JP2000509388A - 抗炎症薬剤として有用なステロイドナイトレートエステル誘導体を含有する新規医薬組成物 - Google Patents

抗炎症薬剤として有用なステロイドナイトレートエステル誘導体を含有する新規医薬組成物

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JP2000509388A JP9538947A JP53894797A JP2000509388A JP 2000509388 A JP2000509388 A JP 2000509388A JP 9538947 A JP9538947 A JP 9538947A JP 53894797 A JP53894797 A JP 53894797A JP 2000509388 A JP2000509388 A JP 2000509388A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ステロイドナイトレートエステル(ONO2)誘導体を含有する新規医薬品組成物ならびに望まない平滑筋収縮および炎症性疾患を治療するための使用を開示するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症薬剤として有用なステロイドナイトレートエステル 誘導体を含有する新規医薬組成物 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、ステロイドナイトレートエステル(硝酸エステル)誘導体を含有す る新規医薬組成物ならびに炎症性疾患を治療するためのこれらの使用に関する。関連する技術 ステロイド、とりわけグルココルチコイド分子群のステロイド類は、抗炎症お よび免疫修飾活性を有することが知られ、一般に数多くの自己免疫性および炎症 性疾患の治療に利用される。しかしこれらの有益な効果は、しばしば発現が遅く 、しかも多くの副作用を伴なうので使用量が制限を受ける。酸化窒素供与体、例 えばニトログリセリンも、心臓血管系に対して目立った有益な効果をもつ医薬剤 として利用されて来た。酸化窒素の生物学的作用の多くはグルココルチコイドの 副作用を打ち消す可能性があり、それらの治療作用を高めるかもしれない。本発 明は、新規ステロイドナイトレートエステル誘導体に関するものであり、前記誘 導体は、グルココルチコイドと酸化窒素供与体との生物学的特性を一つの分子中 に併せもつ化合物である。これら分子は、酸化窒素の放出を通じて、気管支弛緩 といった有益な薬理効果を迅速に誘発するという点において、現行のグルココル チコイドよりも勝れている。これら新規分子を治療に利用すること、とりわけ抗 炎症および免疫抑制薬剤として、リウマチ性疾患、免疫学的疾患、皮膚疾患、炎 症、移植片拒絶、癌、骨そそう症、鼻炎および喘息を少ない副作用で治療するた めに使用することが企図されている。 炎症や望ましくない免疫系反応の薬理学的治療に対してグルココルチコイドが 常用される。これらステロイドは、感染性、免疫学的、化学的、機械的、および 放射線を含めて幾つかの異なる障害性作用因子から起こる炎症の発現を防止また は抑制する能力をもつ。グルココルチコステロイドはまた慢性関節リウマチおよ び狼瘡、および移植片拒絶を含めて免疫系障害の治療にも有効である。しかし、 これらステロイドの治療への応用は、毒性と副作用のため幾分制限を受ける。グ ルココルチコイドの主な副作用は高血圧、消化性潰瘍、感染症に対する感受性増 大、骨そそう症、高血糖症、および血管閉塞である。 アセチルコリンによりひき起こされる血管弛緩は内皮の存在に依存し、そして この活性は、内皮誘導性弛緩因子(EDRF)と呼ばれる不安定な体液性因子に 帰せられることが1980年代初期以来知られて来た。血管拡張剤としての酸化 窒素(NO)の活性は、100年よりずっと以前から知られ、そしてNOは亜硝 酸アミルエステル、グリセリルトリナイトレートおよび他のニトロ血管拡張剤の 活性成分である。EDRFのNOとしての最近の確認は、NOがアミノ酸L−ア ルギニンから酵素酸化窒素シンターゼにより合成される生物化学的系路の発見と 同時に行なわれた。構造性酵素により放出されたNOは、幾つかの生理学的応答 の基礎をなす導入機構として作用する。誘導性酵素により生じたNOは腫瘍細胞 や侵入微生物に対し細胞毒となる分子である。 NOは可溶性グアニレートシクラーゼの内因的刺激物質であり、内皮依存性弛 緩に加えて、食細胞性細胞の細胞毒および中枢神経系における細胞間連絡を含め て、幾つかの生物学的作用に与かる(Moncade 等,Biochemical Pharmacology38 ,1709−1715(1989)およびMoncade 等,Pharmacological Rev iews ,43 ,109−142(1991)参照)。更にまた、NOは動物モデル において、抗血栓性(Moncade 等,Journal of Cardiovascular Pharmacology17 ,S25(1991),Byrne 等,世界特許願WO9403421−A2お よびSchonafinger 等,ドイツ特許願DE4223800−A1),気管支弛緩性 (Persson 等,European Journal of Pharmacology,249,R7−R8(199 3),抗炎症性,殺微生物性(Alspaugh and Grander,Infection and Immunity 59 ,2291−2296(1991)および胃保護(Wallace 等,European Jou rnal of Pharmacology, 257 ,249−255(1994)参照)効果を有す ることが示された。更にまた、酸化窒素は、骨そそう症の容器内モデルにおいて 、骨の損失に対し(Maclntyre 等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,2936 −2940(1991))また生体内動物モデルにおいて、脈管形成、腫瘍増 殖および転移の抑制に(Pipili-Synetos 等,British Journal of Pharmacology116 ,1829−1834(1995)有効であることが示唆された。 上記諸性質によって、酸化窒素は、コルチコステロイドの生物学的効果を増大 しまたそれらの副作用を減少させることにより、前述の種々な疾患の治療におい てコルチコステロイドの作用を高める理想的薬剤となる。 発明の要約 本発明は、式1: を有するステロイドナイトレート誘導体ならびにその製薬上容認しうるエステル およびプロドラッグを含有してなる新規医薬組成物に関するものである。 上記式1中、 点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、ハロ アルキル、ニトロキシアルカノイル、チオール、ヘテロシクリック、低級アルコ キシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキルからなる群から選ばれ、前記基のす べてはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキ ル基で任意に置換することができ、あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、または低級アルコキシである)を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、ニトロキシアルカノイル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ ル、および低級アルコキシからなる群から選ばれ、そして前記基のすべてはヒド ロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ア ミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換でき 、あるいは R3およびR4は、それぞれ式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、低級ア ルキルまたは低級アルコキシ基である)を有する基から選ばれ、あるいは R3およびR4は式: (式中、KおよびLは水素および低級アルキルからなる群から選ばれるか、あ るいは任意にKおよびLは脂環式環または複素環式環を形成することができる) を有する環状構造を任意に形成することができ; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシ、または酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキルからなる 群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、低級アルキルか硫黄である。 上に定義された組成物は、抗炎症薬および免疫抑制薬として、リウマチ性疾患 、免疫学的障害、皮膚疾患、炎症、移植片拒絶、骨そそう症、鼻炎および喘息の 治療に有用である。これら化合物は前述したステロイドとNOの作用を一つの分 子中に併せもつ。本発明に係る新規組成物は依然NOが付いたままで、あるいは NOが放出された後で直接そのステロイド活性を及ぼすことができる。 