DE69433793T2 - Phosphorderivate zur behandlung von aids - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft bestimmte Kohlenwasserstoffderivate, die polare Substituenten tragen, und ihre Verwendung bei der Inhibition retroviraler Proteasen, zum Beispiel bei der Behandlung von HIV-Virus-Infektionen, wie beispielsweise des Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).
  • STAND DER TECHNIK
  • Der humane Immundefizienz-Virus (HIV) ist ein pathogener Retrovirus, der AIDS und dessen verwandte Erkrankungen verursacht. Die Entwicklung einer antiviralen Chemotherapie gegen AIDS ist seit der Entdeckung des HIV der Gegenstand intensiver Forschungsanstrengung gewesen. (Für eine neuere Übersicht über molekulare Ziele für eine AIDS-Therapie siehe Mitsua et al., Science, 1990, S. 1533–1544). Die HIV-Proteasen (HIV PR) und Aspartyl-Proteasen wurden zuerst von Kramer et al. (Science 231, 1580 (1986)) als potentielles Ziel für eine AIDS-Therapie vorgeschlagen. Seit dieser Zeit ist die potentielle Verwendbarkeit von HIV-PR-Inhibitoren als wirksamen Mitteln bei der Behandlung von AIDS in weitem Maße anerkannt (für eine Übersicht der HIV PR als therapeutisches Ziel siehe Tomaselli et al., Chimica Oggi, Mai 1991, S. 6–27, und Huff, J. R., J. Med. Chem. 34, 2314–2327 (1991)). Von den klassischen Nachahmern des Übergangszustands für Aspartyl-Proteasen scheinen die Hydroxyethylen-, Dihydroxyethylen-, Hydroxyethylamin- und Phosphinsäureisostere die größte Affinität für HIV PR bereitzustellen. Es ist gezeigt worden, daß viele Inhibitoren von HIV PR eine antivirale Aktivität bei Konzentrationen im nanomolaren Bereich in den verschiedenen Zellsystemen haben, und sie sind als solche in der Patentliteratur beschrieben.
  • AUFGABEN DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die als Inhibitoren von retroviraler Protease verwendbar sind. Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen umfassen, und die Verwendung derartiger Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten bereitzustellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt Verbindungen bereit, welche als Inhibitoren retroviraler Proteasen, besonders Aspartyl-Proteasen und insbesondere HIV-Proteasen, verwendbar sind, und welche bei der Behandlung von Leiden, gekennzeichnet durch die unerwünschte Aktivität dieser Enzyme, insbesondere des Acquired Immune Deficiency Syndrome, wirksam sind.
  • In der folgenden Beschreibung der Erfindung ist die Lehre von jeder der erwähnten Veröffentlichungen hier durch Bezugnahme einbezogen.
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    cis-1,6-3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-phosphonooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan;
    cis-1,6-3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-phosphitooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan;
    t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-phosphonooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat; und
    t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-phosphitooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat.
  • Gemäß einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der ersten Ausführungsform zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und/oder Adjuvans, bereitgestellt.
  • Die Zusammensetzung der zweiten Ausführungsform kann für orale Verabreichung vorgesehen werden.
  • Gemäß einer dritten Ausführungsform dieser Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der ersten Ausführungsform für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibition einer retroviralen Protease bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen retroviralen Protease-Inhibition bereitgestellt.
  • Die retrovirale Protease ist eine HIV-Protease. Das Medikament kann für orale Verabreichung vorgesehen werden.
  • Gemäß einer vierten Ausführungsform dieser Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der ersten Ausführungsform zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Acquired Immune Deficiency Syndrome bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Behandlung bereitgestellt.
  • Geeignete pharmazeutisch vernägliche Salze der Verbindung von den Verbindungen der ersten Ausführungsform sind, wo die Verbindung ein basisches Stickstoffatom enthält, Säureadditionssalze von pharmazeutisch verträglichen anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Kohlen-, Bor-, Sulfamin-, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure, oder mit pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie beispielsweise Essig-, Propion-, Butter-, Wein-, Malein-, Hydroxymalein-, Methylmalein-, Fumar-, Äpfel-, Citronen-, Milch-, Schleim-, Glucon-, Glucohepton-, Glucar-, Glucuron-, Lactobion-, Benzoe-, Naphthoe-, Succin-, Oxal-, Phenylessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Ethan-1,2-disulfon-, Laurylsulfon-, Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Naphthalin-2-sulfon-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Sulfanil-, Asparagin-, Glutamin-, Edetin-, Stearin-, Palmitin-, Olein-, Laurin-, Pantothen-, Gerb-, Ascorbin-, Valerian-, Glycol-, Zimt-, Mandel-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Embon-, Nicotin-, Isonicotin-, N-Cyclohexylsulfaminsäure oder anderen sauren organischen Verbindungen, wie beispielsweise 2- oder 3-Phosphoglycerat und Glucose-6-phosphat. Wo die Verbindung eine Säuregruppe enthält, sind geeignete pharmazeutisch vernägliche Salze der Verbindung Additionssalze von pharmazeutisch verträglichen Basen, wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, Calcium- und Zinksalze, oder Salze, die mit organischen Aminen, wie beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N-Methyl-N-ethylamin, Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-Hydroxy-tert-butylamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin, Tri(2-hydroxyethyl)amin, N-Methyl-D-glucamin oder Tributylamin, gebildet werden. Verbindungen der ersten Ausführungsform mit sauren und basischen Gruppen können auch innere Salze bilden. Andere geeignete Salze sind zum Beispiel bei S. M. Berge et al., „Pharmaceutical Salts" („Pharmazeutische Salze") J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977) beschrieben, welches hier durch Bezugnahme einbezogen ist.
