RU2560522C1

RU2560522C1 - N-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИД (Z)-4-МОРФОЛИНО-2-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)БУТ-3-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Info

Publication number: RU2560522C1
Application number: RU2014132479/15A
Authority: RU
Inventors: Сергей Александрович Шипиловских; Александр Евгеньевич Рубцов; Рамиз Рагибович Махмудов; Алексей Олегович Панченко
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Лактон"
Priority date: 2014-08-06
Filing date: 2014-08-06
Publication date: 2015-08-20

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии, к новым биологически активным веществам класса 4-амино-4-арил-2-оксобутановых кислот. Предложенный N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид (Z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты формулы:

обладает анальгетической активностью. N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид (Z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты получают взаимодействием этилового эфира 2-[3-оксо-5-(4-хлорфенил)-фуран-2(3H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с морфолином в безводном толуоле при температуре 50°C и перемешивании в течение 3 часов, с последующим выделением целевого продукта известными методами. Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-амино-4-арил-2-оксобутановых кислот, а именно к N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амиду (Z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты, формулы

Обладающему анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-амино-4-арил-2-оксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амида (Z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединения 1 синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[3-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-2(3H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с морфолином в безводном толуоле при температуре 50°C и перемешивании в течение 3 часов, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

Пример получения соединения 1. Смесь 4.15 г (0.01 моль) этилового эфира 2-[3-оксо-5-(4-хлорфенил)-фуран-2(3H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты и 0.87 г (0.01 моль) морфолина в 20 мл безводного толуола перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°C. Полученную смесь охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают. Выход 4.72 г (94%). Т.пл. 253-254°C. Найдено, %: С 59.70; Н 5.40; N 5.54; S 6.38 C₂₅H₂₇ClN₂O₅S. Вычислено, %: С 59.69; Н 5.41; N 5.57; S 6.37. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3211 уш. (NH), 1671 уш. (COOEt, CONH), 1524. Спектр ЯМР ¹H (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.3 (т, 3Н, OCH₂CH₃), 1,78 (м, 4Н, CH₂), 2,66 (м, 2Н, CH₂), 2,76 (м, 2Н, CH₂), 3,68 (м, 8Н, CH₂), 4.27 (кв, 2Н, OCH₂CH₃) 6,51 (с, 1H, C=CH), 7,15 (д, 2Н, аром.), 7,42 (д, 2Н, аром.), 12,24 (с, 1Н, CONH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсичен, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Claims

N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амид (Z)-4-морфолино-2-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-3-еновой кислоты

обладающий анальгетической активностью.