発明の詳細な説明 本発明の望ましい一具体例は、式(1): 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、2か ら5炭素原子と1から2ヘテロ原子の複素環基、2から約6炭素原子のニトロキ シアルカノイル基、チオール、1から約6炭素原子のハロアルキル基、1から約 6炭素原子の低級アルコキシ基、3から約8炭素原子のアルキルシリルオキシ基 、1から約6炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ、そして前記基の すべてはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ ル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアル キル基で任意に置換でき、あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7は2から約6炭素原子のアルカン酸基、1か ら約6炭素原子の低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2 から約6炭素原子の低級アルキニル基、または1から約6炭素原子の低級アルコ キシ基である)を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約6炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約6炭素原子の 低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2から約6炭素原子 の低級アルキニル基、1から約6炭素原子の低級アルコキシ基からなる群から選 ばれ、そして前記基のすべてはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低 級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルお よびハロアルキル基で任意に置換することができ、あるいは R3およびR4は、それぞれ式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、1から 約6炭素原子の低級アルキル基または1から約6炭素原子の低級アルコキシ基で ある)を有する基から選ばれ; R3およびR4は、任意に式: (式中、KおよびLは水素、1から約8炭素原子の低級アルキル基からなる群 から選ばれ、KおよびLは任意に4から約8炭素原子の脂環式環または4−6炭 素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる1−2ヘテロ原子との複素環式環を 形成することができる)を有する環状構造を形成することがあり; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシまたは酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび1から6炭素原子の低 級アルキル基からなる群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄である、 を有する化合物である。 本発明のもう一つの望ましい具体例は、式(1): 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、チオ ール、3から4炭素原子と1から2ヘテロ原子との複素環式基、2から約4炭素 原子のニトロキシアルカノイル基、1から約4炭素原子の低級アルコキシ基、1 から約4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ、そして前記基のすべ てはヒドロキシ、クロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロ アルキル基で任意に置換でき;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7は2から約4炭素原子のアルカン酸基、1か ら約4炭素原子の低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2 から約4炭素原子の低級アルキニル基または1から約4炭素原子の低級アルコキ シ基である)を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約4炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約4炭素原子の 低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2から約4炭素原子 の低級アルキニル基、1から約4炭素原子の低級アルコキシ基からなる群から選 ばれ、そして前記基のすべてはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低 級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、二トロ、およびハロアルキル基で任意 に置換でき、あるいは R3およびR4は式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、1から約4炭素原 子の低級アルキル基または1から約4炭素原子の低級アルコキシ基である)を有 する基であり;あるいは R3およびR4は、任意に一緒に結合して式: (式中、KおよびLは水素および1から約6炭素原子の低級アルキル基からな る群から選ばれ;任意にKおよびLは5−8炭素原子の脂環式環または4−5炭 素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる1−2ヘテロ原子との複素環式環を 形成することができる)を有する環状構造を形成することができ; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシ、または酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび1から4炭素原子の低 級アルキル基からなる群から選ばれ、そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、メチレンまたは硫黄である、 を有する化合物である。 本発明のもう一つの望ましい具体例は、式(1): 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、クロロ、チオー ル、1から4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はプロパン酸、メチルまたはエチルである) を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、メチル、2から4炭素原子の低級アルキニル基からなる群から選ばれ;あ るいは R3およびR4は式OCO−R8(式中、R8はエトキシ、2−フラニル、メ チル、エチル、プロピルまたはブチルである)を有し;あるいは R3およびR4は、任意に一緒に結合して式: (式中、KおよびLは水素、メチルおよびブチルからなる群から選ばれ;ある いはKおよびLは任意にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成しうる) を有する環状構造を形成することがあり; R5は水素、クロロまたはブロモであり; R6はヒドロキシまたは酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチルの基から選ばれ ;そして Xはメチレンである、 を有する化合物である。 上に定義された製剤あるいは化合物について、これを未加工化学薬品として投 与することは可能であるが、なるべくはこれらを医薬品製剤として提供すること が好ましい。従って、本発明は上に定義された製剤あるいは化合物あるいはその 製薬上容認しうる塩または溶媒和物を、一種以上の製薬上容認しうるその担体と 任意に一種以上の他の治療用成分と共に含有してなる医薬品製剤を提供するもの である。担体(複数のことがある)は、製剤の他の成分と融和しかつその受薬者 に対して有害でないという意味で「容認しうる」ものでなければならない。 製剤は経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む)、直 腸および局所(皮膚、口内、舌下、および眼内を含む)投与に適したものを包含 するが、最適経路は患者の状態および障害の如何によって決まる。製剤は単位剤 形として提供するのが便利であり、調剤分野で公知の方法のいずれかにより調製 される。あらゆる方法は、上に定義された調製物または化合物あるいはその製薬 上容認しうる塩または溶媒和物(「活性成分」)を、一種以上の補助成分を構成 する担体と一緒にする工程を含んでいる。一般に製剤は活性成分を液体担体また は微粉砕固体担体、あるいは両方と一様にかつ均密に混和し、次に、必要に応じ 、生成物を求める製剤に形づくることにより製造される。 