DE2508775C2 - 3-oxo-17β-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

3-oxo-17β-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

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André 93130 Noisy-Le-Sec Pierdet
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0077—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Description

OH
Das 3-Oxo-17^-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien kann bukal oder transkutan verabreicht werden und kann z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder von injizierbaren Suspensionen oder Lösungen vorliegen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die das 3-Oxo-17/J-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien als Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen· können nach den üblichen Verfahren zur Herstellung von Pharmaka hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahien zur Herstellung des S-Oxo-lZjS-n-amyloxy-östra-^.JI-triens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alkalisches Mittel auf eine Verbindung der Formel
Q(CHj)4CH3
(ID
zu erhalten, welche man der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse, das dazu befähigt ist, die Ketonfunktion in 3-Stellung freizusetzen, unterwirft und so das 3-Oxo-17^-n-amyloxy-östra-4,9,lltrien erhält.
Die Erfindung betrifft ein neues Triensteroidderivat, nämlich das 3-Oxo-17/?-n-amyloxy-östra-4,9,l 1 -trien.
Man kennt bereits viele Triensteroide, die in 17-Stellung eine Äthergruppe tragen. Einige davon wurden z.B. in der FR-PS 14 92 985 beschrieben. Die vorstehend genannte Verbindung wurde jedoch bislang nicht beschrieben. Man kennt ferner die anabolen bzw. anabolisierenden und androgenen Eigenschaften einiger dieser Steroide.
Es wurde nunmehr gefunden, daß das 3-Oxo- 17j3-namyloxy-östra-4,9,11 -trien eine anabole und androgene Aktivität aufweist, die denjenigen von Verbindungen mit ähnlicher Struktur sehr überlegen sind, insbesondere bei bukaler Verabreichung, und daß ferner diese Verbindung eine sehr schwache Hepato- bzw. Lebertoxizität aufweist. Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung des 3-Oxo-17j?-n-amyloxy-östra-4,9,lltriens bei der Human- oder Tiertherapie.
So kann das 3-Oxo-17j3-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien ι als Arzneimittel eingesetzt werden, zur Bekämpfung insbesondere der Asthenie bzw. Kraftlosigkeit, Magerkeit, Osteoporose und Impotenz.
Die brauchbare Dosis variiert je nach dem Behandlungsgegenstand, der Verabreichungsart und der zu t behandelnden Erkrankung; sie kann z. B. beim Erwachsenen, oral verabreicht, pro Tag zwischen I und 100 mg liegen.
U) is OH
worin K eine Ketalgruppe darstellt, einwirken läßt, 2» man danach die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Pentylhalogenids unterwirft, um die Verbindung der Formel II
einwirken läßt, worin K eine Ketalgruppe darstellt, man dann die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Pentylhalogenids unterwirft, um die Verbindungen der Formel Il
0(CHj)4CH3
(H)
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse unterwirft, welches dazu befähigt ist, die Keton-Funktion in 3-Stellung freizusetzen, so daß man das 3-Oxo-17j3-n-amyloxy-östra-4,9,l 1-trien erhält.
K bedeutet vorzugsweise eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere das Äthylenketal oder Propylenketal oder auch ein Dialkylketal, wie z. B. das Dimethyl- oder Diäthylketal.
Das alkalische Mittel ist vorzugsweise ein Alkaliamid, ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine Alkaliorganometallverbindung bzw. Organoalkalimetallverbindung.
Die Reaktion der Verbindung der Formel 1 mit dem alkalischen Mittel erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
Das Pentylhalogenid ist vorzugsweise das Pentylbromid, -chlorid oder -jodid.
Das Mittel zur Hydrolyse bzw. das Hydrolyseagens ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung des 3-Oxo-17j3-n-amyloxyöstra-4,9,ll-triens
Stufe A
3-Äthylendioxy-l 7/?-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien
4,5 g Natriumhydrid (50%ig in öl) werden in 90 ecm Tetrahydrofuran eingeführt. Anschließend werden
223 ecm Dimethylsulfoxyd zugegeben. Man rührt die so erhaltene Suspension 30 Minuten bei 22° C Man gibt auf einmal 3g 3-Äthylendsoxy-17/?-hydroxy-östra-4,9,llirien hinzu. Man rührt die so erhaltene Suspension 30 Minuten bei 22° C und gibt auf einmal 6 ecm Jodpentan hinzu. Man rührt die so erhaltene Suspension 17 Stunden bei 22" C. Man gibt anschließend tropfenweise 60 ecm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft die so erhaltene Lösung. Man erhält 4,3 g eines Harzes, welches man so wie es ist in der nachstehenden Stufe verwendet.
Stufe B
3-Oxo-17/?-n-amyloxy-östra-4,9,1 1 -trien
Man gibt die 4,3 g des in Stufe A erhaltenen Harzes in eine Lösung aus 80 ecm Tetrahydrofuran und 40 ecm Essigsäure (mit 50% Wasser). Man rührt die so erhaltene Lösung 1 Stunde und gießt die Lösung in Wasser und neutralisiert sie durch Zugabe von Natriumbicarbonat Man extrahiert in Methylenchlorid, wäscht die Lösung, trocknet sie und destilliert zur Trockne. Man erhält so 6,5 g eines Öls, das man auf Siliciumdioxyd Chromatographien, wobei mit lsopropyläther eluiert wird. Man erhält so 1,510 g 3-Oxo-170-namyloxy-östra-4,9,11 -trien.
Beispiel 2
Pharmazeutische Präparate
Man stellt Tabletten gemäß der nachstehenden Formulierung dar:
Tabelle
3-Oxo-170-n-amyloxy-östra-4,9,11-trien
Excipient:
Talkum, Magnesiumstearat, Stärke
25 mg
q.s. für
eine
Tablette
Pharmakologische Untersuchung des
3-Oxo-17j9-n-amyloxy-ös*.ra-4,9,l 1 -triens
1. Bestimmung der anabolisierendandrogenen Aktivität
Die Bestimmung erfolgt gemäß der Technik von Hershberger (Proc. Soc. Exp. Biol. M ed. 1953,83,175) in etwas abgewandelter Form.
Gruppen aus 5 männlichen Ratten im Alter von 19 bis 21 Tagen werden kastriert und dann täglich während 10 Tagen durch bukale Verabreichung behandelt Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Behandlung getötet Die Prostata und die Samenbläschen werden entnommen und 24 Stunden in eine 10%ige Formollösung in physiologischem Serum fixiert und dann getrocknet und gewogen. Der Levator ani wird entnommen und in frischem Zustand gewogen. Die Zunahme des Gewichtes der Geschlechtsorgane zeigt den anabolisierenden androgenen Effekt der untersuchten Verbindung.
Die Verbindungen wurden bukal verabreicht in einer Lösung, enthaltend 0,5 ecm Olivenöl und 0,5 ecm Carboxymethylcellulose (O,25°/oig in Wasser).
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
(Das 3-Oxo-17j3-n-amyloxy-östra-4,9,ll-trien wurde im Vergleich mit bereits beschriebenen Derivaten mit ähnlicher Struktur untersucht.)
Untersuchte Verbindungen . Dosis Levat.or ani Samenbläschen Prostata
ug/Ratte/Tag mg mg mg
3-Oxo-l 7j8-n-amyloxy-östra-
4,9,11-trien		 0
10		 18,7
28,4		 5,5
13,1		 11,2
27,7
30 47,1 23,5 44,7
90 53,1 64,0 79,0
3-Oxo-l TyS-n-propyloxy-östra-
4,9,11-trien		 0
100		 11,4
25,3		 4,3
14,9		 9,8
33,5
1000 38,7 66,8 74,4
3-Oxo- 17/H2'-methyl)-allyloxy-
östra-4,9,ll-trien		 0
20		 13,0
29,0		 4,5
17,0		 7,0
34,1
100 23,5 16,7 39,0
500 37,5 52,3 66,2
3-Oxo-l 7/?-( cyclopropyl)-
methoxy-4,9,11-trien		 0
10		 14,3
20,7		 4,7
9,9		 7,6
18,4
100 33,3 26,4 41,7
1000 49,2 97,1 '88,7
3-Oxo-17/i-isobutyloxy-
4,9,11-trien		 0
10		 14,3
24,6		 4,7
9,2		 7,6
13,5
100 41,9 28,7 46,4
1000 44,0 116,0 104,8
3-Oxo-l 7y?-(3'-methyl)-but-
2'-enyloxy-östra-4,9,l 1-trien		 0
10		 24,1
28,7		 4,8
8,2		 8.4
12,8
100 49.2 36,7 39,0
Schlußfolgerung
Bukal verabreicht, besitzt das 3-Oxo-17]3-n-amyloxystra-4,9,11-trien eine anabolisierend-ardrogene Aktivität, die derjenigen von bereits beschriebenen Derivaten mit ähnlicher Struktur klar überlegen ist
2. Untersuchung der Leberschadlichkeit
Das S-Oxo-n/J-n-amyloxy-östra-'*,!),! 1-trien, verab- :icht während 4 aufeinanderfolgender Tage an aninchen in einer Dosis von 10 mg/kg per os, wobei ie Tiere am 5. Tag getötet wurden, zog eine Zunahme er Rate der Oxalacetat-Transaminase (SGOT) nach sich, ohne eine Änderung der Rate der Retension von Bromsulfonphthalein (BSP) nach sich zu ziehen.
Die Verbindung, untersucht in einer Menge von 5 mg/kg, wird gut durch die Leberzelle vertragen.

