DE2308731A1

DE2308731A1 - 6 alpha, 9 alpha-difluor-11 beta, 17, 21-trihydroxy-16 beta-methylpregna-1,4-dien3, 20-dion-17, 21-diacetat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2308731A1
Application number: DE19732308731
Authority: DE
Inventors: Ann Arbor; Donald Emory Ayer; Gordon Leonard Flynn; Carl Alvin Schlagel
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-03-09
Filing date: 1973-02-22
Publication date: 1973-09-20
Also published as: DE2308731B2; KR790000590B1; DE2308731C3; BE796560A; ZA731164B; KR790000569B1

Description

6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dion-5,20-dion-17,21-diacetat, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindung 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion (lo) und deren 21-Acetat sind aus der US-PS 3 557 158 bekannt und als entzündungshemmend wirksam beschrieben.
Zahlreiche Steroidverbindungen haben bisher als lokale oder topische entsündungehemmeade Mittel Verwendung gefunden.
Diese Steroidverbindungen können an Menschen und Tiere in entsprechenden pharmazeutischen Bormulierungen wie Cremes, Lotionen, Salben, Lösungen, buspensionen, Tropfen, Aerosolen, Pudern, Suppositorien und dgl. verabreicht werden, wobei sie in situ, beispielsweise an der Haut, den entündlichen Vorgang eindämmen und daher sur Bekämpfung von auf Corticosteroide ansprechenden Dermatosen wie Psoriasis, Ekzemen, seborrhoeischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis eingesetzt werden und eine Srleichterung der Symptome bewirken.
PUr die meisten bisher bekannten Corticosteroide, die als topisch wirksame Enteündungshemmer eingesetzt werden, ist eine etwas anormale Verminderung der Wirksamkeit bei offener oder nicht-abgeschlossener Anwendung, verglichen mit einer abgeschlossenen Anwendung, charakteristisch. Um die volle wirkung der meisten, bisher bekannten entzündungshemmenden Corticosteroide auf die Haut zu erreichen, muß im allgemeinen die Unbequemlichkeit abgeschlossener Anwendung in gauf genommen werden, trotz der Schwierigkeiten des Verbindens der betroffenen Bereiche und der Hemmung des Patienten gegenüber einer aolchen Anwendungsart.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann zur Verabreichung als lokales oder topisches entsündungshemmendes Mittel in beliebigen konventionellen pharmazeutischen Zubereitungsformen hergestellt werden. Sie besitzt eine hohe Wirksamkeit, die eine relativ niedrige Konzentration bei der Applikation erlaubt. Vie Verbindung ist hochwirksam innerhalb des gesamten Spektrums von Krankheiten, bei welchen lokale oder topische Corticosteroide bisher eingeset&t wurden. Von grober medizinischer und praktischer Bedeutung ist außerdem, daß die Verbindung in nicht-abgeschloesener ?orm auf der Haut wirksamer iet als nah verwandte, ebenfalls untersuchte Corticosteroide wie z.B. Fluocinolon-acetonid und Betamethasonvalerat.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung und geeignete pharmazeutiache Zubereitungen, die wirksame engen dieser Verbindung enthalten, können zur Bekämpfung und Linderung entzündlicher Prozesse beim Menschen und anderen Warmblütlern verwendet werden. Sie können daher in der Human- und Veterinärmedizin dort eingesetzt werden, wo eine lokale oder topische entzündungshemmende wirkung angezeigt ist. Zur Erleichterung rheumatischer, allergischer und dermatologischer Zustände und Krankheiten der Augen, die im ailgemeinen auf entsündungshemmende Mittel ansprechen, kann auch oral oder parenteral zur Erzielung einer systemischen wirkung verabreicht werden.
rfindungsgemäße Zubereitungen sind speziell brauchbar zur Verminderung der symptome bei Gicht, Arthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Steoarthritis, psoriatiecher Arthritis, akuter oberflächlicher Thrombophlebitis, schmerzhaften Schultersyndromen wie Peritendinitis, Capsulitis, Bursitis und akuter Schulter-Dermatitis, Neurodermatitis, anogentialem Pruritus, seborkeischer Dermatitis und dgl.

Die neue Verbindung kann nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

ROUTE A

OCOCH3

0

< -OH

iY CH3

¾2) CH3

F

COCH3

0

---COCH3

oM (3{H3

F

IIcoCOCHS

=0OCOCHs

0

- - OCOCH3

0CH ococHs SX CH3

6S CHS[( 1

~ ~

F

1 309838/1235 1

nach ( 5) nach (8 )

von (4) OCOCH3 von (7) OCOCH3

oco 0

-- OCOCH3 0 -- OCOCH3

CH3 (8)

F

OC0CHs

OCOCHs

0

0c0cI<3 --OCOCH3

CH2

4) (6) (9)

F F

Ilococ Y3

I COCHs

-CHs

CH3

MF

ROUTE B OH

0

0 -- OH

CH3

ob (10)

OCHs

CH3

0 0 CH3

H3

p (11)

\ OH

<6 H3 OCHOSCH3

+ (12)

F

OCOC Hs/

0

-- OCOCH3

CH3

1)

Das Ausgangsmaterial des Reaktionsechemas A, die Verbindung 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion 21-acetat (2), ist aus der US-PS 3 557 158, Beispiel 15A, bekannt. Die Umwandlung dieser Verbindung in das Derivat (3) kann mit Acetylierungsmitteln wie Acetanhydrid oder ssigsäure in Gegenwart eines Äcetylierungs-Promotors wie 1£rifluoressigsäureanhydrid und in Gegenwart einer starken Säure wie p-Toluolaulfonsäure oder Perchlorsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Ean kann auch das Ausgangsmaterial mit Aoetanhydrid und einer Base wie Calciumcarbonat 3 bis 24 Stunden am Rückfluß kochen, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und auf übliche aeise aufgearbeitet wird.

Die Verbindung (3) wird dann in 1-Stellung dehydriert unter anschließender Fluorierung in 9-Stellung, oder man führt zunächst die 9-Pluorierung und dann die 1-Debydrierung durch.
Beide Alternativen sind in Route A aufgezeigt, und beide liefern als Endprodukt die erfindungsgemäße Verbindung.
Die Wahl zwischen den beiden Alternativverfahren hängt von wirtschaftlichen Erwägungen ab, die durch vorhandene Anlagen, Reagentien und dgl. bestimmt werden. Die grundlegenden, zur Anwendung kommenden Reaktionen, d.h. die l-Dehydrierung und 9-Fluorierung, sind in der Stereochemie gut bekannt und können gleichermaßen durchgeführt werden wie die analogen Reaktionen mit Verbindungen ohne die erfindungswesentlichen 17,21-Diacetatgruppen. Beispielaweise sind die aus der US-PS 3 557 158 bekannten Methoden anwendbar.
Das Ausgangsmaterial von Route B, d.h. die Verbindung 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,2o-dion (10), ist ebenfalls aus der US-PS 3 557 158 bekannt. Die Umwandlungen in die Verbindungen (11) und (12) erfolgen nach den in der US-PS 3 147 259 und in der FR-PS 1 332 764 offenbarten Verfahren. Die Umwandlung der Verbindung (12) in das gewünschte Produkt (1) besteht aus einer 21-Acetylierung, die analog dieser Reaktion bei ähnlichen Steroidverbindungen durchgeführt werden kann, d.h. unter Verwendung von Acetanhydrid in Gegenwart einer Base. Das in der US-PS 3 557 158 beschriebene Verfahren ist anwendbar.

sin weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung (1), welches in verschiedener Hinsicht vorzuziehen ist, verläuft über das Zwischenprodukt (7) und kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

OH

ocofl

o c o 0

- OH Hydrolyse - - - OH

OH3 1 OH3

(13) e (14)

(Is) cetat

Acetylierung / Isopropenyl-

acetat

M

OCOOH3 OCOOH3

~ = O

- O Isopropenyl-

O - - OH acetat zu OCH3H)

UH3COO

0 OH3 000

(16) . (15) Perchloryl-

fluorid

YerctJoryl-

fluorid

OCOCH3 Epimerisierung OCOCH

3 Splmerisierung z 3

0 0

S 0000H3 1 -. - 000CH3

F F

(3)

Das Ausgangsmaterial (13) kann durch konventionelle.

