KR20140016260A - 베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물 - Google Patents

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KR20140016260A
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아쉬시. 아쇼크라오 데쉬무크
프라빈 메그라지 부타다
사지브 찬드란.
쉬리시쿠마르 쿨카르니
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루핀 리미티드
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Abstract

본 발명은, 베포타스틴(Bepotastine)을 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물에 관한 것이다. 상기 경구용 방출 조절 약제 조성물은 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함한다. 본 발명은, 알레르기성 비염을 치료하고 두드러기에 의해 일어나는 소양증을 치료하기 위해 베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.

Description

베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물{ORAL CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF BEPOTASTINE}
본 발명은, 베포타스틴(Bepotastine)을 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물(oral controlled release pharmaceutical composition)에 관한 것이다. 본 발명은, 알레르기성 비염을 치료하고 두드러기에 의해 일어나는 소양증을 치료하기 위해 베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.
알레르기성 비염은, 코의 안을 채운 점막의 IgE 매개 염증을 유발하는 알레르겐(알레르기 유발 항원)(allergen)에 노출하여 생긴 코의 증상 장애(symptomatic disorder)이다. 알레르기성 비염의 전형적인 증상은 콧물 흐름(running nose), 재채기(sneezing), 코 막힘(nasal blockage), 및 코의 가려움(itchy nose)을 포함한다. 또한, 알레르기성 비염은 흔히 천식(asthma)과 관련이 있고, 천식을 발전시키는 위험 요인이다. 소양증(pruritus) 또는 가려움증(itch)은 긁고 싶은 충동을 일으키는 피부의 불쾌한 감각으로 정의된다. 이것은 두드러기와 같은 많은 피부 질병의 특징적인 특징이다. 두드러기는, 흔히 알레르기 반응으로 일어나는 연한 적색의, 부어오른 가려운 혹이 눈에 띄는 일종의 피부 발진(skin rash)이다.
항히스타민제는, 알레르기 반응에서 면역 체계에 의해 방출된 화학물질인 히스타민의 작용을 차단시켜 알레르기성 비염의 증상에 대한 일반적인 가장 중요한 치료이다. 히스타민 1 수용체(H1)에 결합하는 항히스타민제는 피부에서 히스타민의 효과를 상쇄시키기 위한 중요한 치료제로 작용한다. H1 항히스타민제는 소양증과 만성 두드러기의 피부 병변을 역전시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
베포타스틴(+)-(S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부티르산은 항히스타민 작용을 하는 항알레르기제이다. 베포타스틴은 미국 특허 제 4,929,618호에 기재되었다. 베포타스틴은 H1-히스타민 수용체의 비진정 선택성 길항제(non-sedative selective antagonist)이고, 염증이 생긴 조직에 대한 호산성 이동(eosinophil migration)의 조절을 나타낸다. 베포타스틴의 반감기(half life)는 2.4±0.1 시간이다.
베포타스틴 베실레이트(Bepotastine besilate)는, 타리온 막(Talion film)이 코팅된 즉시 방출 정제 5㎎과 10㎎ 및 타리온 경구용 분해 정제 5㎎과 10㎎으로 일본에서 상업적으로 이용 가능하다.
베포타스틴을 위해 권고된 복용 요법(dosing regimen)은 베포타스틴의 일정한 치료 수준을 유지하기 위해 매일 2회 투여를 필요로 한다. 베포타스틴의 즉시 방출 제형의 매일 2회 투여는, 약물의 짧은 반감기와 신속한 제거 때문에 피크 관통 프로파일을 생기게 한다. 약물의 높은 전신 노출(systemic exposure)(Cmax)은 전신 부작용(systemic side-effect)을 일으킬 수 있다.
방출 조절 약제 조성물은 즉시 방출 약제 조성물에 비해 많은 이점을 제공한다. 투여의 빈도를 줄여서 환자의 수용 상태(patient compliance)를 증가시키는 것과 별도로 하고, 방출 조절 약제 조성물은 보다 오랜 기간 동안 효과적인 혈액 수준(blood level)을 유지하고, 전신 약물 노출과 관련된 부작용을 감소시킨다.
US 6,692,769호에는, 소수성 유기 화합물-물 불용성 중합체의 혼합 코팅으로 코팅된 약물 함유 코어를 포함하는 방출 지속 입자와, 이러한 방출 지속 입자를 사용해서 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
US 6,638,534호에는, 장(intestine)의 표적 위치에서 약효 물질을 방출할 수 있는 단위 복용량 조성물(unit dose composition)이 개시되어 있다. 상기 조성물은, 소수성 유기 화합물과 장 중합체(enteric polymer)의 혼합 필름으로 코팅된 약효 물질을 함유하는 코어 재료를 포함한다.
생체내 짧은 반감기 때문에, 현재 제제화된 베포타스틴과 약제학적으로 허용 가능한 그 염은 일반적으로 매일 2회 투여된다. 16시간 이하의 베포타스틴의 방출 조절을 얻는, 베포타스틴 베실레이트의 방출 프로파일을 변경하는 것이 놀랍게도 가능한 것으로 밝혀졌다.
베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물은 덜 빈번하게 투여되고, 종래의 즉시 방출 조성물과 관련된 상기 기재된 문제점을 완화할 수 있다.
명세서에는 베포타스틴과 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 경구용 방출 조절 약제 조성물이 기재되어 있다. 본 발명의 경구용 방출 조절 약제 조성물은 늘어난 또는 연장된 기간 동안 조절 방식으로 베포타스틴의 방출을 제공한다. 본 발명의 경구용 방출 조절 약제 조성물은 두 개의 베포타스틴 즉시 방출 정제와 실질적으로 생물학적으로 동등하다. 이러한 약제 조성물은, 베포타스틴의 1일 1회 복용, 환자 수용 상태의 증가, 제조의 용이성, 높은 제조 처리량, 및 용이한 증대(scale-up)의 이점을 또한 제공한다.
따라서, 일 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재한다.
다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과, 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 또는 그 혼합물로부터 선택된 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재한다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재하는데, 상기 조성물은, 6.8 pH 인산염 완충액, 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들) 또는 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 용해가 실행되면 12시간 내에 약 50% 이상의 베포타스틴 생체외 방출을 나타낸다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재하는데, 상기 조성물은, 0.1N 염산, 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들) 또는 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 용해가 실행되면 12시간 내에 약 70% 이상의 베포타스틴 생체외 방출을 나타낸다.
또 다른 실시예는, 두 개의 베포타스틴 즉시 방출 정제와 동등한 최대 혈청 농도를 나타내고 적어도 24시간의 기간 동안 베포타스틴의 치료 효과적인 혈액 농도를 유지하는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재한다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 매일 1회 투여된 약제 조성물은 매일 2회 투여된 종래의 베포타스틴 즉시 방출 조성물과 실질적으로 생물학적으로 동등하다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 인간 피실험자(human subject)에서 1일 1회 투여 후 24시간 동안 플라즈마 농도 곡선(AUC) 아래의 면적을 기초로, 매일 2회 투여된 상업적으로 이용 가능한 베포타스틴 함유 타리온 즉시 방출 정제와 비교해서 약 50 내지 약 150의 상대적인 생체이용률(bioavailability)을 나타낸다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 인간 피실험자에서 1일 1회 투여 후, 매일 2회 투여된 상업적으로 이용 가능한 베포타스틴 함유 타리온 즉시 방출 정제와 비교해서 약 50 내지 약 150의 상대적인 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 공급 조건(fed condition) 하에 매일 2회 투여된 종래의 베포타스틴 즉시 방출 조성물과 생물학적으로 동등하고, 여기에서, 생물학적 동등성(bioequivalence)은 (a) 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간(confidence interval)과, (b) 80% 내지 125%인 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 설정된다.
또 다른 실시예는, 알레르기성 비염을 치료하고 두드러기에 의해 일어나는 소양증을 치료하기 위해 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 사용하는 방법을 기재한다.
본 발명은, 베포타스틴을 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물과, 알레르기성 비염을 치료하고 두드러기에 의해 일어나는 소양증을 치료하기 위해 베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 사용하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.