  • Der Ausdruck „Prodrug", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein pharmazeutisch verträgliches Derivat einer Verbindung der ersten Ausführungsform, welches nach Verabreichung des Prodrug an ein lebendes Tier oder einen lebenden Menschen in eine Verbindung der ersten Ausführungsform umgewandelt wird und welches Stabilität, Zuführungseigenschaften und/oder therapeutischen Wert hat, die im Vergleich zu der Verbindung der ersten Ausführungsform, aus der es sich ableitet, erhöht sind.
  • Die Verbindungen der ersten Ausführungsform können in optisch isomeren Formen existieren. Hier werden alle diese Formen in allen Verhältnissen, einschließlich aller Diastereoisomere und Gemische davon und aller Enantiomere, Gemische von Enantiomeren und racemischer Gemische offenbart. Wo eine Doppelbindung in der Verbindung der Erfindung vorkommt, kann die Doppelbindung in der cis-(Z)- oder trans-(E)Konfiguration vorhanden sein. Es ist selbstverständlich, daß nur Verbindungen der Formel (I) mit Kombinationen von Substituenten oder funktionellen Gruppen, die zu stabilen Verbindungen führen, innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der ersten Ausführungsform können nach Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt sind. Geeignete Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) und Zwischenverbindungen davon sind zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage (John Wiley & Sons, New York, 1985); D. C. Liotta und M. Volmer, Hrsg. Organic Syntheses Reaction Guide (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991); R C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH, New York, 1989); H. O. House, Modem Synthetic Reactions 2. Auflage (W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, 1972); N. S. Simkins, Hrsg. 100 Modern Reagents (The Royal Society of Chemistry, London, 1989); A. H. Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds (Academic Press, London, 1988) und B. J. Wakefield Organolithium Methods (Academic Press, London, 1988) beschrieben.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die keine solubilisierende Gruppe einschließen, zeigen typischerweise niedrige oder sehr niedrige Wasserlöslichkeit. Inhibitoren von HIV-Proteasen, die bisher beschrieben worden sind, und viele andere pharmazeutische oder veterinäre Wirkstoffe zeigen ebenfalls typischerweise niedrige bis sehr niedrige Wasserlöslichkeit. Diese Eigenschaft neigt dazu zu bewirken, daß die Bioverfügbarkeit derartiger Substanzen relativ niedrig ist. Es besteht somit ein Bedarf für einen HIV-Protease-Inhibitor mit erhöhter Wasserlöslichkeit. Überraschenderweise ist gefunden worden, daß der Einschluß einer solubilisierenden Gruppe, wie sie hier definiert ist, in eine Substanz mit niedriger bis sehr niedriger Wasserlöslichkeit zu einer Erhöhung der Wasserlöslichkeit der Substanz führt. So zeigen Substanzen gemäß der Erfindung, die eine solubilisierende Gruppe einschließen, im Vergleich zu Verbindungen gemäß der Erfindung, die keine solubilisierende Gruppe einschließen, überlegene Bioverfügbarkeit, einschließlich überlegener oraler Bioverfügbarkeit.
  • Im allgemeinen schließt eine hier offenbarte Verbindung mindestens eine solubilisierende Gruppe ein, ausgewählt aus
  • Figure 00040001
  • Typischerweise wird eine solubilisierende Gruppe in das Molekül als letzte Stufe seiner Synthese eingeführt. Zum Beispiel kann eine solubilisierende Gruppe P(O)(OH)2 in eine freie Amino-, Hydroxy-, oder Mercaptogruppe durch Reaktion der Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe mit Dimethylchlorphosphat und nachfolgende milde Hydrolyse, um die Methylestergruppen zu entfernen, eingeführt werden. Alternativ kann eine solubilisierende Gruppe P(O)(OH)2 in eine freie Hydroxygruppe durch Reaktion mit phosphoriger Säure und Quecksilber-salzen in Anwesenheit eines tertiären Amins eingeführt werden, wie von Obata und Mukaiyama in J. Org. Chem., 32, 1063 (1967) beschrieben ist. Als weitere Alternative kann eine Amino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe mit phosphoriger Säure, vorzugsweise bei Vorhandensein eines Kupplungsmittels wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridin, umgesetzt werden, um ein Molekül zu ergeben, das die solubilisierende Gruppe -OP(O)(OH)H besitzt. Gegebenenfalls kann diese Gruppe zu dem entsprechenden Phosphatderivat, zum Beispiel unter Verwendung von Bis(trimethylsilyl)peroxid, oxidiert werden. Ein weiteres Verfahren für die Einführung einer Gruppe -P(O)(OH)2 ist in der australischen Patentanmeldung Nr. 54311/86 beschrieben und beinhaltet die Reaktion einer Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppe mit bestimmten Diestern von Amiden von phosphoriger Säure und nachfolgender Oxidation und Hydrolyse der so erhaltenen Zwischenverbindungen.