Veresterungsverfahren (das auf die entsprechende 21-Hydrozylverbindung angewandt wird), die aus der Herstellung analoger Steroid-21-benzoate bekannt sind, erhalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindung (13) unter Bildung der Verbindung (14) kann in bekannter iieise durchgeführt werden, z.B.
durch behandlung mit einer Base wie methaholiechem Natrium-oder Kaliumcarbonat.
Die Umwandlung von (14) oder (16) nach (15) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure erfolgen.
Die Umwandlung von (15) nach (17) kann in Lösungsmitteln wie wäserigem Dimethj-lformamid, wässrigem Aceton, wässrigem Dioxan oder dgl. durchgeführt werden. Die Umwandlung von (14) in das 21-Acetat (16) kann nach bekannten 21-Acetylierungsverfahren erfolgen, und die Verbindung (16) kann ebenso wie die Verbindung (14) mit Isopropenylacetat zur Verbindung (15) umgesetzt werden. Auch kann man die Verbindung (16) direkt als Ausgangsmaterial einsetzen, und diese Verfahrensvarianten werden ale Alternativen zur direkten Verwendung von (14) zur Herstellung von (17) betrachtet.
Die Umwandlung von (17) nach (3) erfolgt unter Anwendung bekannter Epimerisierungsbedingungen zur Umwandlung von 6ß-Fluorsteroiden in die entsprechenden 6N -Fluorsteroide, s.B. unter Verwendung von Chlorwasserstoff oder dem Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplex in einem inerten Medium wie Chloroform oder einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform. Das wie oben beschrieben hergestellte Ausgangsmaterial (17) beeteht aus einem Gemisch der 6a - und 6ß-spimeren, in dem letztere überwiegen.
Die obigen Reaktionen werden durch die folgenden Beispiele näher illustriert.
Die neue Verbindung (1) kann mit einem pharmazeutischen Träger formuliert werden, der zur Applikation auf die betroffenen Teile der Haut, Augen, Ohren oder Schleimhäute geeignet ist.
Die neuen Zubereitungen eignen sich auch zur lokalen Behandlung entzündlicher Zustände bei tierischer Mastitis, einer Krankheit, die insbesondere bei milchproduzierenden Tieren wie Kühen auftritt.
Unter der Bezeichnung "lokal" oder "topisch" wird in vorliegender Beschreibung die äußerliche Verwendung des Wirkstoffs in einem geeigneten Träger an der Sntzündungastelle verstanden. Zu den erfindungagemäßen Zubereitungen gehören daher diejenigen pharmazeutischen Normen, mit welchen der Wirkstoff extern zum direkten Kontakt mit der zu behandelnden Fläche appliziert wird. Zu diesem Zweck geeignete pharmazeutische Formen sind Salben, Cremes, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pasten, Gele, Sprays und Aerosole (z.B. zur Verwendung in den Ohren oder der Nase oder auf der Haut), Tropfen (s.B. zur Verwendung in den Augen oder Ohren), Suppositorien (z.3. zur rektalen oder vaginalen Verwendung), Pulver (z.3. zur Verwendung auf der Haut oder zum inhalieren durch kund oder Nase) und dgl.
Zur Herstellung der topischen Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindung können verschiedene Additive, Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe mitverwendet werden. Als Beispiel seien genannt: 8wasser, oberflächenaktive Mittel (z.B.
Polyoxyäthylen-sorbit-mono-, -di- und -triester, Sorbit-mono-, -di- und -trieeter, Natriumlaurylaulfat, Natriumcetylsuliat), Emulgatoren (z.B. Glycerylmonostearat, Diäthylaminoäthylalkylamid-phosphat, Glycerin- und Glycolester der Stearinsäure), Alkohole (z.B. Äthanol und Isopropanol), niedere Alkyldiole und Polyole (z.3. 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,3-Propandiol, Propylenglycol, Glycerin, Sorbit), ölige Stoffe (z.B. Walrat, Pflanzenöle, Bienenwachs, Isopropylmyristat, Petrolatum, Mineralöl, Lanolin), höhere Fettsäuren und -alkohole (z.B. Stearinsäure, Stearylalkohol, Cetylalkohol, Palmitinsäure), Treibmittel (z.3. halogenierte Kohlenwasserstoffe), Konservierungsmittel (z.B. Zitronensäure, Sorbineäure, p-Hydroxybenzoesäurealkyleater, Chlorcresol, Benzalkoniumchlorid) und feste Verdünnungsmittel (z.B.
Lactose, Calciumcarbonat, Stärke, Bentonit, Talkum).
Obgleich die topischen Formulierungen zur Anwendung auf die Haut ohne Verband eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung ausüben, können Präparate mit dem erfindungagemäßen Steroid'auch mit Erfolg zusammen mit konventionellen Verbünden verwendet werden.
Die Konzentration des wirkstoffs in topischen Formulierungen kann zwischen o,ol und 5,0 Gew.-i der Formulierung und im allgemeinen o,o1 bis 0,106 betragen.
Die erfindungsgemäßen blormulierungen können auch andere Wirkstoffe zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Diese anderen Wirkstoffe können z.B. antimikrobielle Mittel wie Lincomycin, Chlortetracyclin, Tetracyclin, Griseofulvin, Erythromycin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Bacitracin, Nystatin, Nitrofurazon, Chlorchinaldol, Jodochlorhydroxyquin, Diiodohydroxyquin, Haloquinol, Haloprogin, Hexachlorophen, Tolnaftat und dgl. sein. Ferner können Keratolytika wie Resorcin, Schwefelsäure, Salicylsäure nd dgl., Antiproretika wie Menthol, Harnstoff und dgl., Antihistamine wie Chlorcyclizin, Tripelennamin, Methapyrilen, Diphenhydramin und dgl. sowie Lokalanästhetika wie Lidocain, Benzocain und dgl. mitverwendet werden.
Zur Anwendung gelangen diese Formulierungen, die antimikrobielle Mittel, keratolytische Mittel oder Antihistaminika enthalten, in der topisch wirksamen Menge, die vom Fachmann in der Herstellung von Cremes und Salben mit bakterizider und fungizider Wirkung leicht bestimmt werden kann. Die Menge entspricht im allgemeinen der zur Erzielung einer mittelwirksamen topischen Behandlung erforderlichen Menge.
Weitere Mengenbereiche werden nachstehend aufgeführt. Die nachstehenden Bestandteile und ihre kengen ro Gramm der topischen Formulierung können in sämtlichen topischen Formulierungen, die in den Zubereitungsbeispielen erwähnt werden, eingesetzt werden.
Bestandteil Topische Konzentration Einheiten i.d. Menge/g der topischen For- topischen Formumulierung lierung Neomycinsuliat 0,5-5,0 mg Polymyxin-ß-sulfat 5000-10000 Einheiten Bacitracin 3000-50000 einheiten Nystatin 100 ooo Einheiten Gramicidin o,1-o,5 mg Lincomyoin 10-30 mg Chlortetracyclin 10-30 mg Tetracyclin 10-30 mg Erythromycin 10-30 mg Griseofulvin 10-30 mg Nitrofurazon 1-3 mg Chlorquinaldol 10-30 mg Jodchlorhydroxyquin 10-30 mg Halquinol 10-30 mg Hexac hl orophen 1 o-30 mg Dijodhydroxyquin 5-10 mg Haloprogin 5- l o mg Tolnaftat 5-10 mg Resorcin 5-30 mg Schwefel 10-50 mg Salicylsäure 10-30 mg Menthol 0,1-1,0 mg Harnstoff 10-50 mg Bestandteil Topische Konzentration Einheiten i.d. Mengeig der topischen For- topischen Pormumulierung lierung Chlorcyclizin 5-20 mg Tripelennamin 5-20 mg Methapyrilen 5-20 mg Nachstehend werden bevorzugte allgemeine Zubereitungen, entweder nur mit erfindungsgemäßem wirkstoff oder mit den obigen Agentien aufgeführt, wobei die prozentuale Menge sich auf das Steroid (1) bezieht.
(a) 0,05%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (hochwirksam), (b) 0,025%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (mittlere Wirksamkeit), (c) 0,001%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (Erhaltungsdosis), (d) o,o5*ige (GowiGew) Creme oder Salbe (hochwirksam) mit einer topisch wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels.
(e) 0,025%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (mittlere Wirksame keit) mit einer topisch wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels.
(f) 0,001%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (Erhaltungsdosis) mit einer topisch wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels.
(g) o,o5*ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (hochwirksam) mit einer topisch wirksamen Menge eines Antipilzmittels.
(h) o,o25%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (mittlere Wirksamkeit ) mit einer topiech wirksamen Menge eines Antipilzmittels.
