HU228985B1 - Derivatives of triazolyl-imidazopyridine and of the triazolylpurines useful as ligands of the adenosine a2a receptor and their use as medicaments - Google Patents
Derivatives of triazolyl-imidazopyridine and of the triazolylpurines useful as ligands of the adenosine a2a receptor and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- HU228985B1 HU228985B1 HU0401987A HUP0401987A HU228985B1 HU 228985 B1 HU228985 B1 HU 228985B1 HU 0401987 A HU0401987 A HU 0401987A HU P0401987 A HUP0401987 A HU P0401987A HU 228985 B1 HU228985 B1 HU 228985B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- receptor
- medicament
- disease
- adenosine
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 3
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 title 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 42
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 39
- CYYQMAWUIRPCNW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-6-amine Chemical class CN1C2=NC(CCCC)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 CYYQMAWUIRPCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 29
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 25
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 14
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 2H-1,2,3-triazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 6
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- WWJHRSCUAQPFQO-UHFFFAOYSA-M 4-DAMP methiodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WWJHRSCUAQPFQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- JFOMNWVBOHVZGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O JFOMNWVBOHVZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSJZRXTFLJSDW-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-arsole Chemical compound [As]1C=CC=C1 RBSJZRXTFLJSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethoxy-4-vinylbenzene Chemical group COC1=CC=C(C=C)C=C1OC NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCJKLYSNBVUUDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-yl)-7h-purine Chemical class N=1C=C2NC=NC2=NC=1C1=CNN=N1 UCJKLYSNBVUUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOHMGUEAHHTKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-n-methylpyridine-3,4-diamine Chemical compound CNC1=CC=NC(Cl)=C1N PLOHMGUEAHHTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 229940124258 Adenosine A1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001421185 Anomis Species 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038750 Myc-associated zinc finger protein Human genes 0.000 description 1
- 101710146400 Myc-associated zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000282374 Puma concolor Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033928 Sodium-dependent dopamine transporter Human genes 0.000 description 1
- 101710114615 Sodium-dependent dopamine transporter Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150021197 chrng gene Proteins 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- KXYNLLGPBDUAHW-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2C(CO)=CC=NC2=C1 KXYNLLGPBDUAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- XMXGGIWSFRIOKL-UHFFFAOYSA-N sch-63390 Chemical group N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCCC1=CC=CC=C1 XMXGGIWSFRIOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N vanoxerine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N α,β Methylene ATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)CP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CAWZRIXWFRFUQB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgyát képező (I) általános képletü vegyületek:
és ezek gyógyászatílag elfogadható sói.
Az (I) általános képletü vegyületek az adenozin-A2a-receptorral szemben gátló aktivitással rendelkeznek és így alkalmasak az Alzheimer-kór, a Huntington-kór, a Wilson-kór, a Parkinson-kór, különösen az „on-off jelenség vagy túlnyomóan mozgásképtelenséggel járó Parkinson-kór kezelésére.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képietü vegyületek előállítására, az (I) általános képietü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény, valamint ennek alkalmazása.
fa Η / Π Ί Π w >· s s is s s s M ; \i Ví 8 «í y égd.) 5-0922-AfO/ * φ <· « X » > * X * Φ βί A V « * * Φ ♦ Φ * * ft Φ ν'* XX «Α'
ÍN ÉS A TRIAZOLIL GYÜLETEK AMN0ZIN~A2a-RECE.PTÖRκ X-.A Λ.Χ kJ
GYÓGYSZERKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSUK
A találmány tárgyát képezik triazolil-imidazoplridin és a triazolil-purin vegyületek adenozin-Á?.a-receptor--ligandumként használható származékai, eljárás előállításukra és gyógyszerként történő alkalmazásuk, .különösen az olyan kóresetek kezelésében, amelyeknél a receptor gátlása az előnyös, valamint az ilyen származékokat tartalmazó gyógyszerkészitmények.
A Parkinson-kór jelenlegi terápiája a tünetek enyhítésére korlátozódik, de még nem azonosítottak olyan hatóanyagot, amely a bazális gangiionok (a test mozgásában szerepet játszó agyalapi idegcsoport) hiányos dopamin szintjeivel Összefüggő, azaz az ilyen kéréséi komplex tünettanának megjelenéséért felelős, a feketeállomány (substantia nigra) dopaminerg ncuronok pusztulásának kialakulását és előrehaladását képes megakadályozni. A komplex tünetegyüttesre jellemző a merevség, a remegés, a mozgás lassúsága, a mozgásképtelenség, a testtartás megváltozása; olyan megnyilvánulások, amelyek komoly veszélyt jelentenek a Parkinson-kőrhan szenvedő egyének, egészségére,
S
0X0 <í* <í*
0 00 •0
A Parkínson-kórban szenvedő alanyok életminőségének javítására jelenleg alkalmazott terápiás stratégiák közé tartoznak azok a terápiás megközelítések, amelyek segítenek újratermelni az elveszett neurotranszmittereket Az egyik példa az L-DOFA s karbidopával vagy benseraziddal (a környéki aminosav dekarboxiláz enzimek lohibitotai) történő kombinált alkalmazása. Ez a terápia az egyik leghatásosabb és jelenleg leginkább alkalmazott a test mozgási funkciójában bekövetkezett változások megjelenésével szemben, amelyek akkor jelennek meg, amikor a dopaminerg rendszer íizíoio légiájo. súlyosan sáriik
Azonban hosszú távon az ilyen terápiás megközelítés hatékonysága csökken. Valójában az .L-DOPA-val történő krónikus kezelésnek kitett, betegek gyakran nyilatkoznak hangsúlyosan az említett megnyilvánulásokról és más mellékhatások megjelenéséről, is amelyet az L-DOPÁ neurotozíkns tulajdonságai okoznak.
Másik lehetőségként bevezették a dopaminerg receptor agonisták alkalmazását (azonban ezek a vegyületek nem mutatnak az L-DOPA-boz hasonló hatásosságot, továbbá a monoamin-ozidáz inhibitorok és a muszkarin-aeetil-kollu receptor aatagonisták alm kalmazását is, Az utóbbi alkalmazása súlyos mellékhatásokat és észlelhető károsodást Idéz elő az ilyen termékek által létrehozott receptor kölcsönhatások következményeként, mind szisztémás szinten, mind a központi idegrendszer szintjén.
Legújabban az adenozin transzmitterként játszott fontos sze25 repének, receptorainak és funkcionális jellegzetességeik felfedezésével, az adenoziu-A^-reeeptor aatagonisták Parktnson-kórral kapcsolatos mozgási betegségek kezelésére terápiás szerként történő
Φ Φ » φ
XX *s * * φ»
».·« φ S, .<· 5 alkalmazási lehetőségének feltételezése látszik bebizonyosodni (PE Richardson és mtsai., Trends Phamm Sel 1997, 18:333-345),
A jelenlegi kísérleti bizonyítékok lehetővé teszik a központi idegrendszer szintjén a receptor megoszlásának, funkciójának és fís biológiájának megértését, következtetést engedve arra, hogy az A2sreceptor blokkolása képes modulálni a koüncrg, gabaerg és glotamáterg neurotransztnissziőt, hogy a bazális ganglionok kimeneti idegsejtjeinek a szintjén egy neurokémiai szabályozást alapozzon meg, amely megfelelően képes ellensúlyozni az akut vagy kro~ io alkus dopamin-bláayt a nigrosztriatálís rendszerben (a feketeállományt a sztriatnmmal összekötő rendszer).
Ezen felöl megfigyelték, hogy az A3s funkcionálisan kapcsolatban van a dopamln-Dj-receptorrak és hogy az előbbi stimulálása képes csökkenteni az utóbbi dopaminra vonatkozó kötődési kapacsts tását Ebből az következik, hogy az A2s-adenozin-receptor blokkolása növeli a D^-raeeptorok dopaminra vonatkozó egymásra haté kapacitását, a kötődést részesítve előnyben még akkor Is, amikor a oeorotranszoriííer kis mennyiségben van jelen a szinaptikus részben (Perre S, és mtsai,, (1991) Proe. Nat Acad. Sci. USA, SS, 723720 7241), Ezen okokból az A2s receptor szelektív antagonístáit javasolták hatóanyagként a mozgászavarok, különös tekintettel a Parkinson-kőr kezelésére.
Ezen felöl ismert, begy az Ilyen hatóanyagok sziaergíkns hatást tesznek lehetővé az L«DOFA»val vagy dopamin agnnlstákkal zs történő kezelésnél, és dopamint helyettesítő terápiákkal agyőit alkalmazhatók. Ebben az esetben az Á2s-reeeptor~szeletóv antagoníslák alkalmazása további terápiás előnyt jelent, mivel az EDOPÁ terápiás kezeléshez normális esetben szükséges dózisok
X φ * φ
X *.*.
X φ * φ •φ φ φ mennyisége vagy beadásuk gyakorisága csökkenthető, miáltal megmarad a terápiás hatásosság.
A találmány tárgyát olyan vegyüietek képezik, amelyek affinitással rendelkeznek az adenozin-A^-reeeptorral. szemben, anta5 gonístaként hatnak, és alkalmasak a mozgászavarban szenvedő egyének kezelésére szolgáld gyógyszerek előállítására, amely betegségek a bazális ganglionok funkcionális módosulásaival vannak kapcsolatban, és olyan betegségek tönettanának részét képezik, mint a Farkinson-kór, az Alzheimer-kór, a Huntington-kór és a io 'Wilson-kór, amely esetekben a módosulásokat hatóanyagok (a klasszikus nenroleptiknmok okozta parkinsonizmns), trauma, mérgező anyagok. (W0T.F, manganáz, szén-monoxid) is előidézhetik.
A találmány az „on-ofF jelenséggel jellemezhető Fark tuson kór és az uralkodó mozgási zavarokkal járó Farkinson-kór kezeléséig re is alkalmazható.
Továbbá ismert, hogy a központi idegrendszer isebétntás sérülését kővetően az adenozin-Ais-reeeptor antagonisták képesek, gátolni az ilyen jelenségek, agyi Isehémía után bőségesen felszabaduló serkentő amínosavak által előidézett toxikus hatásokat, és a neurodegeneratív folyamatokkal kapcsolatos mechanizmusok további „célokat” jelentenek, amelyek irányában az A^-reeeptorantagonisták képesek kifejteni terápiás hatásaikat.
Szelektív adcnozin-A2#-antagonistákaf ismertetnek a CA Í24236Ő számó kanadai szabadalmi leírásban (Soehriager as Ingelheím) imidazo-trlazolpirimidm-származékok formájában, ahol az Arreévpíortal szembeni aktivitásuk az A^-receptorral szemben érvényesük Tieno- és faropirimidin származékokat ismertetnek a mozgászavarok, például Farkinson-kór kezelésére alkalmas vegyő15 letekként a WO 01/12409 számú PCT nemzetközi közrebocsátás? iratban. A WO 00/24742 számú PCT nemzetközi közrebocsátás! iratban (Fusijawa Pbarm Co, Ltd,) az A$- és A2- receptorokkal szemben kétszeres antagonista hatással rendelkező pirazolo-piridins z á rm a z é k o k at i s m e rt e t n e k, A. W O 0 0/17 21 é s W O 98/4271 1 s z ám ű PCT nemzetközi közrebocsátás? iratokban (Kyowa Hakko KKK) K2,4~triazo!o-(L5-e)-pirimi'din-származékokat ismertetnek. A WO 90/13682, WO 00/13681 és WO 99/26627 számú PCT közzétételi iratokban (Cerebrus Pbarm Ltd,) 4-kinölin-metanol-sz.ármazékokat ismertetnek, A WO 99/62518 számú PCT közrebocsátást iratban (Cadus Pbarm Corp.) Ar, A2~, Α2>,-> A3~receptor antagonista aktivitásprofillai rendelkező N-6 helyettesített 7-deazapurint ismertetnek. A WO 99/43678 számú PCT közrebocsátást iratban (Kyowa Hakko KKK) l,2,4-triazolo-(l ,5-a)-pirtmidinszármazékokat ismertetnek. A WO 95/01.356 és WO 98/52568 számú PCT közrebocsátást iratokban (Sebering Plougb SpA.) az 1,2,4t r i a ζ ο I o - (I,5 - c) - p t r i m idini ismertet n e k.
