AT160859B

AT160859B - Verfahren zur Gewinnung von Polyoxy-, Oxyoxo- und Polyoxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe

Info

Publication number: AT160859B
Authority: AT
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 1936-06-27
Publication date: 1942-09-01

Description

Verfahren zur Gewinnung von Polyoxy-, Oxyoxo und Polyoxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrethe
Bei der synthetischen Darstellung von I7-Oxy-3-ketosterindreivaten liegt eine Schwierigkeit darin, dass die hierzu benutzten Rohstoffe die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom Ci. und die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom Cg tragen (z. B. Dehydroandrosteron), also gerade umgekehrt wie bei den i-Oxy-g-ketosterinderiva. ten (z. B. Testosteron).

Die 17-0xY-3-ketoverbindlungen (wie z. B. Testosteron und Dihydrotestosteron) besitzen nicht nur eine grössere Wirkung als die isomeren g-Oxy-i-ketoverbindungen (wie z. B.

Dehydroandrosteron bzw. Isoandrosteron), sondern sie besitzen häufig auch noch eine besondere physiologische Wirkung (z. B. auf die Samenblase und Prostata).

Man hat daher Verfahren gesucht und gefunden, um derartige Stoffe aus ihrem Isomeren bzw. aus den Rohstoffen natürlicher Herkunft herstellen zu können, aber diese Methoden sind kompliziert, und die Reaktionen verlaufen über Umwege, z. B. über die Oxyester (Ruzicka, Helv. Chim. Acta 18, 1478, 1935).

Erfindungsgemäss ist es jetzt gelungen, diese Reaktion auf sehr einfache Weise direkt auszuführen und dadurch z. B. die weniger wirksamen g-Oxy-i-ketoverbindungen vom Androstern-und Dehydroandrosterontyp in die wirksameren i-Oxy-g-ketoverbindungen vom Dihydrotestosteron-und Testosterontyp umzusetzen.
EMI1.1
beispielsweise auf g-Oxy-iy-ketoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Metallalkoholate (z. B. Natriümäthylat, Aluminiumsopropylat, Chlormägnesiumtriphenylcarbi- nolat, tertiäres Aluminiumbutylat), insbesondere solche tertiärer Alkohole, in Gegenwart eines hydroxyl-und carbonylgruppenfreien Lösungsmittels einwirken lässt und gegebenenfalls die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Methoden trennt.

An Stelle der genannten Alkoholate kann man auch Metallalkoholate der Oxyketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe verwenden. Die bei der Umsetzung mit dem Alkoholat gebildeten Alkoholate der 3-oxy-I7-ketorsterinderivate zeigen die Eigenschaft, in den genannten indifferenten Lösungsmitteln zu einem grossen Teil in ihre Isomere überzugehen, die als reine Kristalle gewonnen werden können. Die Reaktion kann auch mit einer so kleinen Menge Metallalkoholat vorgenommen werden, dass bei Verwendung von primären oder sekundären Alkoholaten die durch deren Gegenwart mögliche Reduktion nur eine untergeordnete Rolle spielen kann. In manchen Fällen ist es zweckmässig, besonders wenn man mit primären oder sekundären Alkoholaten arbeitet, den abgespaltenen niedrigmolekularen Alkohol zu Beginn der Reaktion durch Verdampfen (z. B. im Vakuum) zu entfernen.

Im Verlauf der Reaktion bildet sich auch eine gewisse Menge von Diol-und Dionderivaten, von denen die Oxyketone jedoch leicht abgetrennt werden können. Man kann die Reaktion auch in einem bestimmten Augenblick unterbrechen, das Umsetzungsgemisch in eine Oxyketonfraktion und in Frak-

tionen, welche die Diole und Dione enthalten, trennen und eine der Fraktionen neuerlich mit
Metallalkoholaten (vorzugsweise tertiären) umsetzen. Dabei ist es zweckmässig, aus der
Oxyketonfraktion vorher das Testosteron mittels bekannten Verfahren abzutrennen. Bei der Umsetzung anderer Fraktionen, die die Diole und Dione enthalten, soll darin zweckmässig ungefähr die gleiche Menge an Hydroxyl-und Ketoderivaten vorhanden sein.

Mit welcher der beiden Fraktionen man die Wiederholung der Behandlung vornimmt. hängt davon ab, ob man hauptsächlich das Oxyketongemisch bzw. ein bestimmtes Isomeres bzw. das erfindungsgemäss aus Dehydroandrosteron gebildete Testosteron oder ob man ein Gemisch von kristallisierten Diolen und Dionen (z. B. aus Dehydroandrosteron : Androstendiol + An, dreostendion) zu erhalten wünscht. Im erstgenannten Fall werden die vereinigten Diol-und Dionfraktionen, gegebenenfalls zusammen mit g-Oxy-iy-ketosterinderivaten (z. B. die oben beschriebene Oxyketonfraktion, aus der die i-Oxy-g-ketosterinderivate entfernt sind), im letztgenannten Fall die Hydroxyketonfraktion nochmalig der Reaktion unterworfen.