  • Andere Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der ersten Ausführungsform, auf die hier Bezug genommen wird, sind in den US-Patentschriften 5116835; 5126326; 5132400; 5145957; 5198426; 5212157; 5215968; 5212667; 5294720 und 5296604; den internationalen Patentanmeldungen Nr. 91/08221; 91/10442; 92/151319 und 92/21696; den europäischen Patentanmeldungen Nr. 0528242; 0519433 und 0432595 und den australischen Patentanmeldungen Nr. 35700/89; 53716/90; 63221/90; 71319/91; 71320/91; 71323/91; 82313/91; 83206/91; 87594/91; 90531/91; 90851/94; 90925/91, 91251/91; 91332/92; 18355/92, 26424/92; 37160/93; 38808/93 und 44930/93 offenbart, die Offenbarungen von jeder von diesen sind hier durch Bezugnahme einbezogen.
  • Weiterhin ist hier ein Verfahren zur Inhibition retroviraler Proteasen bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Inhibition offenbart, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der ersten Ausführungsform oder einer Zusammensetzung der zweiten Ausführungsform an den Säuger. In einer hier offenbarten Form wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV-Virus-Infektionen wie AIDS offenbart.
  • Zur Inhibition retroviraler Proteasen oder zur Behandlung von HIV-Virus-Infektionen kann eine Zusammensetzung der zweiten Ausführungsform oral, topisch, parenteral, z. B. durch Injektion und durch intraarterielle Infusion, rektal oder durch Inhalationsspray verabreicht werden.
  • Für orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von Tabletten, Lutschpastillen, Pillen, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Pulvern einschließlich lyophilisierten Pulvern, Lösungen, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Tinkturen sein. Formen mit langsamer Freisetzung und verzögerter Freisetzung können ebenfalls hergestellt werden, zum Beispiel in der Form von beschichteten Teilchen, mehrschichtigen Tabletten oder Mikrogranulaten.
  • Feste Formen für orale Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Bindemittel, Süßungsmittel, aufschließende Mittel, Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Beschichtungsmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel und/oder Zeitverzögerungsmittel enthalten. Zu geeigneten Bindemitteln gehören Gummiarabicum, Gelatine, Maisstärke, Tragantgummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglycol. Zu geeigneten Süßungsmitteln gehören Saccharose, Lactose, Glucose, Aspartam oder Saccharin. Zu geeigneten aufschließenden Mitteln gehören Maisstärke, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Xanthan, Bentonit, Alginsäure oder Agar. Zu geeigneten Verdünnungsmitteln gehören Lactose, Sorbit, Mannit, Dextrose, Kaolin, Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumsilicat oder Dicalciumphosphat. Zu geeigneten Geschmacksstoffen gehören Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Kirsch-, Orangen- oder Himbeergeschmack. Zu geeigneten Beschichtungsmitteln gehören Polymere oder Copolymere von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder ihrer Ester, Wachse, Fettalkohole, Zein, Schellack oder Gluten. Zu geeigneten Konservierungsmitteln gehören Natriumbenzoat, Vitamin E, alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben oder Natriumbisulfit. Zu geeigneten Gleitmitteln gehören Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumchlorid oder Talkum. Zu geeigneten Zeitverzögerungsmitteln gehören Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
  • Flüssige Formen für orale Verabreichung können zusätzlich zu den vorstehenden Mitteln einen flüssigen Träger enthalten. Zu geeigneten flüssigen Trägern gehören Wasser, Öle, wie beispielsweise Olivenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Safloröl, Arachisöl, Kokosnußöl, flüssiges Paraffin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Glycerin, Fettalkohole, Triglyceride oder Gemische davon.
  • Suspensionen für orale Verabreichung können weiterhin dispergierende Mittel und/oder suspendierende Mittel umfassen. Zu geeigneten suspendierenden Mitteln gehören Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder Cetylalkohol. Zu geeigneten dispergierenden Mitteln gehören Lecithin, Polyoxyethylenester von Fettsäuren, wie beispielsweise Stearinsäure, Polyoxyethylensorbitolmono- oder -dioleat, -stearat oder -laurat, Polyoxyethylensorbitanmono- oder -di-oleat, -stearat oder -laurat und dergleichen.
  • Die Emulsionen für orale Verabreichung können weiterhin ein oder mehrere emulgierende Mittel umfassen. Zu geeigneten emulgierenden Mitteln gehören dispergierende Mittel, wie sie vorstehend beispielhaft aufgeführt sind, oder natürliche Gummis, wie beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi.
  • Für topische Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Creme, einer Salbe, eines Gels, eines Gelees, einer Tinktur, einer Suspension oder einer Emulsion sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann pharmazeutisch verträgliche Bindemittel, Verdünnungsmittel, aufschließende Mittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel, dispergierende Mittel, suspendierende Mittel und/oder emulgierende Mittel, wie vorstehend beispielhaft aufgeführt, enthalten.
  • Für parenterale Verabreichung kann die Verbindung der ersten Ausführungsform oder ihr Salz in steriler wässeriger oder öliger Lösung oder Suspension hergestellt werden. Zu geeigneten nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln gehören Wasser, Ringer-Lösung, isotonische Salzlösung, 5% Dextrose in Wasser, gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung, 1,3-Butandiol, Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole in Gemischen mit Wasser. Wässerige Lösungen oder Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Puffersubstanzen enthalten. Zu geeigneten Puffersubstanzen gehören zum Beispiel Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Natriumtartrat. Wässerige Lösungen für parenterale Verabreichung sind auch für eine Verabreichung oral oder durch Inhalation geeignet.