Az A2a-reeeptor-antagonisták között említhetők az előrehaladott vizsgálati fázisban lévő K.W-6ÖÖ2 és KW-1783 vegyületek, amelyeket az EP 0628311 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyek xantin-származékként jellemezhetők, E termékek a 8-as helyzetben. (3,4-dimetoxi-fenil)-etilén-csoporttal rendelkeznek, és az etilén-kötés íotoizomerizációján keresztül hajlamosak elveszteni aktivitásukat (Annak New York Academy of Sciences -Ongini E. és mtsai., Trends in Pbarm, Sci, 1996 VoL 17, 364-72). A KW 6002 vegyület jelenleg a klinikai vizsgálatok alatt áll (antidepresszánsként íl-es fázisban van, Parkinson-kór elleni szerként. llí-as fázisban van, Pharmaprojects Acc. No. 23891), Az A2as
ÍO receptor másik szelektív antagonistája az SCH 63390 termék (Pharmaproject Acc. No. 29842), amely preklinikai fázisban van. Az Astra Zeneca terméke a ZM 241385 (EP 0459702 számú európai szabadalmi leírás) egy hatásos szelektív antagonisía, ezért gyógyászati kutatásokhoz használják fel (Ji XD. és mtsai., Drug Des. Discov. 1999, 16:217-226, Pharmaproject Acc. No 22730). Erős szelektivitása és nagy affinitása ellenére a termék m v/no nagyon alacsony biológiai hozzáférhetőséget mutat (El Yacoubi M. és mtsai., Eur. J. Pharm. 401 (2000) 63-77),
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek es gyógyászatíiag elfogadható sóik affinitással rendelkeznek az. A?.3~ reze p t o r r a 1 s z e m b e η,
Xs,.N yví
R/ /A
N is ahol a képletben:
X jelentése N, CH, C-R2,
R-. jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkil-csoport,
R.7 jelentése hidrogénatom; 1-6 szén atomos, egyenes vagy e Ιίο ágazó, telített vagy telítetlen alkil-csoport; 6-1.4 szénatomos arilcsoport vagy (1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkil)-6~i4 szénatomos arii-csoport, ahol az arii-csoport adott esetben egy vagy több szubsztifuenssel van helyettesítve, amely lehet azonos vagy eltérő és a halogénatom, hidroxil-csoport,
2.5 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen * Φ « V φ » .♦.*·» *Φ Φ <· «Τ φ < V φ φ φ« *
Φ.Φ «« »Λ Φ® !5 aikoxi-csoport, l-ő szénatomos, egyenes vagy elágazó alkílcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aminocsoport,
Rj jelentése NH.?-, NHR..r-esoport}
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkii-, vagy 1-6 szénatomos hidroxialkil-, 1-3 szénatomos aíkoxialkil-, amino-( 1-6 szénatomos aikil)-csoport, ahol az amino-csoport adott esetben egy vagy több
1-3 szénatomos alkil-csoporttal van helyettesítve és az említett alkil-csoportok egyenesek vagy elágazőak, telítettek vagy telítetlenek; 6-14 szénatomos aril-csoport vagy (1-6 szénatomos alkíl)-6-14 szénatomos aril-csoport, ahol az. aril-csoport adott esetben egy vagy több szubsztituenssei van módosítva, amelyek lehetnek azonos vagy eltérőek és a helyettesített halogénatom, hidroxí-csoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkoxicsoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített amino-csoport közül választjuk.
Következésképpen a találmány tárgyát képezik az előzőekben megadott (I) általános képletű vegyületek és győgyászatílag elfogadható sóik.
A találmány egy másik tárgya eljárás az előzőekben megadott (I) általános képletű vegyületek előállítására, gyógyszerként történő alkalmazásuk, különösen az A?a-adenoz.ín~receptorrai szembeni inhibitor aktivitással, valamint szelektív aktivitással rendelkező gyógyszerek előállítására, ahol az ilyen gyógyszerek alkalmasak az A^a-adenozin-receptor gátlására érzékenyen reagáló kóresetek kezelésére, például a mozgászavarok, az Alzheimer-kór, a Huntington-kőr, a Wilson-kór és a Parkínson-kór kezelésére. A taφφ #φ· 'ϊ lálmány szerinti vegyületek az agyi ischémía és vagy a neurodegeneratív folyamatokkal kapcsolatos mechanizmusok kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására is alkalmasak.
A találmány további tárgyai gyógyszerkészítmények, amelyek s hatóanyagként legalább egy (I) általános képletö vegyületet tártálm a z n a 1c..
Ezt és a találmány további tárgyait részletesebben az ábrák és a példák segítségével mutatjuk be,
Az L ábrán matatjuk be az egerek merevségének előidézésére vonatkozó kapacitás meghatározását.
A 2, ábrán a találmány szerinti példavegyületek hatását mutatjuk be a COS 21ő8(Mndukált merevségre. Az egyes oszlopok csoportonként 10 állat átlagos merevség! pontértékét ± standard hibát mutatják.
is A 3, ábrán a találmány szerinti példavegyületek hatását mutatjuk be a Haioperidol-indukáh merevségre egerekben. Az egyes oszlopok csoportonként 10 állat átlagos merevség! pontértékét ά standard hibát mutatják.
A 4« ábrán a találmány szerinti vegyületek. L-DOPA küszöb20 érték alatti dózisával és benseraziddal együtt kapott kombinációs hatásokat mutatjuk be a Baloperidol-indukált merevségre egerekben.
Az 5. ábrán mutatjuk be a találmány szerinti példa vagy öletek hatását úszásra kényszerítőit egerek vizsgálata során, Az egerekbe hordozóanyagot, vagy vizsgálati vegyületet, vagy imipramint fecskendezünk a vizsgálat előtt őö perccel. A 4 perces vizsgálati idő alatt rögzítjük a mozdulatlanság időtartamát. Az adatokat csopor**
Φ V „Q..
tönként 1.0 egér átlaga χ szórása értékben fejezzük ki. ANOVA és Tukey-féie teszt **~p<0,0l a kontrollokkal szemben.
A 6. ábrán mutatjuk be az 1A reakcióvázlatot,
A 7. ábrán mutatjuk be az lAbisz reakció vázlatot.
A 8. ábrán mutatjuk be a 2 A reakció vázlatot.
Az. (f) általános képletü vegyületekben az 1-6 szénatomos, telített vagy telítetlen alkil-csoportokra példák a metil-, etil-, propil-, Izopropil-, butll··, szek-butil-, terc-bnt.il-, pentil-, hex.il-, etilén-, propilén-, butilén-csoportok. Az alkenil- és alkinil-csoportok a maximális lehetséges telítettségi fokot is elérhetik, és az alkil···, alkenil- és alkinil-csoportok összes elméletileg lehetséges izomerei szóba jöhetnek. Az (I) általános képletü vegyületekben. 6-14 szénatomos aril- vagy 6-14 szénatornos aril-(l~ő szénatomos alk.il)eso port okra példák a különféle kötési helyzetekben (például 1- vagy
2-naftü) adott esetben helyettesített aril-csoportokkal, így a fenil-, a naftil·· és az antril-csoportokkal együtt a benzií-, a fenil-et.il-, a fenil-propil-, a fenll-hnt.il-, a fenil-pentíl-, a fenll-hexil-, a naftilés antril-csoportokkal analóg aril-alkil-csoportok, az előzőekben említett csoportokkal helyettesített 2-, 3··, vagy 4-fe.nil-csoportok, példán! a 2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil-csoportok, a 2-, 3- vagy 4alkoxi-fenil-esoportok, ahol az alkil-csoportot az előzőekben ismertettük, a 2-, 3- vagy 4-fenil-halogenid, ahol a halogénatom a fluor-, klór··, bróm-, jódatom, a 2-, 3- vagv 4-amino-fenilcsoporíok, ahol az amíno-csoport egyszeresen vagy kétszeresen lehet helyettesítve- az előzőekben ismertetett, alkil-csoporttal. A szakember könnyen képes jellemezni az előzőekben megadott (I) általános képlet által meghatározható összes lehetséges vegyületet, a ku9 Jí
Φ # φ «·♦ lönféle csoportok esetében megadott definíciókkal megfelelő heivettesítéseket végezve.
Áz. (I) általános képietű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a meglévő bázíkus centrumokkal só kialakítására képes szerves vagy szervetlen savakkal képezett összes só, amely nem toxikus vagy nincsenek n.e,m kívánt hatásai.
Az (I) általános képietű vegyületek között az első előnyös csoport az, ahol az X jelentése nitrogénatom és R? jelentése a 2-es helyzetben lévő butil-csoport,
A másik előnyös csoport az, ahol az X jelentése nitrogénatom és R; jelentése a 2-es helyzetben lévő fenetil-csoport.
A harmadik: előnyös csoport az, ahol az X jelentése nitrogénatom és R> jelentése a 2-es helyzetben lévő pentil-csoport.
A negyedik előnyös csoport az, ahol X jelentése szénatom és R2 jelentése hidrogénatom a 6-os vagy 7-es helyzetben.
A következő vegyületek különösen előnyösek.;
- 6-amino-2,9’dimetil-§-(2-triazoíil)-9(H)”p«rin (ST 1491),
- 2-butil-9~metil-8-(2H~ i,2,3-triazol-2-il)-9H-6-purlnil-amin
- (ST 153 5),
- 9 - m e t i 1 - 2 - (2 - fe η i 1 - e t i 1) ~ 8 - (2 Η -1,2,3 -1 r i a ζ ο 1 - 2 - i 1) - 9 H - 6 - - p u r i nil-amln (ST 1537),
- 9 - ni e t i 1 - 2 - p e n t i 1 - 8 - (2 Η -1,2,3-1 r i a ζ ο 1 · 2 · ί 1) ·· 9 H - 6 - ρu r i n i 1 - am i π (ST 2097).
A találmány speciális eseteként a 6-amino-9-metil-8-(2tríazolil)-9(H)-purin (ST 1490) affinitást mutat az Aradenozinreeeptorra, tehát alkalmas az észlelési hiányosságok, az Alzheimerkór, az agyi íschémia, az akut és krónikus vese-rendellenesség, a » Φ .Η 9* *«· «X
Φ Λ Φ ν ·* ϊ*·φ Φ « »· χ φ- * V X Λ * φ *<Φ «τφ <ΦΦ «Μ>
röntgen kontrasztanyagok, vagy ciszplatin által előidézett veseelégtelenség kezelésére szolgáié gyógyszer előállítására.
Az (I) általános képletö vegyületek a következő ábrán ismertetett szintetikus megközelítést követve állíthatók elő:
Ra
N' ,N ,N.
N:
R/ 'X' •N
R:
xy
N
Br
7X •X
Ν'
a) bj (0
Á szakirodalomban ismert eljárásokkal előállítható a) általános képletű vegyöietet a 2-es helyzetben br ómmal helyettesítjük, majd a hrómoí. 2-triazolil-csoportt.aI helyettesítjük.
Az 1A, lAbisz és 2A reakcióvázlatok kizárólag példálózó w jelleggel a röviden ST 1491, ST 1536, ST 1535, ST 1537, ST 2097 és ST 1680 kóászámmal jelölt vegyületek előállítási eljárását mutálj ás.
A (2)-(7) számokkal jelzett vegyületeket (1A és lAbisz reakeióvázlaíok) a szakirodalomban ismert szintetikus eljárások segítR ségével állítjuk elő; az (1) vegyület kereskedelemben kapható, a (8), (9) és (10) vegyületeket a Heterocyeles 1999, 721-726; T Med. Chem. 32, 1 1, 1989, 2474-2485; J. Heter. Chem, 23, 3, 1986, 669672; 3. Chem. Soc. 1955, 2755-2758; 3. Med. Chem. 39, 2, 1996, 487-493; J. Heter. Chem. 27, 3, 1990, 563-566 publikációkban ís20 mertetik; a (11) és (12) vegyületeket az EP ÖÖ82369 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, de találmányunk új előállítási eljárást biztosít. A (13)-(14) molekulák újak, tehát azokat specifikusan a találmányban ismertetett eljárás köztitermékeiként kívánjuk oltalmazni. A szakember az általános tudására és a szakirodalomra ** ΦΦ ΦφΦ| ' «Φ X φ X
Φ ΦΦ Φφ ΦΦ Φ *φ Φ-φ NW hagyatkozva az előző ábrákon példaként megadott eljárástól eltérő módon is képes az (I) általános képletö vegyületek előállítására.
A következő példák a találmány további bemutatását szolgálják.
1. PÉLDA
1A reakcióvázlat
2“klór-6-dibenzil-amino-9(H)-puriu (2) g 2,6-diklór-purin (1) (97%, 5,13 mmol) 30 ml abszolút etanoiban lévő oldatához di-izopropil-etilamint (I mi, 5,13 mmol) és io desztillált dibenzil-aminí (1,1 ml, 5,13 mmol) adunk. A reakciók:gyet 20 órát vísszafolyatjuk (1 óra elteltével fehér csapadék képződik), Az oldószert ezután alacsony nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízben feloldjuk.
