DE733297C - Verfahren zur Darstellung in der Seitenkette teilweise oder ganz abgebauter Oxydationsprodukte von Verbindungen der Cyclopentanohydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung in der Seitenkette teilweise oder ganz abgebauter Oxydationsprodukte von Verbindungen der Cyclopentanohydrophenanthrenreihe Die Oxydation von Verbindungen der Cydopentanohydr,ophemanthreinreihe mittels Chromsäure zur Gewinnung in der Seitenkette teilweise oder ganz abgebauter Oxydationsprodukte wurde bisher so vorgen.onimen, daß man den zu oxydierenden Stoff und die Chromsäure in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, insbesondere. in Eisessig, löste und so. aufeinander einwirken ließ. Man ,arbeitete also, wie dies bei Reaktionen von IoTganischen Substanzen in der Regel üblich ist, 'm homogenen System.
• Es wurde nun gefunden, daß es nicht notwendig i$t, dem. zu oxydierenden Stoff und das Oxydationsmittel in, einem organischen Lösungsmittel gelöst anzuwenden, sondern daß man auch beim Arbeiten im heterogenen Sy- stem, z. B. mittels wäßriger Chromsäure, die oybengenannten Oxydationsprodukte erhalten lmnn. Überraschenderweise ist diese Art des Arbeitens sogar eine besonders vorteilhafte; es 'hat sich nämlich gezeigt, daß der nicht zur Herstellung der gewünschten Oxydationsprodukte in Anspruch genommene Ausgangsstoff nicht zerstört wird, wie das beim Arbeiten im homogenen System weitgehend geschieht, sondern zu einem großen Teil unverändert zurückgewonnen und zu =einem neuen Ansatz verwendet werden kann.
• Dias Verfahren bietet die weiteren Vorteile, daß -man bei der besonders vorteilhaften AusfiiUrungsfoirm, _ beim Arbeiten mit wäßriger Chromsäure, weniger organische Lösungsmittel verbraucht, als dies bisher der Fall

  war, und bei der Oxydation von Verbindun-

  gen mit einer Doppelbindunty im Berngerüst

  des Zusatzes von 11alogetz, entraten kann.

  Gegenstand des Verfahrens ist also die 1=)ar-

  stellung von in der Seitenkette ganz oder teil

  weise abgebauten Osydationsprodukteii von

  Verbindungen der Cyelope:ntano@liydrDpli:en-

  anthrenreihe durch Oxydation im heterogenen

  Medium, insbesondere mittels wäßriger

  Chromsäure.

  Unter Cyclo:pentanoliydropli.ena!titlireuver-

  bindumgen sollen hier alle diejenigen verstan-

  den «erden, welche das Kern-' criist der Ste-

  rine besitzen und am Kohlenstoffatoni 1; eine

  kürzere oder längere Seitznlwtte tragen. Das

  Xerugerüst kann ilm übrigen beliebig substitu-

  iert sein; insbesondere kommen solche Ver-

  bindungen in Betracht, welche in Stellung

  eine Hydroxylgruppe tragen, wie Sterine und

  Gallensäuren, ferner die aus den Steri:neii

  durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in

  Stellung 3 in eine Carbonylsauerstolfgruppe

  gebildeten Ketolie. Auch lialogenierte Ver-

  bindungen kommen für das Verfahren in Be-

  tracht. Das Kerngerüst kann vollständig hy--

  drIert sein; es können sich aber auch eine

  oder mehrere Doppelbindungen in ihm be-

  finden.

  Soweit die Verbindungen freie Hydrosyl-

  gruppen tragen, kann es zweckmäßig sein,

  diese z. B. durch Verätlierung oder Ver-

  esterung zu - substituieren. Geht man z. ß.

  von den Stearinen aus, so gelangt man durch

  Oxydation der freien Verbindungen zu Keto-

  carboonsäuren oder Diketonen, während nian

  aufs verätherten bziv. veresterten Sterinen zu

  Atbern bzw. Estern der Osycarbonsäwren und

  Osyketone kommt, aus welchen de freien

  Osycarbonsäuren und Osyketone durch Ver-

  seifung ,gewonnen werden können.

