RU2461550C2 - 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью - Google Patents
2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2461550C2 RU2461550C2 RU2009138208/04A RU2009138208A RU2461550C2 RU 2461550 C2 RU2461550 C2 RU 2461550C2 RU 2009138208/04 A RU2009138208/04 A RU 2009138208/04A RU 2009138208 A RU2009138208 A RU 2009138208A RU 2461550 C2 RU2461550 C2 RU 2461550C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- chlorophenyl
- butenoate
- ammonium
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноату тиазолинаммония (1) формулы
обладающему антикоагулянтной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянтного средства.
Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 5-этил-1,3,4-тиадиазолил-аммония (2) [Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А.Пулина., В.В Залесов, В.В.Юшков [и др.]. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40] формулы
Структурный аналог 2 обладает более слабой антикоагулянтной активностью. Эталоном сравнения выбран гепарин (3), который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т.2. - С.475].
Задачей изобретения является поиск в ряду 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония веществ с выраженной антикоагулянтной активностью и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата тиазолинаммония (1), обладающего высокой антикоагулянтной активностью и низкой токсичностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (4) с 2-аминотиазолином в безводном хлороформе при эквимолярном соотношении реагентов, при температуре 20-25°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме
Пример 1 получения соединения 1. К раствору 1.02 г (0.01 моль) 2-аминотиазолина в 30 мл безводного хлороформа прибавляют суспензию 2.27 г (0.01 моль) 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты (2) в 20 мл того же растворителя. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение одного часа до полного растворения реагента. Раствор выдерживают 24 ч, реакционную смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из спирта этилового. Выход 2.98 г (91%). Т.пл. 156-158°С. Найдено, %: С 47.38; Н 4.12; N 8.47. C13H13ClN2O4S. Вычислено, %: С 47.49; Н 3.99; N 8.52.
ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см-1): 3170 ш (N+H3, ОН), 1682 (С1=О), 1650, 1600 (С4=О, C=N, C=C). Спектр ЯМР 1H (BS-567A (100 МГц), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 3.55 т (2 Н, СH2), 3.80 т (2 Н, CH2), 6.13 с (1 Н, СН), 7.37-7.84 м (7 Н, С6Н4, NH3).
Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, спирте этиловом, диоксане, труднорастворимое в хлороформе.
У соединения 1 изучена прямая антикоагулянтная активность. Исследования проводили с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для изучения использовали нитратную (3,8%) кровь собаки (9:1). Влияние соединения на свертывание крови изучали в концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. Результаты обработаны статистически с определением критерия Стьюдента с помощью статистических программ Windows XP (Excel) и представлены в таблице.
Антикоагулянтная активность и острая токсичность соединения 1, структурного аналога 2 и гепарина | |||||
Соединение | Время свертывания, с | % изменения свертываемости | Р | ЛД50, мг/кг | |
Контроль | опыт | ||||
1 | 45,4±1,57 | 82,5±4,52 | -81,7 | <0,001 | 379 |
2 | 29,4±2,40 | 36,4±4,2 | -23,8 | <0,05 | 282 |
Гепарин | 29,9±0,48 | 36,6±1,82 | -22,4 | <0,01 | 3000 |
Как видно из таблицы, исследуемое соединение 1 достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 81,7%, значительно превышая активность гепарина и структурного аналога 2.
Острую токсичность заявляемого соединения 1 при внутрибрюшинном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД50 [Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп.. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54]. В каждой серии использовались 6 животных. Наблюдение вели ежечасно в течение суток после введения соединения 1 в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. // Фармакология и токсикология, - 1978. - №4. - С.497-502].
Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 379 мг/кг, оно в 1,34 раза менее токсично, чем структурный аналог 2. Также известно, что ЛД50 гепарина составляет 3000 мг/кг [Розкин М.Я., Левина М.Н., Ефимов В.С. И др. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей. // Фармакол. и токсикол. - 1988. - №4. - С.63-68]. Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977, с.196-197].
Таким образом, 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония (1) проявляет высокую антикоагулянтную активность и меньшую токсичность по сравнению со структурным аналогом 2, что делает возможным его использование в медицине для создания новых лекарственных препаратов, обладающих антикоагулянтной активностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А.Пулина, В.В.Залесов, В.В.Юшков [и др.]. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С.37-40.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т.2, - С.562-563.
3. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.
4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.
5. Розкин М.Я., Левина М.Н., Ефимов В.С. и др. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей. // Фармакол. и токсикол. - 1988. - №4. - С.63-68.
6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009138208/04A RU2461550C2 (ru) | 2009-10-15 | 2009-10-15 | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009138208/04A RU2461550C2 (ru) | 2009-10-15 | 2009-10-15 | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009138208A RU2009138208A (ru) | 2011-04-20 |
RU2461550C2 true RU2461550C2 (ru) | 2012-09-20 |
Family
ID=44051049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009138208/04A RU2461550C2 (ru) | 2009-10-15 | 2009-10-15 | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2461550C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2649140C2 (ru) * | 2015-04-20 | 2018-03-30 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1436502A (en) * | 1973-10-04 | 1976-05-19 | Gallardo Antonio Sa | Amide derivatives of 3-benzoylphenyl-alkanoic acids |
-
2009
- 2009-10-15 RU RU2009138208/04A patent/RU2461550C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1436502A (en) * | 1973-10-04 | 1976-05-19 | Gallardo Antonio Sa | Amide derivatives of 3-benzoylphenyl-alkanoic acids |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Пулина Н.А и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии, 2008, №2, с.37-40. Катаев С.С. и др. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами. - Химико-фармацевтический журнал, 2004, т.38, №3, с.16-18. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2649140C2 (ru) * | 2015-04-20 | 2018-03-30 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2009138208A (ru) | 2011-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2461550C2 (ru) | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью | |
RU2412177C2 (ru) | 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат бензотиазолиламмония, обладающий гипогликемической активностью | |
RU2364591C1 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий гипогликемической активностью | |
RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2694263C1 (ru) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью | |
RU2455293C2 (ru) | N-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью | |
RU2785688C1 (ru) | Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
Palchikov et al. | Synthesis and plant growth regulatory activity of 3-sulfolene derivatives | |
RU2793550C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
RU2312660C2 (ru) | 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность | |
RU2294324C1 (ru) | Натриевая соль n-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, проявляющая гемостатическое действие | |
RU2401837C2 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью | |
RU2809098C1 (ru) | Применение n-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
RU2717243C2 (ru) | 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием | |
RU2459813C1 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
RU2771030C1 (ru) | Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств | |
RU2803747C1 (ru) | Применение (z)-2-(2-оксопропилиден)индолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
CN107337633B (zh) | 含吡啶盐的戊二烯酮类化合物及其制备方法及应用 | |
RU2808431C1 (ru) | 2-{ [2-(Адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразинил-4-(β-нафталил)-4-оксобут-2-еноил]тио} этаноат натрия, обладающий ранозаживляющей и противовоспалительной активностью | |
RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
RU2771021C1 (ru) | Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
RU2428205C1 (ru) | Способ стимуляции условно-рефлекторной деятельности в модульном устройстве | |
RU2447059C2 (ru) | Анальгетическое средство | |
RU2809002C1 (ru) | Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
RU2465279C1 (ru) | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20120514 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20120514 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131016 |