A hűtést és szűrést követően a szilárd maradékot (2) vákuum is alatt szárítjuk..
K11 e r m e lés: 95 %
Rr::Ö,2S (ciklohexán/etíl-aeetát, 7:3)
Olvadáspont: 250-25.2°€ lH-NMR (200 MHz, CDCh): δ 7,89 (s, IH), 7,32 (s, I0H), 20 5,55 (bs, 2.H), 5,49 (bs, 2H)
MS (m/z): 91: 258-260 (BP, M-benzil), 349-351 (<5%, M).
IdOarxOlbonzihaminp;^^
A (2) vegyűlet forró DMF-ben lévő oldatához 828 mg K.2CO3ot (6 mmol) adunk. Az. oldatot ezután lehűtjük és ö,46 ml CHH-dal (7,2 mmol) kezeljük körülbelül 12 órát keverve. A DMF~et bepároljuk, a terméket vízben oldjuk és szűrjük, majd a kapott maradékot etanoíban kristályosítjuk, amely 1,45 g (3) terméket eredményez.
φ« φφ Φ » VJC Φ φ & ν Φ « φ » * «φ Φφ * φ « ΦΦΦ Φφ ΦΦ * «φ Φ Φ «* φφ:
Kitermelés: 78%
R r - 0,38 (c i k. 1 ο h e χ á η / e ΐ i 1 - a c e t á t, 7:3)
Olvadáspont: 144-14ő°C ’H-NMR (200 MHz, CDClj): ö 7,67 (s, IH, H8-purin), 7,3 1 (s, 10H, aromás), 5,5 (br, 2.H, CH2 - benziiát), 4,93 (br, 2H, CH>benziiát), 3,81 (s, 3H, CH3)
MS (m/z): 91 (BP, benzil), 272-274 (65%-20%, M-benzil), 363-365 (<5%, M).
- a I k i 1 - 6 - d i b e· η z i 1 - amin o - 9 - met 11-9 (H} - p u r 1 n____(4), (4 c), (.4e.k (5) (Általános módszer) Nitrogénnel töltött lombikba 700 mg 2kÍór-6-dibenzJÍ-aminö-9-metíl-9(H)-purint (3) (1,93 mmol), 4 ml N'MP-t (N-metíi-pirrolidon), 3,8 mmol alkii-tríbutil-ónt és 140 mg Pd(PPh)3-at teszünk. Az oldatot 12ö°€~on 8 órát keverjük, a 4, 4c és 4e vegyületek esetében és két órát az 5 vegyület esetében. Az oldatot lehűtjük, és vízzel (50 mi) és metílén-kloriddai (50 ml) hígítjuk és végül a vizes fázist metilén-kloriddai (4 χ 50 ml) extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vizes sóoidatban mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert hepároljuk, amely sötét folyadékot eredményez. A termékeket szilikagél oszlopon (eluens: EtOAc/Cikiohexán 1/1) tisztítjuk, amely szilárd anyagként vagy sárga olajként a (4), a (4c), a (4e) és az (5) vegyületeket eredményezi, (4): Kitermelés: 63%
Ο l v a d á s ρ ο η i: 14 3 ö C
MS (m/z): 278 (löö%, M-benzil), 91 (55%, benz.il), (4c): Kitermelés: 90%
Olvadáspont: nem meghatározható - gumiszerű anyag $·*·
MS (m/z): 294 (WÖ%, M-benzlI), 91 (65%, benzil).
h%NMR 200 MHz, CDCly S 7,65 (IH, y parin); 7,3Ö (10H, m, aromás); 5,27 (4H, br, »CHr hanzilát); 3S82 (30, s, N~CHS);
2,SS (2H, t, -CHr€H2~€BrCH5); 1,80 (2H? m, ~CHreH2~CH3~
CHj); 1,37 (2fí, t, 0,91 (3H, L -CH2~CH3~
CHs-CH-O, (4e); Kitermelés: 05¾
Olvadáspont: nem meghatározható - gumíszerű anyag MS (m/z): 399, 308, 220 lö ’H.NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm) 7J1 (s, IH); 7,30 (my
I0H): 5,30 íbs, 4H); 3,80 (s, 3H); 3/38 ít, 2H); 2,38 <m, 2H): 2,02 <ms 2H)S 1,30 (m, 2H), 9,88 <m, 3H)>
(5): Kitermelés: 84%
Olvadáspont: nem meghatározható - gumi szeré anyag
MS (m/z): 349 (100%, M-benzil); 91 (79%, benzil).
Hűtött, háromnyaká gömbiombikba inért atmoszférában (nitrogén) 30 ml vízmentes THF-ben oldott 1,97 g <3>~as vegyületet (2,94 mmol)» tolnolhan oldott é ml trimetibalamíninmot 2.M (12
2ö mmol), 27 mg F0Cl2~t (0,15 mmol) és 79 mg PPhj-at (0,3 mmol) adunk. Ezt az oldatot visszafoiyatás mellett 48 órát reagáltatjak. A reakció befejeztével az elegyet jégen hűtött főzőpohárba őntjhk és a feleslegben lévő tmlkil-alomíniamet kis mennyiségű víz ás alkohol adagolásával semmisítjök meg. Az MnmíMam-feidrmM e&ggadiköí
2§ papíron azörjűk le és az ©legyei dtkíór-metiaoal otrattyok. Á. szerves fázis atwmy nyomáson történő lepárlását kbyeifei a maradékot Baah ktoomto^’ráfiéval ÍMC% ciklehexámBtOAe Ibi) w% *
X Φ « » '*'» £ Φ Λ
- φ φ S * » φ» ütjük. 900 mg (4a) vegyüíetet (2,62 mmol) nyerünk kristályos formában.
'Kitermelés: 89%
Olvadáspont: 117-118° C
MS (m/z): 91 (80%, benzil), 252 (BP, M-benzil), 343 (<5%,
Mk ?η !H-NMR: 200 MHz, CDCU δ 7.65 (s, IH, H8-purin); 7,30 (s, IÖH, aromás), 5,30 (br, 4H, CH2~benziíát), 3,81 (s, 3H, N-CH3), 2,62 (s, 3H, €~CH<).
lö 2-izopropil-6-dibenzil-amino-9“metil-9(H)-purin (4 b) és .2-(2fe n í 1 - e t í i) - 6 - d 1 b e n z i 1 - a m i η o - 9 - m e t i I ~ 9 (H) - pun n (4 d)
100 rag (4) vagy (5) vegyüíetet autoklávba teszünk 5ml etanolla! együtt, addig melegítjük, míg teljesen feloldódnak, majd 50 mg grafit hordozón lévő palládiumot adunk az oldathoz. Az oldatot éjszakán át 405,3 kPa nyomáson hidrogén légkörben keverjük. A katalizátort celíten keresztül szűrjük és az oldószert alacsony nyomáson bepároljuk, amely fehér szilárd anyagként a (4b) vagy (4d) vegyüíetet eredményezi.
(4b): Mennyiségi kitermelés 01 v a d á s ρ ο n t: 8 2 ° C MS m/z: 280 (10054, M-benzil); 100%, benzi!), (4d): Mennyiségi kitermelés 01 v a d á s ρ o nt: 14 4 ° C..
MS m/z: 342 (100%, M«benzil): 91 (100%, benzil)
1A bisz reakcióvázlat (5a, b, c, d, e)
Á! t a 1 á η o s m ó d s z e r β χ »·' Φ * * V ' 4 <*φ Φ *· * Λ <’ * *Κ. ·$£ '* ’3ξ *»
ÍÖ
Reakeiőlombikban 1.6 mmol (4a), (4b), (4c), (4d) és (4e) vegyületeí és 7 ml MeOH, 7 mi THF é-s 7 mi acetát-puffer (pH::::4) (4 g nátrium-ace tatot 100 ml vízben okiunk és a pH-t jégecet tel állítjuk be) eiegyében okiunk, 0,7 ml brómot (I3,ő mmol) adunk hozzá nagyon lassan, cseppenként és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a kiindulási termékek eltűnnek (körülbelül 12, óra). A feleslegben lévő brómot nátriurn-metabiszulfittal színtelenítjük, majd a reakciót pH~:8-ra lúgos ttjuk telített Na-MCA oldattal. Diklórmetánnaí történő exírakció és az oldószer alacsony nyomáson történő bepárlása után 1,2 g sárga olajat kapunk az (5a), (5b), (5c), (5d) és (5e) esetében, amelyeket később preparatív kromatográfiás oszlopon tisztítunk, (5a): Mennyiségi kitermelés
MS m/z: 91 (100%. benzil); 330-332 (dublett, 70%, M15 benzil), (5b): Mennyiségi kitermelés
MS (m/z): 91 (100%, benzil); 358-360 (dublett, 70%, Mbenzil);
(Se)-' Mennyiségi kitermelés
MS (m/z): 91 (100%. benzil); 372-374 (dublett, 70%, Mbenzil);
(Sd): Mennyiségi kitermelés
MS (m/z): 91 (100%. benzil); 420-422 (dublett, 45%, Mbenzil);
(Se)
- B r óm-6-dibe n z i 1 - a m 1 η o - 9 - m e t i i - 2 - p e n t i 1 - 9 ( H) - p n r 1 n v a d á s p ο n t: 97 0 C
MS: m/z - 479-477, 388-386 !H-NMR (2()() MHz, CI)C13) δ (ppm): 7,28 (m, 1ÖH), 5.16 (bs, 4H), 3,75 (s, 3.H), 2,79 (L 2H), 1,79 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,86 (m, 3 FI).
2-Ajkil-6~dlbenzi.Lamlpo-9.metil~g-(2triazoni)-9(H)purin (6a, b, e, da,e)
Reakeíőlomblkba Inért légkörben 2 mi vízmentes DMF~ot, 92 mg NaH-et (80% paraffinban, 2,5 mmol) teszünk és lassan 0,18 ml 1,2,3~lriazolt (2,5 mmol) adunk hozzá és körülbelül 1 órát keverjük. A nyers (5a), (5fe), (5c), (5d) illetve (5e) vegyületek (1,7 mmol) 5 ml DMF-ben lévő oldatát adjuk cseppenként, lassan az eiegyhez, majd 100°C~on 12 órát keverjük. A DMF-ei hepároljuk és a maradékot flash kromatográfía (SíO>, ciklohexán/EtOAc 7:3) segítségével tisztítjuk, amely fehér szilárd anyagként (6a), (6b), (6e), (6d), illetve (6e) vegyületet eredményez.
(6a): Kitermelés: 20%.
Olvadáspont: 161 -1 Ó3°C.
MS(m/z): 91 (90%, benzil), 319 (BP, M-benzíl); 41.0 <<S%,
Ή-NMR: 200 MHz, CDCfi: δ 7,94 (s, 2H, H-triazol); 7,29 (s, 10H, aromás); 5,45 (br, 2H, CH2-benzüát); 5,04 (br, 2H, CH2~ benzilát); 3,96 (s, 3H, N-CH3); 2,62 (s, 3H, C-CH3).
(őb): Kitermelés: 20%.
v ad á s ρ ο n t: 14 0 ° C.
MS(m.7z): 347 (100%, M-benzil), 91 (75%, benzil). íőc): Kitermelés: 20%.
Ο i v a d á s p ont: 114 ° C.
MS(m/z): 361 (100%, M-benzil), 91 (70%, benzil).
* §H~NMR: 200 MHz, CDCk: δ 7,94 <2Η, s, H-triazol); 7,30 (10H, m, aromás); 5,49-5,21 (4H, d, br, »CH2~beozilát); 4,12 <3'H, s, N-CH3); 2,84 <2H, t, -CHrCHrCHrCH3>; 1,8Ö (2H, m, -Ckk-CH^ CIB-CHB; 1,37 (211, a, ~CHs-CHrCHrCH3); 0,92 <3H, t, -CHS~
CH2-CH2-CH3).
(ód): Kitermelés: 20%.
Olvadáspont: 173*€.
MS(a/z): 409 (05%, M-beeei!}, 91 (100%, benzil).
(6e)
Olvadáspont: 139®C.
MS: m/zMdé, 375, 348.
}H»NMR (200 MHz, COCI3) § (ppm): 7,94 (s, 2H); 7,29 <m, 10H); 5,47 (bs, 2H); 5,04 (br, 2H): 3,90 (s, 3H); 2,84 (t, 2H), 1,82 is (m, 2H), 1,33 <m, 4H), 0,88 (m, 3H).