도 1은, 0.1N HCl 900㎖와 pH 6.8 인산염 완충액 900㎖, 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들)에서 14시간 동안, 예 1의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 2는, 0.1N HCl 900㎖와 pH 6.8 인산염 완충액 900㎖, 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들)에서 16시간 동안, 예 2의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 3은, 0.1N HCl 900㎖와 pH 6.8 인산염 완충액 900㎖, 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들)에서 14시간 동안, 예 3의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 4는, 0.1N HCl 900㎖와 pH 6.8 인산염 완충액 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 16시간 동안, 예 1의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 5는, 0.1N HCl 900㎖와 pH 6.8 인산염 완충액 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 16시간 동안, 예 2의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 6은, 0.1N HCl 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 18시간 동안, 예 12의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 7은, 0.1N HCl 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 18시간 동안, 예 13의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 8은, 0.1N HCl 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷)에서 24시간 동안, 예 14의 베포타스틴의 방출 조절 약제 조성물의 방출 프로파일을 도시하는 도면.
도 9는, 공급 조건 하에 매일 2회 투여된 (a) 예 12에 따라 제조된 단일 복용량의 정제와 (b) 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제에 대해 24시간의 기간 동안 상대적인 베포타스틴 플라즈마 농도(ng/㎖)를 도시하는 도면.
도 10은, 공급 조건 하에 매일 2회 투여된 (a) 예 13에 따라 제조된 단일 복용량의 정제와 (b) 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제에 대해 24시간의 기간 동안 상대적인 베포타스틴 플라즈마 농도(ng/㎖)를 도시하는 도면.
본 명세서는 일정 기간 또는 연장된 시간의 기간 동안 조절 방식으로 베포타스틴을 전달하는 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재한다.
본 명세서는 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재한다.
사용될 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 양은 약 5 내지 약 40 ㎎이다. 바람직한 실시예에서, 사용될 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 양은 약 5 내지 약 25 ㎎이다. 다른 실시예에서, 사용될 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 양은 약 5 내지 약 20 ㎎이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "베포타스틴"은, 유리 염기(free base), 약제학적으로 허용 가능한 염, 베포타스틴과 그 약제학적으로 허용 가능한 염의 약리학적으로 활성인 대사물질, 수화물, 그 거울상 이성질체(enantiomer) 또는 그 라세미 화합물(racemate)(다르게 표시되어 있지 않으면)을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은, 무기산의 염(예를 들어, 설페이트, 모노하이드로브로마이드 등)과 유기산의 염(예를 들어, 베실레이트, 모노벤조에이트, 모노메실레이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 락테이트, 말레이트, 펜디조에이트 등)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 베포타스틴은 베포타스틴 베실레이트로 사용되는 것이 바람직하다.
본 명세서는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과, 방출 조절제와, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재한다.
본 명세서에서 "경구용 방출 조절 약제 조성물"이라는 용어는, 베포타스틴을 포함하고, 동일한 약물을 동일한 양으로 포함하는 대응하는 즉시 방출 조성물의 투여 후 일반적으로 경험되는 것보다 더 오랜 상대적으로 균일한 약(medication)의 방출을 제공하도록 제제화된 임의의 조성물을 가리킨다. "방출 조절"은, "즉시 방출"이 아닌 임의의 것을 의미할 수 있고, 예를 들어, 특정한 경우, "연장 방출", "지속 방출", "장기 방출". "프로그램 방출", "시간 방출", "속도 조절" 또는 "펄스형 방출"과 상호 교환될 수 있다.
방출 조절제는, 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다.
친수성 방출 조절제는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검(xanthan gum), 구아 검(guar gum), 키토산과 그 유도체, 카보머, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리글리콜화 글레세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
소수성 방출 조절제는, 폴리비닐 아세테이트 분산액, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트(저, 중간, 또는 고 분자량), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트) 및 공중합체; 밀납(beeswax), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 파라핀 왁스, 미정질 왁스(microcrystalline wax), 및 오조케라이트(ozokerite)와 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 및 미리스틸 알코올과 같은 지방 알코올; 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 제인(zein), 및 식물성 경화유 또는 그 혼합물과 같은 지방산 에스테르로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
방출 조절제의 양은 조성물의 중량 기준으로 약 2% 내지 약 90%이고, 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 약 10% 내지 약 70%이며, 더 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 약 15% 내지 약 50%일 수 있다.
베포타스틴의 약제 조성물은, 코어(core), 및/또는 코팅 층에 존재하고 있는 하나 이상의 방출 조절제를 사용하여 제조된다. 방출 조절제는 코어에 존재하는 것이 바람직하다.
"경구용 방출 조절 약제 조성물"이라는 용어는, 임의의 특정 유형의 조성물에 제한되지 않는다. 여러 유형의 방출 조절 약제 조성물이 본 발명을 구체화하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은, 하나 이상의 개별 단위를 포함하는 고형의 경구용 약제 조성물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 개별 단위는, 과립(granule), 펠릿(pellet), 소형정제(minitablet), 또는 비드(bead) 형태일 수 있다. 본 발명의 과립, 펠릿, 소형정제 또는 비드는 캡슐, 봉지(sachet) 안으로 충전되거나, 정제로 압축될 수 있다.
방출 조절 약제 조성물은, 임의의 종래 기술에 의해 제조될 수 있고, 건식 과립화(dry granulation), 습식 과립화(wet granulation), 용융 과립화(melt granulation), 직접 압축(direct compression), 압출-구형화(extrusion-spheronization) 또는 압축 코팅에 제한되지 않을 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 희석제, 결합제(binder), 용해도 강화제(solubility enhancing agent), pH 조절제, 삼투제(osmagent), 기체 발생제, 윤활제, 및 당업자에게 알려진 활주제(glidant)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
희석제는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 비독성 희석제일 수 있다. 희석제의 예는, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 인산수소칼슘, 만니톨, 프룩토오스(fructose), 덱스트로오스, 수크로오스, 및 말토오스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
결합제의 예는, 폴리비닐 피롤리돈, 저 치환 하이드록시프로필 메틸 셀룰롤오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 설탕, 검 등을 포함한다.
용해도 강화제의 예는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는, 비이온성, 음이온성, 및 양이온성 계면활성제를 포함하는, 임의의 공지된 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제일 수 있다.
pH 조절제의 예는 약제학적으로 허용 가능한 유기산을 포함한다. 예는, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 옥살산, 타르타르산, 아디프산, 및 말산(malic acid)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
삼투제의 예는, 만니톨, 요소, 소르비톨, 수크로오스, 염화나트륨, 탄산칼륨, 염화칼슘, 아세트산나트륨, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화리튬, 탄산나트륨, 그 혼합물 등을 포함한다.
기체 발생제는, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 중탄산염, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 또는 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite)과 같은 아황산염 등으로부터 선택될 수 있다. 이러한 염은, 단독으로 사용되거나 가스 발생 커플(gas generating couple)로서 산 공급원과 함께 사용될 수 있다. 산 공급원은 식용 유기산, 식용 유기산의 염, 또는 그 혼합물일 수 있다. 사용될 수 있는 유기산의 예는, 구연산(citric acid), 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산(maleic acid), 아스코르브산, 글루타민산과 이들의 염, 및 그 혼합물을 포함한다.
희석제는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 벤조산 나트륨 등일 수 있다.
활주제는, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 활석(talc) 등일 수 있다.
일 실시예에서, 경구용 방출 조절 약제 조성물은, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 방출 조절제, 및 방출 조절제로 선택적으로 코팅된 적절한 약제 부형제를 포함하는 매트릭스(matrix) 형태이다. 이러한 코팅은 소수성 방출 조절제와 포어 형성제(pore-former)를 포함하는 것이 바람직하다.