経口投与に適した本発明製剤は、各々が所定量の活性成分を含む個々の単位、 例えばカプセル、カシェまたは錠剤として、粉末または顆粒剤として、水性液体 または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型乳濁液または 油中水型乳濁液として提供できる。活性成分はまた大形丸剤、舐剤あるいはペー ストとしても提供できる。 錠剤は任意に一種以上の補助成分と圧縮または成形することによりつくりうる 。圧縮錠剤は、自由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、結合剤、 滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合し、適当 な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で加湿し た粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによりつくりうる。錠剤は任 意に被覆したりまたは刻み目を入れたりでき、あるいは錠剤中の活性成分の緩徐 な、または制御された放出が得られるように処方することもある。 非経口投与に向く製剤は、水性および非水性無菌注射溶液(これは酸化防止剤 、緩衝剤、静菌剤および製剤を企図する受薬者の血液と等張にする溶質を含みう る)および水性および非水性無菌懸濁系(これは懸濁剤および濃厚化剤を含みう る)を包含する。これら製剤は単位用量または多回分用量の容器、例えば封じた アンプルや薬びん、に入れて提供でき、凍結乾燥した状態で貯蔵できる。このも のは、使用直前に、例えば食塩水、注射用水といった無菌液体担体を添加するだ けで済む。即座の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒およ び錠剤から調製できる。 直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールのような通 常の担体を用いて坐剤として提供できる。 口内に、例えば口腔内あるいは舌下に、局所投与するための製剤は、フレーバ を添加した基剤、例えばショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントゴム中に 活性成分を含有するトローチ、および基剤、例えばゼラチンとグリセリンあるい はショ糖とアラビアガム、中に活性成分を含有するパステル剤を包含する。 吸入による投与に適した製剤は、例えば米国特許第5,458,135号およ び米国特許第5,447,150号明細書に記載のように、エーロゾル化治療薬 としての使用に向けて調製できる。 特に適当な単位投与製剤は、後述するように、活性成分の有効量、あるいはそ の適当な分割量を含むものである。 上に個々に述べた成分に加えて、本発明製剤は、問題とする製剤の型を考慮し て、この分野で常用される他の薬剤を含みうる。例えば、経口投与に適した製剤 はフレーバ剤を含むことができることは言うまでもない。 本発明化合物は、経口的にまたは注射により、0.01から500mg/kg/日 の用量で投与できる。成人に対する用量範囲は一般に0.1mgから1g/日であ る。個々の単位として提供される錠剤または他の投与形は、本発明化合物の量が その投薬量で有効な量、あるいはその倍数量を含むのが便利であり、例えば前記 単位は0.05mgから250mg、通常は0.1mg付近から100mgまでを含有す る。 式(1)の化合物は吸入により、経口的に、あるいは注射(静脈内または皮下 )により投与するのがよい。患者に投与される化合物の正確な量は主治医の裁量 であろう。しかし、使用される用量は幾つかの因子、例えば患者の年令および性 別、治療される正確な障害とその重篤さに左右されるであろう。また、投与経路 は症状およびその重篤さによって変化しうる。 本明細書で用いている「低級アルキル」という用語は、単独または複合語とし て、1から約10、なるべくは1から約8炭素原子、一層好ましくは1から約6 炭素原子を含む非環式アルキル基を意味する。このような基の例として、メチル 、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ ル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げら れる。 用語「低級アルケニル」は、それが少なくとも1個の二重結合を含む限り不飽 和非環式炭化水素基を指す。このような基は、約2から約10炭素原子、なるべ くは約2から約8炭素原子そして一層好ましくは2から約6炭素原子を含む。適 当なアルケニル基の例として、プロピレニル、ブテン−1−イル、イソブテニル 、ペンテン−1−イル、2−2−メチルブテン−1−イル、3−メチルブテン− 1−イル、ヘキセン−1−イル、ヘプテン−1−イル、およびオクテン−1−イ ル などが挙げられる。 用語「低級アルキニル」は、それが1個以上の三重結合を含む限り不飽和非環 式炭化水素基を指し、そしてこのような基は約2から約10炭素原子、なるべく は約2から約8炭素原子を有し、一層好ましくは2から約6炭素原子を含む。適 当なアルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチン−1−イル、ブチ ン−2−イル、ペンチン−1−イル、ペンチン−2−イル、3−メチルブチン− 1−イル、ヘキシン−1−イル、ヘキシン−2−イル、ヘキシン−3−イル、3 ,3−ジメチルブチン−1−イル基などが挙げられる。 用語「脂環式炭化水素」は、環内に3から約10炭素原子、なるべくは3から 約6炭素原子を有する脂肪族基を意味する。適当な脂環式基の例として、シクロ プロピル、シクロプロピレニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、2−シクロヘキセン−1−イレニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。 用語「アルカノイル」は2から約4炭素原子をもつアシルオキシ基を意味する 。適当な例はアセチルオキシ、プロピオニルオキシなどである。 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 用語「複素環式基」は、1から約3炭素原子を窒素、酸素または硫黄により置 き換えた4から約10炭素原子(なるべくは約5から約6がよい)を有する飽和 または不飽和環状炭化水素基を意味する。この「複素環式基」は芳香族炭化水素 基と縮合してもよい。適当な例として、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ト リアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ ゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、2−ピロリニル 、3−ピロリニル、ピロリンジニル、1,3−ジオキソラニル、2−イミダゾン リニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリ ル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリ ル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジ ニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホ リニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5− トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニルな どを挙げることができる。 用語「低級アルコキシ」は、単独または複合語として、アルキルエーテル基( このアルキルの語は上で定義した通りであり、最も好ましくは1から約4炭素原 子を含む)を意味する。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキ シ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec− ブトキシ、tert−ブトキシなどがある。 用語「低級チオアルコキシ」は、「アルコキシ」と同じものを意味するが、た だし硫黄が酸素と置きかわっている。 用語「プロドラッグ」は、生体内で一層活性になる化合物を指す。 本明細書中で用いている患者の「治療」とは予防も含むものとする。 本特許願に引用されたあらゆる参考文献、特許明細書あるいは特許願(米国あ るいは外国)は、ここに書かれている限り参考として取り入れている。 本発明化合物の製造に用いた出発物質は、例えばSigmaから市販されている。 本発明に係る多くの化合物は、この分野で製造されている。米国特許第3,9 30,970号、第3,298,941号および第3,215,713号明細書 は、アルコールナイトライトからジオールモノナイトレートを製造する光化学的 方法を開示している。米国特許第3,639,434号、第3,743,741 号および第3,839,369号明細書には、ステロイド硝酸エステルの製造お よびそれらの中間体としての使用が開示されている。ドイツ特許第164303 4号には、ステロイド硝酸エステルの製造法が開示されている。