  • Für rektale Verabreichung wird die Verbindung der Formel (I) geeigneterweise in der Form eines Klistiers oder Zäpfchens verabreicht. Ein geeignetes Zäpfchen kann durch Mischen des Wirkstoffes mit einem nichtreizenden Hilfsstoff hergestellt werden, welcher bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber welcher im Rektum schmilzt. Geeignete derartige Materialien sind Kakaobutter, Wachse, Fette, Glycerin, Gelatine und Polyethylenglycole. Geeignete Klistiere umfassen Mittel, wie sie vorstehend unter Bezugnahme auf Formen für topische Verabreichung beispielhaft aufgeführt sind.
  • Geeigneterweise wird ein Inhalationsspray, umfassend eine Verbindung der ersten Ausführungsform, in der Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, wie vorstehend beispielhaft aufgeführt, sein. Die Inhalationssprayzusammensetzung kann weiterhin ein inhalierbares Treibmittel geringer Toxizität umfassen. Zu geeigneten Treibmitteln gehören Kohlendioxid oder Distickstoffoxid.
  • Die Dosierungsform der Verbindung der ersten Ausführungsform umfaßt von 0,01 Gew.-% bis 99 Gew.-% des Wirkstoffes. Gewöhnlich umfassen Dosierungsformen gemäß der Erfindung von 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% des Wirkstoffes.
  • Die Verbindung der ersten Ausführungsform kann zusammen oder aufeinanderfolgend mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verabreicht werden, von denen bekannt ist oder angenommen wird, daß sie antivirale Aktivität haben. Zu Beispielen derartiger anderer Wirkstoffe gehören AZT, Acyclovir, ddC, ddA, Trinatriumphosphonoformiat, Castanospermin, Rifabutin, Ribaviran, Bropirimin, Phosphonothioat-Oligodeoxynucleotide, Dextransulfat, α-Interferon and Ampligen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine graphische Darstellung, die die Umwandlung der Verbindung von Beispiel 5 („Prodrug") in die Verbindung von Beispiel 20 der internationalen Patentanmeldung PCT/AU93/00103 („Drug") in Kaninchenblut in vitro zeigt.
  • Die 2 und 3 sind graphische Darstellungen, die die Umwandlung von Prodrug in Drug (Arzneimittel) in vivo im Anschluß an intravenöse und intramuskuläre (entsprechend) Verabreichung an ein Kaninchen zeigen.
  • BESTE ART DER AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Zusammensetzungen der zweiten Ausführungsform können durch auf dem Fachgebiet für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannte Mittel hergestellt werden, die Mischen, Mahlen, Homogenisieren, Suspendieren, Lösen, Emulgieren, Dispergieren und Mischen der Verbindung der Formel (I) zusammen mit dem(n) ausgewählten Hilfsstoff(en), Träger(n), Adjuvans (Adjuvantien) und/oder Verdünnungsmittel(n) einschließen.
  • In dem Verfahren für die Behandlung von HIV-Virus-Infektionen, das hier offenbart wird, wird eine Verbindung der ersten Ausführungsform gewöhnlich oral oder durch Injektion verabreicht. Eine geeignete Behandlung kann aus der Verabreichung einer einzelnen Dosis oder mehrfacher Dosen der Verbindung der ersten Ausführungsform oder einer Zusammensetzung der zweiten Ausführungsform bestehen. Gewöhnlich besteht die Behandlung aus dem Verabreichen von einer bis zu fünf Dosen täglich von der Verbindung der ersten Ausführungsform für einen Zeitraum von einem Tag bis mehreren Jahren bis zur Lebenszeit des Patienten. Am gebräuchlichsten besteht die Behandlung aus der Verabreichung der Verbindung der ersten Ausführungsform für einen Zeitraum von einem Tag bis einem Jahr.
  • Die verabreichte Dosierung der Verbindung der ersten Ausführungsform kann variieren und hängt von mehreren Faktoren wie beispielsweise dem Zustand des Patienten ab. Die Dosierungen reichen von 0,01 mg bis 200 mg pro kg. Gewöhnlich beträgt die Dosis des Wirkstoffes von 0,01 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht.
