DE2308731B2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Steroidverbindung,

l,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (1), ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindung enthalten. Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine überlegene Wirksamkeit als lokal anwendbares entzündungshemmendes Mittel auf.

Aus der US-PS 35 57 158 sind bereits das 6«3«-Difluor-11 0,1 721 -trihydroxy-1 60-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (10) und dessen 21-Acetat bekannt, die als entzündungshemmend wirksam beschrieben wurden.

Ferner sind in der GB-PS 9 33 859 Steroide einer allgemeinen Formel beschrieben, unter die eine sehr große Zahl von jedenfalls über 1000 Verbindungen fallen und auch die erfindungsgemäße Verbindung fallen könnte, die dort jedoch weder beschrieben noch genannt ist Die Verbindungen aller Beispiele der GBPS 9 33 859 kommen der erfindungsgemäßen Verbindung nicht so nahe wie die aus der US-PS 35 57 158 bekannte Verbindung (10).

Es haben auch bereits zahlreiche Steioidverbindungen als lokale oder topische entzündungshemmende Mittel Verwendung gefunden. Diese Steroidverbindungen können an Menschen und Tiere in entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen wie Cremes, Lotionen, Salben, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Aerosolen, Pudern oder Suppositorien verabreicht werden, wobei sie in situ, beispielsweise an der Haut, den entzündlichen Vorgang eindämmen und daher zur Bekämpfung von auf Corticosteroide ansprechenden Dermatosen wie Psoriasis, Ekzemen, seborrhoeischer Dermatitis oder allergischer Kontaktdermatitis eingesetzt werden und eine Erleichterung der Symptome bewirken.

Für die meisten bisher bekannten Corticosteroide, die als topisch wirksame Entzündungshemmer eingesetzt werden, ist eine etwas anormale Verminderung der Wirksamkeit bei offener oder nichtabgeschlossener Anwendung, verglichen mit einer abgeschlossenen An wendung, d.h. Anwendung unter einem Okklusiwerband, charakteristisch. Um die volle Wirkung der meisten, bisher bekannten entzündungshemmenden Corticosteroide auf die Haut zu erreichen, muß im all gemeinen die Unbequemlichkeit abgeschlossener An wendung in Kauf genommen werden, trotz der Schwierigkeiten des Verbindens der betroffenen Bereiche und der Hemmung des Patienten gegenüber einem Okklusiwerband.

Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann zur Verabreichung als lokales oder topisches entzündungshemmendes Mittel in beliebigen konventionellen pharmazeutischen Zubereitungsformen hergestellt werden. Sie besitzt eine hohe Wirksamkeit, die eine relativ nied rige Konzentration bei der Applikation erlaubt Die Verbindung ist hochwirksam innerhalb des gesamten Spektrums von Krankheiten, bei denen lokale oder topische Corticosteroide bisher eingesetzt wurden. Von großer medizinischer und praktischer Bedeutung ist außerdem, daß die Verbindung bei offener Anwendung (ohne Okklusiwerband) auf der Haut wirksamer ist als nahe verwandte, ebenfalls untersuchte Corticosteroide, wie z. B. Fluocinolon-acetonid und Betamethasonvalerat

jo Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (6«,9«-Difluor-110,17,21-trihydroxy-160-methylpregna-1 ^-dien-S^O-dion-17,21 -Diacetat, nachstehend als Difluorasondiacetat bezeichnet) als lokal anwendbares entzündungshemmendes Mittel zu verdeutlichen, wurde die lokale gefäßverengende Wirksamkeit von Difluorason-diacetat in klinischen Versuchen mit der lokalen gefäßverengenden Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 20A und Anspruch 15 der US-PS 35 57 158 (6«3a-Difluor-l 10,17, 21 -trihydroxy-160-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat, nachstehend als.Lincoln-21-acetat bezeichnet) verglichen.

Die Verbindungen wurden in Form von Lösungen angewendet, und zwar entweder in 95%igem Äthanol

oder in Propylenglykol. Mit den Äthanol-Lösungen wurden drei Versuchsreihen mit jeweils 20 Versuchspersonen in jeder Versuchsreihe durchgeführt

Mit den Propylenglykol-Lösungen wurden zwei Versuchsreihen mit jeweils 20 Versuchspersonen in jeder Versuchsreihe durchgeführt. Bei jtder Versuchsperson wurden auf 10 verschiedene Stellen (5 pro Arm) der Unterarme (frei von Haaren) in gebeugter Lage 10μ1 der Corticosteroidlösung aufgebracht. Anschließend wurden die Unterarme 7 Stunden lang mit Schutz verbänden versehen. Nach Abnahme der Schutzver bände wurden die Arme mit lauwarmem Wasser gewaschen und vorsichtig ohne Reiben abgetrocknet. Eine Stunde später wurde die Bewertung der Gefäßverengung visuell durchgeführt, wobei mit »0« bewertet

ho wurde, wenn keine Blässe eintrat, und mit »1«, »2« und »3« bewertet wurde, wenn eine minimale, mittlere bzw. ausgeprägte Gefäßverengung auftrat. Auch Zwischenwerte von »0^«, »14« und »24« wurden benutzt, wenn Zweifel zwischen zwei ganzzahligen Bewertungen be-

b5 standen. Alle Versuche einschließlich der Bewertungen wurden im Doppelversuch gegenüber einer Blindprobe durchgeführt. Die Ergebnisse der Versuche sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Vergleich der mittleren Gefäßverengung durch Difluorasondiacetat und Lincoln-21-acetat bei Anwendung in 95%igem Äthanol

Verbindung

Angewendete Konzentration Mittlere Bewertung der GefäBverengung
Versuch Nr.
148

149

Mittelwert
insgesamt"·)

Difluorasondiacetat*)

Lincoln-21-acetat··)

0,1

0,05

0,01

0,005

0,001

0,1

0,05

0,01

0,005

0,001

1,50	1,85	1,75
1,17	1,82	1.47
1,13	1,22	1,37
1,00	1,25	1,15
0,90	1,07	0,87
1.27	1,25	1,22
1,10	1,10	UO
0,87	0,95	0,82
0,87	0,82	0,92
0,97	0,80	0,95

1.70
1.49
1,24
1,13
0,95

13
1,13
0,88
0,87
0,91

(Mt^at-Difluor-1 \ß,l 7a,21 -tri hydroxy-1 6/J-methylpregna- l,4-dien-3,20-dion-17^21 -diace tat 6a!9a-DifIuor-! \ß,l 7oc2l -trihydroxy-160-methyIpregna- l,4-dien-3,2u-dion-21 -acetat. 60 Versuchspersonen.

Tabelle 2

Vergleich der mittleren Gefäßverengung durch Difluorasondiacetat und Lincoln-21-acetat bei Anwendung in Propylenglykol

Verbindung

Difluorasondiacetat*) Lincoln-21-acetat*·)

6α,9α- Di fluor-1 IjS, 17a,21 -trihydroxy-160-methylpregna-1 /♦-dienO^O-dion-17,21 -diacetal. 6a3a-Difluor-110,17a,21 -trihydroxy-160-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -acetat. 40 Versuchspersonen.

Angewendete	Mittlere	Bewertung	151	der GefäBverengung
Konzentration			2,13
	Versuch	Nr.	2,08	Mittelwert
			1,68	ins
(0/0)	150	1,47	gesamt***)
0,1	1,87	1,08	2,00
0,05	1,90	1,37	1,9?
0,01	1,67	1,42	1,68
0,005	1,90	0,89	1,44
0,001	1,05	0,84	1,07
0,1	1,25	0,92	Ul
0,05	1,17	1,19
0,01	0,87	0,89
0,005	0,82	0,83
0,001	0,85	0,89

Aus den vorstehenden Tabellen ist ersichtlich, daß die lokale gefäßverengende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (Difluorasondiacetat) der entsprechenden Wirksamkeit der Vergleichsverbindung in beiden Trägern statistisch bedeutend überlegen ist. Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung verglichen mit der Vergleichsverbindung eine überlegene entzündungshemmende Wirksamkeit besitzt

In weiteren klinischen Versuchen wurde die lokale gefäßverengende Wirksamkeit von Difluorason-diacetat mit der lokalen gefäßverengenden Wirksamkeit einiger der wirksamsten bekannten Steroidpräparate, nämlich Fluocinolonacetonid (6«-Fluortriamcinolon-16*-17<x-acetonid; Synalar), Betamethason-17«-valerat υ (Valison) und Fluocinolonacetonid-21 -acetat (Lidex) verglichen.