Háton reakeiélombikban nitrogén légkörben 0,33 mmol (6a), (6 b), (6c), (6d), illetve (6c) vegyöletet 3 ml vízmentes
2ő diklérmetiabao okinak. Ebhez lassan, cseppenként 0,37' ml CF3SO3H~t <3,3 mmol) adunk és az «.legyet visszafolyatás hőmérsékletén hagyjuk 6 órát. Áz elegyet aktivált alnmínlnm-oxid kromatográfiás oszlopra Wltjtk, élteik 56 mi diklérmetánnal alulijuk, begy kiküszöböljek az érten s-zíaezett aromás származékokat, majd
CHgCh/etanol 1:1 zrányó élagy-twl <40 ml), ezután mattoltéi <40 ml) és végól etanoíban lévő tellwtt vi«s ammóniával (5¾ 40 ml) eluáljuk. Á kívánt terméket tartalmazd feafcoiOfcat 4aazabot|ók éz bepároljak, amely sárga szilárd anyagot eredményez, amelyet fizuk **·>
« X
kromategráfiával tisztítunk (SiOj, ÁeOEt/EtöH 95;5), amely fehér szilárd anyagként tiszta termékeket (?a, h, c, d, e) eredményez. Az etanolhót történő kristályosítás nagyon tiszta terméket, eredményez apró, nagyon fehér .kristályok formájában (?e) (ST 1535).
$ Kitermelés: 55%.
Olvadáspont: ISS^C.
MSím/z): 230 (W0%, M-42), 243 (20%, M~29), 25? (10%, ΜΙ S); 272 (<1050 M).
ÍH-NMR; 200 MHz, CDCly S g,ÖO (2H, s, Elázol); 5,74 (2HS m br, -NH2K 4,07 <3B s, N-CH3); 2,15 <2B t, «CHreHrCH2~CH3); 1,70 (vízzel borított, m, -CHrCH2~€H..rCH3); 1,43 (2H, m, -€Hr
CHrCH2«CH3); 0,97 <3H, t -CHrCH>-CH-CH3).
(7fe)(ST 1530)
Kitermelés: 55%. is Olvadáspont: l??ö€2 ? H-NMR: (200 MHz, CDC13); § 8,00 <2H, s, Elázol); 5,70 (2.H, hr, ~NH2>; 4,0? <3H, ss N-CHS); (IH, sextuplett <>6,82 Hz), CH3»CH-CHS), 1,36 (0Hs d <>%82Hz), eBrCHrCHB
MS: m/z: 230 (100%, M-28); 243 (95%, MAS); 2)0 (50%, M> 44); 258 (50%, M)<
(7d)(ST 1537)
Kitermelés; 55%.
Ol v adáspont: 1 $4® C.
(.200 MHz, COC1>) 4 %09 PB s, tmzol); 7,3-7,)0 zs (51L m, aromán); «« (M m <%}; 3,17 Pö, a, CH-p. 1,M pH, a, €%K
MS m/z: 9% 21% 243, 303, 320 (100%, M).
<?a){ST 1491)
Κ ί ΐ e r m elés: 4 3 %.
ν adás ρ ont: 238° C.
MS(m/z): 230 (BP 'H-NMR; (200 MHz, CDC13): δ 8,00 (s, 2H, triazol); 5,63 (br, 2H, ΝΉ?); 4,06 (3H, s, N-CH3); 2,64 (3H, s, C-CH3) (7e)(ST 2097)
6-amino-9-.metil-2~pent.ÍI--h--(2Ariazolil)-9{H)--pnrin
Olvadáspont: 1 54°C.
MS: m/z - 286, 271, 257, 243, 230, 230, 190.
’H-NMR (200 MHz, CDCly) δ (ppm) 8,00 (s, 2H); 7,26 (m, 1ÖH); 5,56 (bs, 2H); 4,06 (s, 3H); 2,83 (t, 2H): 1,84 (m, 2H); 1,40 (m, 4H): 0,91 (m, 3H).
2. PÉLDA (2. reakcióvázlat)
- h í drοx i - 3 - n i t r ο p i ri d i n (8 )
16,7 ml óleumot (20% SO3 HsSO^ben okivá) adunk lassan és cseppenként ö°C-ra hűtött 20 ml füstölgő salétromsavhoz, majd 15 percen keresztül. 7 g 4-hidroxipiridint adunk az oldathoz. Lassan melegítjük az oldatot, míg a nitrálás megkezdődik (vörös gőzök képződnek). A reakciót ezután addig hütjük, míg az említett gőzök eltűnnek, majd 1 órát vísszafolyatás hőmérsékletén keverjük.
A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, majd $ög jégre öntjük. Az. oldathoz 60 ml tömény vizes ammóniát (30%) adunk kis adagokban, vigyázva, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen. 20°C fölé. A pH-t 7,5-re állítjuk be ammónia adagolásával, majd éjszakára 4*C-on hagyjuk, A képződött csapadékot, szűrjük, majd vízben kristályosítjuk, amely tiszta sárga kristályos anyagként 7,1 g (8) vegyületet eredményez.
Kitermelés :::: 70%
Olvadáspont: 275-277°C.
MS (m/z): 94, 140.
4-k 1 ór-3-_nítrοp í r í d in (9)
Reakció-lombikban nitrogén alatt 51,5 g PCl5~t es 75 ml POCl3~at reagálta tünk 7()°C-on. Ugyanezen a hőmérsékleten óvatosan 34,6 g (8)-as vegyüietet adunk az oldathoz. A hőmérsékletet !4ö°C-ra növeljük és a reakeiőelegyet 4 órát nitrogén alatt visszafolyatva keverjük. A lehűlt elegyhez, amelyet vákuumban bepároíö lünk, IÖÖ ml jeges vizet adunk. A pH-t 7,5-re állítjuk be szemcsés nátrium-karbonát adagolásával, majd 6Ö mi metilén-kloridot adunk hozzá és az elegyet erősen keverjük, míg az összes maradék teljesen feloldódik. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes részt metilénkloriddal többször extraháljuk (5 x 30 ml). Az összeöntött szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal kezeljük, majd bepár óljuk, amely sárga, viaszos anyagként 29,9 g (9)~es vegyüietet eredményez.
Kitermelés :::: 76%
MS (m/z): 85, 87, 100, 102, 1 12, 1 14, 158, 160 (M).
4-metil-amÍno-3-nitro-piridin (10)
29,9 g (9)-es vegyüietet 2ÖÍ) ml meleg etanolban oldunk, majd a 0°C-os oldathoz lassan, cseppenként 103 mi 35%-os vizes metílamint adunk. Az oldatot 30 percig keverjük, majd az etanolt bepároljnk. A maradékot vízben kristályosítjuk, amely tiszta sárga kristályként 24 g (lö)-es vegyüietet eredményez.
Kitermelés ™ 83%
MS (m/z): 107, 120, 135, 153 (M). 2kíór~4-metll-amino-3-amino-pírldin (11) g (ÍO)-c$ vegyületet SÖ ml 12N .HCl-ben oldunk és a hőmérsékletet 9<TC~ra állítjuk be. Az oldathoz ?2 J g cüSnCI2.2Ha0~( adunk 5 részletben I perces időközönként. Az oldatot 9<PC-on 1 órát keverjük. Az oldat szobahőmérsékletre történő hűtése útin 1ÖÖ ml vizet adunk az oldathoz, majd alacsony nyomáson bepótoljuk. A maradékot '100 ml vízben vesszük fel, ő°C~ra hű tjük és tömény vizes ammóniát adunk az oldathoz a fehér, zselatinszerű csapadék kialakulásáig. Á pH-t SsS-Ö~re állítjuk be és a kapott emulziót centrifugáljuk. A visszamaradt szilárd maradékot újra vízben vesszők fel lö és centrifugáljuk. A műveletet háromszor megismételjük. Az összeöntött szilárd maradékokat éjszakára 50 mi metiléa-kloridhan keverjük. A centrifugált vizes fázisokat háromszor metilén-kloriddal extraháijuk és ezt követően vákuumban bepároljuk, amely rózsaszínű kristályként 6,2 g (Il)-es vegyületet eredményez.
Kitermelés ™ 60¾
Olvadáspont: Íőő-lÓ8aC.
MS (m/z); (22, 142, 157 (MA),
2,4 g (ll)-es vegyületet 97 ml etíl-ertoformiátban szasxpenzö dálunk, majd DMF-et adunk hozzá keverés mellett, mig a zavarosság megszűnik. A kapott tiszta oldathoz ezután 1,7 ml Ί2Ν HCM adunk (a sav hozzáadása után néhány perccel az oldat zavarossá válik), majd nitrogén alatt 17 érát kdverjtk. Az oldtaerl azután vákuumban bepótoljuk es a barna olajos maradékot CU\h kromutogis ráfiéval (eluen *; ciklohexán eűl-aetth 2Ö7Ö1 ú szvitjük. amely ío hcr szilárd anyagként U ?be$ vegyületn eredményez.
OUud&xpeor LíA-HMv :
Kitermelés - <77 φ- φ
MS: m/z: 167-169 (100%-30%: Ma); 132 (55%: Ma~Cí); 105 (35%).
lH-NMR (200MHz, CDCb); δ 3,91 (s, 3H, N-CH3); 7,33 (d. J-6;64Hzs IH, ™N-€H~CH-), 7,$g (s, IH, -M-CH-N(CH5>X S,24 s (d, 3-5,ő4Hz, IH, -N-CB-CH-).
1,5 g (9 mmol) <!2)-es vegyületet nitrogén alatt 25 ml vízmentes THF-ben oldunk és az elegy bőmérsékletét -7SeC-ra állítjuk be. Hexánban oldott S ml BuLi-t 2,5 M (20 mmol) adunk lassan az m elegybez. Áz oldat vöröses színt vesz fel az aromás karbanion 2-es helyzetben történő kialakulásának bizonyítékaként. I órával később 2 ml brőmot (40 mmol) adunk óvatosan, eseppenként, 30 percig az oldathoz, majd további 2 órát keverjük. A hőmérsékletet lassan Ö*€-ra állítjuk be, majd telített nátrium-metabiszulfát oldatot adunk is az oldathoz eseppenként, míg a bróm teljesen eltűnik. Az oldat pHját 9-re állítjuk be vizes 2N nátrium-bikarbonáttal. Áz oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az összeöntőtt szerves fázisokat sós vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barnás szilárd anyagot nyerünk, amelyet vízben kristá20 lyosítunk, amely fehér kristály formájában 1,4 g (13)-as vegyületet eredményez.
Kitermelés - ő4%
MS; m/z: 245-247-24$ CSO%-WO%-25%: Ma); 210-212 (B0%75%; M*-Cl); 131 (100%: M*-C!~Br), 105 (50%), z$ (200 MHz, CDCb); S W (s, 3H, M-CH^; 7,25 (d, >ő,l ÍHz, IH, -N-CH-CH-, 0,23 (d, «,11 Hz, IH, -N-CBM2H-).
-24250 mg HaH-ot (8ö%-os, paraffinban, 8,6 mmol) 5 ml vízmentes DMF-ben szuszpendálunk, majd 0,5 ml (8,6 mmol) KHj1,2,3-triazolt adunk hozzá. Az oldatot egy órát szobahőmérsékleten keverjük, majd a hőmérsékletet 10ö°C~ra állítjuk be. Ehhez a forró oldathoz 30 percig cseppenként adjuk a 15 ml meleg, vízmentes DMF-ben emu Ige-ált 1,4 g (5,7 ni mól) (13)-as vegyületet. Áz oldatot 4 órát 10ö°C-on keverjük, majd a hőmérsékletet 60°C-ra csökkentjük és hagyjuk éjszakán át reagálni.
A reakció végeztével bepároljuk a DMF-et és a szilárd maradékot vízben kristály ősi tjük.
A kristályokat szűréssel gyűjtjük össze és az anyalúgot metilén-kioriddal extraháíjuk, a szerves fázisokat összeöntjük és nátriu m - s z u 1 f á t ο n s z á r í t j u k, b e p á r ο 1 j u kés v í z h e n új r a á t k r i s t á 1 y o s í tj u k, 614 mg (14 és 14a) vegyület-keveréket kapunk fehér kristályok formájában.
Teljes kitermelés ™ 46% (14+14a)
MS(m/z): 234-236 (100%~3O%: M+), 207-209 (20%-5%: M+HCN); 1 53-1 55 (40%-10%).
'H-NMR: (CDCA, 200 MHz): δ 4,13 (s, 3H, N-CH3); 7,35 (d, J-5,62Hz, IH, =N-CH=CH~), 8,05 (s, 2H, tríazol), 8,33 (d, 3-5,62 Hz, IH, ::::N-CH::::CH-).
4a):
MS(m/z): 234-236 (1086-3%: M+); 206-208 (100%-35%:M4N2); 191-193 (40%-i5%).
'H-NMR (CDC13, 200 MHz): S 4,23 (s, 3H, N-CH3); 7,39 (d, J~5,8OHz, IH, =N-CH=CH-), 7,93 (d, >l,19.Hz, IH, triazol), 8,34 (d, J-5,80 Hz, IH, -N-CH-CH-), 8,65 (d, J-l,19Hz, ÍH, triazol).
Λ
-254-benzi 1-amino-1 -metil-2-(2-triazolip-1 (H)-imidazo[4,S-cl din ί15)
Lapos fenekő, hosszú nyakú reakcióiombikban 1,4 g (5,5 mmol) (14, 14a) vegyüietek keverékét 5 ml benzilaminban szuszpendá Íjuk. A reakcióelegyet mikrohullámú sütőbe helyezzük (a sugárzás frekvenciája: 2450 MHz), majd 460 W teljesítményen besugározzuk, míg a benzilamín felforr. Néhány másodpercig forraljuk, majd leállítjuk a besugárzást és az elegyet hagyjuk lehűlni. A műveletet addig ismételjük, míg a kiindulási termékek eltűnnek, amit TLC segítségével figyelünk. A lehűtést követően sárgás viaszos tömeget kapunk, amelyet flash kromatográfia (gradiens eluciő: cikiohexán/etil-acetát 4:6 (100 ml), cikiohexán/etil-acetát 2:8 (100 ml), etil-acetát) segítségével tovább tisztítunk. Sárga szilárd anyagként 390 mg (1 5)-ös vegyüietet kapunk.
Kitermeiés~29%
Olvadáspont 180-184°C
MS (m/z): 305 (BP, M+): 250; 200, 174, 148.
!H-NMR (CDCb, 200 MHz): δ 4,02 (s, 3H, N-CH3); 5,87 (bs, 2Hj, 7,29 (d, J::::6,9ÖHz, IH), 7,40-7,50 (tn, 5H), 7,88 (d, J-6,90'Hz, IH), 8,29 (s, 2H, írsazol).
- a m ino-l-metil-2-(2-triazolil)-l(H)-imi d a z o (4,5 - e 1 ~ p k i d 1 η οι r i f 1 á t (16 ) (S T 168 0)
183 mg (1 5)-ös vegyüietet (0,6 mmol) 5 ml vízmentes metilén-klorídban oldunk, majd lassan, cseppenként 0,7 ml írifhtormetán-szuifonsavat (ő mmol) adunk hozzá. Az oldatot visszafoiyatás mellett 1,5 órát keverjük, A reakcióelegyet ezután egy alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, először metiién-kloriddal (100 ml), majd metilén-klorid/etanol 50/50 elegyével (100 ml) és végül
26tiszta etanoliai elválunk. A kívánt termékeket az alkoholos frakciókból nyerjük, vissza. Az oldószer bepárlását követően a maradékot etil-éter segítségével trituráljuk, majd etanolban kristályosítjuk. 52 mg tiszta ST 1680 vegyüietet nyerünk.
Kitermelés :::: 24%
Olvadáspont: >29Ö°C (bomlik)
M'S (a szabad bázisé): m/z: 215 (100%: MT-); 160 (4Ö%-5%); 134 (35%).
’H-NMR (DMS0-dé, 200 MHz): δ 3,99 (s, 3H, N-CH3); 7,37 io (d, J-6,84Hz, IH, -NH+-CH-CH-), 7,82 (d, J-6,84Hz, IH, -ΝΙΉCH-CH-), 8,41 (s, 2.H, triazol), 8,62 (br, ÍH, NH2), 12,94 (s, 2H,
-N+CH-CH-).
A találmány szerinti vegyületek az adenozin-A-)«-receütor «· X.· w λ ligán dumái, közelebbről szelektív ant ágon isták és mint ilyenek ss gyógyszerként különösen az A2a-receptorral szembeni antagonista aktivitástól előnyösen változó kóros rendellenességek kezelésére alkalmasak,
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető kóros rendellenességek közé tartozik a mozgással kapcsolatos betegségek. A ta20 lálraánnyal összefüggésben kezelhető kóros rendellenességek között említjük az Alzheímer-kórt, a Huntington-kórt, a Wilson-kórt és a Parkinson-kórt.
A találmány az „on-ofí” jelenséggel, túlnyomórészt mozgási zavarokkal kapcsolatos Parkinson-kőr esetében is alkalmazható.
A találmány előnyös kiviteli alakjában az ismertetett vegyületek az L-DOPA-val, illetve egy vagy több dopamin agonistával együtt kombinálható. Ebben az esetben a találmány a dopaminhelyettesítő terápiára alkalmas.
A találmány egy másik kiviteli alakjában az előzőekben Ismertetett vegyületek hatóanyagként alkalmasak az agyi ischémta és/vagy a neurodegeneratív folyamatokkal kapcsolatos mechanizmusok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
M<?kklÜíns.íarmaKológia
ÁzjÉdene&ínrAa^
A termékek adenozin-Á2s-receptorral szembeni kölcsönös kapacitását a kizárólag humán Á2a-receptor-altípust stabilan expresszáió HEK. 293 sejtekből (humán embrió vese sejtek) szármaίο zó membránok segítségével határozzuk meg,
A membránokat 50 mM Tris-t (pH~7,4)s 120 m.M NaCl-t, K) mM MgCl2-t, 2 mM CaCI2-t 2 egység/ml adenozin-deaminázt tartalmazó pufferben oldott 30 aM koncentrációjú (3H]-CGS21680 vegyülettel ínkuháljuk 90 percig 25°C-on. NECÁ (50 μΜ) jeleníét15 ében mérjük a nem specifikus kötődést.
Aő...adenpz|n-A^rece>torolszemhenLkfe|tás
A termékek adenozin.-A2fe-receptorral szembeni kölcsönös kapacitását a kizárólag humán Án-receptor-altípusí stabilan expresszáió HEK. 293 sejtekből származó membránok segítségével zo határozzuk meg.
Á. membránokat 50 mM Tris-t (pH™?}4)> 120 mM NaCl-t, 5 mM KCl-t,. IÖ mM Mg€l2-í, 2 mM CaCl2“t 2 egység/ml adenozindeaminázt tartalmazó pnfferbeú oldott 100 sM koncentrációjú [3fíj~ DPCPX vegyülettel InkúWjuk 90 percig 2F€~om NBCA (SÖ pM) jelenlétében mérjük a nem specifikus kötődést.
Az.aümi>Üík^ •28A termékek adenozin-A}~receptorraí szembeni kölcsönös kapacitását a humán A{-rec-eptor-altípust stabilan expresszáló €HÖK1 sejtekből származó membránok segítségévei határozzuk meg.
A membránokat 50 mM Tris~t (ρΗ^7,4), 120 mM NaCl-t, 5 5 mM KCl~t, 10 mM MgCh-t, 2 mM CaCl2-t 2 egység/ml adenozindeaniinázt tartalmazó pufferben oldott 1,66 nM koncentrációjú (3H3-DPCFX vegyülettel inku báljuk 9ö percig 25°C-on. A nem specifikus kötődést I μΜ koncentrációjú DPCPX (8-eiklopentiI~l,3dipropil-xantin) jelenlétében határozzuk meg.
Az ST 1535 és ST 2097 vegyületek esetében meghatározzuk az adenozin-As-receptorral szembeni affinitásaikat.
Ehhez a kísérlethez humán A^-receptor-altípust stabilan expresszáló HEK 293 sejtekből származó membránokat használunk a Salvatore és mtsai., Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 1999, 90:1036510369 publikációban ismertetett eljárásnak megfelelően.
A szükséges kísérleti körülmények a 0,1 nM koncentrációjú [U51'3AB-MECA radioügaadumként történő alkalmazása, 22°C-on történő 90 perces inkubálás és a nem specifikus kötődés meghatározó zásához UÖ-MECA (1 μΜ) alkalmazása.
AzJAtóroeredmjmye^
A vegyületek esetében a kötődési vizsgálatok során nyolc különböző koncentrációt (1Θ~~ M --- ΚΓίζ M) vizsgálunk, hogy kompetitíy görbét kapjunk. A kompetttly görbe nem lineáris regressziós
2S vizsgálata segítségévei meghatározzuk az IC5§ értékeket, amelyek a | termékek kötődési affinitását fejezik ki. A Chrng Wwoff egyenlet íj (KrACWOsegfeégével kiszámoljuk a Ka értékeket, | « * ϊί*
amelyeken keresztül kifejezzük a vizsgált termék adott .receptorra ν ο n a t k ο z ő a ffi a i t á s á t.
Általános
A. spontán.....mozgási aktivl tágra.. kifejtett hatások vizsgálata egerekben
Ebben a kísérletben CDI hím egereket (n~8) használunk, A vizsgálati termékek és a referencia vegyületek hatásait olyan fotocellák sorozatával körbevett Plexi-üveg ketrecből (40 x 40 cm) álló berendezés segítségével határozzak meg, amely figyeli a ketrecbe helyezett állatok mozgásait, és a fotocellák, egy számítógépes rendszerhez kapcsolódnak, amelyen keresztül összegyűjtjük, majd később kiértékeljük a jeleket.
A vizsgálatokat a termékek endoperítoneális beadása után végezzük eh A kezelés után 15 perccel a kezeit állatokat, a kontroll állatokkal felváltva a ketrecbe helyezzük, hogy rögzíteni tudjuk a spontán mozgásaikat 45 perces időtartam alatt, amelyet két megfigyelési tartományra osztunk fel (15-45 perc és 45-60 perc, a kezelést követő időre vonatkoztatva).
A vizsgált vegyületek mozgási aktivitásra kifejtett lehetséges hatásainak vizsgálata érdekében a következő paramétereket vizsgáljuk; vízszintes aktivitás, függőleges aktivitás; teljes távolság.
A CGS 216SÖ vegyületet (referencia vegyület, amely az EP 0277917 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület, Cíba-Ocigy) kivévé, amelyet 0,9M-os RaCkben oldunk, a vizsgált termékeket DMlCAbon oldjpk, majd Cremofőr BL-bctt és 9,9% NaCl-ben hígitfuk (végleges koncentrációk; DháBO ÍSH, Cramofor
EL 15H, NaCíl 0,9%).
•A
Ά *
Φ s ΦΦ
A termékek merevséget Indukáló kapacitásának meghatározása egerekben
CDI hím egerei használunk csoportonként. Ebben a vizsgálatban lö cm bosszú acélrudat helyezünk 4,5 cm magasságban a tartófelölet fölé. Erre helyezzük az állatok mellső lábát. A merevség meglétét úgy határozzuk meg, hogy mérjük azt az időt, amit az állat az elhelyezett testtartásban tölt. Később ezt a paramétert viszonylagosan elhelyezzük egy emelkedő értékeket tartalmazó skálán, amelyen keresztül a meghatározott merevség mértéke a kontroll m állatokban és az anyagokkal történő kezelésnek alávetett állatokban a vizsgálat során arányosan kifejezhető.
Á referencia vegyületeket és a vizsgált anyagokat a kísérletben endoperitoneállsan adjuk be lö ml/kg mennyiségben a vizsgálat előtt 30 perccel, is A COS 21680 (referencia vegyület) vegyüietet kivéve, amelyet 0,9% NaC 1-ben oldunk a vizsgálatban szereplő termékeket és- a ZM 241385 kontroll antagonistát DMSO-ban oldjuk, majd Cremofor EL-ben és 0,9% NaCCben hígítjuk (végső koncentrációk: DMSO 15%, Cremofor EL 15%, NaCl 0,9%).
2ö A.„..terméb<J%iS_21őlÖ.....
Ehhez a kísérlethez az ST 1535 terméket használjuk. A merevséget a COS 21680 .(lÖpg/SpCegér) vegyület iMraoerebrowntríkuláns beadásaiul idézzük tlo az álI'Mokfean 30 petéfeél a mess recsegi pontérték vizsgálata előtt \ vIzAgálátl vegyüietet-orálíon adjuk be 5 mg/feg Ok ÍB. RiAg dózisban 30 perccel a CGI 2106 vegyülettel történő kezelés előtt.
,, , ™
-η A merevség! pontértéket a CGS 21680 vegyüiettei történő kezelésnél a korábbiakban ismertetett módon származtatjuk 30, 60, 120 és 180 perccel később.