다른 실시예에서, 경구용 방출 조절 약제 조성물은 생체 접착성 매트릭스 시스템(bioadhesive matrix system)의 형태로 제제화될 수 있고, 베포타스틴은, 베포타스틴과 방출 조절제를 포함하는 위장관의 특정 영역에 대한 선택적이며 고 효율의 전달로 매트릭스 시스템에 용해되고/용해되거나 분산된다. 방출 조절제는 생체 접착제로 또한 작용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "생체 접착성"은, 연장된 기간 동안 생물학적 점막 표면에 접착하는 약제 조성물의 능력을 가리킨다.
다른 실시예에서, 경구용 방출 조절 약제 조성물은 베포타스틴을 포함하는 코어, 방출 조절제, 및 가스 발생제를 포함하고, 상기 코어는 연장된 기간 동안 위장관액(gastrointestinal fluid)에서 그 물리적인 완전성(physical integrity)을 유지하면서, 팽창할 수 있고 부력(flotation)을 빠르게 이룰 수 있다.
다른 실시예는, 사용 환경에 베포타스틴을 전달하기 위한 경구용 방출 조절 약제 조성물을 기재하는데, 상기 조성물은, (a) 유체의 통과에 침투할 수 있고 벽이 둘러싸고 형성하는 베포타스틴의 통과에는 실질적으로 침투할 수 없는 조성물을 포함하는 벽과, (b) (i) 베포타스틴, 방출 조절제, 및 선택적으로 하나의 삼투제를 포함하는 약물 층과, (ii) 구획에서 상기 약물 층과 접한 푸시 층(push layer){상기 푸시 층은, 방출 조절 약제 조성물에 진입하는 유체 존재 하에, 치수가 증가하고, 방출 조절 약제 조성물로부터 약물 층을 민다}을 포함하는 구획(compartment)과, (d) 상기 조성물로부터 일정 기간 동안 조절된 속도로 약물을 전달하기 위한 벽의 적어도 하나의 출구 수단(exit means)을 포함한다.
구멍(orifice)은 본 명세서에서와 같이 삼투 시스템(osmotic system)으로부터 활성 성분 또는 약물을 방출하는데 적합한 수단과 방법을 포함한다. 상기 구멍은 기계적인 천공 또는 레이저 천공(laser drilling)을 통해 형성될 수 있다.
베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물은, 0.5 내지 12.0시간, 바람직하게는 1.0 내지 10.0시간, 가장 바람직하게는 2.0 내지 8.0시간에서 50% 이상인 생체외 베포타스틴의 방출을 나타낸다.
적절한 용해 시험은, 37℃에서 900㎖의 0.1N 염산으로 50rpm의 USP 장치 II(패들)를 사용하거나 37℃에서 900㎖의 pH 6.8 인산염 완충액으로 50rpm의 USP 장치 II(패들)를 사용하여 베포타스틴의 방출을 시험하기 위해 실행된다.
용해 시험은 또한, 37℃에서 900㎖의 0.1N 염산 또는 900㎖의 pH 6.8 인산염 완충액으로 100rpm의 USP 장치 I(배스킷)을 사용하여 실행될 수 있다.
베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물은 (약제 조성물은 매일 1회 투여) 매일 2회 투여된 베포타스틴의 종래의 즉시 방출 조성물과 실질적으로 생물학적으로 동등하다.
다른 실시예는 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 인간 피실험자에서 1일 1회 투여 후 24시간 동안 플라즈마 농도 곡선(AUC) 아래의 면적을 기초로, 매일 2회 투여된 상업적으로 이용 가능한 베포타스틴 함유 타리온 즉시 방출 정제와 비교해서 약 50 내지 약 150의 상대적인 생체이용률을 나타낸다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 인간 피실험자에서 1일 1회 투여 후, 매일 2회 투여된 상업적으로 이용 가능한 베포타스틴 함유 타리온 즉시 방출 정제와 비교해서 약 50 내지 약 150의 상대적인 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 공급 조건 하에 매일 2회 투여된 종래의 베포타스틴 즉시 방출 조성물과 생물학적으로 동등하고, 여기에서, 생물학적 동등성은 (a) 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간과, (b) 80% 내지 125%인 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 설정된다.
다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 12.5㎎의 베포타스틴을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 180 ng.h/㎖ 내지 약 560 ng.h/㎖ 범위의 베포타스틴의 평균 기하 AUC(0-24)를 제공한다.
또 다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 12.5㎎의 베포타스틴을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 20 ng/㎖ 내지 약 70 ng/㎖ 범위의 피크 플라즈마 농도(Cmax)를 제공한다.
다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 25㎎의 베포타스틴을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 350 ng.h/㎖ 내지 약 1100 ng.h/㎖ 범위의 베포타스틴의 평균 기하 AUC(0-24)를 제공한다.
다른 실시예는, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 경구용 방출 조절 약제 조성물을 제공하고, 약제 조성물은, 25㎎의 베포타스틴을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 40 ng/㎖ 내지 약 140 ng/㎖ 범위의 피크 플라즈마 농도를 제공한다.
매일 2회 투여된 베포타스틴의 종래의 즉시 방출 조성물과 실질적으로 생물학적으로 동등한 베포타스틴의 경구용 방출 조절 약제 조성물은 매일 2회 투여에 의해 이루어진 바와 같은 효과적인 플라즈마 농도를 제공할 것이고, 이로 인해 베포타스틴의 플라즈마 농도의 변화를 최소화한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "생체이용률(bioavailability)"은, 약물 생성물로부터 활성 성분 또는 활성제를 흡수(uptake)하는 속도와 정도를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "생물학적 동등성(bioequivalence)"은, 두 개의 이상의 약물 생성물 또는 제제(formulation)로부터 동일한 약물 물질의 동등한 방출을 나타낸다. 이는 이러한 제제로부터 동등한 흡수 속도와 정도를 일어나게 한다. 예를 들어, 서로 생물학적 동등성을 나타내는 서로 다른 조성물은 생물학적으로 동등하다.
생물학적 동등성은 두 개의 조성물에 대한 약동학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 비교하는 생체내 연구를 통해 결정될 수 있다. 생물학적 동등성 연구에 사용될 수 있는 파라미터는, Tmax, Cmax, AUC0 - inf, AUC0-t이다. 본 명세서에서, 두 개의 조성물의 실질적인 생물학적 동등성은, 공급 조건 하에 AUC(0-24)와 Cmax에 대해서 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간(CI)으로 설정된다.
특정 실시예에서, 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제의 1일 1회 경구용 방출 조절 약제 조성물과 1일 2회 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 공급 조건 하에서 생물학적 동등성은, 미국 식품 의약국(FDA) 지침과 기준에 따라 결정된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약"은 특정한 값의 값±10%의 범위를 가리킨다.
상대적인 생체이용률 연구의 요약
예 12와 예 13에 따라 제조된 베포타스틴의 방출 조절 약제조성물과 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 상대적인 생체이용률의 비교는 표준 조건 하에서 8명의 건강한 성인 남성 지원자에게서 실행되었다.
공급 조건 하에서 연구 결과는 아래 표 1과 2에 표시되어 있다.
처리 AUC(0-24) (ng.h/㎖) Cmax (ng/㎖) Tmax (시간)
예 12 (시험) 354.1 41.8 5.2
타리온® 정제 5㎎
즉시 방출 BID (기준) 		372.6 43.6 1.75,
13.0
상대적인 BA (% T/R) 95.0 95.8 -
표 1: 공급 조건 하에서 예 12에 따라 제조된 베포타스틴의 1일 1회(QD) 방출 조절 약제 조성물과 1일 2회(BID) 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 상대적인 생체이용률 연구의 결과
표 1의 결과는, 1일 1회 투여시 예 12의 조성물이 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제 BID와 실질적으로 생물학적으로 동등하다는 것을 보여준다. 약동학적 프로파일은, 예 12에 따라 제조된 조성물의 초기 흡수 속도가 첫 번째 IR 복용량 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 흡수 속도와 비슷하다는 것을 보여준다. Cmax에 대한 T/R 값은 95.8%로, 1일 2회 투여시 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 방출 프로파일과 비교해서 베포타스틴의 1일 1회 방출 조절 약제 조성물로는 피크 노출 관련 부작용에 대해 더 적은 경향을 나타낸다. 연구는 베포타스틴의 빈번한 복용을 또한 제거한다.
처리 AUC(0-24) (ng.h/㎖) Cmax (ng/㎖) Tmax (시간)
예 13 (시험) 376.0 37.8 7.0
타리온® 정제 5㎎
즉시 방출 BID (기준) 		372.6 43.6 1.75,
13.0
상대적인 BA (% T/R) 100.9 86.6 -
표 2: 공급 조건 하에서 예 13에 따라 제조된 베포타스틴의 1일 1회(QD) 방출 조절 약제 조성물과 1일 2회(BID) 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 상대적인 생체이용률 연구의 결과
표 2의 결과는, 1일 1회 투여시 예 13의 조성물이 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제 BID와 실질적으로 생물학적으로 동등하다는 것을 보여준다. 약동학적 프로파일은, 예 13의 조성물이 1일 2회 투여시 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제에서 관찰된 바와 같이 피크(peak)와 골(trough)을 제거한다는 것을 보여준다. Cmax에 대한 T/R 값은 86.6%로, 1일 2회 투여시 타리온® 5㎎ 즉시 방출 정제의 방출 프로파일과 비교해서 베포타스틴의 1일 1회 방출 조절 약제 조성물로는 피크 노출 관련 부작용에 대해 더 적은 경향을 나타낸다. 연구는 베포타스틴의 빈번한 복용을 또한 제거한다.
베포타스틴을 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물은, 1일 1회 복용 빈도를 사용하여 알레르기성 비염을 치료하고 두드러기에 의해 일어나는 소양증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
상기 상세한 설명과 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 또한 문맥에서 분명히 다르게 지시하지 않는 한, 복수를 또한 포함하고 있음에 유의해야 한다.
다음의 비 제한적인 예는 본 발명의 여러 실시예를 예시한다.
예 1:
Figure pct00001