カナダ特許第9 75755号および第969927号には、プレグネン系列の21−アルコール の硝酸エステルの製造法および酸分解がそれぞれ開示されている。英国特許第1 ,082,573号および第1,082,574号には、ステロイド−11−硝 酸エステルの製造法および中間体としてのそれらの使用が開示されている。前記 の通り、これら引用文献は、ここに書かれている限り参考として取り入れている 。 この分野で開示された方法に加えて、下記のスキームは本発明化合物の製造に 役立つ。 ここに開示された本発明化合物のすべてを製造するために、出発原料および方 法条件の選択に修飾を施こすことは、当業者にとって明白であろう。 下記の例により本発明を更に詳しく説明する。 例 1 発煙硝酸(1ml,d=1.49)と無水酢酸(2.5ml)とを−10℃で混合 した。この溶液へ、クロロホルム(20ml)中9α−クロロ−16β−メチルプ レドニソロン−17,21−ジプロピオネート(0.5g,0.9ミリモル)の 予冷した懸濁液をかきまぜながら滴加した。混合物を0℃で4時間かきまぜ、氷 水(50ml)中に注ぎ込んだ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液 、そして水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で一晩乾燥後、固体を濾過し、濾液を 乾固した。25−75%アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸の直線勾配を使 用して、残留物をWaters μBondapakカラム(30cm×5cm)上で精製した。望 むフラクションを集め、凍結乾燥して715mgの白色物質を得た。 FAB−MS:(M+Li)+=572.8;1H−NMR(DMSO−d6) δ0.78(s,3H,CH3(C−18)),1.0−1.1(m,6H,2CH3 −CH2),1.2(d,3H,CH−CH3 ),1.53(s,3H,C H3(C−19)),2.35−2.45(m,4H,2CH3CH2 ),4. 31および4.72(2d,2H,CO−CH2−O),5.6(s,1H,C H(C−11)),6.05(s,1H,CH(C−4)),6.28(d,1 H,CH(C−2)),7.1(d,1H,CH(C−1))。 例 2 例1に記載の方法と同じ方法で9α−フルオロ−16α−メチルプレドニソロ ン(0.5g,1.25ミリモル)から表題化合物を調製したが、ただし発煙硝 酸の量を二倍にした。 FAB−MS:(M+Li)+=489;1H−NMR(CDCl3)δ0.9 1−0.99(m,6H,CH−CH3 およびCH3(C−18)),1.45( s,3H,CH3(C−19)),5.2(q,2H,CO−CH2−O),5. 56(d,1H,CH(C−11)),6.2(s,1H,CH(C−4)), 6.38(d,1H,CH(C−2)),6.78(d,1H,CH(C−1) )。 例 3 例1に記載の方法と同じ仕方で9α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソ ロン−21−アセテート(1g,2.3ミリモル)から表題化合物を調製した。 FAB−MS:(M+Li)+=486;1H−NMR(CDCl3)δ0.9 3(m,6H,CH−CH3 およびCH3(C−18)),1.45(s,3 H,CH3(C−19)),2.15(s,3H,CH3CO),4.7−5.0 (q,2H,CO−CH2−O),5.56(d,1H,CH(C−11)), 6.17(s,1H,CH(C−4)),6.38(d,1H,CH(C−2) ),6.74(d,1H,CH(C−1))。 例 4 例1に記載の方法と同じ仕方で9α−フルオロ−16α−メチル−プレドニソ ロン−21−アセテート(1g,2.3ミリモル)から表題の化合物を調製した 。 FAB−MS:(M+Li)+=531;1H−NMR(CDCl3)δ1.0 3(s,3H,CH3(C−18)),1.07(d,3H,CH−CH3 ),1 .45(s,3H,CH3(C−19)),2.22(s,3H,CH3 CO),4.9(s,2H,CO−CH2−O),5.58(d,1H,CH( C−11)),6.17(s,1H,CH(C−4)),6.42(d,1H, CH(C−2)),6.78(d,1H,CH(C−1))。 例 5 例1について記載した方法と同じ仕方でプレドニソロン(1g,2.8ミリモ ル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+Li)+=457;1H−NMR(DMSO−d6)δ0 .67(s,3H,CH3(C−18)),1.29(s,3H,CH3(C−1 9)),5.61(s,1H,CH(C−11)),5.3−5.6(q,2H ,CO−CH2−O),5.98(s,1H,CH(C−4)),6.2(d, 1H,CH(C−2)),7.1(d,1H,CH(C−1))。 例 6 例1について記載した方法と同じ仕方でプレドニソロン(1g,2.8ミリモ ル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+H)+=496.4;1H−NMR(DMSO−d6)δ 0.82(s,3H,CH3(C−18)),1.29(s,3H,CH3(C− 19)),5.61(d,1H,CH(C−11)),5.5−5.8(q,2 H,CO−CH2−O),5.98(s,1H,CH(C−4)),6.18( d,1H,CH(C−2)),7.03(d,1H,CH(C−1))。 例 7 例1について記載した方法と同じ仕方で9α−フルオロ−16α−ヒドロキシ プレドニソロン(1g,2.5ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+H)+=485;1H−NMR(DMSO−d6)δ0. 99(s,3H,CH3(C−18)),1.48(s,3H,CH3(C−19 )),5.3−5.45(q,2H,CO−CH2−O),5.55(d,1H ,CH(C−11)),6.02(s,1H,CH(C−4)),6.22(d ,1H,CH(C−2)),7.27(d,1H,CH(C−1))。 例 8 例1について記載した方法と同じ仕方で、9α−フルオロ−16α−ヒドロキ シ−プレドニソロン(1g,2.5ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+H)+=530;1H−NMR(DMSO−d6)δ0. 81(s,3H,CH3(C−18)),1.42(s,3H,CH3(C−19 )),5.3−5.4(q,2H,CO−CH2−O),5.49(d,1H, CH(C−11)),6.08(s,1H,CH(C−4)),6.28(d, 1H,CH(C−2)),7.03(d,1H,CH(C−1))。 例 9 例1に記載の方法と同じ仕方で、16α,17−ブチリデンジオキシ−プレド ニソロン(1g,2.3ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+Li)+=527.7;1H−NMR(CDCl3)δ0 .92(s,3H,CH3(C−25)),0.99(s,3H,CH3(C−1 8)),1.36(s,3H,CH3(C−19)),4.63(t,1H,C H(C−21)),4.87(d,1H,CH(C−16)),5.09(t, 1H,CH(C−21)),5.16(t,1H,CH(C−22)),5.6 3−5.69(m,1H,CH(C−11)),6.09(s,1H,CH(C −4)),6.35(d,1H,CH(C−2)),6.88(d,1H,CH (C−1))。 例10 例1について記載した方法と同じ仕方で、プレドニソロン−21−アセテート (1g,2.5ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+H)+=448;1H−NMR(CDCl3)δ1.07 (s,3H,CH3(C−18)),1.45(s,3H,CH3(C−19)) ,2.20(s,3H,CH3−CO),4.50−4.55(m,1H,CH (C−11)),6.05(s,1H,CH(C−4)),6.25(d,1H ,CH(C−2)),7.25(d,1H,CH(C−1))。 例11 例1について記載した方法と同じ仕方でプレドニソロン−21−アセテート( 1g,2.5ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+H)+=448;1H−NMR(CDCl3)δ0.87 (s,3H,CH3(C−18)),1.36(s,3H,CH3(C−19)) ,2.16(s,3H,CH3−CO),5.63−5.67(m,1H,CH (C−11)),6.05(s,1H,CH(C−4)),6.30(d,1H ,CH(C−2)),6.90(d,1H,CH(C−1))。 例12 例1について記載した方法と同じ仕方でプレドニソロン−21−アセテート( 1g,2.5ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+H)+=493;1H−NMR(CDCl3)δ0.96 (s,3H,CH3(C−18)),1.35(s,3H,CH3(C−19)) ,2.17(s,3H,CH3−CO),4.60(d,1H,CH(C−21 )),5.62−5.66(m,1H,CH(C−11)),6.08(s,1 H,CH(C−4)),6.35(d,1H,CH(C−2)),6.90(d ,1H,CH(C−1))。 