  Bei der Durchführung der Reaktion im

  heterogenen Meditnm ist es zweckmäßig, für

  eine möglichst innige Berührung zwischen

  dem zu oxydierenden Stoff und dem Osy-

  dationsinittel zu sargen. Diese innige Die-

  rührung kann z. 13. durch feine Verteilung des

  zu oxydierenden Stoffes mittels mechanischer

  Vorrichtungen oder in der Weise .erfolgen,

  daß man ihn in einem geeigneten orgainischen

  Lösungsmittel löst und aits dieser Lösung,

  z. B. durch Eingießen in die wäßrige Chrom-

  säure, ausfällt. Gegebenenfalls kann auch

  der zu oxydierende Stoff in einem organischen

  Lösungsmittel gelöst und diese Lösung z.13.

  in der wäßrigen Chromsäure mehr oder

  weniger fein verteilt emul,gi:.ert sein.

  Die Aufarbeitung der Oxydationsgemische

  erfolgt, zweckmäläig nachdem .ein etwa vor-

  handener überschuß an Oxydationsmittel

  durch Auswaschen entfernt ist, nach den für

  die- Anreicherung und P#:eindarstellu,ug_ sol-

  eher Oxydationsprodukte üblichen Arbeits-

  weisen._=Man trennt z. B. die gebildete » s@ttiien

  Oxydationsprodukte mittels Alkali ab, entfernt

  leicht flüssige Spaltprodukte durch Destil-

  lation, insbesiondere mittels N\"asserdampf, und

  gewinnt aus dem so isolierten Anteil der neti-

  tralen Produkte, nach Abtrennung der Haupt-

  inenge des unveränderten Ausgangsmaterials

  durch geeignete physikalische oder chemische

  Anreicherungs- und Trenilungsinetliodcn, w-ic

  z. B. Adsorption, Extraktion mit sauren -Mit-

  teln, insbesondere mit starken Säuren, Belian-

  deln mit hetoreagenti.en und Aufspaltung der

  so gewonnenen Kondensatinnsprodukte. lfnch-

  vaktiti,mdestillation oder Stublimation. frik-

  tionici-te Kristallisation bzw. eine @"creiniguiig

  zweier oder mehrerer dieser \laßnalimen, clie

  reinen Ketone.

  Falls von halog enierten Stollen ausgegan-

  gen wurde, so: muß in den Gang der Auf-

  arbeitung die Euthalogenierung eingeschoben

  werden.

  Von den verfahrensgemäß herstellbaren

  Verbindungen besitzen die Osyketo,ne sowie

  deren Ester und die Diketone besondere Be-

  deutung, weil sich unter ihnen eine Anzahl

  von. Stoffen befindet, welche die Wirksamkeit

  von Sexualhormonen, zeigen oder durch ein-

  fache chemische Maßnahmen in solche uni-

  gewandelt werden können.

  Das Verfahren der Osyda.tion im Hetero.

  gen:en Medium gibt bei Einsatz von D9broin-

  cholesterinacetat etwa die gleichen Ausbeuten

  an Dehydroandrasteron, wie sie B u t e n a n d t

  (Hoppe Seyler's Zeitschrift für physiologische

  Chemie 237, 71-1 in homogenem Mediu,ni er-

  halten hat. Die Herstelltnig nach dein an-

  gemeldeten Verfahren isst aber einfacher-

  Außerdeni wird der bisher verwendete Eis-

  essig erspart. Bezüglich anderer Hormone,

  wie z. B. des Progesterons, stellt das Ver-

  fahren das einfachste und beste der zur Zeit

  bekannten dar.