  • Beispiele der hier offenbarten Dosierungsformen sind wie folgt: 1. Tablette
    Verbindung der 1. Ausführungsform 0,01 bis 20 mg, im allgemeinen 0,1 bis 10 mg
    Stärke 10 bis 20 mg
    Lactose 100 bis 250 mg
    Gelatine 0 bis 5 mg
    Magnesiumstearat 0 bis 5 mg
    2. Kapsel
    Verbindung der 1. Ausführungsform 0,01 bis 20 mg, im allgemeinen 0,1 bis 10 mg
    Glycerin 100 bis 200 mg
    Destilliertes Wasser 100 bis 200 mg
    Saccharin 0 bis 2 mg
    Methylparaben 1 bis 2 mg
    Polyvinylpyrrolidon 0 bis 2 mg
    3. Injizierbare Lösung
    Verbindung der 1. Ausführungsform 0,01 bis 20 mg, im allgemeinen 0,1 bis 10 mg
    Natriumchlorid 8,5 mg
    Kaliumchlorid 3 mg
    Calciumchlorid 4,8 mg
    Wasser zur Injektion, auffüllen auf 10 ml
    4. Elixir
    Verbindung der 1. Ausführungsform 0,01 bis 20 mg, im allgemeinen 0,1 bis 10 mg
    Saccharose 100 mg
    Glycerin 2 ml
    Carboxymethylcellulose 20 mg
    Kirschgeschmack 2 mg
    Wasser auffüllen auf 10 ml
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung und sollen die Erfindung veranschaulichen. Die Beispiele sind nicht als in irgendeiner Weise den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung begrenzend auszulegen. Ausgangsmaterialien für die Synthesen, die in den folgenden Beispielen beschrieben werden, sind in der internationalen Patentanmeldung PCT/AU93/00103 beschrieben. In diesen Beispielen wurden die Schmelzpunkte auf einer Heiztisch-Apparatur aufgenommen und sind unkorrigiert. Protonen- und Phosphor-NMR-Spektren wurden bei 100 MHz oder 300 MHz auf den Spektrometern Perkin Elmer R32 bzw. Bruker EM 300 in CDCl3 aufgezeichnet, sofern nicht anderweitig angegeben. Chemische Verschiebungen für Protonen-NMR sind ppm feldabwärts von Tetramethylsilan; chemische Verschiebungen für P31-NMR sind ppm feldabwärts von 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan als äußerem Standard. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Silicagel-60-F254-Platten (Merck) durchgeführt. Verbindungen wurden durch ultraviolettes Licht und/oder 2%ige wässerige Kaliumpermanganatlösung sichtbar gemacht. Die Zusammensetzung (dem Volumen nach) des TLC-Lösungsmittelsystems war (A) Hexan/Ethylacetat 3 : 2 und (B) konzentriertes NH4OH/Isopropanol 1 : 3.
  • BEISPIEL 1 4S,5S-5,6-DIBENZYL-1,2-(CIS-1,2-CYCLOHEXAN)DIMETHYL-4-HYDROXY-7-OXO-PERHYDRO-1,2,6-TRIAZEPIN
    Figure 00080001
  • Schritt A: 4S,5S-5-Benzyl-1,2-(cis-1,2-cyclohexan)dimethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin: Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung von 0,51 g (1,26 mmol) cis-1,6-3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan (Isomer mit Rf (A) = 0,16, wenn mit 8% Methanol in Dichlormethan eluiert) in 10 ml einer 1%igen Lösung von Methanol in Methylenchlorid für 30 min bei Raumtemperatur hindurchperlen gelassen. Nach dem Ausblasen des Überschusses von Chlorwasserstoff mit Stickstoffgas wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 0,42 g (100% Ausbeute) des Hydrochloridsalzes von cis-1,6-4-[(2S,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan als hygroskopischer weißer Feststoff ergaben. Dieser wurde in 1 ml trockenem DMF gelöst, und 0,114 g (1,68 mmol) Imidazol und 0,21 g (1,38 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid wurden unter Stickstoff hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat auf 20 ml verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Dioxan gelöst. Hierzu wurden 0,204 g (1,26 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben und das so erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat auf 15 ml verdünnt und mit Wasser (3 ×) und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel; Hexan/Ethylacetat 3 : 2) ergaben 0,095 g (17% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmelzen bei 145–146°C; Rf (A) = 0,43; NMR 0,07, 0,09 (s, s 6H, CH3); 0,94 (s, 9H, t-Butyl-CH3); 1,2–2,0 (m, 10H, Cyclohexan-CH2, CH); 2,5–2,8 (m, 4H, CH2-3, Benzyl-CH2); 3,2–3,7 (m, 4H, Dimethyl-CH2); 3,9–4,0 (m, 3H, CH-4,5, NH); 7,1–7,32 (m, 5H, aromatisch).
  • Schritt B: 4S,5S-5,6-Dibenzyl-1,2-(cis-1,2-cyclohexan)dimethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin: 4,5 g (0,15 mmol) einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu einer Lösung von 0,0665 g (0,15 mmol) des Produkts von Schritt A in 0,2 ml trockenem DMF bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden dann 0,0179 g (0,15 mmol) Benzylbromid hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann mit Ethylacetat auf 15 ml verdünnt und mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie ergaben 0,029 g (36% Ausbeute) der Titelverbindung als schweren Sirup; Rf (A) = 0,77; NMR –0,35, –0,18 (s, s, CH3); 0,8 (s, 9H, t-Butyl-CH3); 1,2–2,2 (m, 10H, Cyclohexan-CH2, CH); 2,56–4,18 (m, 12H, Benzyl-CH2, Dimethyl-CH2, CH2-3, CH-4,5); 6,8–7,4 (m, 10H, aromatisch).