例13 例1について記載した方法と同じ仕方で6α,9α−ジフルオロ−16α−ヒ ドロキシ−プレドニソロン−16,17−アセトニド(1g,2.2ミリモル) から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+Li)+=549.4;1H−NMR(CDCl3)δ0 .84(s,3H,CH3(C−18)),1.46(s,3H,CH3(C−1 9)),5.00(d,1H,CH(C−21)),5.02(d,1H,CH (C−16)),5.34(d,1H,CH(C−21)),5.56−5.6 2(m,1H,CH(C−11)),6.46(d,1H,CH(C−2)), 6.5(s,1H,CH(C−4)),6.7(d,1H,CH(C−1))。 例14 例1について記載した方法と同じ仕方で、21−クロロ−9α−フルオロ−1 1β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−4−プレグネ ン−3,20−ジオン(1g,2.2ミリモル)から表題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+Li)+=506.1;1H−NMR(CDCl3)δ0 .79(d,3H,CH3(C−18)),1.46(s,3H,CH3(C−1 9)),4.12(d,1H,CH(C−21)),4.58(d,1H,CH (C−21)),5.07(d,1H,CH(C−16)),5.50−5.5 6(m,1H,CH(C−11)),5.84(d,1H,CH(C−2)), 7.26(s,1H,CH(C−1))。 例15 例1について記載した方法と同じ仕方で、6α−フルオロ−16α−ヒドロキ シ−プレドニソロン−16,17−アセトニド(1g,2.3ミリモル)から表 題の化合物を調製した。 FAB−MS:(M+Li)+=531.1;1H−NMR(CDCl3)δ 0.84(s,3H,CH3(C−18)),1.47(d,3H,CH3(C− 19)),4.98(d,1H,CH(C−21)),5.02(d,1H,C H(C−16)),5.34(d,1H,CH(C−21)),5.64−5. 68(m,1H,CH(C−11)),6.42(s,1H,CH(C−4)) ,6.87(d,1H,CH(C−2)),7.25(s,1H,CH(C−1 ))。 例16 例1について記載した方法と同じ仕方で、16α−ヒドロキシプレドニソロン −16,17−アセトニド(1g,2.4ミリモル)から表題の化合物を調製し た。 FAB−MS:(M+Li)+=513.1;1H−NMR(CDCl3)δ0 .84(s,3H,CH3(C−18)),1.37(s,3H,CH3(C−1 9)),4.99(d,1H,CH(C−21)),5.00(d,1H,CH (C−16)),5.34(d,1H,CH(C−21)),5.64−5.6 8(m,1H,CH(C−11)),6.13(s,1H,CH(C−4)), 6.38(d,1H,CH(C−2)),6.93(d,1H,CH(C−1) )。 例17 例1について記載した方法と同じ仕方で9α−フルオロ−16β−メチル−プ レドニソロン−21−アセテートから表題の化合物を調製した。 例18 例1について記載した方法と同じ仕方で9α−フルオロ−16β−メチル−プ レドニソロンから表題の化合物を調製した。 例19 例1について記載した方法と同じ仕方で9α,21−ジクロロ−16α−メチ ル−プレドニソロン フロエートから表題の化合物を調製した。 例20 例1について記載した方法と同じ仕方で、9α−フルオロ−16α−ヒドロキ シ−プレドニソロン−16,17−アセトニドから表題の化合物を調製した。 例21 例1について記載した方法と同じ仕方で、9α−フルオロ−16α−ヒドロキ シ−プレドニソロン−16,17−アセトニドから表題の化合物を調製した。 例22 例1について記載した方法と同じ仕方で9α−フルオロ−16α−ヒドロキシ −プレドニソロン−16,17−アセトニド−21−アセテートから表題の化合 物を調製した。 生物学的データ 式(1)を有する主題の化合物は、下記の試験の一つ以上で実証される通り、 そのステロイド活性を維持しながら酸化窒素の供与体でもあり、かつ有用な薬理 学的性質を有することが判明した。 選ばれた化合物を、三回の容器内検定法および一回の生体内検定法で試験した 。容器内検定は下記の手順からなる:ヒト胎児繊維芽細胞を、インターロイキン −1(IL−1)で、またインターロイキン−1、次いでアラキドン酸で処理し た後、化合物がプロスタグランジンの増加を抑制する効果を測定し、ヒト胎児繊 維芽細胞においてサイクリックGMPに及ぼす化合物の効果を測定し、そしてラ ット大動脈輪において平滑筋弛緩活性を測定する。生体内検定法は、カラゲナン 処理をしたラットの空気のうモデルにおいて化合物の抗炎症特性を測定すること からなる。 A.プロスタグランジンE2(PGE2)合成の容器内抑制の検定:ヒト胎児繊 維芽細胞をIL−1で16時間処理し、プロスタグランジンE2をELISAに より測定した。化合物はIL−1の添加時に与えた。この検定法は、化合物が前 炎症性(proinflammatory)作用物質であるプロスタグランジンE2(PGE2)の誘 発を遮断する容器内評価を与えるものである: これらデータは、酸化窒素を発生するように修飾したステロイドが、PGE2 増加の抑制に効果的であり、プロスタグランジン生成を妨げるグルココルチコイ ド作用を維持することを示す。 B.cGMP生成の容器内刺激の検定:ヒト胎児繊維芽細胞を、イソブチルメ チルキサンチン(ホスホジエステラーゼの阻害剤)の存在下に、化合物で120 分処理し、細胞内サイクリックGMPレベルを放射線免疫検定法により測定する 。酸化窒素の生成をモニターするために、この細胞系をリポーター細胞検定とし て使用する。 これらデータは、化合物が酸化窒素リポーター細胞検定においてサイクリック GMPレベルを増加させる能力を有することを示し、このことはこれら化合物が 細胞の処理中に酸化窒素を放出することを示している。 C.容器内平滑筋弛緩活性の検定:選ばれた化合物を平滑筋を弛緩させる能力 について調べた。弛緩剤活性を測定するバイオアッセイとして、ラット大動脈輪 検定法を利用した。輪をフェニルエフリン(0.3uM)で前収縮させ、その後、 4ステイン(Cys)およびNG−L−ニトロアルギニンメチルエステル(L−NAM E)の欠如下あるいは存在下で、化合物を組織浴へ加えた。 I.CysおよびL−NAME欠如下の容器内平滑筋弛緩剤活性の検定 II.CysおよびL−NAME存在下の容器内平滑筋弛緩剤活性の検定 例1、2、4、5、6および9をすべてシステイン/NAME欠如下で試験し たところ、例1を除き、種々な度合の平滑筋弛緩剤活性を有することが判った。 更にまた、例1、9、11、および14は、システインおよびL−NAMEの存 在下で弛緩を起こすことも判った。これらデータは、これらの化合物が平滑筋弛 緩剤活性を有する一方、対照化合物ブデソニド、デキサメタソン、プレドニソロ ンおよびベクロメタソン ジプロピオネートは何等効果を示さなかった。 D.生体内抗炎症検定:ラットのカラゲナン空気のう検定で、例2を生体内抗 炎症活性について試験した。ラットに一定体積の空気を数日間にわたり皮下注射 して空気のうを形成させた。その後、前炎症剤カラゲナンの添加によりのうに炎 症を誘発させた。のう液をELISAによりプロスタグランジンE2について検 定し、炎症を測定した。例2は1mg/kg投与量でプロスタグランジンE2の増加 を98%だけ抑制した。これらのデータは、これら化合物が生体内で炎症を減少 させる能力を有することを示している。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項 【提出日】平成10年5月16日(1998.5.16) 【補正内容】 DE A1643034は、立体障害をもつ第三級または第二級ステロイドア ルコールのナイトレートエステルの製造法を開示している。 それに関して下記の化合物が開示されている、即ち 17−ニトリルオキシ−4−プレグナン−3,20−ジオン、6α−フルオロ− 11β,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3, 2−ジオン、17−ニトリルオキシ−21−アセトキシ−4−プレグナン−3, 20−ジオン、11β,17−ジナイトレートオキシ−21−アセトキシ−4− プレグネン−3,20−ジオン、9−フルオロ−11β,17−ジニトリルオキ シ−21−アセチル−16α−メチル−1,4−プレグナンジエン−3,20− ジオン、6α−フルオロ−11β−ナイトレートオキシ−21−アセトキシ−1 6α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン、および6α−フル オロ−9−クロロ−11β−ナイトレートオキシ−21−アセトキシ−16α− メチル−1,4−プレナジエン。 