간략한 제조 절차:
1. 락토오스 모노하이드레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E10MCR, 메타크릴산 공중합체, 타입 C, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF와 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체(Sieve)를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물(blend)이 급속 믹서 제립기(rapid mixer granulator)에 넣어지고, 임펠러 빠른 속도(impeller fast speed)에서 10분 동안 건조 혼합된다.
3. 단계 2의 혼합물은 정제수를 사용하여 과립화된다.
4. 단계 3의 습식 과립(wet granule)은 그 LOD가 1.8%(w/w)에 도달할 때까지 60℃ 입구(inlet)에서 트레이 건조기에서 건조된다.
5. 단계 4의 건조된 과립은 25# SS 체를 통과한다.
6. 과립외 양(extragranular quantity)의 콜로이드성 이산화규소 200이 40# SS 체를 통과한다.
7. 단계 5의 과립은 단계 6의 콜로이드성 이산화규소와 5분 동안 혼합된다.
8. 단계 7의 혼합물은 3분 동안 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 윤활된다.
9. 단계 8의 윤활된 혼합물은 270㎎의 평균 충전 중량(fill weight)과 적절한 물리적 파라미터를 갖는 9.1mm 원형 펀치를 사용하여 압축된다.
10. 단계 9의 압축된 정제는, 3.0% 중량 이득을 갖는 오파드라이 핑크(OPADRY Pink)의 10%(w/w) 수성 분산액을 사용하여 코팅된다.
예 2:
Figure pct00002