  • Schritt C: 4S,5S-5,6-Dibenzyl-1,2-(cis-1,2-cyclohexan)dimethyl-4-hydroxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin: Ein Gemisch von 29 mg (0,0543 mmol) des Produkts von Schritt B und 0,0426 g (0,163 mmol) Tetrabutylammoniumfluoridhydrat in 1 ml wasserfreiem Acetonitril wurde bei 45 ± 5°C 3 Stunden lang gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3 : 2) gereinigt, wobei sich 0,019 g (86% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloser Schaum ergaben; Rf (A) = 0,26; NMR 1,2–2,1 (m, 18H, Cyclohexan-CH2, CH, OH, 3,5 × H2O); 2,6–4,0 (m, 11H, Benzyl-CH2, Dimethyl-CH2, CH2-3, CH-5); 4,83 (m, 1H, CH-4); 7,0–7,4 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 2 4S,5S-1,5,6-TRIBENZYL-2-ISOPROPYL-4-HYDROXO-7-OXO-PERHYDRO-1,2,6-TRIAZEPIN
    Figure 00100001
  • Schritt A: 4S,5S-5-Benzyl-2-isopropyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin: Wenn in Schritt A von Beispiel 1 t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-carbazat für cis-1,6-3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl]-3,4-diazabicyclo[4.4.0]decan substituiert wurde, lieferte das identische Verfahren die Titelverbindung in 20% Gesamtausbeute; Schmelzpunkt = 131–132°C (Hexan); Rf (A) = 0,18; NMR 0,10, 0,11 (s, s, 6H, Silyl-CH3); 0,95 (s, 9H, t-Butyl-CH3); 1,1–1,35 (m, 6H, Isopropyl-CH3); 2,8–3,2 (m, 5H, CH2-3, CH-5, Benzyl-CH2); 3,45 (m, 1H, Isopropyl-CH); 4,18 (m, 1H, CH-4); 4,41 (m, 1H, NH-6); 5,63 (s, 1H, NH-1); 7,1–7,4 (m, 5H, aromatisch).
  • Schritt B: 4S,5S-1,5,6-Tribenzyl-2-isopropyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin: Ein Gemisch von 0,07 g (0,185 mmol) des Produkts von Schritt A und 0,012 g (0,371 mmol) Natriumhydrid in 0,2 ml trockenem DMF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 0,0441 ml (0,371 mmol) Benzylbromid hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt und wie in Schritt B von Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 3 : 2) ergab 0,031 g (30% Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Sirup; Rf (A) = 0,74, NMR –0,28, –0,22 (s, s, 6H, Silyl-CH3); 0,8 (s, 9H, t-Butyl-CH2); 1,0–1,35 (m, 6H, Isopropyl-CH3); 2,35–3,3 (m, 5H, CH2–3, CH-5, 5-Benzyl-CH2); 3,45–3,82 (m, 2H, Isopropyl-CH, CH-4); 4,0–5,38 (m, 4H, 1,6-Benzyl-CH2); 6,6–7,8 (m, 15H, aromatisch).
  • Außerdem wurden die Fraktionen mit Rf (A) = 0,63 vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei sich 0,061 g (70% Ausbeute) 4S,5S-5,6-Dibenzyl-2-isopropyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin als farbloser Feststoff ergaben; NMR 0,11 (d, 6H, Silyl-CH3); 0,93 (s, 9H, t-Butyl-CH3); 1,24 (m, 6H, Isopropyl-CH3); 2,4–3,4 (m, 5H, CH2-3, CH-5, 5-Benzyl-CH2); 3,75 (m, 1H, Isopropyl-CH); 4,0–4,7 (m, 3H, CH-4, 6-Benzyl-CH2); 5,05 (m, 1H, NH); 7,0–7,7 (m, 15H, aromatisch).
  • Schritt C: 4S,5S-1,5,6-Tribenzyl-2-isopropyl-4-hydroxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin: Wenn in Schritt C von Beispiel 1 die Titelverbindung von Schritt B für 4S,5S-5,6-Dibenzyl-1,2-(cis-1,2-cyclohexan)dimethyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin substituiert wurde, lieferte das identische Verfahren die Titelverbindung mit 98% Ausbeute als Schaum; Rf (A) = 0,68; NMR (CDCl3) 1,07, 1,19 (d, d, 6H, Isopropyl-CH3); 1,58 (s, 1H, OH); 2,6–3,15 (m, 5H, CH2-3, CH-5, 5-Benzyl-CH2); 3,2–5,3 (m, 6H, Isopropyl-CH, CH-4, 1,6-Benzyl-CH2); 6,8–7,6 (m, 15H, aromatisch).
  • BEISPIEL 3 4S,5S-5,6-DIBENZYL-2-ISOPROPYL-4-HYDROXY-7-OXO-PERHYDRO-1,2,6-TRIAZEPIN
    Figure 00110001
  • Wenn in Schritt C von Beispiel 2 4S,5S-5,6-Dibenzyl-2-isopropyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin für 4S,5S-1,5,6-Tribenzyl-2-isopropyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-7-oxo-perhydro-1,2,6-triazepin substituiert wurde, lieferte das identische Verfahren die Titelverbindung in 88% Ausbeute; Schmelzpunkt = 191–193°C; Rf (A) = 0,17; NMR (DMSO-d6, 80°C) 2,5–3,0 (m, 4H, CH2-3, 5-Benzyl-CH2); 3,28 (m, 1H, CH-5); 3,6 (m, 1H, CH-4); 3,8 (m, 1H, Isopropyl-CH); 4,2–4,7 (m, 3H, 6-Benzyl-CH2; OH); 5,41 (m, 1H, NH); 7,0–7,4 (m, 10H, aromatisch).