前記の諸性質によって、酸化窒素は、コルチコステロイドの生物学的効果を増 大し、またそれらの副作用を減少させることにより、前述の種々な疾患の治療に おいてコルチコステロイドの作用を高める理想的薬剤となる。 発明の要約 本発明は、式1:を有するステロイドナイトレート誘導体(ただし、次の化合物17−ニトリルオ キシ−4−プレグナン−3,20−ジオン、6α−フルオロ−11β,21−ジ ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン、1 7−ニトリルオキシ−21−アセトキシ−4−プレグナン−3,20−ジオン、 11β,17−ジナイトレートオキシ−21−アセトキシ−4−プレグネン−3 ,20−ジオン、9−フルオロ−11β,17−ジニトリルオキシ−21−アセ チル−16α−メチル−1,4−プレグナンジエン−3,20−ジオン、6α− フルオロ−11β−ナイトレートオキシ−21−アセトキシ−16α−メチル− 1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン、および6α−フルオロ−9−クロ ロ−11β−ナイトレートオキシ−21−アセトキシ−16α−メチル−1,4 −プレナジエンを除外する)ならびにその製薬上容認しうるエステルおよびプロ ドラッグを含有してなる新規医薬品組成物に関するものである。 R1は式OCO−R7(式中、R7はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである)を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、ニトロキシアルカノイル、低級アルキル、低級アルケニル1は式OCO−R7(式中、R7は2から約6炭素原子のアルカン酸基、1か ら約6炭素原子の低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2 から約6炭素原子の低級アルキニル基、または1から約6炭素原子の低級アルコ キシ基である)を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約6炭素原子のニトロキシアルカノイル を有する化合物であるが、ただし前述した化合物を除外する。 本発明のもう一つの望ましい具体例は、式(1): 1は式OCO−R7(式中、R7は2から約4炭素原子のアルカン酸基、1か ら約4炭素原子の低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2 から約4炭素原子の低級アルキニル基または1から約4炭素原子の低級アルコキ シ基である)を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約4炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1か 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、クロロ、チオー ル、1から4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はプロパン酸、メチルまたはエチルである) を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、メチル、2から4炭素原子の低級アルキニル基からなる群から選ばれ;あ るいは 請求の範囲 1. 式: 式中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、ハロ アルキル、ニトロキシアルカノイル、チオール、ヘテロシクリック、低級アルコ キシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキルからなる群から選ばれ、前記基のす べてはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキ ル基で任意に置換することができ、あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである)を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、ニトロキシアルカノイル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ ルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれ、そして前記基のすべてはヒドロ キシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミ ノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換するこ とができ、あるいは R3およびR4は、それぞれ式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、低級ア ルキルまたは低級アルコキシ基である)を有する基から選ばれ、あるいは R3およびR4は、任意に式: (式中、KおよびLは水素および低級アルキルからなる群から選ばれ、あるい は任意にKおよびLは脂環式環または複素環式環を形成できる) を有する環状構造を形成することができ; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシ、または酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキルからなる 群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、低級アルキルまたは硫黄である、を 有する化合物(ただし、次の化合物17−ニトリルオキシ−4−プレグナン−3 ,20−ジオン、6α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−16α−メチ ル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン、17−ニトリルオキシ−21 −アセトキシ−4−プレグナン−3,20−ジオン、11β,17−ジナイトレ ートオキシ−21−アセトキシ−4−プレグネン−3,20−ジオン、9−フル オロ−11β,17−ジニトリルオキシ−21−アセチル−16α−メチル−1 ,4−プレグナジエン−3,20−ジオン、6α−フルオロ−11β−ナイトレ ートオキシ−21−アセトキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3 ,20−ジオン、および6α−フルオロ−9−クロロ−11β−ナイトレートオ キシ−21−アセトキシ−16α−メチル−1,4−プレナジエンを除く)なら びにその製薬上容認しうるエステルおよびプロドラッグを、製薬上容認しうる担 体と共に含有してなる医薬組成物。 2. 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、2か ら5炭素原子と1から2ヘテロ原子を有する複素環基、2から約6炭素原子のニ トロキシアルカノイル基、チオール、1から約6炭素原子のハロアルキル基、 1から約6炭素原子の低級アルコキシ基、3から約8炭素原子のアルキルシリル オキシ基、1から約6炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ、そして 前記基のすべては任意にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル 、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル およびハロアルキル基で置換することができ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7は2から約6炭素原子のアルカン酸基、1か ら約6炭素原子の低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2 から約6炭素原子の低級アルキニル基、または1から約6炭素原子の低級アルコ キシ基である)を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約6炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約6炭素原子の 低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2から約6炭素原子 の低級アルキニル基、1から約6炭素原子の低級アルコキシ基からなる群から選 ばれ、そして前記基のすべては任意にヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、二トロ、ニトリル、カルボキシ ルおよびハロアルキル基で置換することができ、あるいは R3およびR4は、それぞれ式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、1から 約6炭素原子の低級アルキル基または1から約6炭素原子の低級アルコキシ基で ある)を有する基から選ばれ;あるいは R3およびR4は、任意に式: (式中、KおよびLは、水素、1から約8炭素原子の低級アルキル基からなる 群から選ばれ、またKおよびLは、任意に4から約8炭素原子の脂環式環または 4−6炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる1−2ヘテロ原子とを有す る複素環式環を形成できる) を有する環状構造を形成することができ、 R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシまたは酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび1から6炭素原子の低 級アルキル基からなる群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄である、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる、請求項1記載の医薬組成 物。 