RU2429229C1 - 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия - Google Patents

5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия Download PDF

Info

Publication number
RU2429229C1
RU2429229C1 RU2009149128/04A RU2009149128A RU2429229C1 RU 2429229 C1 RU2429229 C1 RU 2429229C1 RU 2009149128/04 A RU2009149128/04 A RU 2009149128/04A RU 2009149128 A RU2009149128 A RU 2009149128A RU 2429229 C1 RU2429229 C1 RU 2429229C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrolin
hydroxy
dimethoxyethyl
methoxybenzoyl
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
RU2009149128/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009149128A (ru
Inventor
Елена Болеславовна Левандовская (RU)
Елена Болеславовна Левандовская
Владимир Леонидович Гейн (RU)
Владимир Леонидович Гейн
Борис Яковлевич Сыропятов (RU)
Борис Яковлевич Сыропятов
Виктория Николаевна Вычегжанина (RU)
Виктория Николаевна Вычегжанина
Марина Юрьевна Ковалева (RU)
Марина Юрьевна Ковалева
Наталия Владимировна Данилова (RU)
Наталия Владимировна Данилова
Original Assignee
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) filed Critical Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава)
Priority to RU2009149128/04A priority Critical patent/RU2429229C1/ru
Publication of RU2009149128A publication Critical patent/RU2009149128A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2429229C1 publication Critical patent/RU2429229C1/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому 5-(4-Гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону формулы
Figure 00000008
Соединение обладает анальгетическим и жаропонижающим действиями. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составляет 3250 (1716-5020) мг/кг. Описан способ его получения. 2 табл.

Description

Изобретение относится к области органической химии, производным 3-гидрокси-3-пирролин-2-онам, а именно новому биологически активному 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону (1) формулы
Figure 00000001
обладающему анальгетическим и жаропонижающим действиями, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве анальгетического и жаропонижающего препарата.
Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение 4-бензоил-5-фенил-3-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-3-пирролин-2-он общей формулы 2, которое не обладает анальгетическим действием. Исследования на жаропонижающую активность не проводились [Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. [и др.] / Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41., №4. - С.30-32].
Figure 00000002
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединений, обладающих анальгетическим и жаропонижающим действиями. Поставленная цель достигается получением 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она (1), который синтезируют реакцией метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты со смесью 4-гидроксибензальдегида и диметилацеталя аминоацетальдегида в эквимолярном соотношении в среде диоксана при комнатной температуре.
Figure 00000003
Методика получения 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она
К смеси 0,02 моль 4-гидроксибензальдегида и 0,02 моль диметилацеталя аминоацетальдегида в 10 мл диоксана приливают раствор 0,02 моль метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 10 мл диоксана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-пирролин-2-она (1) составляет 5,29 г (64%).
Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, не растворимое в воде. Тпл. 221-223°C. Вычислено, %: C 63.89; H 5.59; N 3.35. C22H23NO7. Найдено, %: C 63.91; H 5.61; N 3.39.
В спектре ЯМР 1H (Bruker DRX 500 (500,13 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС) 3-пирролин-2-она (1) имеются: 2,60
Figure 00000004
3,15 (с, 3H, CH3O), 3,21 (с, 3H, CH3O), 3,60
Figure 00000005
3,76
Figure 00000006
4,38 (м, 1H, C2Hα), 5,35 (с, 1Н, C5H), 6,58-7,66 (м, 8Н, 2C6H4), 9,32
Figure 00000007
В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1624 см-1 (C=O), 1688 см-1 (CON), 3135 см-1 (OH).
Соединение 1 исследовали на наличие анальгетической активности [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.701-703]. Анальгетическая активность изучалась на беспородных белых мышах массой 16-22 г по методике «уксусные корчи».
Специфическую болевую реакцию «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (0,1 мл/10 г массы тела). Исследуемые соединения и эталон сравнения (метамизол натрия) вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента; эффект считали достоверным при P<0,05.
Таблица 1
Анальгетическая активность 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она
Исследуемое вещество Количество корчей % уменьшения корчей к контролю
5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он 1,2±0,75 P<0,001 95,2
Метамизол натрия 10,5±1,41 P<0,001 58,0
Контроль 25,0±2,29 -
P - в сравнении с контролем
Проведенные исследования показали, что исследуемое соединение уменьшает количество корчей на 95,2% и по активности значительно превосходит эталон сравнения - метамизол натрия.
Жаропонижающее действие изучали на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 г, лихорадочную реакцию вызывали внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.703-704]. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром OMRON Есо Temp (МС-203-Е) до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 ч после него. Исследуемое вещество и препарат сравнения (ацетилсалициловую кислоту) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин и 1 ч после введения исследуемого вещества.
Таблица 2
Жаропонижающее действие 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она
Исследуемое вещество Исходная температура, °C Температура на пике лихорадочной реакции, °C Изменение температуры под влиянием изучаемых веществ, °C
0,5 ч 1 ч
5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он 36,5±0,23 37,5±0,15 (+1,0) 36,3±0,32 (-1,2) Р<0,01 36,7±0,31 (-0,8) P<0,05
Ацетилсалициловая кислота 38,0±0,18 39,0±0,15 (+1,0) 38,9±0,09 (-0,1) 38,6±0,10 (-0,4)
Контроль 37,9±0,13 38,8±0,10 (+0,9) 39,3±0,17 (+0,5) 39,4±0,19 (+0,6)
P - в сравнении с контролем
Проведенные исследования показали, что под влиянием исследуемого соединения через 0,5 ч температура снизилась на 1,2°C, через 1 ч - на 0,8°C, в то время как ацетилсалициловая кислота изменила температуру на 0,1 и 0,4°C соответственно.
Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].
Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 3250 (1716-5020) мг/кг.
Таким образом, заявляемое соединение 1 - 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он проявляет анальгетическое и жаропонижающее действия.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. [и др.] / Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41., №4. - С.30-32.
2. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.701-704.