(i) 0,001%ige (Gew/Gew) Creme oder Salbe (Erhaltungsdosis) mit einer topisch wirksamen Menge eines Antipilzmittels.
Spezielle Sormulierungen können leicht unter BerücksichtiguFg der nachfolgenden pharmazeutischen Präparat ionen zusammengestellt werden.
Parenterale Dosierungsformen gemäß vorliegender Erfindung zur intramuskulären, subkutanen, intraartikulären oder intrabursalen Verwendung umfassen,st,erile Lösungen und Suspensionen sowie sterile Pulver zur vorgängigen Herstellung steriler Injektionsflüssigkeiten. Im Fall steriler Suspensionen und Pulver soll der Wirkstoff vorzugsweise von feiner Teilchengröße sein.
Geeignete Lösung oder Suspendiermittel sind Wasser, Pflansenöle oder organische Lösungsmittel, s.B. Glycerin, Propylenglycol, Polyäthylenglycol 400, Dimethylsulfoxyd, N,N-Dimethylacetamid, 2,2-Dimethyl-4-methanol-1,3-dioxolan, Isopropylmyrietat, 1,3-Butandiol, Polysorbat 80, Äthanol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat und dgl., oder entsprechende Mischungen.
Pulver zur Herstellung inJizierbarer Suspensionen liegen vorzugsweise mikronisiert vor und werden nach dem Vermischen mit allfälligen weiteren Bestandteilen der geeigneten Teilchengröße unter Verwendung eines Gases wie Äthylenoxyd sterilisiert. Direkt vor Verwendung wird das sterile Pulver mit der sterilen Suspendierflüssigkeit vereinigt.
Die Dosiseinheit zur parenteralen Verwendung umfaßt Einseldosiseinheiten von etwa 0,2 bis etwa 25 mg des Hauptwirkstoffs pro Dosiseinheit, welcher in Suspension oder in Lösung in Mengen von 1 ml verabreicht wird. Mehrfach. Dosierungseinheitsformen zur parenteralen Verwendung enthalten etwa o,o1 bis etwa 10 % (Gew/Vol.) des Hauptwirkstoffs.
Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Sinheitadosierungsformen zubereitet werden. Zur Herstellung fester Zubereitungen wie Tabletten wird. der Hauptwirkstoff mit konventionellen Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, balciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummi acacia, ethylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen, vermischt. Die Tabletten können laminiert oder anderweitig derart zubereitet werden, daß man eine Dosierungsform mit deroVorteil verlängerter oder verzögerter Wirkung oder vorbestimmter aufeinanderfolgender wirkung der eingeschlossenen Wirkstoffe erhält. Die Tablette kann beispielsweise eine innere und eine äußere Komponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren vorliegt.
In der einfachsten Form werden Kapseln wie Tabletten durch Vermischen des wirksamen Steroids mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemischs in harte Gelatinekapeeln geeigneter Größe hergestellt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Kapseln hergestellt, indem man harte Gelatinekapseln mit säurebeschichteten Polymerkügelchen füllt, die den Hauptwirkstoff enthalten.
eiche Gelatinekapeeln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufsohlämmung des Wirkstoffs in einem geeigneten Pflanzenöl, hellem flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl zubereitet.
Plüssige Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung wie z.B. Sirups, Elixiere und buspensionen können ebenfalls hergestellt werden. zin Elixier wird unter Verwendung eines wässrig-alkoholischen (Äthanol) 'ìragers und unter Zusatz von Süßstoffen wie Zucker oder Saccharin und einem Aromatisieruagemittel bereitet.
Suspensionen können hergestellt werden mit einem sirupösen Träger unter Zuhilfenahme eine. Suspendiermittels wie Gummi acacia, Traganth, Methylcellulose und dgl.
Die Dosiseinheit zur oralen Verwendung enthält etwa 0,1 bis etwa 15 mg des Hauptwirkstoffs pro Dosiseinheit, die 1 bis 4 x täglich verabreicht wird.
Der Ausdruck "Dosiseinheit" bezeichnet in dieser Beschreibung physikalisch diskrete Einheiten, die als einzelne Dosen für Menschen und Tiere angewandt werden können, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die vorausberechnet ist auf die erzielung des angestrebten therapeutischen Effekts, und wobei in der Dosiseinheit gleichzeitig die erforderlichen pharmazeutischen Verdünnung.-mittel oder Träger vorliegen. Die Vorschriften bezüglich der erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten werden vorgegeben durch und sind direkt abhängig von (a) den neuen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem speziell zu erzielenden therapeutischen Effekt und (b) den durch die Galenik vorgegebenen Begrenzungen hineichtlioh der doroulierung eines derartigen Wirkstoffs zur therapeutischen Verwendung bei Menschen und Tieren.
Beispiel 1 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diaoetat (3) Eine Lösung von 29,86 g 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna -4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat (2) in 300 ml Eisessig wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 1500 abgekühlt.
Dann wurden langsam 120 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 200C gehalten wurde, anschließend erfolgte Zusatz von 3,6 g p-Toluolsulfonsäurehydrat. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/4 Std. bei 22-25°C gerührt und dann unter kräftigem Rühren langsam in 3,5 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde noch 15 Minuten gerührt und dann abfiltriert, wobei man ein blaßgelbes, pastöses Produkt erhielt, welches zusammen mit 650 ml Methylenchlorid in einen Scheidetrichter überführt wurde. Die organische Phase wurde mit 375 ml ln-wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei man einen klebrigen Schaum erhielt, welcher in 175 ml siedenden Methanols gelöst wurde. Die blaß orangefarbene Lösung wurde auf 150 ml eingeengt und unter Rühren langsam auf 50C abgekühlt. Dae Produkt wurde gesammelt und bei 60°C im Vakuum getrocknet, dabei erhielt man 23,93 g (72,7%) der Verbindung (3) in Form eines blaßgelben Pulvers, welches einen Fleck im Dünnschichtenchromatogramm lieferte.
Ein ähnliches Präparat besaß einen Schmelzpunkt von 190-195°C, NMR (CDCl3,#): C-18(0,70), C-19(1,34), 16-CH3 (1,35,J=7), CH2CO-(2,14), -CH2O-(4,85, 4,40, J=16), 11-H (m, bei 5,68 zentriert), 4-H (6,12).
Beispiel 2 9,11ß-Epoxy-6α-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (5).
Eino Lösung von 23,92 g der Verbindung (3) in 75 ml Methylenchlorid wurde mit 300 ml tert.-Butylalkohol verdünnt, dann wurden 68 ml wäsariger Perchlorsäure (10 ml 70%ige Perchlorsäure, auf 100 ml verdünnt) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 200C gekühlt, dann wurde eine Lösung von 12,1 g N-Bromacetamid in 130 ml tert.-Butylalkohol zugegeben und das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei etwa 20°C gehalten, dann auf 15°C abgekühlt und mit einer Lösung von 12,1 g Natriumsulfit versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, dann mit Eiswasser auf 3 1 verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in 350 ml Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 28,9 g (100%) des Bromhydrins (4) in Porm eines weißen Feststoffs erhielt.
Eine Lösung von 31,5 g der Verbindung (4) in 700 ml Aceton wurde unter Rühren am Rückfluß mit 35 g Kaliumacetat 24 Std.
lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 350 ml Wasser verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine dicke Aufschlämmung erhielt, die mit Wasser auf 3 1 verdünnt und dann auf 50C abgekühlt wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt, in 350 ml Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Der Schaum wurde aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert, die Reststoffe wurden gesammelt und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Dabei erhielt man 20,83 g (77,5%) des Epoxyds (5) in Form blaßgelber Kristalle vom F. 215-216°C (Zersetzung).
NMR (CDCl3#): C18 (o,86), C19 (1,35), 16CH3 (1,32, Je7), OH3CO- (2,10), 11-H (3,52), -CH20- (4,34, 472, J=16), 1/2-6-H (5,58-5,88), 4-H (6,o3).
Beispiel 3 6d, 9« -Dirluor-l 1 ß, 17,21-tri4ydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat (6).