Claims (3)

Patentansprüche:
1.3-Oxo-17jS-n-amyloxy-östra-4,9,l 1 -trien.
Z Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, djß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alkalisches Mittel auf eine Verbindung der Formel I
DE2508775A 1974-09-20 1975-02-28 3-oxo-17β-n-amyloxyöstra-4,9,11-trien, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung Expired DE2508775C2 (de)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL51468A (en) * 1976-02-23 1981-01-30 Sparamedica Ag 17 -hydroxy- -d-homosteroid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4297350A (en) * 1978-10-10 1981-10-27 The Upjohn Company Male contraceptive steroids and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1491586A (fr) * 1965-07-30 1967-08-11 Ciba Geigy Procédé de préparation de delta4, 9, 11-triènes de la série du 19-nor-androstane
CH488682A (de) * 1965-07-30 1970-04-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe
US3629244A (en) * 1966-01-21 1971-12-21 Roussel Uclaf 17beta-ethers of delta 4 9 11-gonatrienes and compositions containing them
FR5301M (de) * 1966-01-21 1967-08-16
FR6556M (de) * 1967-06-20 1968-12-23

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Publication number Publication date
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DK79675A (de) 1976-03-21
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FR2285138A1 (fr) 1976-04-16
JPS5156440A (de) 1976-05-18
OA04963A (fr) 1980-10-31
NL7502319A (nl) 1976-03-23
DE2508775A1 (de) 1976-04-08
AR203898A1 (es) 1975-10-31
DK134408B (da) 1976-11-01
PL94852B1 (de) 1977-09-30
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US4105761A (en) 1978-08-08
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