  • BEISPIEL 4 T-BUTYL-3-ISOPROPYL-3-[(2S,3S)-2-PHOSPHITOOXY-3-(N-CHINALDOYL-L-ASPARAGINYL)AMINO-4-PHENYLBUTYLCARBAZAT
    Figure 00110002
  • Zu einem Gemisch von 0,4 g (0,67 mmol) t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat und 0,12 g (1,47 mmol) wasserfreier phosphoriger Säure in 1,5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 0,28 g (1,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Rühren hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 60°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit 28 ml von 0,1 M wässerigem Natriumbicarbonat behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur heftig gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH ~1,5 angesäuert. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Ethylacetat (3 × 50 ml) aufgenommen und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 0,42 g (95% Ausbeute) des Titelprodukts als farblosen Feststoff; Rf (B) = 0,62; H1NMR (CDCl3): 1,08 (m, 6H, Isopropyl-CH3); 1,41 (s, 9H, t-Butyl-CH3); 2,7–4,8 (m, 14H, asn CH2, Butyl-CH2-1,4; CH-2,3; Isopropyl-CH; P-OH × 2H2O); 5,12 (m, 1H, asn CH); 5,89 (s, 0,5H, PH); 6,2–8,5 (m, 15,5H, aromatisch, Amid-NH, 0,5PH); 9,02 (m, 1H, asn NH); P31NMR (CDCl3) 14,99 (JP-H = 636 Hz).
  • BEISPIEL 5 T-BUTYL-3-ISOPROPYL-3-[(2S,3S)-2-PHOSPHONOOXY-3-(N-CHINALDOYL-L-ASPARAGINYL)AMINO-4-PHENYLBUTYLCARBAZAT
    Figure 00120001
  • Eine Suspension von 0,4 g (0,6 mmol) des Produkts von Beispiel 4 in 2 ml Hexamethyldisilazan wurde für 45 Minuten bei 120 ± 5°C gerührt. An diesem Punkt wurde das Reaktionsgemisch homogen. Hierzu wurden 0,3 ml von Bis(trimethylsilyl)peroxid (Cookson, P. G., et al., J. Organometal. Chem., 1975, 99, C31) gegeben, und das Rühren wurde für 1 Stunde bei der vorstehenden Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und in 12 ml von 0,1 M wässerigem Natriumbicarbonat erneut gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH ~1,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei sich 0,39 g (96% Ausbeute) des Titelprodukts als farbloser Feststoff ergaben; Rf (B) = 0,07; H1NMR (CDCl3): 1,2 (m, 6H, Isopropyl-CH3); 1,4 (s, 9H, t-Butyl-CH3); 2,8–4,2 (m, 8H, asn CH2, Butyl-CH2-1,4, CH-3, Isopropyl-CH); 4,2–6,4 (m, 5H, asn CH, Butyl-CH-2, NH, POH); 6,5–8,4 (m, 14H, aromatisch, NH); 8,78 (m, 2H, NH); P31NMR (CDCl3) 9,6 (s).
  • BEISPIEL 6 CIS-1,6-3-T-BUTOXYCARBONYL-4-[(2S,3S)-2-PHOSPHITOOXY-3-(N-CHINALDOYL-L-ASPARAGINYL)AMINO-4-PHENYLBUTYL]-3,4-DIAZA-BICYCLO[4.4.0]DECAN
    Figure 00130001
  • Wenn cis-1,6-3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]decan für t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat in Beispiel 4 substituiert wird, liefert das identische Verfahren die Titelverbindung in 89% Ausbeute als farblosen Feststoff; Rf (B) = 0,64; H1NMR (CDCl3): 1,1–1,8 (m, 19H, t-Butyl-CH3, Decan-CH2-7,8,9,10, CH-1,6); 2,12 (m, 1H, Butyl-CH-3); 2,6–5,1 (m, 19H, asn CH2, CH, Butyl-CH2-1,4, CH-2, Decan-CH2-2,5, POH × 2,5H2O; 6,1–8,4 (m, 15H, Amid NH, PH, aromatisch); 9,08 (m, 1H, asn NH; P31NMR (CDCl3) 16,43 (JPH = 700 Hz).
  • BEISPIEL 7 CIS-1,6-3-T-BUTOXYCARBONYL-4-[(2S,3S)-2-PHOSPHONOOXY-3-(N-CHINALDOYL-L-ASPARAGINYL)AMINO-4-PHENYLBUTYL]-3,4-DIAZA-BICYCLO[4.4.0]DECAN
    Figure 00130002
  • Wenn das Produkt von Beispiel 6 für t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-phosphitooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat in Beispiel 5 substituiert wird, liefert das identische Verfahren die Titelverbindung in 83% Ausbeute als farblosen Feststoff; Rf (B) = 0,12; H1NMR (CDCl3): 1,1–2,4 (m, 20H, t-Butyl-CH3, Decan-CH2-7,8,9,10, CH-1,6, Butyl-CH-3); 2,7–3,9 (m, 9H, asn CH2, Butyl-CH2-1,4, CH-2, Decan-CH2-5); 5,1 (m, 1H, asn CH); 6,1–8,3 (m, 21H, Amid-NH, aromatisch, POH × 2,5 H2O); 9,05 (m, 1H, asn NH); P31NMR (CDCl3) 10,5 (s).
  • BEISPIEL 8
  • IN-VIVO-ENTFERNUNG DER PHOSPHONOGRUPPE
  • LÖSUNGEN: Das Produkt von Beispiel 5 wurde durch Behandlung der freien Säure mit 2 Äquiv. von 0,2 M Natriumbicarbonat und Lyophilisierung der so erhaltenen Lösung quantitativ in das entsprechende Dinatriumsalz umgewandelt. Die Vorratslösungen des Dinatriumsalzes des Produkts von Beispiel 5 für Blut- und Tierversuche wurden in sterilem Wasser hergestellt.