203 g Tetrahydrofuran wurden langsam zu 113 g wasserfreien Fluorwasserstoifs gegeben, der in einem Tlrockeneis-Aceton-Bad gekühlt und unter Ausschluß von Feuchtigkeit gehalten wurde.
Dann wurde eine Lösung von 24,34 g des Epoxyds (5) in 100 ml Chloroform zugegeben, danach wurde mit 25 ml Chloroform nachgespült. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden bei -20°C stehen gelassen und dann vorsichtig unter Rühren in ein Gemisch aus 750 g Natriumcarbonat in 3 1 Wasser, 3 1 Eis und 2 1 Chloroform gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, dann wurde die organische Schicht durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert. Die wässrige Phase wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Verbindung (6) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhielt.
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung zur folgenden Oxydation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (Beispiel 5) eingesetzt.
Beispiel 4 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat-hydrat (6-Hydrat).
Eine Probe der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung (6) wurde durch Chromatograptiieren an Florisil (Magnesiumsilicat) gereinigt. Die Eluierung mit 22,5* Aceton/Skellysolve B und aufeinanderfolgende Kristallisation der produkthaltigen Fraktionen aus.Methanol und wässrigem Aceton ergab die Verbindung (6) in Form des Hydrats vom Schmelzpunkt 199-202°C.
Anal. Ber. für C26H34F2O7.H2O (514,55): C: 60,69; H: 7,05; F: 7,39; H2O: 3,50; Gef.: C: 60,97; 61,11; H: 7,24; 6,95; 7,o1; F: 7,26; H2O: 3,42.
I (Mineralöl, cm ): 3590, 3510, 3310, 1750, 1735, 1725 sich, 1690, 1675 Sch, 1625, 1290, 1245, 1215, 1075, 1035, 875.
UV (95% C2H5OH): # max 233 nm (# 16 160).
NMR (CDCl3 #): C-18 (0,97), C-19 (1,53), 16-CH3 (1,36, J=7), CH3Co- (2,13), -CH2O- (4,36, 4,87, J=17), 11-H (m, bei 4,36 zentriert), 1/2.6-H(m, bei 5,70 zentriert), 4-H (6,14).
Die wasserfreie Verbindung (6) wird erhalten, indem man eine kleine Probe in feinpulverisierter Form bei einer Temperatur oberhalb 100°C und unter Hochvakuum mehrere Tage trocknet.
Beispiel 5 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1).
Eine Lösung der Verbindung (6) (gesamtes Rohprodukt aus Beispiel 3) und 13,9 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) in 200 ml Dioxan wird unter Rühren 26 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht, dann werden weitere 2,3 g DDQ zugesetzt, worauf noch 15 Stunden erhitzt wird. Dae Reaktionsgemisch wird auf 1500 abgekühlt, dann werden unlösliche Anteile gesammelt und mehrmale mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird eine Stunde mit einer Lösung von 6,5 g Natriumbisulfit in 60 ml Wasser gerührt und dann zusammen mit 600 ml Benzol in einen Scheidetrichter eingefüllt. 65 ml einer obigen Natriumcarbonatlösung werden zugesetzt und die wäeerige Phase wird mit 300 ml Benzol gewaschen.
Die organische Phase wird nacheinander 2 x mit 150 ml 20%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und 4 x mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingedampft, wobei man 17,7 g eines braunen Schaums erhält, welcher an 500 g Plorisil (Magnesiumsilicat) chromatographiert wird. Weniger polare Verunreinigungen werden mit 4,5 1 5s, 6 1 los und 6 1 15 Aceton/Skellysolve B eluiert. Die fortgeführte Eluierung mit 10 1 20% Aceton/ Skellysolve B ergibt Produktfraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm im wesentlichen homogen sind. Weitere Kristallisierungen dieser Fraktionen aus Äthylacetat/ Skellysolve B und Aceton/Methanol ergeben die Verbindung (1) vom Schmelzpunkt 221 bis 2230C (Zersetzung).
Anal. Ber. für C26H32F2O7 (494,52): C: 63,14; H: 6,52; F: 7,68; Gef.: C: 62,89; H: 6,56; B: 7,70.
UV (95% C2H5OH): # max 238 nm (# 17 250).
NMR (CDCl3 #): C-18 (0,98), C-19 (1,53), 16-CH3 (1,34, J=7).
CH3CO- (2,o8, 2,12), -CH2O- (4,32, 4,78, J=17), 11-H (m, bei 4,40 sentriert), 1/2.6H (m, bei 5,75 zentriert), 2-H, 4-H (6,15-6,50), 1-H (7,oo-7,30).
[α]D D (CEC13) +610 Beispiel 6 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (7).
4,6 g der Verbindung (3) und 2,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-Benzochinon in 40 ml trockenen Dioxans werden 24 Stunden bei 950C gerührt, dann werden weitere o,5 g DDQ zugesetzt und es wird noch 22 Stunden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 1500 abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Dioxan gewaschen, das Filtrat wird bei vermindertem Druck in Gegenwart von 32 g Florisil/Magnesiumsilicat eingeengt.
Die Florisil enthaltende Verbindung (7) wird am Kopf einer Säule mit 250 g Florisil aufgegeben. Beim Eluieren mit 2,5 1 5% und 2,5 1 10% Aceton/Skellysolve B wird nur wenig Material entfernt. beim weiteren Eluieren mit 5 1 15% Aceton/Skellysolve B und Vereinigen der gemäß Dünnschichtenchromatogramm reinen Fraktionen wird die Verbindung (7) in Form eines weißen Schaums erhalten.
NMR (CDCl3 #): C-18 (0,74), C-19 (1,41), 16-CH3 (1,38, J=6), CH3CO- (2,13, 2,17), -CH2O- (4,45, 4,90, J=17), 11-H (m, bei 5,7 zentriert) 2-H, 4-H (6,25-6,55), 1-11 (7,1-7,4).
Beispiel 7 9ß,11-Epoxy-6α-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (9).
3 g der Verbindung (7) wurden im wesentlichen nach der Vorschrift von Beispiel 2 in das Bromhydrin (8) und dann in das Epoxyd (9) umgewandelt. 2,66 g des rohen Epoxyds (goldfarbener Schaum) wurden an 125 g Silikagel chromatographiert.
Beim Eluieren mit 2,8 1 99:1-Methylenchlorid/Aceton wurden die weniger polaren Verunreinigungen entfernt, beim fortgesetzten Eluieren mit 74:1 Methylenchlorid-Aceton erhielt man produkthaltige Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm rein waren. Durch Kristallisieren aus Methanol wurde die Verbindung (9) vom B. 225-227,5°C (Zersetzung) erhalten.
NMR (CDCl3 #): C-18 (0,87), C-19 (1,41), 16-CH3 (1,31, J=6), CH3CO- (2,10), 11-H (3,32), -CH2O- (4,33, 4,71, J=16), 1/2.6-H (m, bei 5,8 zentriert), 1-H, 2-H, 4-H (6,o-6,7).
Beispiel 8 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1).
Die Verbindung (9) wurde mit Fluorwasserstoff/Tetrahydrofuran nach der Vorschrift von Beispiel 3 behandelt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man eine Probe vom F. 217-2190C (Zersetzung), die gemäß Dünnschichtenchromatogramm nur Spuren an Verunreinigungen enthielt. Durch erneutes Chromatographieren und Umkristallisieren erhält man die Verbindung (1) praktisch frei von Verunreinigungen.
Beispiel 9 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-methyl-orthoacetat (11).
Eine Lösung von 12,38 g 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (10) in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 360 ml Benzol verdünnt, dann wurden 66 mg p-Toluolsulfonaäure-hydrat zugesetzt und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Nachdem lo ml Destillat aufgefangen worden waren, erfolgte der Zusatz von 10 ml Trimethylorthoacetat, dann wurde rasch weiterdestilliert. Nach 30 Minuten (175 ml Destillat) wurden nochmals 24 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat zugegeben. Die Reaktion wurde noch 10 Minuten fortgesetzt (215 ml Destillat), dann wurde die Lösung unter Stickstoff abgekühlt und mit 0,2 ml Triäthylamin versetzt.
Das Reaktionegemisch wurde mit Benzol in einen Scheidetrichter überführt, 3 x mit Je e loo ml 1n-Kaliumbicarbonatlösung und 1 1 mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei man die Verbindung (11) in Oorm eines weißen Feststoffs erhielt, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
Beispiel 10 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-),20-dion-17-acetat (12).
Eine Lösung des Rohprodukts (11) aus Beispiel 9 in 700 ml heißen Methanols wurde auf 2500 abgekühlt und mit 140 ml pH 3-Puffer aus 5 Volumenteilen wässriger Kaliumhydrogenphthalatlösung (o,o5M) im Gemisch mit 1 Volumenteil o,1n-Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 24 Stunden stehen gelassen, dann wurde unter Rühren langsam mit 520 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurde das Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Dabei erhielt man die Verbindung (12), die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogen war.