Die Versuche wurden ähnlich wie die vorstehend beschriebenen durchgeführt, wobei jedoch die Behandlung jeweils mit oder ohne Okklusivverband vorgenom- men wurde. Bei einer Behandlung mit Okklusivverband wird der mit der Testsubstanz behandelte Hautbereich mit einem dampfdichten Kunststoffverband verschlossen, der ein Austreten von Feuchtigkeit verhindert und eine Hydratation der Haut und ein verbessertes

<ή Eindringen des Wirkstoffes in die Haut bewirkt.

Die Ergebnisse der Versuche zeigten, daß die gefäßverengende Wirksamkeit von Difluorason-diacetat verglichen mit der von Fluocinolonacetonid bei

Anwendung ohne Okklusivverband, insbesondere bei den höheren Konzentrationen, nach 6 Stunden überlegen und bei Anwendung mit Okklusivverband nach 19 Stunden praktisch gleich war.

Die Ergebnisse zeigten ferner, daß die erfindungsgemäße Verbindung (Difluorason-diacetat) verglichen mit Fluocinolonacetonid, FluocinoIon-acetonid-21 -acetat und Betamethason-17«-valerat bei Anwendung ohne Okklusiwerband nach 6 Stunden, bei Anwendung mit Okklusivverband nach 6 Stunden und bei Anwendung mit Okklusiwerband nach 19 Stunden die wirksamste gefäßverengende Substanz war, wobei lediglich Fluocinolonacetonid in der höchsten Konzentration bei Anwendung mit Okklusivverband nach 19 Stunden eine gleiche Wirkung erreichte.

Die erfindungsgemäße neue Verbindung und geeignete pharmazeutische Zubereitungen, die wirksame Mengen dieser Verbindung enthalten, können zur Bekämpfung und Linderung entzündlicher Prozesse beim Menschen und anderen Warmblütern verwendet werden. Sie können daher in der Human- und Veterinärmedizin dort eingesetzt werden, wo eine lokaie oder topische entzündungähemmende Wirkung angezeigt ist. Zur Erleichterung rheumatischer, allergischer und dermatologischer Zustände und Krankheiten der Augen, die im allgemeinen auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, kann auch oral oder parenteral zur Erzielung einer systemischen Wirkung verabreicht werden. Erfindungsgemäße Zubereitungen sind speziell brauchbar zur Verminderung der Symptome bei Gicht, Arthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Steoarthritis, psoriatischer Arthritis, akuter oberflächlicher Thrombophlebitis, schmerzhaften Schultersyndromen wie Peritendinitis, Capsulitis, Bursitis und akuter Schulter-Dermatitis, Neurodermatitis, anogentialem Prubitus, seborrhoeischer Dermatitis und dgl.

Die neue Verbindung kann nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

R oute Λ

OCOCH.,

= O
/, A OH

(2)

OCOCH,

13)

mich (5)

nach (S)

IK)

(4)

O i

OCOCH.,

C)COCH, -CH,

15)

(K	OC	H,
O
(K	(K	H,
(	H1

16)

HO

von (7)

HO

Br ί

OCOCH,

> OCOCH, r-CH.,

OCOCH,

ν OCOCH., -CH,

(X)

OC	OC	H.,
-O
OC	1OC	"λ
r C	Ή,

O OCH₃

O
^Xr-CH₃

ill)

CH₃

Route B

HO

OCOCH,

OCOCH.,

HO

(I)

Das Ausgangsmaterial des Reaktionsschemas A, die Verbindung 6α- Fluor-17,21 -dihydroxy-160-methylpregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-acetat (2), ist aus der US-PS 35 57 158, Beispiel 15A, bekannt. Die Umwandlung dieser Verbindung in das Derivat (3) kann mit Acetylierungsmitteln wie Acetanhydrid oder Essigsäure in Gegenwart eines Acetylierungs-Promotors wie Trifluoressigsäureanhydrid und in Gegenwart einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Man kann auch das Ausgangsmaterial mit Acetanhydrid und einer Base wie Calciumcarbonat 3 bis 24 Stunden am Rückfluß kochen, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und auf übliche Weise aufgearbeitet wird.

Die Verbindung (3) wird dann in 1-Stellung dehydriert unter anschließender Fluorierung in 9-Stellung, oder man führt zunächst die 9-Fluorierung und dann die 1-Dehydrierung durch. Beide Alternativen sind in Route A aufgezeigt, und beide liefern als Endprodukt die erfindungsgemäße Verbindung. Die Wahl zwischen den beiden Alternativverfahren hängt von wirtschaftlichen Erwägungen ab, die durch vorhandene Anlagen, Reagentien und dgl. bestimmt werden. Die grundlegenden, zur Anwendung kommenden Reaktio-

OCO

nen, d. h. die 1-Dehydrierung und 9-Fluorierung, sind in der Stereochemie gut bekannt und können gleichermaßen durchgeführt werden wie die analogen Reaktionen mit Verbindungen ohne die erfindungswesentlichen 17,21-Diacetatgruppen. Beispielsweise sind die aus der US-PS 35 57 158 bekannten Methoden anwendbar.

Das Ausgangsmaterial von Route B, d. h. die Verbindung 6<x,9a-Difluor-l 1/3,17,21-trihydroxy-16j3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (10), ist ebenfalls aus der US-PS 35 57 158 bekannt. Die Umwandlungen in die Verbindungen (11) und (12) erfolgen nach den in der US-PS 31 47 259 und in der FR-PS 13 32 764 offenbarten Verfahren. Die Umwandlung der Verbindung (12) in das gewünschte Produkt (1) besteht aus einer 21-Acety-Acetylierung, die analog dieser Reaktion bei ähnlichen Steroidverbindungen durchgeführt werden kann, d. h. unter Verwendung von Acetanhydrierung in Gegenwart einer Base. Das in der US-PS 35 57 158 beschriebene Verfahren ist anwendbar.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung (1), welches in verschiedener Hinsicht vorzuziehen ist, verläuft über das Zwischenprodukt (7) und kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

Hydrolyse

(14)
Isopropenylacetat

Acclvlicrimg /^

OCOCH,

Isopro penylacelal

CH.,COO

Isopropeiivlaeetal

OCOCH,

(16)

OCOCH,

(15)

Perchlorylfluorid
OCOCH.,

Das Ausgangsrnaterial (13) kann durch konventionelle Veresterunjfsverfahren (das auf die entsprechende 21-Hydroxylverbindung angewandt wird), die aus der Herstellung ansiloger Steroid-21-benzoate bekannt sind, erhalten werden.

Die Hydrolyse der Verbindung (13) unter Bildung der Verbindung (14) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base wie methanolischem Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Die Umwandlung von (14) oder (16) nach (15) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure erfolgen.

Die Umwandlung von (15) nach (17) kann in Lösungsmitteln wie wäßrigem Dimethylformamid, wäßrigem Aceton, wäßrigem Dioxan oder dgl. durchgeführt werden. Die Unrwandlung von (14) in das 21-Acetat (16) kann nach bekannten 21-Acetylierungsverfahren erfolgen, und die Verbindung (16) kann ebenso wie die Verbindung (14) mit Isopropenylacetat zur Verbindung

(15) umgesetzt werden. Auch kann man die Verbindung

(16) direkt als Ausgangsrnaterial einsetzen, und diese Verfahrensvariaiiten werden als Alternativen zur direkten Verwendung von (14) zur Herstellung von (17) betrachtet

Die Umwandlumg von (17) nach (3) erfolgt unter Anwendung bekannter Epimerisierungsbedingungen zur Umwandlung: von 6/?-Fluorsteroiden in die entsprechenden 6a-FluoTsteroide, z.B. unter Verwendung von Chlorwasserstoff oder dem Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplex in einem inerten Medium wie Chloroform oder einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform. Das wie oben beschrieben hergestellte Ausgangsmateriid! (17) besteht aus eineui Gemisch der 6ä- und ö/Mipimeren, in dem letztere überwiegen.