3. 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、チオ ール、3から4炭素原子と1から2ヘテロ原子とを有する複素環式基、2から約 4炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約4炭素原子の低級アルコキシ 基、1から約4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ、そして前記基 のすべては任意にヒドロキシ、クロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシ ルおよびハロアルキル基で置換することができ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7は2から約4炭素原子のアルカン酸基、1か ら約4炭素原子の低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2 から約4炭素原子の低級アルキニル基または1から約4炭素原子の低級アルコキ シ基である)を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約4炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約4炭素原子の 低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2から約4炭素原子 の低級アルキニル基、1から約4炭素原子の低級アルコキシ基からなる群から選 ばれ、そして前記基のすべてはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低 級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、二トロ、およびハロアルキル基で任意 に置換することができ、あるいは R3およびR4は、式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、1から約4炭素 原子の低級アルキル基または1から約4炭素原子の低級アルコキシ基である)を 有する基であり;あるいは R3およびR4は一緒に結合して任意に式: (式中、KおよびLは水素および1から約6炭素原子の低級アルキル基からな る群から選ばれ;任意にKおよびLは5−8炭素原子の脂環式環、または4−5 炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる1−2ヘテロ原子との複素環式環 を形成できる) を有する環状構造を形成することがあり; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシ、または酸素であり; PおよびQはそれぞれ水素、クロロ、フルオロおよび1から4炭素原子の低級 アルキル基からなる群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、メチレンまたは硫黄である、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる、請求項1記載の医薬組成 物。 4. 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、クロロ、チオー ル、1から4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はプロパン酸、メチルまたはエチルである) を有する基であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、メチル、2から4炭素原子の低級アルキニル基からなる群から選ばれ;あ るいは R3およびR4は式OCO−R8(式中、R8はエトキシ、2−フラニル、メチル 、エチル、プロピルまたはブチルである)を有する基であり;あるいは R3およびR4は一緒に結合して任意に式: (式中、KおよびLは水素、メチルおよびブチルからなる群から選ばれ;ある いはKおよびLは任意にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成しうる) を有する環状構造を形成することができ; R5は水素、クロロまたはブロモであり; R6はヒドロキシまたは酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチルから選ばれ;そ して Xはメチレンである、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる、請求項1記載の医薬組成 物。 5. 炎症をもつ患者の治療用薬剤を調製するための請求項1、請求項2、請求 項3または請求項4記載の医薬組成物の使用。 6. 望まない平滑筋収縮をもつ患者の治療用薬剤を調製するための請求項1、 請求項2、請求項3または請求項4記載の医薬組成物の使用。 7. 望まない平滑筋収縮と炎症をもつ患者の治療用薬剤を調製するための請求 項1、請求項2、請求項3または請求項4記載の医薬組成物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU ,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH, CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,G B,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE,KG ,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT, LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,N O,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG ,SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,UG, US,UZ,VN,YU (72)発明者 キュリー,マーク,ジー. アメリカ合衆国63304 ミズーリ州セント チャールズ,メイソン リッジ ドライ ブ 404 (72)発明者 ザペック,マーク,イー. アメリカ合衆国62269 イリノイ州オファ ロン,グレン ホロウ ドライブ 914

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 式: 式中、 点線は、単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、ハロ アルキル、ニトロキシアルカノイル、チオール、ヘテロシクリック、低級アルコ キシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキルからなる群から選ばれ、前記基のす べてはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキ ル基で任意に置換することができ、あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、または低級アルコキシである)を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、ニトロキシアルカイル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル および低級アルコキシからなる群から選ばれ、前記基のすべてはヒドロキシ、低 級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニト ロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換することができ 、あるいは R3およびR4は、それぞれ式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、低級ア ルキルまたは低級アルコキシ基である)を有する基から選ばれ、あるいは R3およびR4は、任意に式: (式中、KおよびLは水素および低級アルキルからなる群から選ばれる、ある いは任意にKおよびLは脂環式環または複素環式環を形成できる) を有する環状構造を形成することがあり; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシ、または酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび低級アルキルからなる 群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、低級アルキルまたは硫黄である、 を有する化合物ならびにその製薬上容認しうるエステルおよびプロドラッグを、 製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品組成物。 