Beispiel 11 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1), 5,50 g der Verbindung (12), in 5 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid gelöst, wurden bei 50C 30 Stunden stehen gelassen, dann wurde das Gemisch mit lo ml Aceton verdünnt und auf 10°d abgekühlt. Anschließend wurden unter kräftigem Rühren sehr langsam 100 ml Wasser zugegeben.
Nach 6-stündigem Abkühlen auf 5°C wurde der Niederoschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 C getrocknet, wobei man das Produkt (1) erhielt. Spurenverunreinigungen können falle erwünscht durch Chromatographieren und Umkristallisieren nach der Vorschrift von Beispiel 5 entfernt werden.
Beispiel 12 17α,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat (13).
Eine Lösung von 13 g des Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplexes in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird im Verlauf von etwa 6 inuten unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch aus 7,0 g 17N ,2o ,-21-Trthydroxy-16ß-methyl-4,9(11)-pregnadien-3-on-21-benzoat (vgl.
Beisp. 13 der US-PS , Patentanmeldung Nr. 137 051 vom 23.4.1971) in 37 ml Dimethylsulfoxyd und 34 ml Triäthylamin zugetropft, wobei die Temperatur bei etwa 20°C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur ca. eine Stunde gerührt, dann wird der pH-wert des Gemische durch Zusatz von 18%iger wässriger Salzl3äure auf 4,5 eingestellt. Das Gemisch wird anschliebend mit Wasser verdünnt und filtriert. Die so erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6,95 g des teilweise oxydierten Produkts erhält. Die so erhaltenen 6,95 g Produkt werden nochmals nach dem obigen Verfahren oxydiert, dabei erhält man 6,5 g Material, welches mit 30 ml Methanol verrieben wird und dabei 5,70 g (81,7%) oxydiertes Produkt liefert. Dieses Produkt wird aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man 4,7 g 17α,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna -4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat (13) vom F. 198,5-203,5°C; [α]D + 167° (CHCl3).
wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 20α-Isomeren durch 17α,20ß,21-Trihydroxy-16ßmethylpregna-4,9(11)-dien-3-on-21-benzoat, 80 erhält man ebenfalls das 170< ,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat (13).
Beispiel 13 17,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (14).
Eine Lösung von 18,4 g 17,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat (13) in 400 ml siedenden Methanols wird in Stickstoff auf 32°C abgekühlt, dann werden 3,04 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei 26-30°C gerührt, dann wird die gelbe Lösung mit Essigsäure angesäuert. Danach werden 100 ml Wasser langsam zugesetzt, das Methanol wird bei vermindertem Druck abgedampft (Badtemperatur 30-40°C), bei gleichzeitigem Zusatz von 170 ml Wasser, wobei man ein Endvolumen von etwa 370 ml erhält. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad 45 Minuten gerührt, der Niederschlag wird gesammelt und bei 600C im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 14,12 g (99%) der Verbindung (14) vom F. 167-168°C.
Beispiel 14 17,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat (16).
14,12 g des 17,21-Diols (14) werden mit 20 ml Pyridin und 40 ml Acetanhydrid 5 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Wasser auf 500 ml verdünnt, danach wird das Produkt isoliert und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 15,31 g (97%) der Verbindung (16). Eine Probe dieser Verbindung wird mehrmals aus Aceton/Skellysolve B kristallisiert, wobei man die analysenreine Probe vom F. 209,5-216°, [α]D +136° (C=0,91 CHCl3), # max 239 nm (# 17 450) erhalt.
Beispiel 15 3,17,21-Trihydroxy-16ß-methylpregna-3,5,9(11)-trien-20-on-3,17,21-triacetat (15).
Ein Gemisch aus 11 g der Verbindung (16), 275 mi Benzol und 137 ml Isopropenylacetat, welches 0,4 ml 85%ige Phosphorsäure enthält, wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit 1 ml Triäthylamin behandelt und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man die Verbindung (15) in Form eines grauen (J'ls erhält, welches beim Stehen langsam kristallisiert. Ein Teil wird an Silicagel chromatographiert, dabei wird das kristalline Material (15) mit 50:1 Methylenchlorid/Aceton eluiert.
NMR (CDCl3 #): C18 (0,70), C-19 (1,17), 16-CH3 (1,36, J=7), CH3CO- (2,17), -CH20- (4,43, 4,85, J=16), 4-H, 6-11, 11-H (5,3-5,9).
Das Triacetat (15) wird auch erhalten, wenn man das 17,21-Diol (14) auf obige Weise behandelt.
Beispiel 16 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (3).
13,3 g der Verbindung (15) werden in 200 ii Dimethylformamid gelöst und mit 30 ml Wasser verdünnt. Unter Rühren, Aufrechterhaltung einer Temperatur von 300C und einer Azidität von etwa PH 4 durch gleichzeitige Zugabe von 10%iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird ein Strom aus Perchlorylfluorid in die Lösung eingeführt. Sobald das Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird, das Reaktionsgemisch mit einem Stickstoffstrom durchspült und dann mit Benzol verdünnt. Der Benzolextrakt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14 g eines gelben Schaum erhält, der hauptsächlich aus einem Gemisch aus (3) und dem entsprechenden 6ß-Fluor-Isomeren besteht.
Um das Gemisch der 6-Fluor-Isomeren (17) in ein Gleichgewicht zu bringen und einen größeren Anteil an der gewünschten Verbindung (3) zu erzielen, wird das gesamte Reaktionsgemisch in 40 ml Chloroform gelöst und mit 0,60 g des Dimethylformamid#-Chlorwasserstoff-Komplexes behandelt. Die Lösung wird dann etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei nn 13,8 g eines braunen Schaums erhält, der an in Methylenchlorid gepacktem Florisil chromatographiert wird.
Beim Eluieren mit steigenden Acetonkonzentrationen in Methylenchlorid werden Fraktionen erhalten, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm ausschließlich das 6α-Fluor-Isomere enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und aus Methanol kristellisiert, dabei erhält man die Verbindung (3) vom F. 190-192°C (Zersetzung).
UV (95% C2H5O11): # max 234 nm (# 17 100); IR (Mineralöl, cm-1): 1755, 1725, 1680, 1620, 1250, 1235, 1200, 1075, 975 und 875.
Anal. Ber. für C25H33FO6 (460,52): p: 4,13; Gef.: F: 4,47.
Die Verbindung (3) ist in jeglicher Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung (1) kann wie folgt formuliert werden: Beispiel As Mit Wasser abwaschbare Creme.
Folgende Bestandteile werden verwendet: Bestandteile %(Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,025 Mineralöl 6,o Petrolatum 15,0 Polyäthylenglycol 1000-monocetyläther 1,8 Ketostearylalkohol 7,2 Chlororesol 0,1 Destilliertes Wasser auf loo Gewichtsteile.
Das Steroid (1) wird in einer Kugelmühle mit wenig Mineralöl auf eine Teilchengröße von weniger ale 5 Mikron vermahlen.
Das Wasser wird zum Sieden erhitzt, dann wird das Chlororesol zugesetzt und die Lösung wird auf 6500 abgekühlt. Sodann werden Petrolatum, Ketostearylalkohol und Polyäthylenglycoläther unter Erwärmen auf 65°C miteinander vermischt. Die gemahlene Steroidsuspension wird dann der Schmel@e zugesetzt, wobei der Behälter mit Mineralöl nachgespült wird. Die so erhaltene Steroid-Ölphase wird bei 60°C zu der wässrigen Chlorcresolphase von 65°C zugegeben. Dann wird das Gemisch unter Abkühlen über den Gelierungspunkt (40-45°C) rasch gerührt und anschließend wird noch mit einer Geschwindigkeit nachgeriihrt, die hinreichend langsam ist, 80 daß die Creme sich verfestigen kann.
Die mit Wasser abwaschbare Creme kann zur Behandlung der meisten, auf Steroide ansprechenden Dermatosen angewandt werden, wobei man mit oder ohne Verband arbeiten kann.