  Beispiele

  i. 5o g Cholestenon werden in 2oo ecin

  Tetrachlorkohleiistolf gelöst; diese Lösung

  wird zu einer Lösung von 1,5 Chrnnitri:ci@yd

  in .1; o ccm Wasser geoeben.- Dann wird das

  Reaktioiisgemiscli bei. 2o so hin-e- gesciiiit-

  telt, bis der Osydationstiter der,

  (_'hroms:iurc

  sich nicht mehr ändert. Man trennt nun die

  Tetrachlorkohlenstoltlösun,g, itelc@he die Oxy-

  dationsprodukte zusammen mit unveriinder-

  tem Ausgangsstoff enthält, ab und entfernt zu-

  nächst durch Ausschütteln mit wäßrigem Al-

  kali die gebildeten Isetosäuren. Dann werden

  flüchtige Spaltprodukte durch N''a.sserdampf-

  destillation entfernt. Der Rückstand der

  Wasserdampfdestillation, 30,-, wird in Ben-

  zol aufgenommen. 'Nun wird wiederholt finit

  konzentrierter Salzsäure ausgezobeii, wobei

  die gebildeten neutralen Oxydationsprodukte Andro:stendion und Progesterons in die Salzsäure Übergehen, während das Cholestenon nahezu vollständig im Benzol verbleibt. Man verdünnt die vereinigten Salzsäureauszüge mit Wasser und nimmt die wirksamen Substanzen mit Benzol auf. Die weitere Reinigung und die Trennung des Andrastendions vom Progesteron erfolgt durch Einwirkenlassen von Semicarbazidacetat, Abtrennen und Zerlegung der gebildeten Semicarbazone, Sublimation der so, erhaltenen Ketone im Hochvakuunn und fraktionierte Kristallisation. Die Ausbeute .an Progesteron beträgt o,2g, an Androstendlon o,o2 g, d. h. -die Ausbeute an Progesteron beträgt i ojo, bezogen auf das verbrauchte Cholestenon.
• 2. Eine Lösung von bog Acetoaydibramchoalensäure in 4oo ccm Tetrachlaräthan wird durch starkes Rühren mit einer 5aroigen Kieselsäui7elösung emulgiert. Das auf 6o` erhitzte Gemisch wird im Laufe etwa einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von Ioo cenl Chromsäure in 5oo Ccm Wasser ver- setzt und darauf, ebenfalls bei 6o', weitergeriihrt, bis der Chremsäuretiter sich um etwa vermindert hat. Man trennt dann die organische Lösung-.ab und wäscht sie mit @Va,sser chromsäurefrei. Darauf destilliert man im Vakuum das organische Lösungsmittel ab, nimmt -den Rückstand in Eisessig auf und entbro:mt in gewohnter Weise mit Zinkstaub. D:er von dem überschüssigen Zinkstaub, den Salzen und dem Eisessig befreite Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen und darauf in Äther gelöst; die ätherische Lösung wird mit Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus den so, gewonnenen Neutralteilen wird nach Verseiftmg das entstandene Dehydro:androsteron in einer Ausbeute vorn etwa 1,4 %, bezogen auf die eingesetzte Säure, beispielsweise mittels Semicarbazid isoliert.
• 3. Ein Gemisch von 41,59 Cliole sterindibromid (entsprechend ioo g Cholesterin) und 400 ccm Tetrachlorhahlen.stoff und 40o ccm Kieselsäurelösung werden emulgiert und bei 2o bis 40' unter Rühren. mit 170 g Chromsäure in i4o ccm Wasser versetzt. Wenn der Chromsäureverbrauch etwa 70 g beträgt; wird aufgearbeitet, wie in Beispiel e beschrieben. Die Ausbeute an Progesteron beträgt etwa o,8 % . 4.. 2 1 konzentrierte Schwefelsäure und 8oo ccin Wasser werden auf o-' .abgekühlt und darauf mit i oo g Cholestenon in. 6o ccm Methylenchlorid vermischt. Unter gutem Rühren werden dann bei einer Innentemperatur von etwa ' 5' 35g Chromsäure I iooo'oig l in 6o ccm Wasser zugetropft. Nachdem die Chromsäure vollkommen verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch mit 81 Wasser verdünnt und erschöpfend ausgeätliert. Der mit Alkali und dann mit Wasser neutral gewascliene Ätherauszug hinterläßt beim Abdampfen 88- Neutralteile, :aus denen durch Umkristallisation aus Alkohol ; 2 g Chol.-estenoin rein a.l)gescliiedc,n werden können. Die Kristallisationsmutterlauge gibt beim Abdampfen einen Rückstand von etwa i 2 g, der o,4 g Progesteron enthält, das auf die übliche Weise abgeschieden werden kann. Die Ausbeute an Progesteron beträgt also, bezogene auf das verbrauchte Cho.1esteiion-Pro,esteran. 1,4 0.0.

Claims (5)

1. PATCiITAN51'RÜCIIR: i. Verfahren zur Darstellung in der Seitenkette teilweise oder ganz abgebauter Oxydationsprodukte von Verbindungen der Cyclopentanoliydrophenanthreiireihe mittels Chromsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation im heterogenen Medium vornimmt.
2. 2. Verfähren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mittels wäßriger Chromsäume vornimmt.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet. daß man den zu oxydierenden Stoff in der wäßrigen Chromsäure mehr oder weniger fein verteilt suspendiert.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet -, daß man den zu oxydierenden Stoff in einem organischen Lösungsmittel löst und diese Lösung in der wäßrigen Chrotnlsäure mehr oder weniger fein verteilt emulgiert.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Cyclopentanohydro ph en a nth.ren Der bindu.ngen, welche mindestens eine Doppelbindung im Kerngerüst haben, ohne Zugabe von Halogen oder Halogenwasserstoff der verfahrensgemäßen Behandlung unterwirft.