  • ANALYSEN: Umkehrphasenanalysen (HPLC) wurden auf einem Waters-Flüssigkeitschromatographen mit ternärem Gradienten durchgeführt, der mit einem Detektor mit einer Anordnung von 996 Dioden, eingestellt auf 238 nm, ausgestattet war. Trennungen wurden auf Alltima RP-18 (250 × 4,6 mm, i. D., 5-μ-Teilchen) mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min erreicht. Die für Analysen verwendete Zusammensetzung der isokratischen mobilen Phase bestand zu 40% aus 0,1%iger wässeriger Trifluoressigsäure (TFA) und zu 60% aus Acetonitril, das 0,1% TFA und 10% Wasser enthielt. Die Retentionszeit des Produkts von Beispiel 5 (nachstehend als „Prodrug" bezeichnet) lag in dem Bereich von 3,6–3,9 Minuten und die Retentionszeit von t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat (nachstehend als „Drug" bezeichnet) betrug etwa 6,2 Minuten. Das Ansprechen des Detektors war von 0,5 bis 120 μM für das Prodrug und 0,05 bis 50 μM für das Drug linear.
  • STANDARDS UND PROBENVERARBEITUNG: Die Standards wurden durch Reihenverdünnung von Prodrug oder Drug in Kaninchenblut, gesammelt in heparinisierten Röhrchen, hergestellt. Die Blutproben wurden in Glasfläschchen überführt, die 150 Einheiten Heparin enthielten, und auf Eis aufbewahrt, bis sie verarbeitet wurden. Die Blutproben wurden dann durch Zentrifugieren mit 6000 U/min für 10 min getrennt. Die Plasmaproben wurden bei –20°C eingefroren und gelagert, bis sie analysiert wurden.
  • PLASMAHERSTELLUNG FÜR HPLC-ANALYSE: Ein gleiches Volumen (100 μl) von aufgetautem Plasma und Acetonitril wurde mit einem Vortex-Mixer gerührt und bei Raumtemperatur für 5 Minuten stehen gelassen, dann mit 14000 U/min für 10 min zentrifugiert. Proben des Überstands (50 μl) wurden in den Chromatographen eingespritzt.
  • DIE UMWANDLUNG VON PRODRUG IN DRUG DURCH BLUT wurde durch Messung der Prodrug- und Drugkonzentrationen im Plasma im Anschluß an die Inkubation des Prodrug in Kaninchenvollblut (100 μM) bei 36°C für 19 Stunden festgestellt. 1 zeigt die Konzentrationen von Prodrug und Drug unter diesen Bedingungen über 19 Stunden.
  • DIE UMWANDLUNG VON PRODRUG IN DRUG NACH INTRAVENÖSER (IV) VERABREICHUNG von Prodrug (9,2 mg/kg) an Kaninchen wurde durch Messung der Prodrug/Drug-Konzentrationen im Plasma über 120 Minuten festgestellt. Das formulierte Produkt, das 30 mg/ml Prodrug enthielt, wurde von dem Kaninchen gut vertragen. Die Plasmaprofile des Verschwindens von Prodrug und Drug sind in 2 gezeigt.
  • DIE UMWANDLUNG VON PRODRUG IN DRUG NACH INTRAMUSKULÄRER (IM) VERABREICHUNG von Prodrug (7,9 mg/kg) an Kaninchen wurde durch Messung der Drug- Konzentrationen im Plasma über 330 Minuten festgestellt. Das formulierte Produkt, das 30 mg/ml Prodrug enthielt, wurde von dem Kaninchen gut vertragen. Die Zeitabhängigkeit der Plasmakonzentration des Drug ist in 3 gezeigt.
  • Wenn das Prodrug an einen Hund mit einer Dosis von 20 mg/kg oral verabreicht wurde, wurde gefunden, daß die Blutplasmakonzentration des Drug nach 5, 15, 30, 47, 63, 93, 124 bzw. 155 Minuten 0,044, 0,141, 0,189, 0,172, 0,164, 0,132, 0,089 bzw. 0,060 μM betrug. Wenn das Prodrug an einen zweiten Hund mit einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht wurde, wurde gefunden, daß die Blutplasmakonzentration des Drug nach 5, 15, 30, 45, 60, 94, 123 bzw. 154 Minuten 0,137, 0,371, 0,297, 0,242, 0,176, 0,11, 0,071 bzw. 0,050 μM betrug.

Claims (12)

  1. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: cis-1,6,3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-phosphonooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0]-decan; cis-1,6,3-t-Butoxycarbonyl-4-[(2S,3S)-2-phosphitooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutyl]-3,4-diaza-bicyclo[4.4.0)-decan; t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-phosphonooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat; und t-Butyl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-phosphitooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat.
  2. Verbindung t-Buryl-3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-phosphonooxy-3-(N-chinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazat.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und/oder Adjuvans.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition einer retroviralen Protease bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen retroviralen Protease-Inhibition.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die retrovirale Protease eine HIV-Protease darstellt.
  7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Medikament zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition einer retroviralen Protease bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen retroviralen Protease-Inhibition.
  9. Verwendung nach Anspruch 8 worin die retrovirale Protease eine HIV-Protease darstellt.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe des Acquired Immune Deficiency Syndrome bei einem Säuger mit Bedarf an einer solchen Behandlung.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und/oder Adjuvans.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
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