Eine geringe Menge der Creme wird auf die betroffene Hautstelle 2 oder 3 x täglich nach Bedarf appliziert zur Behandlung von atopischer Dermatitis, Neurodermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoeische@ Dermatitis, Ekzem-Dermatitis, Pruritis ani, Intertrigo, intertriginöser Psoriasis und dgl.
Die Steroidmenge kann auf 0,05% (Gew/Gew) erhöht werden zwecks Herstellung einer höher wirksamen Creme, oder man kann die Menge auf o,ol oder 0,005% senken, wobei man eine Creme niedrigerer Wirksaikeit erhielt.
Beispiel 11: Mit Wasser abwaschbare Creme.
Eine Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Bestandteile %(Gew/Gew) Verbindung (1) o,o5 Stearinsäure lo,o Sorbitmonostearat 5,o Sorbitmonooleat 1,0 Polyoxyäthylen-sorbit-monostearat 2,6 Bestandteile %(Gew/Gew) Zitronensäure 0,01 Sorbinsäure 0,2 Propylenglycol 15,o Destilliertes Wasser auf loo Gewichtsteile Die Zubereitung erfolgt wie in Beispiel A.
Beispiel A2: Die obigen Bestandteile + 3,o Gew.-» Haloquinol werden zu einer mit Wasser abwaschbaren Creme formuliert, die ein antimikrobielles Mittel enthält.
BeisPiel A3: Die Bestandteile von Beispiel A1 werden unter Zusatz von o,5 Gew.-% Neomycinsulfat nach der Vorschrift des Beispiels A formuliert, wobei man eine mit nasser abwaschbare Creme, die ein Antibiotikum enthält, erhält.
Beispiel B: Mit Wasser abwaschbare Creme.
Polgende bestandteile werden in einer Zubereitung verarbeitet: Bestandteile % (Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,025 Stearinsäure 10,0 Sorbit-monostearat 5,2 Sorbit-monooleat 1,0 Polyoxyäthylen-sorbit-monostearat 2,8 Zitronensäure 0,01 Sorbinsäure 0,20 Bestandteile % (Gew/Gew) Propylenglycol 5,o Destilliertes Wasser auf loo Gewichtsteile Ein Gemisch aus Stearinsäure, Sorbit-monooleat, Sorbitmonostearat und Polyoxyäthylen-sorbit-monostearat wird auf 6o bis 65°C erwärmt und unter Rühren zu einer Lösung zugegeben, die Zitronensäure und dorbinsäure in Wasser von 60-65°C gelöst enthält. Das Gemisch wird bei 60-65°C gerührt, dann wird nach dem Abkühlen auf 50°C eine Lösung des kiteroids (1) in Propylenglycol zugegeben. Die Steroidmenge kann auf o,o5 Gew.-% erhöht werden, wobei man eine höher wirksame Creme erhält, oder man kann die Steroidmenge auf 0,01 oder 0,005 Gew.-'/c' senken, wobei man eine Creme mit Erhaltungsdosis von niedrigerer wirksamkeit erhält.
Beispiel C: salbe.
Folgende Bestandteile werden zu einer Formulierung verarbeitet: Bestandteile % (Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,025 mineralöl 10,0 Petrolatum auf 100 (;ewichtsteile Das Steroid wird in wenig Mineralöl in einer Kugelmühle auf eine Teilchengröße von vorzugsweise meist unter 2 Mikron zerkleinert. Die resultierende Paste wird verdünnt und mit restlichem Ol aus der Kugelmühle gespült und unter sorgfältigem Vermischen zu einer Suspension verarbeitet. Die Suspension wird dem gewalkten Petrolatum von 500C zugegeben, dann wird das Gemisch unter Rühren abgekühlt, so dali man eine homogene Salbe erhält.
Eine geringe enge dieser salbe wird auf die betroffene Stelle 2 oder 3 x täglich je nach Bedarf zur Erleichterung von atopischer Dermatitis aufgetragen.
i>ie Steroidmenge kann auf 0,05% erhöht werden, wobei man eine stärker wirksame Salbe erhält, oder man kann die Menge auf 0,01 oder o,oo5 Gew.-% senken, wobei eine schwächer wirksame salbe resultiert.
Beispiel Cl: Salbe.
Aus folgenden Bestandteilen wird eine Formulierung hergestellt: Bestandteile % (Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,025 Mineralöl 10,0 Neomycinsulfat 0,05 Petrolatum auf 100 Gewichtsteile Steroid und Neomycinsulfat werden in der Kugelmühle in wenig mineralöl auf eine Teilchengröße von vorzugsweise meist unterhalb 2 Mikron zerkleinert. Die resultierende Paste wird verdünnt und mit restlichem Mineralöl aus der Kugelmühle gespült und dann durch sorgfältiges Vermischen zu einer Suspension verarbeitet. Die Suspension wird dem gerührten Petrolatum bei 5Q°C zugesetzt, dann wird das Gemisch unter Rühren abgekühlt, wobei man clne homogene Salbe erhält.
Eine geringe Menge dieser Salbe wird auf eine betroffene Stelle 2 oder 3 x täglich je nach Bedarf aufgetragen zur Erleichterung atopischer flermatitis.
Die Steroidmenge kann auf o,o5 Gew.-% erhöht werden, wobei man eine stärker wirksame Salbe erhält, oder man kann sie auf 0,01 oder o,oo5 Gew.-Vo senken, wobei eine Salbe mit niedrigerer Wirksamkeit erhalten wird.
Beispiel D: Salbe.
Folgende Bestandteile werden zu einer Zubereitung formuliert: Bestandteile S (GewjGew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,025 wollfett 4,0 Propylenglycol 5,0 Petrolatum auf loo Gewichtsteile 5,0 Ein Gemisch aus dem Wollfett und Yetrolatum wird auf 60-65°C erwärmt und mit einer auf 60-650C erwärmten lösung des Steroids in Propylenglycol versetzt. Das resultierende Gemisch Wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, so daX man eine homogene Salbe erhält.
Diese Formulierung wird hauptsächlich ohne Verband zur Behandlung trockener, schuppiger, ichthyotischer entzündlicher Dermatosen eingesetzt, bei denen die erweichenden Eigenschaften der Salbe günstig sind, und bei denen bisher gewöhnlich abdichtende Verbände verwendet wurden.
Beispiel D1: Salbe.
Aus folgenden Bestandteilen wurde eine Zubereitung fonnuliert: Bestandteile % (Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,025 Neomycineulfat 0,05 Wollfett 4,0 Propylenglycol 5,0 Petrolatum auf loo Gewichtsteile Ein Gemisch aue Wollfett und Petrolatum wird auf 60-650C erwärmt und mit einer auf 60-650C erwärmten Lösung von Steroid und Neomycinsulfat in Propylenglycol versetzt.
Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, so daß man eine homogene Salbe erhält.
Diese Formulierung wird hauptsächlich ohne Verband zur Behandlung trockener, schuppiger, ichttlyotischer entzündhoher Dermatosen verwendet, bei denen die erweichenden Eigenschaften der Salbe günstig sind und bei denen gewöhnlich abdichtende Verbände verwendet wurden.
Beispiel E: Salbe.
Formulierungen gemäß D' und D1 werden nochmals hergestellt, jedoch unter Ersatz des Propylenglycols durch eine gleiche menge Butan-2,3-diol.
Beispiel F: Lotion (Öl-in-Wasser).
20 1 einer Standard-Lotion werden wie folgt hergestellt: Jeder milliliter enthält 1 mg 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 20 g 2 mg Methylparaben 40 g 3 mg n-Butyl-p-hydroxybenzoat 60 g 0,1 mg Zitronensäure 2 g 25 mg Propylenglycol 500 g 20 mg Polysorbat 80 400 g 25 mg Glycerylmonostearat-diäthylaminoäthyl-oleylamid-phosphat+ 500 g 1o mg Walrat 200 g entionisiertes Wasser auf 20 1.
wTegaoidt regulär (Goldschmidt Co.) Methylparaben, n-Butyl-p-hydroxybenzoat, Zitronensäure und Steroid werden in Propylenglycol gelöst. Zu 9 1 entionisiertem Wasser von 70-80°C werden die Propylenglycollösung, Polysorbat 80, Glycerylmonostearat-diäthylaminoäthyl-oleylamidphosphat und Walrat zugegeben. Die Temperatur des Gemische wird 30 Minuten bei 70-800C gehalten, dann läßt man spontan auf 35-45°C abkühlen. Sodann wird mit Wasser auf 2c 1 aufgefüllt und das Gemisch wird gerührt, filtriert und durch einen Homogenisator geführt. Nach der Homogenisierung wird die Lösung langsam gerührt, damit eingeschlossene Luft entweicht, und anschließend in geeignete Behälter abgefüllt.
Die Lösung ist verwendbar zur Behandlung bestimmter entsündlicher Dermatosen wie Kontaktdermatitis, chronischer Exkzem-Dermatitis , seborrhoeischer Dermatitis, äußerlicher Otitis, atopischer Dermatitis und intertriginöser Psoriasis.
Beispiel G: Salbe.
Formulierungen gemäß Beispiel D und D1 werden hergestellt, jedoch unter ersatz des Propylenglycols durch die gleiche enge 1 , 3-Butandiol.
Beispiel H: Salbe.
Formulierungen gemäß Beispiel D und Dl werden hergestellt, jedoch unter Verminderung der Menge an Steroid (1) auf 0,01%.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung geeigneter Lösungen für lokale oder topische Anwen-dung.
Beispiel I: Lösung.