간략한 제조 절차:
1. 락토오스 모노하이드레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K4MCR, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K15M, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF, 및 전분 글리콜산 나트륨과 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물이 급속 믹서 제립기에 넣어지고, 임펠러 빠른 속도에서 5분 동안 건조 혼합된다.
3. 단계 2의 혼합물은 정제수를 사용하여 과립화된다.
4. 단계 3의 습식 과립은 그 LOD가 1.5%(w/w)에 도달할 때까지 60℃ 입구에서 트레이 건조기에서 건조된다.
5. 단계 4의 건조된 과립은 25# SS 체를 통과한다.
6. 과립외 양의 콜로이드성 이산화규소 200이 40# SS 체를 통해 걸러진다.
7. 단계 5의 과립은 단계 6의 콜로이드성 이산화규소와 5분 동안 혼합된다.
8. 단계 7의 혼합물은 3분 동안 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 윤활된다.
9. 단계 8의 윤활된 혼합물은 250㎎의 평균 충전 중량과 적절한 물리적 파라미터를 갖는 9.1mm 원형 펀치를 사용하여 압축된다.
코팅:
10. 에틸 셀룰로오스 10 Cps와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E-5의 필요한 양이, 투명한 용액이 형성될 때까지 계속 교반하면서 IPA & DCM(50:50) 혼합물에 용해된다.
11. 20분 동안 계속 교반하면서 트리에틸 시트레이트가 단계 10에서 첨가된다.
12. 단계 9의 정제는, 적절한 코팅 파라미터를 사용하여 8%(w/w) 중량 이득이 얻어질 때까지 단계 11의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
13. 정제는 15~20분 동안 50℃ 입구 온도에서 코팅 팬(coating pan)에서 경화된다.
예 3:
Figure pct00003

간략한 제조 절차:
1. 만니톨, 에틸 셀룰로오스 10 Cps FP, 메타크릴산 공중합체, 타입 C, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF와 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물이 급속 믹서 제립기에 넣어지고, 임펠러 빠른 속도에서 5분 동안 건조 혼합된다.
3. 단계 2의 혼합물은 정제수를 사용하여 과립화된다.
4. 단계 3의 습식 과립은 그 LOD가 1.5%(w/w)에 도달할 때까지 60℃ 입구에서 트레이 건조기에서 건조된다.
5. 단계 4의 건조된 과립은 25# SS 체를 통과한다.
6. 과립외 양의 콜로이드성 이산화규소 200이 40# SS 체를 통과한다.
7. 단계 5의 과립은 단계 6의 콜로이드성 이산화규소와 5분 동안 혼합된다.
8. 단계 7의 혼합물은 3분 동안 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 윤활된다.
9. 단계 8의 윤활된 혼합물은 200㎎의 평균 충전 중량과 적절한 물리적 파라미터를 갖는 8.2mm 원형 펀치를 사용하여 압축된다.
10. 단계 9의 압축된 정제는, 3.0%(w/w) 중량 이득을 갖는 오파드라이 핑크의 10%(w/w) 수성 분산액을 사용하여 코팅된다.
예 4:
Figure pct00004