2. 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、2か ら5炭素原子と1から2ヘテロ原子を有する複素環基、2から約6炭素原子のニ トロキシアルカノイル基、チオール、1から約6炭素原子のハロアルキル基、1 から約6炭素原子の低級アルコキシ基、3から約8炭素原子のアルキルシリルオ キシ基、1から約6炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ、そして前 記基のすべては任意にヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルお よびハロアルキル基で置換することができ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7は2から約6炭素原子のアルカン酸基、1か ら約6炭素原子の低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2 から約6炭素原子の低級アルキニル基、または1から約6炭素原子の低級アル コキシ基である)を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約6炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約6炭素原子の 低級アルキル基、2から約6炭素原子の低級アルケニル基、2から約6炭素原子 の低級アルキニル基、1から約6炭素原子の低級アルコキシ基からなる群から選 ばれ、そして前記基のすべては任意にヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシ ルおよびハロアルキル基で置換することができ、あるいは R3およびR4は、それぞれ式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、1から 約6炭素原子の低級アルキル基または1から約6炭素原子の低級アルコキシ基で ある)を有する基から選ばれ;あるいは R3およびR4は、任意に式: (式中、KおよびLは、水素、1から約8炭素原子の低級アルキル基からなる 群から選ばれ、またKおよびLは、任意に4から約8炭素原子の脂環式環または 4−6炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる1−2ヘテロ原子とを有す る複素環式環を形成できる) を有する環状構造を形成することができ、 R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシまたは酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび1から6炭素原子の低 級アルキル基からなる群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄である、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる、請求項1記載の医薬品組 成物。 3. 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、ハロゲン、チオ ール、3から4炭素原子と1から2ヘテロ原子とを有する複素環式基、2から約 4炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約4炭素原子の低級アルコキシ 基、1から約4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ、そして前記基 のすべては任意にヒドロキシ、クロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシ ルおよびハロアルキル基で置換することができ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7は2から約4炭素原子のアルカン酸基、1か ら約4炭素原子の低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2 から約4炭素原子の低級アルキニル基または1から約4炭素原子の低級アルコキ シ基である)を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、2から約4炭素原子のニトロキシアルカノイル基、1から約4炭素原子の 低級アルキル基、2から約4炭素原子の低級アルケニル基、2から約4炭素原子 の低級アルキニル基、1から約4炭素原子の低級アルコキシ基からなる群から選 ばれ、そして前記基のすべてはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低 級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、およびハロアルキル基で任意 に置換することができ、あるいは R3およびR4は、式OCO−R8(式中、R8は2−フラニル、1から約4炭素 原子の低級アルキル基または1から約4炭素原子の低級アルコキシ基である)を 有する基であり;あるいは R3およびR4は一緒に結合して任意に式: (式中、KおよびLは水素および1から約6炭素原子の低級アルキル基からな る群から選ばれ;任意にKおよびLは5−8炭素原子の脂環式環、または4−5 炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる1−2ヘテロ原子との複素環式環 を形成できる) を有する環状構造を形成することがあり; R5は水素またはハロゲンであり; R6は水素、ヒドロキシ、または酸素であり; PおよびQはそれぞれ水素、クロロ、フルオロおよび1から4炭素原子の低級 アルキル基からなる群から選ばれ;そして Xは、もしR1がハロアルキルであれば、メチレンまたは硫黄である、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる、請求項1記載の医薬品組 成物。 4. 式1中、点線は単結合または二重結合を示し; R1は水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2)、クロロ、チオー ル、1から4炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ;あるいは R1は式OCO−R7(式中、R7はプロパン酸、メチルまたはエチルである) を有する基であり; R2はナイトレートエステル(ONO2)であり; R3およびR4は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトレートエステル(ONO2 )、メチル、2から4炭素原子の低級アルキニル基からなる群から選ばれ;あ るいは R3およびR4は式OCO−R8(式中、R8はエトキシ、2−フラニル、メチル 、エチル、プロピルまたはブチルである)を有する基であり;あるいは R3およびR4は一緒に結合して任意に式: (式中、KおよびLは水素、メチルおよびブチルからなる群から選ばれ;ある いはKおよびLは任意にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成しうる) を有する環状構造を形成することができ; R5は水素、クロロまたはブロモであり; R6はヒドロキシまたは酸素であり; PおよびQは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチルから選ばれ;そ して Xはメチレンである、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる、請求項1記載の医薬品組 成物。 5. 請求項1、請求項2、請求項3または請求項4記載の医薬品組成物の治療 上有効な量を投与することにより、炎症をもつ患者を治療する方法。 6. 請求項1、請求項2、請求項3または請求項4記載の医薬品組成物の治療 上有効な量を投与することにより、望まない平滑筋収縮をもつ患者を治療する方 法。 7. 請求項1、請求項2、請求項3または請求項4記載の医薬品組成物の治療 上有効な量を投与することにより、望まない平滑筋収縮および炎症をもつ患者を 治療する方法。
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