A termékek Haloperidol által .indukált merevség antagonlzálására vonatkozó kapacitásának meghatározása
Ebben a kísérletben ST 1535 terméket használunk, A merevséget 4 mg/kg Haloperidol endoperitoneális beadásával idézzük elő az állatokban 2 órával a merevség állatokban történő mérése előtt, amelynek meglétét az előzőekben ismertetett eljárásnak megfelelően határozzuk meg,
A Haloperidollal előidézett merevség pontozását követően az állatokat orálisan kezeljük 10 mg/kg és 20 mg/kg dózisé ST 1535 termékkel, A kezelés után 60 perccel az állatokat további merevség! pontozásnak vetjük alá, amelyet a következő időpontokban végzünk az ST 1 535 beadása után: 120, 240, 300 perc.
Az L-DOPA és A^antagonlsták együttes beadásának hatása a Haloperidollal előidézett merevségre
Ebben a kísérletben ST 1535 terméket használunk.
Különböző kísérleti csoportokra (csoportonként n~10) felosztott CDI egereket alkalmazunk. Mindegyik állatot Haloperldolos (4 mg/kg, intraperitoneáiisan) kezelésnek vetjük alá a merevség! vizsgálatot megelőzően 2 és fél órával, amelyet az előzőekben ismertetett eljárásnak megfelelően végzünk.
Később az állatokat az eredeti kísérleti csoportjának megfelelő különböző típusú kezelésnek (lásd grafikon) vetjük alá. Mindegyik merevség! vizsgálatot a Haloperldolos kezelés után 2 és fél órával végezzük el.
*
Halopendoi-rST 1535; ST 1535 2,5 mg/kg, orálisan, 75 perccel a vizsgálat előtt;
HaloperidoB-benserazíd+L-POPA: Benserazid 3,12 mg/kg íntraperitoneálisan, 90 perccel a vizsgálat előtt;
L-DOPA; 12,5 mg/kg, 60 perccel a vizsgálat előtt;
AloperidoB-benserazidAL-DOPA+ST 1535: Benserazid 3,12 mg/kg Íntraperitoneálisan, 90 perccel a vizsgálat előtt.
ST 1.535 1,25 mg/kg vagy 2,5 mg/kg, 75 perccel a vizsgálat előtt;
w L-DOPA: 12,5 mg/kg, 60 perccel a vizsgálat előtt.
Alantasomstik és azantldepresszáns aktivitás.
Kényszerítettüsgás^teszL^^
Az egereket 10 cm vizet tartalmazó üveg hengerekbe (magasság; 25 cm, belső átmérő: lOem) dobjuk egyenként, ahol a viz hőss mérsékletét 25®C~on tartjuk. Mérjük a mozdulatlanság! időt (másodpercben) a 4 perces vizsgálat alatt. Az egeret akkor tekintjük mozgásképtelennek, amikor csak a víz felszínén marad és kizárólag a fej vízfelszín felett tartásához szükséges mozgásokat végez. Az ST 1535 vizsgálati vegyüietet orálisan adjuk be az egereknek 60 perccel a vizsgálat előtt.
ΛιαΜποΜεΜι.
Áz 1. táblázatban ismertetjük az adenozin-A^s-recoptorral szembeni affinitás átlag és szórás értékeit, amelyeket a különféle vizsgált vegyületek cselében K{ («Μι értékként fejezünk ki.
φ* φ' , táblázat
| Alis | Α&».......... | Ai | KjA|/K.iÁ3s | |
| K4nAl).mő?íb | Kj<«M>fcszótás | K,'(nM>szórás | ||
| 'Vegyüiet | ||||
| ST 1630 | 97*23 | 926*55 | 1563*252 | 16 |
| ST 1491 | 70*15 | 10*1,4 | 0,15 | |
| ST 1535 | 2,29*0,58 | 627*45 | 107*40 | 47 |
| ST 2097 | 0,12*0,033 | 153*13 | 26,2*6,55 | 217 |
| ST 1537 | 2,34*0,69 | 2330*588 | 80*13 | 34 |
| ST 1490 | 46 | 033............ | 0,009 | |
| COS 21680 | 51*13 | |||
| ZM 241385 | 0,11*0,03 | |||
| Aíloxazin | 3,8*2,1 | |||
| DFCPX | ___________ | 6,5*0,95 |
Megfigyelhető, hogy az ST 1535, ST 1537, illetve ST 2097 nevű termékek magas kölcsönös kapacitást mutatnak az adenozin5 A ^-receptorral szemben.
A vegyületek affinitás értékeinek összehasonlítása más adeninszcrü szerkezettel rendelkező termékekre vonatkozóan azt jelzi, hogy az adenin 2~es helyzetben történő helyettesítése viszonylag hosszé aikil-láneokkal (lásd ST 153$, ST 2097} vagy w sztériknsan jelentősen gátló csoporttal (lásd ST 1537) az A^receptorral szembeni affinitás növekedésének kedvez.
Az 1. táblázatban ismertetjük a vizsgált vegyületek adenozln ASb“ ás A rreeepto?«<It^wokkal szembeni affinitás értékekeit és a receptor affinitás arányát <MfÁt/<iÁ>a} is, amelyen keresztül megts határozzuk az egyes termékek szelektivitását.
ISO? i
Megfigyeltük, hogy az ST 1535, ST 1537 és ST 2097 vegyáletek az Ai~ és Au-?«cepter-aitípusokka.l szemben inkább az A2sreceptorral szembeni kölcsönös kapacitással rendelkeznek, ezáltal a találmány szerinti vegyöletek szelektív affinitást mutatnak az Á2s5 receptorral szemben,
Ezen felöl az ST 1535 ás ST 2()97 vegyöletek esetében meghatározzuk az adenozin-Árreeeptorral és a neurotranszmitterekhez tartozó további 36 receptorral szembeni affinitást. Ezekben a kötődési vizsgálatokban a kérdéses vegyületeket kiindulásképpen I μΜ io koncentrációban vizsgáljuk, Később, amennyiben a vegyület a specifikus radioligandum több, mint 5Ö%-át kiszorítja, akkor 3 különböző termék koncentrációt vizsgálunk, hogy meghatározzuk az I€$ö értékeket.
A kötődési vizsgálattal kapcsolatos eredményeket a 2. tábláis zatban ismertetjük.
A ST 1535 és ST 2097 vegyöletek viszonylag alacsony és elhanyagolható affinitást mutatnak az adeaozin-As-receptor altípussal szemben és más receptorokkal szemben nem rendelkeznek kölcsönös kapacitással (!€§$> 1ÖÖÖ nM).
2ö Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyöletek szelektívek és szelektív affinitással rendelkeznek az adenoz 1 n - Á2s -receptorral s zemfeen,
ΦΧ »*»
2. táblázat
| Receptorok | ST 1535 | ST 2097 | Referencia vegyületek | ||||
| μΜ | OnM) | μΜ | &i(nM) | í€50 (nM) | Ki (rtM) | ||
| A, (h) | 1580 | 519 | IB-MECÁ | 1,2 | 0,84 | ||
| ^^•^Í2.©sg?sh«f„ „ | 4 | 4 | NBTÍ | 0,30 | |||
| U{ (twiszekkbv) | p.r&zosm | 0,86 | |||||
| <A(naiwehkt&) | Yohlmbin | 95 | |||||
| Pl | atenotol | 1770 | |||||
| fe | JC1 118551 | ·? 3 | |||||
| SZD (központi) | díazepam | 12 | |||||
| Dl | SCH 23390 | 0,66 | |||||
| D2 | B'lxtlakknol | 8,9 | |||||
| D3 | 5/1 | ||||||
| D4.4(h) | Klozapin | 156 | |||||
| D5(h) | SCH 23390 | 0,61 | |||||
| GABAa | Mu&ddmol | 16 | |||||
| GABAb | Baklofen, | 50 | |||||
| GABAsfgj^j^fter | Nipecotinsav | 10100 | |||||
| AMPA | L-glntamát | 613 | |||||
| Kaiaaát | Kaininsav | 77 | |||||
| PCP | MK-80I | 2,0 | |||||
| P2X | α,β-MeATP | 14 | |||||
| P2Y | Datpa S | 22 | |||||
| NMDA | CCS 19755 | 967 | |||||
| Hj (központi) | Pirilamln | J2 | |||||
| M........................ | Pirenzeplna | 'A? |
0
| M... | Maeetramin | 34 | |||||
| 4-DAMP | 3,5 | ||||||
| M? | 4-DAMP | 1,9 | |||||
| m5 | 4-DAMP | 2,0 | |||||
| HmskófesmO | 12 | ||||||
| Qáát | Naloxon | 1,6 | |||||
| WH-DPAT | ........—............. 0,66 | ||||||
| >htm..... | Ketanszerin | 2,7 | |||||
| S-HB: (h) | Mezulergío | ||||||
| 5-HTs (h) | MDE 72222 | 93 ..... | |||||
| 5411/ | |||||||
| ±HT§aJ0 | Szemtonin | 79 | |||||
| 540/(0 | Szerotonia | 421 | |||||
| NE transzportéi | Protriptilín | 1,1 | |||||
| DA transzporter | GBR 12909 | 5,0 | |||||
| 5-ffl | 3 | Imipramm | 4,4 |
A vizsgálati vegy Öletek esetében az eredményeket a kontroll specifikus kötődés gátlásénak százalékaként fejezzük ki (átlag értékek, n-2).
A jel azt jelzi, hogy a gátlás mértéke 10%-nál kisebb.
> vh^akfiyhás
A kérdéses vegy Sietek ál tal mutatott aktivitásprofil (agonista vagy antagonista) megadása érdekében vizsgáljak a vegyületek mozgási aktivitásra kifejtett hatásait az egerekben. Székét az eredményeket a CGS 21080 (az A^-reeeptor szelektív agoaistája, EP io 0277917 számú európai szabadalmi leírásban szerinti vegyüiet) és ZM 24085 (az A2ss-reeoptor szelektív antagonistája) referencia veφ- »φ * X χ φ φ φ φ φ
Φ V *Φ
Μ.
gyöletekkel kapott eredményekkel, hasonlítjuk össze. Itt jegyezzük meg, hogy az agonista vegyüietek depressziós hatást idéznek elő a mozgási aktivitásban, míg az anUgonista vegyólcteknek stimuláló hatásaik vannak (Nikodijevíee O. és mtsai., 1, Pharni. Exp. Ther.
257,286-94,1991).
A 3, táblázatban a kérdéses vegyületekkel és a referencia vegyiiletekket indukált, az egerek spontán, mozgási aktivitását leíró három paraméterre kifejtett hatások eredményeit mutatjuk be. A megfigyelt paraméterek átlagának és szórásának értékét ismertetjük.
3, táblázat
| Vfesztaááivfefe | ||||||
| A megölés kMMmana | 15-45 | 45-60 | 15-45 | 45-60 | 1545 poc | 4540 |
| a kezdést® sMa | pere | perc | perc | perc | pszc | |
| Kksteü | 59924484 | 3143^1004 | 356402 | 117440 | 13944148 | 4ŐM25 |
| <XB2!ó8Ö(Ü«wkg | 1Ó084328 | 4716254 | 274Π | 1041 | 5046106 | 121473 |
| HbteS (10 nikg) | 58904856 | 22594452 | 330496 | I1M4 | 13154290 | 4126121 |
| 2M24138S<l5mg^ | 87064473 | 41486241 | 680464 | 362478 | 2230x242 | 10224130 |
| 2M241385(30a^g) | 70354709 | 35054375 | 6134102 | 282437 | 17254186 | 7834165 |
| ZM>B85(60w?kg} | 779ÖAA0 | 42414407 | 5704129 | 264456 | 22506401 | 113141.58 |
| •STW&Sm^ | 74944565 | 31334250 | 590478 | 210417 | 16766204 | 6774105 |
| ST 1537(5 uwby | 72034264 | 28444299 | 498477 | 363491 | 15034116 | 532695 |
| STI537(lÖ?i^kg) | 82424847 | 38744205 | 5284126 | 276457 | 270749SÖ | 84M149 |
| lfatfem(IOní/kg) | 1734SÓ7 | 123460 | 49625 | |||
| mwnw......... | 5386^505 | 1Ó9342Ó6 | 282479 | 68421 | ||
| ST1535('5.u^Ag) | 75494508 | 23534199 | 2494199 | 76416 | ||
| STtssciöm^ | 74346326 | 2784B45 | 219664· | 71612 | ||
| ST 1535 C2ÖwAg> | 105246670 | J32U3S | 486684 | 1486% |
38φφφ
Ámi a találmány szerinti vegyületeket, különösen az ST 1537 terméket illetL nyilvánvaló növekedést idéznek elő a mozgási aktivitásban. Valójában a termék beadott dózisától függetlenül mindegyik vizsgált paraméter jelentősen növekszik a kontrol értékekhez képest. Továbbá megfigyeltük, hogy az ST 1537 vegyület aktívabb a referencia antagonistánál. Valójában az ST 1537 vegyület minimális dózisa idéz elő azonos hatást, mint a referencia vegyületek, például a ZM '241385 vegyület magasabb dózisnál (15 mg/kg). Az ST 1 535 vegyülete esetében szintén jelentős növekedést figyelünk meg a spontán mozgási aktivitásban az egerek esetében, amely 5 mg/kg dózistól mutatható ki. Ezáltal a találmány szerinti vegyületek antagonista aktivitást mutatnak az adenozin A2a~receptor.ral szemben.