간략한 제조 절차:
방출 조절 층
1. 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 락토오스 모노하이드레이트, 및 미세결정 셀룰로오스는 적절한 체를 통해 걸러지고 급속 믹서 제립기에서 혼합된다.
2. 베포타스틴, 폴록사머, 및 폴리비닐 피롤리돈은 알코올/디클로로메탄 혼합물에 용해된다.
3. 단계 1의 혼합물은 단계 2의 용액으로 과립화된다.
4. 습식 과립은 건조되고 적절한 체를 통해 걸러진다.
5. 과립은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
점막접착층( Mucoadhesive Layer )
6. 락토오스 모노하이드레이트, 식물성 경화유, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 및 이산화규소가 걸러지고 혼합된다.
7. 단계 6의 혼합물은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
8. 단계 5와 단계 7의 혼합물은 적절한 모양의 펀치와 다이를 사용하여 이중층 정제로 압축된다.
9. 상기 정제는 오파드라이 코트를 사용하여 코팅된다.
예 5:
Figure pct00005

간략한 제조 절차:
1. 미세결정 셀룰로오스와 락토오스 모노하이드레이트는 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 베포타스틴, 폴록사머, 및 하이드록시 프로필 셀룰로오스는 알코올/디클로로메탄 혼합물에 용해된다.
3. 단계 1의 건식 혼합물은 급속 믹서 제립기에서 단계 2의 용액을 사용하여 과립화된다.
4. 습식 과립은 건조되고 건조된 과립은 25# SS 체를 통해 걸러진다.
5. 단계 4의 건조 과립은 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스와 식물성 경화유 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합된다.
6. 단계 5의 과립은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
7. 윤활된 혼합물은 적절한 공구를 사용하여 압축된다.
8. 압축된 정제는, 이소프로필 알코올/아세톤 혼합물에서 암모니오 메타크릴레이트 공중합체-타입 A, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체-타입 B, 및 트리에틸 시트레이트의 용액을 사용하여 코팅된다.
예 6:
Figure pct00006

간략한 제조 절차:
1. 모든 성분은 적절한 체를 사용하여 개별적으로 걸러진다.
2. 베포타스틴, 만니톨, 및 락토오스 모노하이드레이트는 혼합되고 폴리비닐 피롤리돈 수용액을 사용하여 과립화된다.
3. 단계 2의 습식 과립은 건조되고, 건조된 과립은 25# SS 체를 통해 걸러진다.
4. 건조된 걸러진 과립은 미세결정 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨과 혼합된다.
5. 단계 4의 혼합물은 스테아르산 마그네슘으로 윤활된다.
6. 윤활된 혼합물이 압축된다.
7. 셀룰로오스 아세테이트는 교반하면서 트리아세틴과 폴리에틸렌 글리콜과 함께 아세톤에 용해된다.
8. 단계 6의 압축 정제는 단계 7의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
9. 정제는 적절한 크기의 구멍을 형성하기 위해 정제 레이저 천공기 기계를 사용하여 구멍이 뚫린다.
예 7:
Figure pct00007

간략한 제조 절차:
1. 베포타스틴, 미세결정 셀룰로오스, 및 락토오스 모노하이드레이트는 40# SS 체를 통해 걸러지고 혼합된다.
2. 상기 혼합물은 저 치환 하이드록시 프로필 셀룰로오스의 수용액을 사용하여 과립화된다.
3. 습식 과립은 건조되고 건조된 과립은 20# SS 체를 통해 걸러진다.
4. 단계 3의 건조된 과립은 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스와 폴리비닐 아세테이트와 혼합된다.
5. 단계 4의 과립은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
6. 윤활된 혼합물은 적절한 크기와 모양의 펀치를 사용하여 압축된다.
7. 압축된 정제는 오파드라이 분산액을 사용하여 코팅된다.
예 8:
Figure pct00008

간략한 제조 절차:
1. 베포타스틴, 미세결정 셀룰로오스, 및 락토오스 모노하이드레이트는 40# SS 체를 통해 걸러지고 혼합된다.
2. 상기 혼합물은 저 치환 하이드록시 프로필 셀룰로오스의 수용액을 결합제(binder)로 사용하여 과립화된다.
3. 습식 과립은 건조되고 건조된 과립은 20# SS 체를 통해 걸러진다.
4. 단계 3의 건조된 과립은 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트, 및 푸마르산과 혼합된다.
5. 단계 4의 과립은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
6. 윤활된 혼합물은 적절한 크기와 모양의 펀치를 사용하여 압축된다.
7. 압축된 정제는 오파드라이 분산액을 사용하여 코팅된다.
예 9:
Figure pct00009

간략한 제조 절차:
1. 락토오스 모노하이드레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E10MCR, 메타크릴산 공중합체 타입 C, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF와 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물이 콘타 블렌더(Conta blender)에 넣어지고, 20분 동안 건조 혼합된다.
3. 중량이 측정된 일정량의 콜로이드성 이산화규소 200이 40# SS 체를 통과하고 단계 2의 혼합물에 첨가되며 10분 동안 건조 혼합된다.
4. 단계 3의 혼합물은 콘타 블렌더에서 3분 동안 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 윤활된다.
5. 단계 4의 윤활된 혼합물은 270㎎의 평균 충전 중량과 적절한 물리적 파라미터를 갖는 9.1mm 원형 펀치를 사용하여 압축된다.
6. 단계 5의 압축된 정제는, 3.0%(w/w) 중량 이득을 갖는 오파드라이 핑크의 10%(w/w) 수성 분산액을 사용하여 코팅된다.
예 10:
Figure pct00010