Folgende ormulierung wird zubereitet: Bestandteile % (Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16u-metbylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1). 0,01 Bestandteile %(GewiGew) 2, 3-Butandiol 99,98 Zitronensäure 0,01 Das Steroid (1) wird mit einer Lösung von Zitronensäure in 2,3-Butandiol verrührt, bis eine klare Lösung bei Raumtemperatur erhalten ist.
Die Lösung eignet sich zur Behandlung von Schädigungen in behaarten oder intertriginösen Bereichen, beispielsweise an der Kopfhaut, dem äußeren Ohr, in der Achsel- oder Leistengegend und an den Fingern, zur Besserung von trankheitsbildffrn wie seborrhoeischer Dermatitis, chronischer Ekzem-Dermatitis, äußerlicher Otitis, anogenitaler Dermatitis, Kontaktdermatitis, SBydromen durch Schweißzurückhaltung, intertriginöser Psoriasis und dgl.
Beispiel J: Lösung.
Eine Formulierung gemäß Beispiel I wird hergestellt, Jedoch unter Ersatz des 2,3-Butandiols durch die gleiche enge Propylenglycol.
Beispiel K: Lösung.
Eine Formulierung gemäß Beispiel I wird hergestellt, Jedoch unter Ersatz des 2,3-Butandiols durch die gleiche menge 1,3-Butandiol.
Beispiel L: Lösung.
Eine Formulierung gemäß Beispiel 1 wird hergestellt, jedoch unter Ersatz des 2,3-Butandiols durch eine gleiche Menge 95%igen sthylalkohols. Bei diesem Präparat kann die Zitronensäure weggelassen werden, wobei man trotzdem ein brauchbares Produkt erhält.
Beispiel M: Augen- und Ohrentropfen.
Aus den folgenden Bestandteilen wird unter Anwendung konventioneller pharmazeutischer Techniken ein steriler Träger hergestellt. Er enthält pro ml: 4,5 mg Natriumcitrat 49,5 g 120 mg Polyäthylenglycol 4000 1320 g 0,2 mg Myristyl-#-picoliniumchlorid 2,2 g 1 mg Polyvinylpyrrolidon 11 g Natriumhydroxyd zum Einstellen von pH 7 bis 7,4 Injektionswasser auf 11000 ml.
Das sterilisierte mikronisierte Steroid (1) wird dem obigen Träger in einer Menge von 11 g zugesetzt, wobei man eine Endkonzentration von o,l Gew.-% erhält.
Als komplementären Wirkstoff' kann man sterilisiertes Neomycinsulfat in einer Menge von 55 g zugeben, wobei man eine Endkonzentration dieser Komponente von o,5 Gew.-/c erhält.
Die Zubereitungen werden unter garantiert sterilen Bedingungen in 5 ml-Fläschchen abgefüllt und zur Behandlung von Augen-und Außenohr-Entzündungen verwendet.
Beispiel N: Rektalsuppositorien.
looo Suppositorien von Jeweils 2,5 g Gewicht, die 1 mg des mikronisierten Steroids enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Polymyxin-B-sulfat (lo ooo Einheiten/mg) 1,25 g Benzocain 75 g Zinkoxid 62,5 g Propylenglycol 162,5 g Polyäthylenglycol 4000 auf 2500 g Das Steroid (1), Polymyxin-B-sulfat, Benzocain und Zinkoxid werden dem Propylenglycol zugegeben und das Gemisch wird bis zur Bildung einer gleichmäßigen Dispersion vermahlen.
Das Polyäthytenglycol 4000 wird geschmolzen und dann unter Rühren langsam mit der Propylenglycoldispersion versetzt.
Die Suspension wird in nicht-gekühlte Formen mit 400C eingegossen. Man läßt abkühlen und verfestigen, dann werden die Suppositorien aus den Formen entnommen und eingewickelt.
Die Suppositori.n werden rektal zur lokalen Behandlung von Entzündungen und Infektionen sowie anogenitaler Pruritus angewandt.
Beispiel 0: Salbe zur Mastitis-Behandlung.
looo g einer salbe zur Behandlung von Mastitis bei Milchvieh werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 60(,96(-Dif,uor-llß,17,21-tribydroxy-16 methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,25 g Mineralöl 300 g Chlorbutanol, wasserfrei 5 g Polysorbat 80 5 g 2% Aluminiummonostearat-Erdnußölgel 400 g Petrolatum auf looo g Das Steroid wird mit dem Mineralöl zu einer gleichmäßigen Dispersion vermahlen. Chlorbutanol, Polysorbat 80, Erdnuböl-Gel und Petrolatum werden unter Bildung einer Schmelze auf 490c erwärmt, dann wird die Mineralöldispersion eingerührt.
Unter fortgesetztem Rühren läßt man die Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen (wobei sie geliert), dann wird sie in Mengen von 10 g in Mastitis-Spritzen abgefüllt.
Beispiel P: Troches.
10 ooo Troches werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,50 g Neomycinsulfat 50 g Polymyxin-B-sulfat (10 ooo Einheiten/mg) 1 g Benzocain 50 g Calciumstearat 150 g Pulverzucker auf 5000 g Die pulverförmigen Bestandteile werden sorgfältig vermischt und dann nach üblichen Tablettierverfahren zu Troches von o,5 g kompremiert.
Die Troches werden im Mund aufbewahrt unter langsamer Lösung, wobei Entzündungen der Mundhöhle bekämpft werden.
Beispiel Q: wässrige Suspension zur Injektion.
xin Suspensionsträger wird aus folgenden Stoffen hergestellt: Polyäthylenglycol 4000 3° g Kaliumchlorid 11,2 g Polysorbat 80 2g Daethylparaben 1,8 g Propylparaben o,2 g Injektionswasser auf 1000 ml.
Die Parabene werden zur Hauptmenge des Wassers zugegeben und unter Rühren und Erwärmen auf 650C darin gelöst. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die restlichen Bestandteile werden zugegeben und gelöst. Dann wird die zum Auffüllen benötigte restliche Wassermenge zugesetzt und die Lösung wird einer Sterilfiltration unterworfen.
Der so erhaltene sterile Träger wird dann mit 5 g des Steroids (1) vermischt, das vorgängig auf eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron zerkleinert und mit Äthylenoxyd sterilisiert worden ist. Das Gemisch wird durch eine eterilisierte Kolloidmühle geführt und unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter abgefüllt, die dann verschlossen werden. Ein Milliliter dieser Suspension enthält 5 mg des Steroids. Die Verabreichung erfolgt intramuskulär in 1 ml-Dosen zur Erleichterung von Arthritis-Schmerzen und zur Erzielung einer anhaltenden Linderung von Gelenkentzündungen.
Beispiel X: Orale Tabletten.
10 ooo Tabletten zur oralen Verabreichung mit einem sXIirkstoffgehalt von 0,5 mg können aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden: 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 5 g Lactose 1600 Der feinpulverisierte Wirkstoff und die Lactose werden gut gemischt und mit Sirup-Stärke-Paste granuliert. Bei der Kompression werden Stärke, Talkum und Calciumstearat als Gleitmittel verwendet.
Die Tabletten können verwendet werden zur systemischen Behandlung von rheumatoider Arthritis, allergischen Dermatosen, atopischer Dermatitis, Ekzem-Dermatitis, Asthma, Serum-Krankheit, Arzneimittel-Empfindlichkeit, Bursitis, Synovitis, Tenosynovitis, optischer Neuritis und akutem Rheumafieber.
Beispiel 5: Orale wässrige Suspension.
Eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung mit 0,5 mg Steroid pro Teelöffel (ca. 5 ml) wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,1 g Konservierungsmittel 2 g Aroma nach Bedarf Wasser (USP) auf 1000 g Konservierungsmittel und Aroma werden in Wasser gelöst. Der mikronisierte Wirkstoff wird zugegeben und das Gesamtgemisch wird homogenisiert.
Beispiel T: Orale Gelatinekapseln.
1 ooo Gelatine-Kapseln zur oralen Verabreichung mit Jeweils o,25 mg Steroid können aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden: 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) 0,25 g Rest Pflanzenöl Der mikronisierte Wirkstoff und das Öl werden vermischt, das Gemisch wird in herkömmlicher Weiee in Gelatinekapseln eingekapselt.
Beispiel U 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ßmethylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1) o,o5 flüssiges Dimethylpolysiloxan 25,0 ml Isopropanol 22,0 ml Carboxypolymethylen-Polymer+ 0,75 g Diisopropanolamin °,75 ml Destilliertes Wasser auf loo,o g.
+ tarbopol 940 (B.S. Goodrich Go.) Das Steroid wird in Isopropanol gelöst, die Lösung wird mit dem Wasser vereinigt. Dann erfolgt Zusatz des ,Carboxypolymethylen-polymeren, worauf bis zur gleichmäßigen Verteilung gerührt wird. Sodann wird das Diisopropanolamin zugegeben und man rührt noch, bis ein glattes Gel erhalten wird.
trend des Rührens wird das flüssige Dimethylpolysiloxan langsam zugesetzt. Das cremeartige Material eignet sich zur Verwendung als topisches entzündungshemmendes Mittel.