55

65 Die obigen Reaktionen werden durch die folgenden Beispiele näher illustriert.

Die neue Verbindung (1) kann mit einem pharmazeutischen Träger formuliert werden, der zur Applikation auf die betroffenen Teile der Haut, Augen, Ohren oder Schleimhäute geeignet ist. Die neuen Zubereitungen eignen sich auch zur lokalen Behandlung entzündlicher Zustände bei tierischer Mastitis, einer Krankheit, die insbesondere bei milchproduzierenden Tieren wie Kühen auftritt.

Unter der Bezeichnung »lokal« oder »topisch« wird in vorliegender Beschreibung die äußerliche Verwendung des Wirkstoffs in einem geeigneten Träger an der Entzündungsstelle verstanden. Zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen gehören daher diejenigen pharmazeutischen Formen, mit welchen der Wirkstoff extern zum direkten Kontakt mit der zu behandelnden Fläche appliziert wird. Zu diesem Zweck geeignete pharmazeutische Formen sind Salben, Cremes, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pasten, Gele, Sprays und Aerosole (z. B. zur Verwendung in den Ohren oder der Nase oder auf der Haut), Tropfen (z. B. zur Verwendung in den Augen oder Ohren), Suppositorien (z. B. zur rektalen oder vaginalen Verwendung), Pulver (z. B. zur Verwendung auf der Haut oder zum Inhalieren durch Mund oder Nase) und dgl.

Zur Herstellung der topischen Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindung können verschiedene Additive, Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe mitverwendet werden. Als Beispiele seien genannt: Wasser, oberflächenaktive Mittel (z.B. Polyoxyäthylen-sorbitmono-, -di- und -triester, Sorbit-mono-, -di- und -triester, Natriumlaurylsulfat, Natriuincetylsulfat), Emulgatoren (z. B. Glycerylmonostearat, Diäthylaminoäthylalkylamid-phosphat, Glycerin- und Glycolester der

Stearinsäure), Alkohole (ζ. B. Äthano! und Isopropanol), niedere Alkyldiole und Polyole (z. B. 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,3-Propandiol, Propylenglycol, Glycerin, Sorbit), ölige Stoffe (z. B. Walrat, Pflanzenöle, Bienen wachs, Isopropylmyristat, Petrolatum, Mineialöl, Lanolin), höhere Fettsäuren und -alkohole (z. B. Stearinsäure, Stearylalkohol, Cetylalkohol, Palmitinsäure), Treibmittel (z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe), Konservierungsmittel (z. B. Zitronensäure, Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäurealkylester, Chlorcresol, Benzalkoniumchlorid) und feste Verdünnungsmittel (z. B. Lactose, Calciumcarbonat, Stärke, Bentonit, Talkum).

Obgleich die topischen Formulierungen zur Anwendung auf die Haut ohne Verband eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung ausüben, können Präparate mit dem erfindungsgemäßen Steroid auch mit Erfolg zusammen mit konventionellen Verbänden verwendet werden.

Die Konzentration des Wirkstoffs in topischen Formuiie-ungen kann zwischen ϋ,ΰ'ι und 5,0Gew.-% der Formulierung und im allgemeinen 0,01 bis 0,1% betragen.

Nachstehend werden bevorzugte allgemeine Zubereitungen mit erfindungsgemäßem Wirkstoff aufgeführt, wobei die prozentuale Menge sich auf das Steroid (1) bezieht.

(a) 0,05°/oige (GewVGew.) Creme oder Salbe (hochwirksam),

(b) 0,025%ige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (mittlere Wirksamkeit),

(c) 0,001 °/oige (GewVGew.) Creme oder Salbe (Erhaltungsdosis).

Spezielle Formulierungen können leicht unter Berücksichtigung der nachfolgenden pharmazeutischen Präparationen zusammengestellt werden.

Parenterale Dosierungsformen gemäß vorliegender Erfindung zur intramuskulären, subkutanen, intraartikulären oder intrabursalen Verwendung umfassen sterile Lösungen und Suspensionen sowie sterile Pulver zur vorgängigen Herstellung steriler Injektionsflüssigkeiten. Im Fall steriler Suspensionen und Pulver soll der Wirkstoff vorzugsweise von feiner Teilchengröße sein. Geeignete Lösungs- oder Suspendiermittel sind Wasser, Pflanzenöle oder organische Lösungsmittel, z. B. Glycerin, Propylenglycol, Polyäthylenglycol 400, Dimethylsulfoxyd, Ν,Ν-Dimethylacetamid, 2,2-Dimethyl-4-methanol-1,3-dioxolan, Isopropylmyristat, 1,3-Butandiol, Polysorbat 80, Äthanol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat und dgl., oder entsprechende Mischungen.

Pulver zur Herstellung injizierbarer Suspensionen liegen vorzugsweise mikronisiert vor und werden nach dem Vermischen mit allfälligen weiteren Bestandteilen der geeigneten Teilchengröße unter Verwendung eines Gases wie Äthylenoxyd sterilisiert Direkt vor Verwendung νήτά das sterile Pulver mit der sterilen Suspendierflüssigkeit vereinigt

Die Dosiseinheit zur parenteralen Verwendung umfaßt Einzeldosiseinheiten von etwa 0,2 bis etwa 25 mg des Hauptwirkstoffs pro Dosiseinheit welcher in Suspension oder in Lösung in Mengen von 1 ml verabreicht wird. Mehrfache Dosieningseinheitsformen zur parenteralen Verwendung enthalten etwa 0,01 bis etwa 10% (Gew/VoL) des Hauptwirkstoffs.

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Einheitsdosierungsformen zubereitet werden. Zur Herstellung fester Zubereitungen wie Tabletten wird der Hauptwirkstoff mit konventionellen Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummi acacia, Methylcellulose und funktionell

'i ähnlichen Stoffen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen, vermischt. Die Tabletten Vönnen laminiert oder anderweitig derart zubereitet werden, daß man eine Dosierungsform mit dem Vorteil verlängerter oder verzögerter Wirkung oder vorbestimmter aufeinander-

H) folgender Wirkung der eingeschlossenen Wirkstoffe erhält. Die Tablette kann beispielsweise eine innere und eine äußere Komponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren vorliegt.

In der einfachsten Form werden Kapseln wie

ii Tabletten durch Vermischen des wirksamen Steroids mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemische in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Kapseln hergestellt,

.'() indem mail iiaiie GciäUnckapSciil iViii SäürebcsChiCiuC-ten Polymerkügelchen füllt, die den Hauptwirkstoff enthalten. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung des Wirkstoffs in einem geeigneten Pflanzenöl, hellem flüssigem

2Ί Petrolatum oder einem anderen inerten Öl zubereitet. Flüssige Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung wie z. B. Sirups, Elixiere und Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines wäßrig-alkoholischen (Ätha-

i;i nol) Trägers und unter Zusatz von Süßstoffen wie Zucker oder Saccharin und einem Aromatisierungsmittel bereitet.

Suspensionen können hergestellt werden mit einem sirupösen Träger unter Zuhilfenahme eines Suspendier-

r> mittels wie Gummi acacia. Traganth, Methylcellulose und dgl.

Die Dosiseinheit zur oralen Verwendung enthält etwa 0,1 bis etwa 15 mg des Hauptwirkstoffs pro Dosiseinheit, die 1- bis 4 χ täglich verabreicht wird.