간략한 제조 절차:
활성층
1. 베포타스틴 베실레이트, 만니톨, 및 폴리에틸렌 옥사이드는 개별적으로 걸러지고 혼합된다.
2. 단계의 혼합물은 IPA에서 하이드록시 에틸셀룰로오스 용액으로 과립화된다.
3. 단계 2의 습식 과립이 건조되고 적절한 체를 통해 걸러진다.
4. 단계 3의 과립은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
푸시 풀 층( Push pull layer )
5. 폴리에틸렌 옥사이드, 만니톨, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스가 걸러지고 혼합된다.
6. 단계 5의 혼합물은 스테아르산 마그네슘을 사용하여 윤활된다.
압축
7. 단계 4와 단계 6의 과립은 적절한 크기와 모양의 펀치를 사용하여 이중층 정제로 압축된다.
코팅
8. 셀룰로오스 아세테이트는 디부틸 세바케이트와 함께 교반하면서 아세톤에 용해된다.
9. 단계 7의 압축 정제는 단계 8의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
포어 형성( Pore forming )
10. 레이저 천공 기술을 사용하여 코팅된 정제 위에 구멍이 뚫린다.
예 11:
Figure pct00011

간략한 제조 절차:
방출 조절 매트릭스 층
1. 베포타스틴 베실레이트, 락토오스 모노하이드레이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 K100LVCR은 적절한 체를 통해 걸러진다.
2. 상기 혼합물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 E5 용액을 사용하여 과립화된다.
3. 단계 2의 습식 과립이 건조되고 적절한 체를 통해 걸러진다.
4. 걸러진 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 K4MCR, 폴리옥시에틸렌 옥사이드, 미세결정 셀룰로오스, 및 콜로이드성 이산화규소가 단계 3의 과립에 첨가되고 잘 혼합된다.
5. 단계 4의 과립은 60# 통과 스테아르산 마그네슘으로 윤활된다.
비활성 층
6. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 식물성 경화유, 및 락토오스 모노하이드레이트가 걸러지고 혼합된다.
7. 상기 혼합물은 물과 이소프로필 알코올 혼합물로 과립화된다.
8. 단계 7의 습식 과립이 건조되고 적절한 체를 통해 걸러진다.
9. 폴리옥시에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 콜로이드성 이산화규소가 걸러지고 단계 8의 과립과 혼합된다.
10. 단계 9의 혼합물은 60# 통과 스테아르산 마그네슘으로 윤활된다.
11. 단계 5와 단계 10의 과립은 적절한 펀치와 다이를 사용하여 이중층 정제로 압축된다.
방출 조절 코팅
12. 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 트리에틸 시트레이트는 이소프로필 알코올과 DCM 혼합물에 용해된다.
13. 단계 11의 압축 정제는 단계 12의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
약물 층
14. 베포타스틴 베실레이트는 수중 오파드라이의 분산액에 분산된다.
15. 단계 13의 코팅 정제는 단계 14의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
예 12:
Figure pct00012

간략한 제조 절차:
약물 층
1. 락토오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스와 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물이 급속 혼합물 제립기에 넣어지고 10분 동안 혼합된다.
3. 단계 2의 혼합물은 정제수를 사용하여 과립화된다.
4. 단계 3의 습식 과립은 그 LOD가 1.5%(w/w)에 도달할 때까지 60℃ 입구에서 트레이 건조기에서 건조된다.
5. 단계 4의 건조된 과립은 20# SS 체를 통과한다.
6. 과립외 양의 콜로이드성 이산화규소가 40# SS 체를 통과한다.
7. 단계 5의 과립은 단계 6의 콜로이드성 이산화규소와 5분 동안 혼합된다.
8. 단계 7의 혼합물은 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 윤활된다.
생체 접착성 층
9. 중량이 측정된 일정량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 락토오스, 및 콜로이드성 이산화규소가 40# SS 체를 통해 함께 걸러진다.
10. 단계 9의 혼합물은 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 3분 동안 윤활된다.
11. 단계 8과 단계 10의 윤활된 혼합물은 이중층 정제로 압축된다.
CR 코팅(2.5%)
12. 중량이 측정된 일정량의 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 트리에틸 시트레이트가 충분한 양의 이소프로필 알코올과 디클로로메탄 혼합물에 계속 교반하면서 용해된다.
13. 단계 11의 정제는 5.0%(w/w) 중량 강화를 얻기 위해 단계 12의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
활성 IR 코팅
14. 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 트리에틸 시트레이트가 물과 에탄올의 충분한 양의 혼합물에 계속 교반하면서 용해된다.
15. 단계 13의 정제는, 정제당 2.5㎎의 코팅 위에 활성 약물을 위해 단계 14의 코팅 용액을 사용하여 코팅된다.
예 13:
Figure pct00013

간략한 제조 절차:
약물 층
1. 락토오스 모노하이드레이트, 부분적으로 예비 젤라틴화된 전분(Pregelatinized Starch), 유드라짓(Eudragit), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E10MCR, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K15M, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF와 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물이 급속 혼합물 제립기에 넣어지고 10분 동안 혼합된다.
3. 단계 2의 혼합물은 정제수를 사용하여 과립화된다.
4. 단계 3의 습식 과립은 그 LOD가 1.5%(w/w)에 도달할 때까지 60℃ 입구에서 트레이 건조기에서 건조된다.
5. 단계 4의 건조된 과립은 20# SS 체를 통과한다.
6. 과립외 양의 부분적으로 예비 젤라틴화된 전분, 카르보폴 974P, 락토오스 모노하이드레이트, 콜로이드성 이산화규소가 40# SS 체를 통과한다.
7. 단계 5의 과립은 단계 6의 혼합물과 5분 동안 혼합된다.
8. 단계 7의 혼합물은 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 3분 동안 윤활된다.
생체 접착성 층
9. 중량이 측정된 일정량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 K100MCR, 폴리에틸렌 옥사이드, 락토오스 모노하이드레이트, 및 콜로이드성 이산화규소가 40# SS 체를 통해 함께 걸러진다.
10. 단계 9의 혼합물은 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 3분 동안 윤활된다.
11. 단계 8과 단계 10의 윤활된 혼합물은 이중층 정제로 압축된다.
예 14:
Figure pct00014