Claims (4)
- Az említett megfigyelések mellett a mozgásképtelenség végleges meglétének a vizsgált termékekkel (1. ábra) történő kezelést követő vizsgálata az állatokban az ST 1537 és az. ST 1535 vegyületek antagonista profilját igazolják., Valójában egyikük sem idézi elő az egerek mozgásképtelenségének megjelenését, a referencia antagonistához (ZM 241385, 60 mg/kg) analóg módon, illetve ellentétben a referencia agonistával (CGS 21680. 2mg/kg).Az ST 153 5 vegyület esetében az A2a-receptorral szembeni antagonista aktivitás profilját a szelektív A2a-receptor agonista, a CGS21680 (2. ábra) beadásával korábban indukált mozgásképtelenség megszűnésének antagonizáíási kapacitására vonatkozó vizsgálatokon keresztül is bemutattuk.A szelektív A2a-receptor agonista nagyfokú mozgásképtelenséget idéz elő az állatokban. Az orálisan beadott ST 1535 termék jelentősen antagonízálja az összes megfigyelt időpontban a mozgásképtelenség megjelenését, különösen amikor a beadott dózis 10 mg/kg. Az eredmény igazolja és ismerteti az. előnyös ST 1535 vegyület adenozín-Asa-recepwrral szembeni antagonista aktivitását.Az ST 1535 vegyület adenozm-Á^-receptorral szembeni szelektív antagonistaként mutatott profilját a vegyület Haloperidollal mozgásképtelenné tett egerekre kifejtett hatásainak vizsgálatával is igazoltuk. Ezen felül a vizsgálattal meghatároztuk a termékek dopaminerg jelátvitel nigrostriatális rendszerben történő hibás működését moduláló kapacitását is. A 3. ábrán megfigyelhető, hogy orális beadást kővetően az ST 1535 vegyület csökkenti a Halopedrol akut beadását követő mozgásképtelenség előfordulását az egerekben, amely a nigrostriatális rendszerben a dopaminerg tónus csökkenése miatt bekövetkező viselkedési megnyilvánulás.Az ST 1535 vegyület merevséggel szembeni aktivitását mutatja közvetve, hogy a kérdéses vegyület képes ellensúlyozni a Haloperidollal történő kezelést követően a nigrostriatális rendszerben bekövetkező dopaminerg jelátvitel hiányos működését az adenozín-A^-receptor szelektív antagonistáira jellemző farmakológiái tulajdonságoknak megfelelően.Ezen felül az ST 1535 előnyös vegyület esetében bemutattuk, hogy a termék orális beadása merevség elleni aktivitást tesz lehetővé az L-DOPA és benserazid egyébként hatástalan dózisaival együtt történő kezelésnél, A vizsgálati eredményeket a 4. ábrán mutatjuk be. Az ST 1535 vegyület és az L-DOPA és a benserazid hatástalan dózisával történő együttes kezelés dózis-függő módon csökkenti a Haloperidollal előidézett merevséget.S..40..φφEzek az eredmények azt sugallják, hogy a kérdéses ST 1535 termék az L-DOPA alacsony dózisaival kombinálva adható be a Par k i nson· kór kezelésében.Az L-DÖPA-1. rendszerint a Parkinson-kór kezelésére alkalmazzák. Mégis az L-DOPA alkalmazása korlátozottá vált a mozgási zavarok mellékhatásként történd megjelenése következtében (Shaw KM és mtsai., Q. J. Med., 1980, 49, 2.83). Az ST 1535 vegyület kombinációs beadása csökkentheti a beadandó L-DOPA mennyiségét, csökkentve ezzel az említett mellékhatások megjelenését.Ezen felül az ST 1535 előnyös vegyület esetében mértük az antidepresszáns hatást. Megjegyezzük, hogy az Asa-receptor szelektív antagonistáit új potenciális antídepresszánsként határozzák meg (El Yacofouí M. és mtsai,, British .1, PharmacoL 2001:134, 6877), Áz 5. ábra mutatja az ST 1535 vegyület hatásait a depresszió állaímodelljében. A vegyület. dózis-függő módon csökkenti az állat mozgásképteienségének idejét, hasonlóan .ahhoz, amelyet az ímipram.in antidepresszáns hatóanyag esetében, figyeltek meg.A találmány további tárgya egy gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy, (I) általános képíetü vegyületet tartalmaz, vagy az említett (I) általános képletü vegyületet, vagy vegyületeket egy másik, a leírásban jelzett kórismével rendelkező betegség kezelésére alkalmas hatóanyaggal, például adenozin-A>a~ receptorral szembeni aktivitással rendelkező egyéb termékekkel kombinálva tartalmaz, akár különálló adagolási formában·, akár a kombinált terápiákhoz alakított formákban. A találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyászati technikák, például a „Remington-féle Gyógy szertudományi Kézikönyv” (Remingíon’s Pharmaceatical Sciences Handbook) legutolsó kiadásában ismertetett technikák so41 *rán általánosan használt megfelelő hordozókkal és/vagy segédanyagokkal keverjük Össze. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák. A dózisokat szakember» például klinikai orvosok vagy háziorvosok $ határozzák meg a kezelendő patológia típusának és a beteg állapotának megfelelően, vagy más hatóanyagok beadásával egyidejűleg,A gyógyszerkészítményekre példák az olyan készítmények, amelyek lehetővé teszik az orális vagy parenteráíis, intravénás, intramuszkuláris, sznfekntán, transzdermális beadást. Áz ilyen óéiból w alkalmas gyógyszerkészítmények a kővetkezők: pirulák, kemény és lágy kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, szirupok, az alkalmazáskor folyadékká alakítható szilárd adagolási formák. A parenteráíis beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények például az oldatok, szuszpenziók és emulziók formájában intramnszkulárisan, endovénásan, szubkután befecskendezhető adagolási formák mindegyike. Megemlítjük továbbá a lipoazőma készítményeket is. A gyógyszerkészítmények közé tartoznak továbbá a hatóanyag szabályozott hatóanyag-leadásé orális beadásra szolgáló adagolási formái, igy a megfelelő rétegekkel bevont pirulák, a mikrokapsznlázott porok, a cikloáextrinnel képezett komplexek, a depó adagolási formák, például a szubkután formák, igy a befecskendezhető depóként szolgáló lerakódások vagy implantátumok.Λ ·*'>φφφ φφ *L (I) általános képletö vegyülitek:Rj i Ι ;ahol a képletben:X jelentése nitrogénatom, CHS vagy C-Rs-esoporh Rs jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen al.kíl«csoport, tö R-χ jelentése hidrogénatom, í-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkii-esoport, ő~14 szénatomos arilvagy (1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkil) 6-14 szénatomos aril-csoport, ahol az aril-csoport adott, esetben egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztitnenssel vsa helyet15 lesütve, amelyet a balogénatom, hídroxil-, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkoxi-, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkil-esoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített amino-esoport kóréból választunk,Ra jelentése NH^-, NHR^-esoport,2á R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil·, vagy 1-6 szénatomos hidroxialk.il-, 1-3 alkoxi-alkli, amíno»(l-ó szénatomos alkil)esoport, ahol az amino-esoport adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkil-esopontal van helyettesítve és az említett dkiJl· esoportok egyenesek vagy elágazónk, telítettek vagy telítetlenek le25 hétnek, 6-14 szénatomos aril-, vagy (1-6 szénatomos alkíl}-ő-14 *> ** * Α *·χ χ χ· X szénatomos aril-csoport, ahol az aril-csoport adott esetben egy vagy több sznbsztituenssel van helyettesítve, amely szuhsztítuens lehet azonos vagy eltérő és a halogénatom, a hidroxll-, az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkoxi-, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aminocsoportok közül választjuk;és ezek gyógyászatilag elfogadható sóik.io 2. Áz L igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése nitrogénatom és R2 jelentése n-hutil-csoport a 2-es helyzetben.
- 2-bntiÍ-9-metil-8“(2H-l,2,3-tríazol“2-Íl)-9H-ó-pnrínil-amín,9-metil-2-(2-feníl-eíiÍ)-8-(2H-l,2,3-triazol~2-il)-9B-ő-purinil~ amin,9-metil-2-pentil~8-(2B-l,2,3-triazoí-2-il)-9H-ő-pnrínil-aminx φ sΦ X ’i φΦ.Χ φφ φφ φφφφ φφφφ *7. Az 1. igénypont szennti ó-amine-9-metil-8~(2-triazolíl)9<H)«pwrin kémiai nevű vegyület.8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szennti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a Következő reakcíóvázlatnak megfelelően a következő lépéseket tartalmazza:a) b)BrRSR,e) brómmal helyettesítjük az a) vegyüietet a 2-es .helyzetben, a b) vegyület 2-es helyzetében lévő brómatomot 2-tríazolesoporttal helyettesítjük, amely a e) vegyüietet eredményezi.9, Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet és gyógyászati lag elfogadható segédanyagokat és/vagy hordozókat tartalmaz.10. Áz 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerként.11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek al20 kalmazása az adenozio-A^-receptorral szemben gátló aktivitással rendelkező gyógyszer előállítására.12. Áll. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gátló aktivitás szelektív az adenozin-Á^-teeeptorral szemben.** ** ***$ ♦ <· Φ $13. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a mozgással kapcsolatos rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.14, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,15, Az l-ő. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek allé kalmazása a Huntington-kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.ló. Az l-ő. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a Wilson-kór kezelésére szolgáló gyógyszer előáliitásáts ra,17, Áz l-ő. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a Parkinson-kőr kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,HL A 17, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a Parkinson-kőr „on-ofF jelenségben nyilvánul meg, vagy a Parkinson-kór túlnyomóan mozgásképtelenséggel jár.19, A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszertL-DOPA-val vagy egy vagy több dopamin agoniatával kombináljuk.χφ·4Α $r v · * χ χ * $ $ φ ** ~4§~ -* ** ** »2Ö, A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer dopamín helyettesítő terápiában alkalmazható.21. A. 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rendellenessé5 geket más hatóanyagok, trauma, mérgező anyagok okozzák.22. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása az agyi isehémía és/vagy a nenrodegeneratív folyamatokkal kapcsolatos mechanizmusok kezelésére szolgáló gyógyszer rí előállítására.23. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek az L-DOFA-val vagy depamin-aganlstákkai alkotott kombinációs készítménye.24. A 23. igénypont szerinti kombinációs készítmény alkalmazása dopamín helyettesítő terápiában alkalmazható gyógyszer előállítására.25. A 7. igénypont szerinti vegyület alkalmazása az adenoziuA^-reeeptorral szembeni affinitással rendelkező gyógyszer előállítására.2ó. A 25, igénypont, szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer az észlelési hiányosságok, az Alzheimer-kór, az agyi ischémia, az akut és krónikus vese-elégtelenség, a röntgen kontrasztanyagok vagy a ciszplatln által előidézett vese-elégtelenség kezelésére alkalmas.’Xjfr sis.frX , 'X A ·» m « s> * * * * s- Λ 5· *- *-* ·> *» «:27, 2~btóm-4~ldór-i-metil-i(H}~ímidazö[4 J-ej-piriáin.28, 4-klór-l-metiÍ-2-(2-trlazoHl)»l(H)-lmid8zo[4,5-e3.-P^éin29, 4-kIór~l~meük2-0tnooHO~ WH)-lmÍdazo[45S~e} pirid ín.3Ö< 4-beBZÍl-amiaö“l“metU-2-(2~tnaz.olil)-Í(H)-imidazG[4íS cppiridin.tő3L A 27-30, igénypontok bármelyike szerinti vegy öletek ai kalmazása kbztitermékekként a S, igénypont szerinti eljárásban.A meghpt^éiazott:Ρ04 01987 «* 44 *♦ ** 44 «» <».AÍAPJÁtl· SZOLGÁLÓ VÁLTOZATYC»1DAKÉ1,BÁNY4,5 „t;'4>r •® coÍÁXSÁSÁ.s o,s kentrcáfok CSS 2Ϊ588 (2 mtfteK ZM 24i38S <68 í«§/kg. ST iS3S <58 ST iS3? (Sí? m&'soj;<í>.) i.í>4 i.p.5 ifj;}AzST 1535 és ST 1537 kataleptogén potenciálja a CGS 21680 (A&, szelektív agonlsta) és a ZM 241385 (A->a szelektív antagonista) vegyöietekhez képest.φΦΦ φΛΦφΦ»' *Χ <·ΦΦ« «$* ρ ο A 013 87 pontértékCCS SS iíg SjáíSop» β (WSS' «Κ® iSfttgfltg sí ss. ««eWW38 XWe§ }>,».A CGS 2168$ vegyűlettei történő kezelés utáni Idő (perc)Az ST 1535 (2,5 mg/kg ~ 20 mg/kg; szájon át) vegyület hatása a Rálépendő! által előidézett mozgáskapiafenségre egerekben. Az egyes oszlopok a esoportookont 10 állet mozgáeképteleneégt pontértékének átlagát ± szórását motat}ák.m W 2*58 .388 a kezelés utáni kié (perc)Az ST 1535 (5 mg/kg és 10 mg/kg; szájon ál) vegyübl hatása a CGS 21880 vagyötettci előidézett mozgásképíatenségre. Az egyes oszlopok* mozgásképteteég pomértékének áttagát tszérásét jelölik.* a csoportonként 10 álblP04 01