ίο Der Ausdruck »Posiseinheit« bezeichnet in dieser Beschreibung physikalisch diskrete Einheiten, die als einzelne Dosen für Menschen und Tiere angewandt werden können, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die vorausberechnet ist

4> auf die Erzielung des angestrebten therapeutischen Effekts, und wobei in der Dosiseinheit gleichzeitig die erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger vorliegen. Die Vorschriften bezüglich der erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten werden vorgegeben durch und sind direkt abhängig von (a) den neuen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem speziell * j erzielenden therapeutischen Effekt und (b) den durch die Galenik vorgegebenen Begrenzungen hinsichtlich der Formulierung eines derartigen Wirkstoffs zur therapeutischen Verwendung bei Menschen und Tieren.

Beispiel 1

a) 6«-Fluor-17,21 -dihydroxy-160-methyIpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (3)

Eine Lösung von 29,86 g 6«-Fluor-17,21-dihydroxy-160-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-acetat (2) in 300 ml Eisessig wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 15° C abgekühlt Dann wurden langsam 120 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt wobei die Temperatur unterhalb 20° C gehalten wurde, anschließend erfolgte Zusatz von 3,6 g p-ToluoIsulfonsäurehydrat Das Reaktionsgemisch wurde I¹A Std. bei 22-25°C

gerührt und dann unter kraftigem Rühren langsam in 3,51 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde noch 15 Minuten gerührt und dann abfiltriert, wobei man ein blaßgelbes, pastöses Produkt erhielt, welches zusammen mit 650 ml Methylenchlorid in einen Scheidetrichter überführt wurde, öie organische Phase wurde mit 375 ml 1 η-wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei man einen klebrigen Schaum erhielt, welcher in 175 ml siedenden Methanols gelöst wurde. Die blaß orangefarbene Lösung wurde auf 150 ml eingeengt und unter Rühren langsam auf 5° C abgekühlt Das Produkt wurde gesammelt und bei 60⁰C im Vakuum getrocknet, dabei erhielt man 23,93 g (72,7%) der Verbindung (3) in Form eines blaßgelben Pulvers, welches einen Reck im Dünnschichtenchromatogramm lieferte. Ein ähnliches Präparat besaß einen Schmelzpunkt von 190-195⁰C

NMR (CDCI₃, δ): C- 18(0.70), C-19(134), 16-CH₃ (1.35. J = 7). CH₂CO-(2,14), -CH_;O-(4,85,4,40, J = 16), i: - H {-,. bei 5.68 zentriert), 4 - H (6,12).

b) 9.1 i

pregna-4-en-3.20-dion-17,21-diacetat (5)
Eine Lösung von 23,92 g der Verbindung (3) in 75 ml Methylenchlorid wurde mit 300 ml tert-Butylalkohol verdünnt, dann wurden 68 ml wäßriger Perchlorsäure (10 ml 70%ige Perchlorsäure, auf 100 ml verdünnt) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 20°C gekühlt, dann wurde eine Lösung von 12,1 g N-Bromacetamid in 130 ml tert-Butylalkohol zugegeben, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei etwa 20°C gehalten, dann auf 15³C abgekühlt und mit einer Lösung von 12.1 g Natriumsulfit versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, dann mit Eiswasser auf 3 I verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, in 350 ml Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 28.9 g (100%) des Bromhydrins (4) in Form eines weißen Feststoffs erhielt.

Eine Lösung von 31,5 g der Verbindung (4) in 700 ml Aceton wurde unter Rühren am Rückfluß mit 35 g Kaliumacetat 24 Std. lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 350 ml Wasser verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine dicke Aufschlämmung erhielt, die mit Wasser auf 3 I verdünnt und dann auf 5°C abgekühlt wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt, in 350 ml Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Der Schaum wurde aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, die Feststoffe wurden gesammelt und im Vakuum bei 60'C getrocknet. Dabei erhielt man 20,83 g (77,5%) des Epoxyds (5) in Form blaßgelber Kristalle vom F. 215-216°C (Zersetzung).

NMR (CDCI₃ 6): C₁₈ (0,86), C₁, (1,35), 16-CH₃ (1,32. J = 7), CH₃CO- (2,10). 11-H (3,52), -CH₂O- (4,34, 472. J = 16), '/2-6-H (5,58-5.88), 4-H (6,03).

c) 6*.9<x-Difluor-l lp.^

pregna-4-en-3.20-dion-l 7.21-diacetat (6)

203 g Tetrahydrofuran wurden langsam zu 113 g wasserfreien Fluorwasserstoffs gegeben, der in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und unter Ausschluß von Feuchtigkeit gehalten wurde. Dann wurde eine Lösung von 24,34 g des Epoxyds (5) in 100 ml Chloroform zugegeben, danach wurde mit 25 ml Chloroform nachgespült Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden bei -20° C stehengelassen und dann vorsichtig unter Rühren in ein Gemisch aus 750 g Natriumcarbonat in 31 Wasser, 3 I Eis und 21 Chloroform gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, dann wurde die organische Schicht durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert Die wäßrige Phase wurde mit 500 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte

ίο wurden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Verbindung (6) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhielt

Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung zur folgenden Oxydation mit 2,

benzochinon (Stufe d) eingesetzt

d) 6a3a-DifIuor-l 10,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1 ^-dien-S^O-dion-17,21 -diacetat (1)

Eine Lösung der Verbindung (6) (gesamtes Rohpro-

:n dukt aus Stufe c) und 13,9 g 23-DichIor-5,6-dicyan-1,4-ben.zochinon (DDQ) in 200 m! Dioxan wird unter Rühren 26 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht, dann werden weitere 23 g DDQ zugesetzt, worauf noch 15 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 15°C abgekühlt, dann werden unlösliche Anteile gesammelt und mehrmals mit Dioxan gewaschen. Das Fiitrat wird eine Stunde mit einer Lösung von 6,5 g Natriumbisulfit in 60 ml Wasser gerührt und dann zusammen mit 600 ml Benzol in einen Scheidetrichter ein-

JO gefüllt. 65 ml einer 20%igen Natriumcarbonatlösung werden zugesetzt, und die wäßrige Phase wird mit 300 ml Benzol gewaschen.

LMe organische Phase wird nacheinander 2 χ mit 150 ml 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und

j-, 4 χ mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann durch wasserfreies Natriumsulfat fikriert und eingedampft, wobei man 17,7 g eines braunen Schaums erhält, welcher an 500 g Florisil (Magnesiumsilicat) Chromatographien wird. Weniger polare Verunreinigungen werden

an mit 4,5 I 5%, 6 1 10% und 6 I 15% Aceton/Skellysolve B eluliert. Die fortgeführte Eluierung mit 101 20% Aceton/Skellysolve B ergibt Produktfraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm im wesentlichen homogen sind. Weitere Kristallisierungen dieser Frak-

4-, tionen aus Äthylacetat/Skellysolve B und Aceton/Methanol ergeben die Verbindung (I) vom Schmelzpunkt 221 bis 223° C (Zersetzung).

Analyse für C₂₆H₃₂F₂O₇ (494,52):

C 63,14, H 6,52, F 7,68;
C 62,89, H 6,56. F 7,70.

Berechnet:
gefunden:

UV (95% C₂H₅OH): X_n,,, 238 nm (ε 17 250).

NMR (CDCI₃ O): C-18 (0,98), C-19 (1,53), 16-CH₃(1,34, J = 7), CH₁CO- (2,08, 2.12), -CH₂O- (4,32, 4,78. J = 17), 11-H(m, bei 4,40 zentriert), V₂ · 6 H (m, bei 5.75 zentriert), 2-H, 4-H (6,15-6.50), 1-H (7,00-7,30).

Md(CHCI₃) +61°.

Beispiel 2

a) 6λ-Fluor-17,21 -dihydroxy-16j3-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (7)

4,6 g der Verbindung (3) und 2,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-Benzochinon in 40 ml trockenen Dioxans werden 24 Stunden bei 95⁰C gerührt, dann werden weitere 0,5 g DDQ zugesetzt, und es wird noch 22 Stunden er-

809 581/197

hitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 15° C abgekühlt und filtriert Die Feststoffe werden mit Dioxan gewaschen, das Filtrat wird bei vermindertem Druck in Gegenwart von 32 g Florisil/Magnesiumsilicat eingeengt Die Florisil enthaltende Verbindung (7) wird am Kopf einer Säule mit 250 g Florisil aufgegeben. Beim Eluieren mit 2£ 1 5% und 2^ 1 10% Aceton/Skellysolve B wird nur wenig Material entfernt Beim weiteren Eluieren mit 5115% Aceton/Skeliysolve B und Vereinigen der gemäß Dünnschichtenchromatogramm reinen Fraktionen wird die Verbindung (7) in Form eines weißen Schaums erhalten.

NMR (CDCl₃O): C-18 (0,74), C-19 (1,41), 16-CH₃ (1,38, J=6), CH₃CO- (2,13, 2,17), -CH₂O- (4,45, 4,90, J = 17), 11-H (m, bei 5,7 zentriert) 2-H, 4-H (6,25-6,55), 1-H (7,1-7,4)·

b) 90,1 l-Epoxy-6a-fluor-17,21-dihydroxy-iep-methylpregna-1,4-dien-3^0-dion-17,21 -diacetat (9)

3 g der Verbindung (7) wurden im wesentlichen nach der Vorschrift von Beispiel Ib) in das Bromhydrin (8) und dann in das Epoxyd (9) umgewandelt 2,66 g des rohen Epoxyds (goldfarbener Schaum) wurden an 125 g Silikagel chromatographiert Beim Eluieren mit 2,81 99 :1-Methylenchlorid/Aceton wurden die weniger polaren Verunreinigungen entfernt beim fortgesetzten Eluieren mit 74 :1-Methylenchlorid/Aceton erhielt man produkthaltige Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm rein waren. Durch Kristallisieren aus Methanol wurde die Verbindung (9) vom F. 225 -227,5° C (Zersetzung) erhalten.

NMR (CDCl₃O): C-18 (0,87), C-19 (1,41), 16-CH₃ (Ul, ] = 6), CH₃CO- (2,10), 11-H (332), -CH₂O- (4,33, 4,71, J = 16), '/2 ■ 6-H(m, bei 5,8 zentriert), 1-H, 2-H, 4-H (6,0-6,7).

c) 6«,9«-Difluor-t 10,17,21-trihydroxy-16/?-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (1)

Die Verbindung (9) wurde mit Fluorwasserstoff/ Tetrahydrofuran nach der Vorschrift von Beispiel Ic behandelt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man eine Probe vom F. 217—219°C (Zersetzung), die gemäß Dünnschichtenchromatogramm nur Spuren an Verunreinigungen enthielt. Durch erneutes Chromatographieren und Umkristallisieren erhält man die Verbindung (1) praktisch frei von Verunreinigungen.

Beispiel 3

a) 6<x,9«-Difluor-l Ijj.^i-trihydroxy-iep-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-l 7,21 -methyl-orthoacetat (11)

Eine Lösung von 1238 g 6«,9a-Difluor-llj3,17,21-trihydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion (10) in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 360 ml Benzol verdünnt, dann wurden 66 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugesetzt, und das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt. Nachdem 10 ml Destillat aufgefangen worden waren, erfolgte der Zusatz von 10 ml Trimethylorthoacetat, dann wurde rasch weiterdestilliert. Nach 30 Minuten (175 ml Destillat) wurden nochmals 24 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugegeben. Die Reaktion wurde noch 10 Minuten fortgesetzt (215 ml Destillat), dann wurde die Lösung unter Stickstoff abgekühlt und mit 0,2 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol in einen Scheidetrichter überführt, 3 χ mit je 100 ml 1 n-Kaliumbicarlionatlösung und 1 χ mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert und eingeengt wobei man die Verbindung (11) in Form eines weißen Feststoffs erhielt, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

b) 6^a-Difluor-llß,17,21-trihydroxy-16p-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-l 7-acetat (12)

Eine Lösung des Rohprodukts (U) aus Stufe a) in 700 ml heißen Methanols wurde auf 25° C abgekühlt und

ίο mit 140 ml pH 3-Puffer aus 5 Volumenteilen wäßriger Kaliumhydrogenphthalatlösung (0,05 M) im Gemisch mit 1 Volumenteil 0,10 η-Salzsäure versetzt Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 24 Stunden stehengelassen, dann wurde unter Rühren langsam mit 520 ml Wasser verdünnt Nach dem Abkühlen auf 10⁰C wurde das Produkt gesammelt mit Wasser gewaschen und bei 80⁰C getrocknet Dabei erhielt 3ian die Verbindung (12), die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogen war.

c) 6«,9«-Difliior-1 1ö,17,21-trihydroxy-16ß-methylpregna-1 ^-dien^O-dion-17,21 -diacetat (1)

5,50 g der Verbindung (12), in 5 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid gelöst wurden bei 5° C 30 Stunden stehengelassen, dann wurde das Gemisch mit 10 ml Aceton verdünnt und auf 10⁰C abgekühlt Anschließend wurden unter kräftigem Rühren sehr langsam 100 ml Wasser zugegeben.

Nach 6stündigem Abkühlen auf 5°C wurde der Nie-

jo derschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet wobei man das Produkt (1) erhielt Spurenverunreinigungen können falls erwünscht durch Chromatographieren und Umkristallisieren nach der Vorschrift von Beispiel 5 entfernt

j-, werden.

Beispiel 4

a) 17a,21-Dihydroxy-160-methylpregna-4,9(l 1)-dien-3,20-dion-21-benzoat(13)

Eine Lösung von 13 g des Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplexes in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird im Verlauf von etwa 6 Minuten unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch aus 7,0 g I7«,20a,21-Trihydroxy-16/?- methyl-4,9(11)-pregnadien-3-on-21-benzoat in 37 ml Dimethylsulfoxyd und 34 ml Triäthylamin zugetropft, wobei die Temperatur bei etwa 20⁰C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur ca. eine Stunde gerührt, dann wird ?sr pH-Wert des Ge-

-j(i mischs durch Zusatz von 18%iger wäßriger Salzsäure auf 4,5 eingestellt. Das Gemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt und filtriert. Die so erhaltenen Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6,95 g des teilweise oxydierten

,-, Produkts erhält. Die so erhaltenen 6,95 g Produkt werden nochmals nach dem obigen Verfahren oxydiert, dabei erhält man 6,5 g Material, welches mit 30 ml Methanol verrieben wird und dabei 5,70 g (81,7%) oxydiertes Produkt liefert. Dieses Produkt wird aus

W) Methanol kristallisiert, dabei erhält man 4,7 g 17<x,21-

Dihydroxy-l6/?-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-benzoat (13) vom F. 198,5-203,5° C; [ft]_o +167° (CHCI₃).

Wiederholt man das Verfahren, jedoch unter Ersatz

h-, des 20« Isomeren durch 17«,20/?,21-Trihydroxy-16/l· methylpregna-4,9(1 l)-dien-3-on-21-benzoat, so erhält man ebenfalls das 17ä,21 -Dihydroxy- 16/3-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-21-benzoat (13).

20

b) 17,2 l-Dihydroxy-160-methylpregna-4,9(1I)-dien-3,20-dion (14)

Eine Lösung von 18,4 g 17,21-Dihydroxy-16|3-metnylpregna-4,9(l l)-dteri-3,20-dion-21-be!izoat (13) in 400 ml siedenden Methanols wird in Stickstoff auf 32° C abgekühlt, dann werden 3,04 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird IV2 Stunden bei 26—30°C gerührt, dann wird die gelbe Lösung mit Essigsäure angesäuert Danach werden 100 ml Wasser laagsam zugesetzt, das Methanol wird bei vermindertenii Druck abgedampft (Badtemperatur 30—40°C), bei gleichzeitigem Zusatz von 170 ml Wasser, wobei man ein Endvolumen von etwa 370 ml erhält Das Gemisch wird dann in einem Eisbad 45 \ΐ Minuten gerührt, der Niederschlag wird gesammelt und bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet Dabei erhält man 14,12 g (99%) der Verbindung (14) vom F. 167-168°C.

c) 17,21-Dihydroxy-16jS-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-acetat (16)

14,12 g des 17,21-Diols (14) werden mit 20 ml Pyridin und 40 ml Acetanhydrid 5 Stunden gerührt Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Wasser auf 500 ml verdünnt danach wird das Produkt isoliert und bei 8O⁰C im Vakuum getrocknet Dabei erhält man 15,31 g (97%) der Verbindung (16). Eine Probe dieser Verbindung wird mehrmals aus Aceton/Skellysolve B kristallisiert, wobei man die anaiysenreine Probe vom F. 209,5—216°C, [λ]_ο +136° (C=0,91 CHCS), X_m» 239 nm (ε 17 450) erhält.

d) 3,17,21-Trihydrox;-16j3-n· vthylpregna-3,5,9(l I)-trien-;»0-on-3,17,21-triacetat (15)

Ein Gemisch aus 11 g der Vl. bindung (16), 275 ml Benzol und 137 ml Isopropenylacetat, welches 0,4 ml Bestandteile 85%ige Phosphorsäure enthält, wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit 1 ml Triethylamin behandelt und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man die Verbindung (15) in Form eines grauen Öls erhält, welches beim Stehen langsam kristallisiert. Ein Teil wird an Silikagel Chromatographien, dabei wird das kristalline Material (15) mit 50:1-Methylenchlorid/ Aceton eluiert. ·»·>

NMR (CDCW): C₁₈ (0,70), C-19 (1,17), 16-CH₃ (1,36, J = 7), CH₃CO- (2,17), -CH₂O- (4,43, 4,85, J = 16), 4-H, 6-H, 11-H (5,3-5,9).

Das Triacetat (15) wird auch erhalten, wenn man das 17,21-Diol (14) auf obige Weise behandelt. ϊο

e) 6a-Fluor-17,21 -dihydroxy-16/?-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (3)

133 g der Verbindung (15) werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 30 ml Wasser verdünnt. Unter >^r> Rühren, Aufrechiierhaltung einer Temperatur von 30°C und einer Azidität von etwa pH 4 durch gleichzeitige Zugabe von 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wird ein Strom aus Perchlorylfluorid in die Lösung eingeführt. Sobald das Ausgangsmaterial verbraucht ist, tio wird das Reaktionsgemisch mit einem Stickstoffstrom durchspült und dann mit Benzol verdünnt. Der Benzolextrakt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14 g eines gelben Schaums erhält, der hauptsächlich aus b> einem Gemisch aus (3) und dem entsprechenden 6ß-Fluor-Isomeren besteht. Um das Gemisch der 6-Fluor-Isomeren (17) in ein Gleichgewicht zu bringen und einen größeren Anteil an der gewünschten Verbindung (3) zu erzielen, wird das gesamte Reaktionsgemisch in 40 ml Chloroform gelöst und mit 0,60 g des Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplexes behandelt Die Lösung wird dann etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13,8 g eines braunen Schaums erhält, der an in Methylenchlorid gepacktem Florisil chromotographiert wird. Eeim Eluieren mit steigenden Acetonkonzentrationen in Methylenchlorid werden Fraktionen erhalten, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm ausschließlich das 6«-Fluor-Isomere enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man die Verbindung (3) vom F. 190— 192° C (Zersetzung).

UV (95% C₂H₅O₁₁): A_m„ 234 nm (ε 17 100); IR Mineralöl, cm-'): 1755, 1725, 1680, 1620, 1250, 1235, 1200, 1075,975 und 875.

Analyse für C₂₅H₃₃FO₆ (460,52):
Berechnet: F 4,13;
gefunden: F 4,47.

Die Verbindung (3) ist in jeglicher Hinsicht mit dem Produkt von Beiisiel la identisch und kann nach Beispiel 1, Stufen b) bis d) weiterverarbeitet werden.

Die erfindungsgemäße neue Verbindung (1) kann wie folgt formuliert werden:

Beispiel A

Mit Wasser abwaschbare Creme
Folgende Bestandteile werden verwendet:

(GewyGew.)

6a,9a-Difluor-1 \ß,U,2\-ir\\\ydTovy-\6ß- 0,025

methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17.21 -

diacetat (1)

Mineralöl 6,0
Petrolatum 15,0

Polyäthylenglycol 1000-monocetyläther 1,8

Ketostearylalkohol 7,2

Chlorcresol 0,1
Destilliertes Wasser auf 100 Gewichtsteile

Das Steroid (i) wird in einer Kugelmühle mit wenig Mineralöl auf eine Teilchengröße von weniger als 5 Mikron vermählen. Das Wasser wird zum Sieden erhitzt, dann wird das Chlorcresol zugesetzt, und die Lösung wird auf 65°C abgekühlt. Sodann werden Petrolatum, Ketostearylalkohol und Polyäthylenglycoläther unter Erwärmen auf 65° C miteinander vermischt. Die gemahlene Steroidsuspension wird dann der Schmelze zugesetzt, wobei der Behälter mit Mineralöl nachgespült wird. Die so erhaltene Steroid-Ölphase wird bei 6O⁰C zu der wäßrigen Chlorcresolphase von 65° C zugegeben. Dann wird das Gemisch unter Abkühlen über den Gelierungspunkt (40-45⁹C) rasen gerührt, und anschließend wird noch mit einer Geschwindigkeit nachgerührt, die hinreichend langsam ist, so daß die Creme sich verfestigen kann.

Die mit Wasser abwaschbare Creme kann zur Behandlung der meisten, auf Steroide ansprechenden Dermatosen angewandt werden, wobei man mit oder ohne Verband arbeiten kann.

Eine geringe Menge der Creme wird auf die betroffene Hautstelle 2- oder 3 χ täglich nach Bedarf appliziert zur Behandlung von atopiseher Dermatitis, Neurodermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoeischer Dermatitis, Ekzem-Dermatitis, Pruritis ani, Intertrigo, intertriginöser Psoriasis und dgl.

Die Steroidmenge kann auf 0,05% (GewVGew.) erhöht werden zwecks Herstellung einer höher wirksamen Creme, oder man kann die Menge auf 0,01 oder 0,005% senken, wobei man eine Creme niedrigerer Wirksamkeit erhält

Beispiel Al
Mit Wasser abwaschbare Creme

Eine Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile	%
	(GewiGew.)
Verbindung (1)	0,05
Stearinsäure	10,0
Sorbitmonostearat	5,0
Sorbitmonooleat	1,0
Polyoxyäthylen-sorbit-monostearat	2,6
Zitronensäure	0,01
Sorbinsäure	0,2
Propylenglycül	15,0
Destilliertes Wasser auf 100 Gewichtsteile

Bestandteile

%
(GewVGew.)

6«,9«-Difluor-110,17,21 trihydroxy-16j3- 0,025

10,0
5,2
1,0
2,8
0,01
0,20
5,0

yp

diacetat (1)
Stearinsäure
Sorbit-monostearat
Sorbit-monooleat
Polyoxyäthylen-sorbit-monostearat
Zitronensäure
Sorbinsäure
Propylenglycol
Destilliertes Wasser auf 100 Gewichtsteile

Ein Gemisch aus Stearinsäure, Sorbit-monooleat, Sorbit-monostearat und Polyoxyäthylen-sorbit-monostearat wird auf 60 bis 65°C erwärmt und unter Rühren zu einer Lösung zugegeben, die Zitronensäure und Sorbinsäure in Wasser von 60—65°C gelöst enthält. Das Gemisch wird bei 60—65°C gerührt, dann wird nach dem Abkühlen auf 50⁰C eine Lösung des Steroids (1) in Propylenglycol zugegeben. Die Steroidmenge kann auf 0,05 Gew.-% erhöht werden, wobei man eine höher wirksame Creme erhält, oder man kann die Steroidmenge auf 0,01 oder 0,005 Gew.-% senken, wobei man eine Creme mit Erhaltungsdosis von niedrigerer Wirksamkeit erhält.

Beispiel C Salbe

Folgende Bestandteile werden zu einer Formulierung verarbeitet;

Bestandteile

Die Zubereitung erfolgt wie in Beispiel A.

Beispiel B
Mit Wasser abwaschbare Creme

Folgende Bestandteile werden in einer Zubereitung verarbeitet:

% (GewVGew.)

6«,9a-Difluor- ]^

methylpregna-1 ^-di

diacetat (1)
Mineralöl
Petrolatum auf 100 Gewichtsteile

-17,21-

0,025

10,0

Das Steroid wird in wenig Mineralöl in einer Kugelmühle auf eine Teilchengröße von vorzugsweise meist unter 2 Mikron zerkleinert Die resultierende Paste wird verdünnt und mit restlichem öl aus der Kugelmühle gespült und unter sorgfältigem Vermischen zu einer Suspension verarbeite'.. Die Suspension wird dem gewalkten Petrolatum von 50° C zugegeben, dann wird das Gemisch unter Rühren abgekühlt, so daß man eine homogene Salbe erhält.

Eine geringe Menge dieser Salbe wird auf die betrofiene Stelle 2- oder 3 χ täglich je nach Bedarf zur Erleichterung von atopischer Dermatitis aufgetragen.

Die Steroidmenge kann auf 0,05% erhöht werden, wobei man eine stärker wirksame Salbe erhält, oder man kann die Menge auf 0,01 oder 0,005 Gew.-% senken, wobei eine schwächer wirksame Salbe resultiert.

Beispiel D Salbe

Folgende Bestandteile werden zu einer Zubereitung formuliert:

Bestandteile

Gew^Gew.

6«,9ft-Difluor-l Ij3,l 7,21-trihydroxy-

17,21-diacetat (1)
⁴' Wollfett

Propylenglycol

Petrolatum auf 100 Gewichtsteile

0,025

4,0 5,0 5,0

Ein Gemisch aus dem Wollfett und Petrolatum wird auf 60—65°C erwärmt und mit einer auf 60—65°C erwärmten Lösung des Steroids in Propylenglycol versetzt. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, so daß man eine homogene Salbe erhält.

Diese Formulierung wird hauptsächlich ohne Verband zur Behandlung trockener, schuppiger, ichthyotischer entzündlicher Dermatosen eingesetzt, bei denen die erweichenden Eigenschaften der Salbe günstig sind, und bei denen bisher gewöhnlich abdichtende Verbände verwendet wurden,

Beispiel E Salbe

Formulierungen gemäß D werden nochmals hergestellt, jedoch unter Ersatz des Propylenglycols durch eine gleiche Menge Butan-2,3-diol.

Beispiel F
Lotion (Öl-in-Wasser)

201 einer Standard-Lotion werden wie folgt hergestellt: Jeder Milliliter enthält

1mg 6iX.9A-Difluor-110,17,21 -tri- 20 g

hydroxy-1 öjJ-methylpregna-1A-dien-3,20-dion-17,21 -diacetat (I)

2 mg Mcthylparabcn 40 g

3 mg n-Butyl-p-hydroxybenzoat 60 g
0.1mg Zitronensäure 2 g

25 mg Propylenglycol 500 g

20 mg Polysorbat 80 400 g

25 mg Glyeerylmonostearat-diäthylamino- 500 g

äthyl-oleylamid-phosphat*)
10 mg Walrat 200 g

en!!or>!sie^r!es Wasser auf 20!
*) »Tegacid« regulär (Goldschmidt Co.).

Methvlpaiaben. n-Butyl-p-hydroxybenzoat, Zitronensäure und Steroid werden in Propylenglycol gelöst. Zu 9 I entionisiertem Wasser von 70—80⁰C werden die Propylenglycollösung, Polysorbat 80, Glycerylmonostearat-diäthylaminoäthyl-oleylamid-phosphat und Walrai zugegeben. Die Temperatur des Gemischs wird 30 Minuten bei 70—80'C gehalten, dann läßt man spontan auf 35 —45'C abkühlen. Sodann wird mit Wasser auf 201 aufgefüllt, und das Gemisch wird gerührt, filtriert und durch einen Homogenisator geführt. Nach der Homogenisierung wird die Lösung langsam gerührt, damit eingeschlossene Luft entweicht, und anschließend in geeignete Behälter abgefüllt.

Die Lösung ist verwendbar zur Behandlung bestimmter entzündlicher Dermatosen wie Kontaktdermatitis, chronischer Ekzem-Dermatitis. seborrhoeischer Dermatitis, äußerlicher Otitis. atopischer Dermatitis und intertriginöser Psoriasis.

Beispiel G
Salbe

Formulierungen gemäß Beispiel D werden hergestellt, jedoch unter Ersatz des Propylenglycols durch die gleiche Menge 1.3-!3utandiol.

Beispiel H
Salbe

Formulierungen gemäß Beispiel D werden hergestellt, jedoch unter Vermindc-ung der Menge an Steroid (I) auf 0.01 Vo.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung geeigneter Lösungen für lokale oder topische Anwendung.

Beispiel I

Lösung Folgende Formulierung wird zubereitet:

Bestandteile %

(GewVGew.)

6«3a-Difluor-l \ß,\ 7,21 -trihydroxy- 0,01

! 6/?-methy!pregna-! ,4-dien-3,20-d!on- &s

17,21 -diacetat (1)

23-Butandiol 99,98

Zitronensäure 0,01

Das Steroid (1) wird mit einer Lösung von Zitronensäure in 2,3-Butandiol verrührt, bis eine klare Lösung bei Raumtemperatur erhalten ist.

Die Lösung eignet sich zur Behandlung von Schädigungen in behaarten oder intertriginösen Bereichen, beispielsweise an der Kopfhaut, dem äußeren Ohr, in der Achsel- oder Leistengegend und an den Fingern, zur Besserung von Krankheitsbildern wie seborrhoeischer Dermatitis, chronischer Ekzem-Dermatitis, äußerlicher Otitis. anogenitaler Dermatitis. Kontaktdermatitis, Syndromen durch Schweißzurückhaltung, intertriginöser Psoriasis und dgl.

Beispiel J
Lösung

Eine Formulierung gemäß Beispiel 1 wird hergestellt, jedoch unter Ersatz des 2.3-Butandiols durch die gleiche Menge Propylenglycol.

Beispiel K
Lösung

Eine Formulierung gemäß Beispiel I wird hergestellt, jedoch unter Ersatz des 2.3-Butandiols durch die gleiche Menge 1.3-Butandiol.

Beispiel L
Lösung

Eine Formulierung gemäß Beispiel I wird hergestellt, jedoch unter Ersatz des 2,3-Butandiols durch eine gleiche Menge 95%igen Äthylalkohols. Bei diesem Präparat kann die Zitronensäure weggelassen werden, wobei man trotzdem ein brauchbares Produkt erhält.

Beispiel M
Augen- und Ohrentropfen

Aus den folgenden Bestandteilen wird unter Anwendung konventioneller pharmazeutischer Techniken ein steriler Träger hergestellt. Er enthält pro ml:

4.5 mg Natriumeitrat 49,5 g

120 mg Polyäthylenglycol 4000 1320 g

0.2 g Myristyl-j'-picoliniumchlorid 2,2 g

1 mg Polyvinylpyrrolidon 11 g

Natriumhydroxyd zum Einstellen

von pH 7 bis 7,4

Injektionswasser auf 11 000 ml

Das sterilisierte mikronisierte Steroid (1) wird d"m obigen Träger in einer Menge von 11 g zugesetzt, wobei man eine Endkonzentration von 0,1 Gew.-°/o erhält

Die Zubereitungen werden unter garantiert sterilen Bedingungen in 5-mI-Fläschchen abgefüllt und zur Behandlung von Augen- und Außenohr-Entzündungen verwendet

Beispiel N Rektalsuppositorien

1000 Suppositorien von jeweils 24 g Gewicht, die 1 mg des mikronisierten Steroids enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Zinkoxid 624 g

Propylenglycol 1624 g Polyäthylenglycol 4000 auf 2500 g

Das Steroid (I) und Zinkoxid werden dem Propylenglycol zugegeben, und das Gemisch wird bis zur Bildung einer gleichmäßigen Dispersion vermählen. Das Polyäthylenglycol 4000 wird geschmolzen und dann unter Rühren langsam mit der Propylenglycoldispersion versetzt. Die Suspension wird in nichtgekühlte Formen mit 40°C eingegossen. Man läßt abkühlen und verfestigen, dann werden die Suppositorien aus den Formen entnommen und eingewickelt.

Die Suppositorien werden rektal zur lokalen Behandlung von Entzündungen und Infektionen sowie anogenitaler Pruritis angewandt.

Beispiel O
Salbe zur Mastitis-Behandlung

1000 g einer Salbe zur Behandlung von Mastitis bei Milchvieh werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

6«,9«-Difluor-l 1/3,17,21-trihydroxy- 0,25 g

I öjS-methylpregna-1,4-dien-

3,20-dion-17,2l-diacetat (I)

Mineralöl 300 g

Chlorbutanol, wasserfrei 5 g

Polysorbat 80 5 g

2% Aluminiummonostearat-Erdnuß- 400 g

ölgel

Petrolatum auf 1000 g

Das Steroid wird mit dem Mineralöl zu einer gleichmäßigen Dispersion vermählen. Chlorbutanol, Polysorbat 80, Erdnußöl-Gel und Petrolatum werden unter Bildung einer Schmelze auf 49°C erwärmt, dann wird die Mineralöldispersion eingerührt. Unter fortgesetztem Rühren läßt man die Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen (wobei sie geliert), dann wird sie in Mengen von 10 g in Mastitis-Spritzen abgefüllt.

Beispiel P
Troches

10 000 Troches werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

6«,9a-Difluor-l Ij3,17,21-trihydroxy- 0,50 g
16j3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1)
Calciumstearat 150 g

Pulverzucker auf 5000 g

Die pulverförmigen Bestandteile werden sorgfältig vermischt und dann nach üblichen Tablettierverfahren zu Troches von 0,5 g komprimiert

Die Troches werden im Mund aufbewahrt unter langsamer Lösung, wobei Entzündungen der Mundhöhle bekämpft werden.

Beispiel Q Wäßrige Suspension zur Injektion

Ein Suspensionsträger wird aus	folgenden Stoffen
hergestellt:
Polyäthylenglycol 4000	30 g
Kaliumchlorid	11,2g
Polysorbat 80	2g
Methylparaben	13 g
Propylparaben	0,2 g
Injektionswasser auf 1000 ml

Die Parabene werden zur Hauptmenge des Wassers zugegeben und unter Rühren und Erwärmen auf 65°C darin gelöst. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und die restlichen Bestandteile werden zugegeben und gelöst. Dann wird die zum Auffüllen benötigte restliche Wassermenge zugesetzt, und die Lösung wird einer Sterilfiltration unterworfen. Der so erhaltene sterile Träger wird dann mit 5 g des Steroids (1) vermischt, das vorgängig auf eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron zerkleinert und mit Äthylenoxyd sterilisiert worden ist. Das Gemisch wird durch eine sterilisierte Kolloidmühle geführt und unter aspetischen Bedingungen in sterile Behälter abgefüllt, die dann verschlossen werden. Ein Milliliter dieser Suspension enthält 5 mg des Steroids. Die Verabreichung erfolgt intramuskulär in l-ml-Dosen zur Erleichterung von Arthritis-Schmerzen und zur Erzielung einer anhaltenden Linderung von Gelenkentzündungen.

Beispiel R
Orale Tabletten

10 000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 mg können aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

6a,9a-Difluor-l 10,17,21-trihydroxy- 5 g

160-methylpregna-1,4-dien-

3,20-dion-l7,21-diacetat (1)

Lactose 1600 g

Der feinpulverisierte Wirkstoff und die Lactose werden gut gemischt und mit Sirup-Stärke-Paste granuliert. Bei der Kompression werden Stärke, Talkum und Calciumstearat als Gleitmittel verwendet.

Die Tabletten können verwendet werden zur systematischen Behandlung von rheumatoider Arthritis, allergischen Dermatosen, atopischer Dermatitis, Ekzem-Dermatitis, Asthma, Serum-Krankheit, Arzneimittel-Empfindlichkeit, Bursitis, Synovitis, Tenosynovitis, optischer Neuritis und akutem Rheumafieber.

Beispiels

Orale wäßrige Suspension

Eine wäßrige Suspension zur oralen Verabreichung mit 0,5 mg Steroid pro Teelöffel (ca. 5 ml) wird aus -,o folgenden Bestandteilen hergestellt:

6(x,9a-Difluor-110,17,21-trihydroxy- 0,1 g
16/f-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1)

Konservierungsmittel 2 g

Aroma nach Bedarf Wasser (USP) auf 1000 g

Konservierungsmittel und Aroma werden in Wasser gelöst Der mikronisierte Wirkstoff wird zugegeben, und das Gesamtgemisch wird homogenisiert

Beispiel T Orale Gelatinekapseln

1000 Gelatine-Kapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 0,25 mg Steroid können aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

27 28

6(X.9«-Difluor-1 Ι^,ί7,21 -trihydroxy- 0,25 g Carboxypolymethylen-Polymer*) 0,75g

l6/?-methylpr(!gna-l,4-dien- Diisopropanolamin 0,75 ml

3,20-dion-17,2Ii-diacetat (I) Destilliertes Wasser auf 100,0 g

Rest Pflanzenöl

-, *) Carbopol 940 (B. F. Goodrich Co.).

Der mikronisierle Wirkstoff und das öl werden vermischt, das Gemisch wird in herkömmlicher Weise in Das Steroid wird in Isopropanol gelöst, die Lösung Gelatinekapseln eingekapselt. wird mit dem Wasser vereinigt. Dann erfolgt Zusatz

des Carboxypolymethylen-polymeren, worauf bis zur

B e i s ρ i e I U '" gleichmäßigen Verteilung gerührt wird. Sodann wird

das Diisopropanolamin zugegeben, und man rührt noch,

6«,9ix-Difluor-1 l/U 7,21 -trihydroxy- 0,05 g bis ein glattes Gel erhalten wird.

16^l-methylpregna-l,4-dien- Während des Rührens wird das flüssige Dimethylpoly-

3,20-dion-l7,21-diacetat (1) siloxan langsam zugesetzt. Das cremeartige Material

flüssiges Dimethylpolysiloxan 25,0 ml η eignet sich zur Verwendung als topisches entzündungs-

lsopropanol 22,OmI hemmendes Mittel.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   r-l l/?,17,21-trihydroxy-16/?-methyI-pregna-1 ,^dien-S^O-dion-17,21 -diacetat
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspnich 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   (a) 6«-Fluor-17^1-dihydroxy-16^-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion-17,21-d!acetat mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid zum 9«-Brom-6a-fluor-110,17,21 -trihydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-l 7,21-diacetat umsetzt, dieses mit Kaliumacetat zum 90,11-Epoxy-6«-fluor-17^1-dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3^0-dion-17^1-diacetat umsetzt und letzteres mit Fluorwasserstoff behandelt, oder

   (b) 6ce,9Ä-Difluor-1 I^,l7^1-trihydroxy-16^-methylpregna-4-en-3^0-dion-17,2 i -diacetat mit einem in 1-Stellung dehydrierenden Mittel umsetzt, oder

   (c) 6<x3Ä-DifIuor-l 10,17,21-trihydroxy-160-methylpregna-1,4-dien-3^0-dion-17-acetat mit Acetanhydrid umsetzt
3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung 6«3«-Dinuor-l 10,17,21-trihydroxy- 160-methylpregna-1,4-dien-3^0-dion-17,21 -diacetat als Wirkstoff.