간략한 제조 절차:
약물 층
1. 락토오스 모노하이드레이트, 부분적으로 예비 젤라틴화된 전분, 유드라짓, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 E10MCR, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K15M, 하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF와 함께 중량이 측정된 일정량의 베포타스틴 베실레이트가 40# SS 체를 통해 걸러진다.
2. 단계 1의 혼합물이 급속 혼합물 제립기에 넣어지고 10분 동안 혼합된다.
3. 단계 2의 혼합물은 정제수를 사용하여 과립화된다.
4. 단계 3의 습식 과립은 그 LOD가 1.5%(w/w)에 도달할 때까지 60℃ 입구에서 트레이 건조기에서 건조된다.
5. 단계 4의 건조된 과립은 20# SS 체를 통과한다.
6. 과립외 양의 부분적으로 예비 젤라틴화된 전분, 카르보폴 974P, 락토오스 모노하이드레이트, 콜로이드성 이산화규소가 40# SS 체를 통과한다.
7. 단계 5의 과립은 단계 6의 혼합물과 5분 동안 혼합된다.
8. 단계 7의 혼합물은 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 3분 동안 윤활된다.
생체 접착성 층
9. 중량이 측정된 일정량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 K100MCR, 폴리에틸렌 옥사이드, 락토오스 모노하이드레이트, 및 콜로이드성 이산화규소가 40# SS 체를 통해 함께 걸러진다.
10. 단계 9의 혼합물은 스테아르산 마그네슘(40# SS 체를 통과한)으로 3분 동안 윤활된다.
11. 단계 8과 단계 10의 윤활된 혼합물은 이중층 정제로 압축된다.

Claims (17)

  1. 경구용 방출 조절 약제 조성물(oral controlled release pharmaceutical composition)에 있어서,
    베포타스틴(Bepotastine) 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과, 적어도 하나의 방출 조절제(release controlling agent)를
    포함하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 방출 조절제는, 친수성 방출 조절제, 소수성 방출 조절제, 또는 그 혼합물로부터 선택되는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 친수성 방출 조절제는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검(xanthan gum), 구아 검(guar gum), 키토산과 그 유도체, 카보머(carbomer), 카라기난(carrageenan), 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리글리콜화 글레세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 그 혼합물로부터 선택되는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 소수성 방출 조절제는, 폴리비닐 아세테이트 분산액, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르와 셀룰로오스 에스테르 에테르 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트(저, 중간, 또는 고 분자량), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트); 밀납(beeswax), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 파라핀 왁스, 미정질 왁스(microcrystalline wax), 및 오조케라이트(ozokerite)로부터 선택된 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 및 미리스틸 알코올로부터 선택된 지방 알코올; 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 식물성 경화유 또는 그 혼합물로부터 선택된 지방산 에스테르로부터 선택되는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염은 약 5㎎ 내지 약 40㎎의 양으로 존재하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염은 약 5㎎ 내지 약 25㎎의 양으로 존재하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  7. 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물에 있어서,
    상기 조성물은, pH 6.8 인산염 완충액 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷) 또는 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들)에서 용해가 실행되면, 12시간 내에 약 50% 이상의 베포타스틴 생체외 방출을 나타내는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  8. 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물에 있어서,
    상기 조성물은, 0.1N 염산 900㎖, 100rpm의 USP 장치 타입 I(배스킷) 또는 50rpm의 USP 장치 타입 II(패들)에서 용해가 실행되면, 12시간 내에 약 70% 이상의 베포타스틴 생체외 방출을 나타내는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  9. 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물에 있어서,
    매일 1회 투여된 약제 조성물은, 매일 2회 투여된 종래의 베포타스틴 즉시 방출 조성물과 실질적으로 생물학적으로 동등한, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 약제 조성물은, 인간 피실험자(human subject)에서 1일 1회 투여 후 24시간 동안 플라즈마 농도 곡선(AUC) 아래의 면적을 기초로, 매일 2회 투여된 상업적으로 이용 가능한 베포타스틴 함유 타리온(Talion) 즉시 방출 정제와 비교해서 약 50 내지 약 150의 상대적인 생체이용률(bioavailability)을 나타내는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 약제 조성물은, 인간 피실험자에서 1일 1회 투여 후, 매일 2회 투여된 상업적으로 이용 가능한 베포타스틴 함유 타리온 즉시 방출 정제와 비교해서 약 50 내지 약 150의 상대적인 Cmax를 나타내는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은, 12.5㎎의 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 180 ng.h/㎖ 내지 약 560 ng.h/㎖ 범위의 베포타스틴의 평균 기하 AUC(0-24)를 제공하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은, 12.5㎎의 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 20 ng/㎖ 내지 약 70 ng/㎖ 범위의 피크 플라즈마 농도(Cmax)를 제공하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은, 25㎎의 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 350 ng.h/㎖ 내지 약 1100 ng.h/㎖ 범위의 베포타스틴의 평균 기하 AUC(0-24)를 제공하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  15. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은, 25㎎의 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 함유하는 조성물의 단일 복용량 투여 후 24시간에 약 40 ng/㎖ 내지 약 140 ng/㎖ 범위의 피크 플라즈마 농도(Cmax)를 제공하는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  16. 베포타스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염과 적어도 하나의 방출 조절제를 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물에 있어서,
    약제 조성물은, 공급 조건(fed condition) 하에 매일 2회 투여된 종래의 베포타스틴 즉시 방출 조성물과 생물학적으로 동등하고, 생물학적 동등성(bioequivalence)은 (a) 80% 내지 125%인 AUC에 대한 90% 신뢰 구간(confidence interval)과, (b) 80% 내지 125%인 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간에 의해 설정되는, 경구용 방출 조절 약제 조성물.
  17. 제 1항의 경구용 방출 조절 약제 조성물을, 알레르기성 비염을 치료하고 두드러기에 의해 일어나는 소양증을 치료하기 위해 사용하는 방법.
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