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése nitrogénatom és Rí jelentése fenetil-csoport a 2-es helyzetben.j 54. Az L igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése nítrogénatom és Rj, jelentése n-pentil-esoport a 2-es helyzetben,5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése szén20 atom. és jelentése hidrogénatom a Ő-os vagy 7-es helyzetben,ő. Áz L igénypont szerinti, kővetkező vegyületek;- am I no- 2,9 - d 1 m e ti 1 - 8 -( 2. ~tt i a zo 1 i 1)- 9 H - pori .η,
- 4/5 pontérték sk-oövu «•ST ms (US R«gRKSMí4BKsfe$e&fei *h^«<s5isiWí· L«W * st ss3s ou «οη§;ί>·»·} a (4 «kí/Oj «,ρ.)SHApcMÍ ·< ST ÍS3S í 2,SOfesfefssfcfct ttaiimtifet V80SW $ ,SS «φίΚ$ Í.S frs§í$s§ST 5$35T SiudenMeszt ***p<ösOOl az L-Dops * bensertóddaí szembenAz ST 1535 <12,5 mg/kg és 2,5 mg/kg; szájon át) vegyölet és az t-OOPA * benserazlde (12,5 mg/kg Illetve 6,25 mg/kg, kttrapetttoneállsan) alsó küszöbértékének kombinációs hatásai a Haloperldol által előidézett mozgásképtelenségre egerekben.ϊ1 φ* ν ; Φ *<·ΧΦΜΝ¥ ,«.5 mg/kg, 2,5 mg/kg, δ mg/kg, 10 mg/kg, szájon át) vegyület hatásaAz ST 1535 (1 az teásra kényswltett egerek vizsgálata során.. Az egereknek hordozót, ST 1535 vegyületet vegy tmipramfet fecskendezünk be e vizsgálat eBtt 60 perccel. A mozgásképfelenség időtartamát 4 percen át rögzítjük. Az adatokat csoportonként 10 egér átlaga ± szórás adjuk meg. Az ANOVA és Turkey-fále teszt **«» p < 0,01 a kontrolié khoz képest.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001RM000465A ITRM20010465A1 (it) | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam |
| PCT/IT2002/000489 WO2003011864A1 (en) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | DERIVATIVES OF TRIAZOLYL-IMIDAZOPYRIDINE AND OF THE TRIAZOLYLPURINES USEFUL AS LIGANDS OF THE ADENOSINE A2a RECEPTOR AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401987A2 HUP0401987A2 (hu) | 2005-01-28 |
| HUP0401987A3 HUP0401987A3 (en) | 2012-12-28 |
| HU228985B1 true HU228985B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=11455703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401987A HU228985B1 (en) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Derivatives of triazolyl-imidazopyridine and of the triazolylpurines useful as ligands of the adenosine a2a receptor and their use as medicaments |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7230102B2 (hu) |
| EP (1) | EP1412354B1 (hu) |
| JP (1) | JP4366186B2 (hu) |
| KR (1) | KR100884818B1 (hu) |
| CN (1) | CN1271070C (hu) |
| AT (1) | ATE325796T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002326146B2 (hu) |
| BR (1) | BR0211550A (hu) |
| CA (1) | CA2451279C (hu) |
| DE (1) | DE60211343T2 (hu) |
| DK (1) | DK1412354T3 (hu) |
| ES (1) | ES2263810T3 (hu) |
| HK (1) | HK1068334A1 (hu) |
| HU (1) | HU228985B1 (hu) |
| IT (1) | ITRM20010465A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04000886A (hu) |
| PL (1) | PL217269B1 (hu) |
| PT (1) | PT1412354E (hu) |
| WO (1) | WO2003011864A1 (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100897219B1 (ko) * | 2001-06-29 | 2009-05-14 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 퓨린 유도체 |
| ITRM20010465A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam |
| DE60218525T2 (de) * | 2001-12-18 | 2007-11-22 | CV Therapeutics, Inc., Palo Alto | A2a adenosinrezeptorantagonisten |
| TWI414525B (zh) | 2004-03-26 | 2013-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 |
| EP2007765B1 (en) * | 2006-03-23 | 2012-06-27 | Novartis AG | Immunopotentiating compounds |
| WO2008004948A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7 |
| TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP2139894B1 (en) | 2007-03-19 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
| DK2132209T3 (da) | 2007-03-19 | 2014-04-14 | Astrazeneca Ab | 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7) |
| JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| PE20081887A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
| EA019103B1 (ru) | 2007-03-20 | 2014-01-30 | Кьюрис, Инк. | Конденсированный аминопиридин в качестве ингибиторов hsp90 |
| BRPI0811125A2 (pt) * | 2007-05-08 | 2017-05-09 | Astrazeneca Ab | imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras |
| PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| KR20100125245A (ko) | 2008-01-17 | 2010-11-30 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 아데닌 화합물의 제조 방법 |
| US20110054168A1 (en) * | 2008-01-17 | 2011-03-03 | Ayumu Kurimoto | Method for preparing adenine compound |
| TWI473614B (zh) | 2008-05-29 | 2015-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-analgesic inhibitors |
| JP5758292B2 (ja) | 2008-07-03 | 2015-08-05 | サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体 |
| WO2010010908A1 (ja) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | 協和発酵キリン株式会社 | 片頭痛治療剤 |
| SI2408775T1 (sl) * | 2009-03-20 | 2015-08-31 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Oksidirani derivati triazolilpurinov, ki so uprabni kot ligandi receptorja adenozina A2A, in njihova uporaba kot zdravila |
| CN106377540B (zh) * | 2009-11-13 | 2019-08-16 | 中央研究院 | 预防及治疗神经退化疾病的双功能化合物 |
| WO2011068233A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
| WO2012070601A1 (ja) * | 2010-11-24 | 2012-05-31 | ヤマサ醤油株式会社 | 新規な２－アルキニル－ｎ９－プロパギルアデニンおよびその医薬用途 |
| EP2651937B8 (en) | 2010-12-16 | 2016-07-13 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy |
| US8895570B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-11-25 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
| CA2902833A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Syngenta Participations Ag | Microbicidally active imidazopyridine derivatives |
| CN105622495A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-06-01 | 叶芳 | 4-氯-3-硝基吡啶及其制备方法 |
| US20190111069A1 (en) * | 2016-04-15 | 2019-04-18 | Oxford University Innovation Limited | Adenosine Receptor Modulators for the Treatment of Circadian Rhythm Disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910700253A (ko) * | 1989-01-31 | 1991-03-14 | 로버트 제이, 바란 | N_6-치환-9-메틸아데닌: 신규한 부류의 아데노신 수용체 길항질 |
| US5670501A (en) | 1994-09-01 | 1997-09-23 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-substituted 9-alkyladenines |
| ATE242775T1 (de) | 1998-01-05 | 2003-06-15 | Eisai Co Ltd | Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2- rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen |
| GB9915437D0 (en) | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds III |
| KR100897219B1 (ko) * | 2001-06-29 | 2009-05-14 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 퓨린 유도체 |
| ITRM20010465A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam |
-
2001
- 2001-07-31 IT IT2001RM000465A patent/ITRM20010465A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-25 CA CA2451279A patent/CA2451279C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 DK DK02760555T patent/DK1412354T3/da active
- 2002-07-25 MX MXPA04000886A patent/MXPA04000886A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 AU AU2002326146A patent/AU2002326146B2/en not_active Ceased
- 2002-07-25 PL PL368409A patent/PL217269B1/pl unknown
- 2002-07-25 ES ES02760555T patent/ES2263810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 HU HU0401987A patent/HU228985B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02760555A patent/EP1412354B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CNB028138481A patent/CN1271070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 JP JP2003517056A patent/JP4366186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 WO PCT/IT2002/000489 patent/WO2003011864A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 DE DE60211343T patent/DE60211343T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/484,491 patent/US7230102B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 KR KR1020047000173A patent/KR100884818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 PT PT02760555T patent/PT1412354E/pt unknown
- 2002-07-25 BR BR0211550-6A patent/BR0211550A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 AT AT02760555T patent/ATE325796T1/de active
-
2005
- 2005-01-13 HK HK05100306A patent/HK1068334A1/xx unknown
-
2007
- 2007-05-04 US US11/797,566 patent/US7528252B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1412354E (pt) | 2006-09-29 |
| US7528252B2 (en) | 2009-05-05 |
| HUP0401987A3 (en) | 2012-12-28 |
| BR0211550A (pt) | 2004-07-13 |
| US20040204428A1 (en) | 2004-10-14 |
| ITRM20010465A1 (it) | 2003-01-31 |
| CN1525974A (zh) | 2004-09-01 |
| MXPA04000886A (es) | 2004-06-03 |
| KR20040023641A (ko) | 2004-03-18 |
| PL368409A1 (en) | 2005-03-21 |
| DE60211343T2 (de) | 2007-05-10 |
| US20070249638A1 (en) | 2007-10-25 |
| DE60211343D1 (de) | 2006-06-14 |
| CN1271070C (zh) | 2006-08-23 |
| HUP0401987A2 (hu) | 2005-01-28 |
| ATE325796T1 (de) | 2006-06-15 |
| EP1412354B1 (en) | 2006-05-10 |
| JP4366186B2 (ja) | 2009-11-18 |
| CA2451279C (en) | 2011-05-10 |
| ES2263810T3 (es) | 2006-12-16 |
| CA2451279A1 (en) | 2003-02-13 |
| US7230102B2 (en) | 2007-06-12 |
| EP1412354A1 (en) | 2004-04-28 |
| AU2002326146B2 (en) | 2008-05-01 |
| WO2003011864A1 (en) | 2003-02-13 |
| PL217269B1 (pl) | 2014-06-30 |
| HK1068334A1 (en) | 2005-04-29 |
| ITRM20010465A0 (it) | 2001-07-31 |
| JP2005500355A (ja) | 2005-01-06 |
| KR100884818B1 (ko) | 2009-02-20 |
| DK1412354T3 (da) | 2006-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228985B1 (en) | Derivatives of triazolyl-imidazopyridine and of the triazolylpurines useful as ligands of the adenosine a2a receptor and their use as medicaments | |
| TWI776886B (zh) | Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途 | |
| AU2002326146A1 (en) | Derivatives of triazolyl-imidazopyridine and of the triazolylpurines useful as ligands of the adenosine A2a receptor and their use as medicaments | |
| AU2013296627C9 (en) | Deuterated ibrutinib | |
| US20200283461A1 (en) | Guanine Analogs as Telomerase Substrates and Telomere Length Affectors | |
| CA2606399A1 (en) | Use of compounds to enhance processivity of telomerase | |
| JP6591530B2 (ja) | 有機化合物 | |
| KR20140022063A (ko) | 신경 변성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| US9546175B2 (en) | Organic compounds | |
| JP2020534346A (ja) | ＣＤＫ阻害剤としての４−［［（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ］メチル］ピペリジン−３−オール化合物 | |
| JP2017510605A (ja) | がんを予防または治療するための、ブロモドメイン阻害化合物およびそれを含む医薬組成物 | |
| WO2015154047A1 (en) | Novel methods | |
| JP2008538099A (ja) | 新規なアデノシンａ３受容体調節剤 | |
| WO2016022825A1 (en) | Organic compounds | |
| US10005789B2 (en) | Organic compounds | |
| Giorgio et al. | Derivatives of triazoly-imidazopyridine useful as ligands of the adenosine A 2a receptor and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |