1小時內施用。
  70. 一種預防由乾癬性關節炎引起的晨僵的方法，所述方法包括向人類個體施用根據請求項1至58中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型，其中所述延遲緩釋口服藥物劑型在睡前約1小時內施用。
  71. 一種治療潰瘍性結腸炎的方法，所述方法包括向人類個體施用根據請求項1至58中的任一項所述的延遲緩釋口服藥物劑型。
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EA200600598A1 (ru) * 2003-09-19 2006-08-25 Пенвест Фармасьютикалз Ко. Лекарственные формы замедленного высвобождения
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US10350822B1 (en) * 2018-01-09 2019-07-16 Triastek Inc. Dosage forms with desired release profiles and methods of designing and making thereof
EA202092829A1 (ru) * 2018-05-24 2021-05-20 Синтон Б.В. Композиции тофацитиниба с контролируемым высвобождением
CN110787145B (zh) * 2019-12-17 2022-03-29 南京康川济医药科技有限公司 一种枸橼酸托法替布缓释片及其制备方法
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