Claims

Patentansprüche

1. 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat.

2. Verfahren zur Herstellung von 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder 9ß,11-Epoxy-6α-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat mit Fluorwasserstoff umsetzt, oder 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregn-4-endion-17,21-diacetat mit einem in 1-Stellung dehydrierenden Mittel umsetzt, oder 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat mit Acetanhydrid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 6E -Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid zum 9α-Brom-6α-fluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat umsetzt, dieses mit Kaliumacetat zum 9ß,11-Epoxy-6α-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat umsetzt und letzteres mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran und Chloroform behandelt.

4. 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat.

5. Verfahren zur Herstellung von 6 oi -Pluor-17, 21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat in Gegenwart eines Acetylierungspromotors und einer starken Säure mit einem Acetylierungsmittel umsetzt, oder 16ß-Methyl-3,17,21-trihydroxy-pregna-3,5,9(11)-trien-20-on-3,17,21-triacetat mit Perchlorylfluorid umsetzt unter Bildung eines Gemischs aus 6N -Fluor-16ß-methyl-17,21-dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und dem entsprechenden 6ß-Fluor-Isomeren und das Gemisch mit Chlorwasserstoff behandelt.

6. 6α-Fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat.

7. 9ß,11-Epoxy-6α-fluor-17,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat.

8. Verfahren zur Herstellung von 16ß-Methyl-3,17,21-trihydroxypregna-3,5,9(11)-trien-20-on-triacetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 16D-hethyl-17,21-dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels mit Isopropenylacetat umsetzt.

9. iharmaztutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat als Wirkstoff.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 zur topischen oder lokalen anwendung zur Behandlung der Haut oder Schleimhaut, enthaltend etwa 0,001% (Gew/Gew) bis etwa 1,0% (Gew/Gew) 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4 dien-3,20-dion-17,21-diacetat und einen pharmazeutischen Träger.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach anspruch 9,- enthaltend in einer Dosiseinheit etwa 0,1 bis etwa 25 mg 6α,9α-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 zur parenteralen Verabreichung enthaltend einen sterilen Träger sowie den Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1% (Gew/Vol.).

13. Pharmazeutische Zubereitung nach anspruch 10, enthaltend zusätzliche eine topisch wirksame enge eines antimikrobiellen mittels.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach anspruch 10, enthaltend zusätzlich eine therapeutisch wirksame Menge eines antipilzmittels.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antimikrobielles kittel zeomycinsulfat enthält.