Claims (1)

  1. 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия:
    Figure 00000008
RU2009149128/04A 2009-12-28 2009-12-28 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия RU2429229C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009149128/04A RU2429229C1 (ru) 2009-12-28 2009-12-28 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009149128/04A RU2429229C1 (ru) 2009-12-28 2009-12-28 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009149128A RU2009149128A (ru) 2011-07-10
RU2429229C1 true RU2429229C1 (ru) 2011-09-20

Family

ID=44739945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009149128/04A RU2429229C1 (ru) 2009-12-28 2009-12-28 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2429229C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2644161C2 (ru) * 2016-03-21 2018-02-08 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов
RU2781135C1 (ru) * 2022-02-18 2022-10-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Бензиламмонийная соль 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1h-пиррол-3-олата, проявляющая противомикробную активность

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN International Database CHEMCATS RN/696614-74-1/, 06.11.2009. Химико-фармацевтический журнал, т.41, №4, 2007, стр.30-32. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2644161C2 (ru) * 2016-03-21 2018-02-08 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов
RU2781135C1 (ru) * 2022-02-18 2022-10-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Бензиламмонийная соль 4-этоксикарбонил-5-оксо-2-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-2,5-дигидро-1h-пиррол-3-олата, проявляющая противомикробную активность

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009149128A (ru) 2011-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020298444A1 (en) Small molecule inhibitors of SRC tyrosine kinase
RU2389724C1 (ru) 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2429229C1 (ru) 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия
RU2503671C1 (ru) (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2364592C1 (ru) N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
NIŢULESCU et al. Synthesis and pharmacological evaluation of some new pyrazole derivatives
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2706357C1 (ru) Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность
RU2653511C2 (ru) 4-метил-n-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие
RU2771031C1 (ru) Этиловый эфир (5е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1н-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий антиноцицептивной активностью
RU2717246C1 (ru) Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие
RU2631649C1 (ru) Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2396263C2 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2446150C2 (ru) Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
RU2771030C1 (ru) Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств
RU2582236C1 (ru) 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
RU2808431C1 (ru) 2-{ [2-(Адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразинил-4-(β-нафталил)-4-оксобут-2-еноил]тио} этаноат натрия, обладающий ранозаживляющей и противовоспалительной активностью
RU2779193C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
RU2808995C1 (ru) 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2811248C1 (ru) Применение метил 5-(4-бромбензоил)-4-метокси-6-(4-фторфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксилата в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью
RU2348613C2 (ru) 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2808993C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1-МЕТИЛ-8,9-ДИМЕТОКСИ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ
RU2798430C1 (ru) 1-фенилэтиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2785779C1 (ru) Использование этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат для лечения заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком
RU2525397C2 (ru) 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью