RU2649140C2 - 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием - Google Patents

2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2649140C2
RU2649140C2 RU2015114859A RU2015114859A RU2649140C2 RU 2649140 C2 RU2649140 C2 RU 2649140C2 RU 2015114859 A RU2015114859 A RU 2015114859A RU 2015114859 A RU2015114859 A RU 2015114859A RU 2649140 C2 RU2649140 C2 RU 2649140C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
hydroxy
oxo
pyridylammonium
methyl
Prior art date
Application number
RU2015114859A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015114859A (ru
Inventor
Илья Николаевич Чернов
Назим Мусабекович Игидов
Борис Яковлевич Сыропятов
Алла Валентиновна Старкова
Светлана Викторовна Чащина
Original Assignee
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) filed Critical государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России)
Priority to RU2015114859A priority Critical patent/RU2649140C2/ru
Publication of RU2015114859A publication Critical patent/RU2015114859A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2649140C2 publication Critical patent/RU2649140C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/18—Salts thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония - формулы (I):
Figure 00000006
которое может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. 1 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к производным ацилпировиноградных кислот, а именно к новому биологически активному 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмонию (I) формулы:
Figure 00000001
обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
Известен структурный аналог заявляемого соединения, получаемый взаимодействием ароилпировиноградой кислоты с гетариламином [Патент №2461550 «2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат тиазолиламмония, обладающий антикоагулянтной активностью» Пулина Н.А. Сыропятов Б.Я. Собин Ф.В. Ковалева М.Ю. Антонов С.Г. Вахрин М.И.]
формула структурного аналога
Figure 00000002
В качестве эталона сравнения нами взят антикоагулянтный препарат - гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т. 2. - С. 475], широко применяемый в лечебной практике.
Целью предлагаемого изобретения является синтез нового неописанного ранее 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающего прямым антикоагулянтным действием.
Поставленная цель достигается взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты с 2-амино-4-метилпиридином в растворе спирта по схеме:
Figure 00000003
Синтез 2-гидрокси-4-(4-хлорфенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (III) осуществлен по аналогии с ранее описанной методикой [Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Трапезникова Н.Н., Касаткина Ю.С., Козьминых В.О. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их производных 2,3-дигидро-2,3-фурандионов - с 2,3-диаминопиримидином// Журнал органической химии. 2001. Т. 37. Вып 7. - С. 1067-1075].
Пример получения соединения (I)
К раствору 2,26 г.(0.01 моля) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты (II), растворенному в 50 мл этилового спирта, при перемешивании добавляли раствор 1.08 г (0.01 моля) 2-амино-4-метилпиридина. Смесь продолжали перемешивать при температуре 50-60°C в течение 5 минут. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровали и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Получали 2.72 г (85%) кристаллического вещества (I) с Tпл 174-176°C (разл). C15H13ClN2O4. Найдено: С 56.28; Н 4.11; Сl 11.01; N 8.69. Вычислено: С 56.17; Н 4.09; Сl 11.05; N 8.73 ИК спектр, ν, см-1 (кристаллы): 3288 (CONH), 1680 (CONH), 1596 (С=С, СО хел.). Спектр ПМР, δ, м.д., ДМСО-d6: 2,05 с (6Н, 2 СН3), 2,22 с (3Н, СН3), 4,55 с (2Н, СН2), 6,83 с (2Н, С6Н2) 7,08 с (1Н, СН), 7,56, 7,94 два д (4Н, С6Н4,), 10,02 уш. с (1Н, NH).
Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА, трудно растворимое в спирте, бензоле, не растворимое в гексане.
Исследование биологической активности
Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-24 г. Исследуемое вещество вводили в брюшную полость в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р<0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакология и токсикология., Т41, №4, С. 497-502 (1978)].
Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) кроликов. Активность заявляемого соединения и аналога по структуре испытывалась в концентрации 1 мг/мл крови. В качестве эталона сравнения использовали гепарин в концентрации 1 ЕД /мл крови.
Figure 00000004
Как видно из таблицы, заявляемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 290,7% и по активности близко к эталону сравнения гепарину.
Острая токсичность заявляемого соединения при внутрибрюшинном способе введения составляет: ЛД50=224 (144-285) мг/кг.
Таким образом, заявляемое соединение 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония проявляет прямое антикоагулянтное действие, по уровню активности близкое к эталону сравнения.

Claims (2)

  1. 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония
  2. Figure 00000005
RU2015114859A 2015-04-20 2015-04-20 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием RU2649140C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015114859A RU2649140C2 (ru) 2015-04-20 2015-04-20 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015114859A RU2649140C2 (ru) 2015-04-20 2015-04-20 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015114859A RU2015114859A (ru) 2016-11-10
RU2649140C2 true RU2649140C2 (ru) 2018-03-30

Family

ID=57267750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114859A RU2649140C2 (ru) 2015-04-20 2015-04-20 2-гидрокси-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2649140C2 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2101011C1 (ru) * 1994-02-11 1998-01-10 Евгений Яковлевич Левитин Средство, обладающее анальгетическим действием
US6218392B1 (en) * 1994-08-09 2001-04-17 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compounds
RU2461550C2 (ru) * 2009-10-15 2012-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2101011C1 (ru) * 1994-02-11 1998-01-10 Евгений Яковлевич Левитин Средство, обладающее анальгетическим действием
US6218392B1 (en) * 1994-08-09 2001-04-17 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compounds
RU2461550C2 (ru) * 2009-10-15 2012-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kataev, S. S.; Kutkovaya, N. V.; Makhmudov, R. R.; Zalesov, V. V., "Synthesis and Pharmacological Activity of Aroylpyruvic Acid Salts with Heteroaylamines. " Pharmaceutical Chemistry,38(3), 132-135, 2004. DOI: 10.1023/B:PHAC.0000034301.74443.91. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015114859A (ru) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2403251C2 (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70
CY1109883T1 (el) Υδατικα συγκεντρωματα δραστικων ουσιων με ζιζανιοκτονα δραση
CY1111980T1 (el) Παραγωγα του αμιδιου τα οποια φερουν ενα υποκαταστατο του κυκλοπροπυλαμινοκαρβονυλιου και χρησιμευουν ως αναστολεις κυτταροκινης
EA030490B1 (ru) Сульфониламинобензамидные соединения
RU2626650C2 (ru) 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью
RU2649140C2 (ru) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4&#39;-хлорфенил)-бут-2-еноат 4-метил-2-пиридиламмония, обладающий прямым антикоагулянтным действием
BRPI0611038A2 (pt) processo para preparar 4-(1,6-diidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrila
RU2012134463A (ru) Производные гетероциклических карбоновых кислот, содежащие 2,5,7-замещенное оксазолопиримидиновое в кольцо
RU2503671C1 (ru) (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2546674C2 (ru) 2-меркаптобензтеллуразолы и способ их получения
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2706357C1 (ru) Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность
RU2364591C1 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий гипогликемической активностью
CA2980653A1 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4h-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2- (homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
RU2006122472A (ru) Амлодипина гентизат и способ его получения
Kataev et al. Synthesis and Hypotensive Activity of Pyrimidine-2, 4-(1 H, 3 H)-Dione Derivatives Containing Thietane Rings with Sulfur in Various Oxidation States
RU2560522C1 (ru) N-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИД (Z)-4-МОРФОЛИНО-2-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-3-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2808995C1 (ru) 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2348610C2 (ru) Средство, представляющее собой 2-(4&#39;-хлорфенокси)-n, n-диэтилэтанамина гидрохлорид, обладающее прямым антикоагулянтным действием
RU2294324C1 (ru) Натриевая соль n-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, проявляющая гемостатическое действие
RU2785138C1 (ru) Применение метилового эфира 2-{ 3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства
RU2459826C1 (ru) Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность
RU2779193C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
RU2717243C2 (ru) 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием
RU2627499C1 (ru) 4-арил(гетарил)метил-замещенные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие гипертензивным действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180421