Da sich keine Nebenprodukte bilden, ist es auf diese Weise möglich, die Ausbeute an einem der genannten Stoffe bis beinahe zur theoretischen zu erhöhen. Man kann jedoch auch bei Beachtung besonderer Reaktionsbedingungen (z. B. Änderung von Temperatur, Konzentration, Lösungsmittel und Zeit oder Verarbeitung von Gemischen von Hydroxyketonen, Diolen und Dionen in verschiedenen Verhältnissen) Gemische der wirksamen Stoffe mit einer bestimmten physiologischen Wirkung erhalten (z. B. mehr oder weniger Wirkung auf das Hahnenkammwachstum und entsprechend weniger oder mehr Wirkung auf die Samenblase).

Die Möglichkeit der Anwendung dieses neuen Verfahrens ist nicht beschränkt auf die hier als Beispiel genannten Stoffe, sondern ist allgemein auf Oxyketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in die isomeren Oxyoxoverbindungen bzw. in Polyoxy-oder Polyoxoderivate umgesetzt werden sollen, anwendbar.

Ferner ist es nicht erforderlich, dass die Oxyketone in reinem Zustand verwendet werden.

Beispielsweise können auch Harnextrakte, die solche Stoffe enthalten, dieser Reaktion unterworfen wer, den. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können für pharmazeutische Zwecke benutzt werden.

Beispiel I : 20g Dehydroandrosteron werden mit 25-tertiären Aluminiumbutylat in 500 cm3 wasserfreiem Benzol 14 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Danach wird die gelbliche Lösung zwecks Entfernung des Aluminiums kurz mit verdünnter Schwefelsäure geschüttelt. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein beinahe farbloser Sirup (I), der im Hahnenkammtest zwei-bis dreimal stärker wirksam ist als das Ausgangsmaterial und der mit 250 cm3 Äther verrieben wÍ1îd. Man lässt dieses Gemisch 3 Tage lang stehen, wobei sich Kristalle (II) abscheiden, die aus fast reinem Androsten- (5)-diol- (3, 17) bestehen und die abfiltriert werden.

Nach dem Eindampfen der ätherischen Lösung hinterbleibt ein Sirup (III), aus dem mit Hilfe von Ketonreagentien ein Gemisch (V) aus Oxyketonen und Androstendion von den noch vorhandenen Androstendiolen (IV) abgetrennt wird. Als Ketonreagentien können Semicarbacid, Hydroxylamin, Betainhydracidchlorhydrat usw. verwendet werden.

Nach Spaltung der Ketonkondensationsprodukte erhält man einen Sirup, der darauf durch Behandlung mit Phthalsäureanhydrid oder Chlorsulfonsäure in Pyridin nach an sich bekannten Verfahren in eine Oxyketonfraktion (VI) und in Androstendion getrennt wird.

Fraktion VI gibt mit i'*/, iger alkoholischer Digitoninlösung einen Digitonidniederschlag, der auf bekannte Weise (z. B. Kochen in Xylol) gespalten werden kann, wobei man eine sirupöse Fraktion (VII) erhält, die hauptsächlich aus unverändertem Dehydroandrosteron besteht. Die durch Digitonin nicht fällbare Fraktion (VIII), aus der sich nach einiger Zeit Kristalle abscheiden, besteht hauptsächlich aus Testosteron, das durch Umkristallisation in reiner kristallisierter Form, mit einer Ausbeute von 1, 5 bis 2, 2 g erhalten werden kann.

Die Aufarbeitung braucht nicht vollständig durchgeführt zu werden, sondern kann gegebenenfalls in einem Zwischenstadium unterbrochen werden. Für pharmakologische Zwecke sind die Fraktionen I, III, V, VI und VII ohne weiteres verwendbar. Wünscht man viel von der Fraktion VI zu erhalten, dann können die Fraktionen II oder IV mit dem Androstendion aus V wieder vereinigt und erneut der Reaktion unterworfen werden oder der nächsten Charge Dehydroandrosteron zugesetzt werden. Wünscht man kristallisiertes TesLo- steron darzustellen, dann kann-man zur Erhöhung der Ausbeute alle Fraktionen, die man bis zur weiteren Aufarbeitung von VIII erhalten hat, sowie die Mutterlauge von VIII vereinigen und einer neuen Isomerisierung unterwerfen oder der nächsten Charge zusetzen.

Beispiel 2 : 100 g eines Harnextraktes, der beispielsweise nach Funk und Harrow (Proc. Amer. Soc. Biol. Chem. 7, LXX, 1931) und Butenandt und Tscherning

(Z. Physiol. Chem. 229, 167, 1934) hergestellt ist und der eine Wirkung von i int. Hahnenkammeinheit/mg besitzt, werden mit 250 g tertiärem Aluminiumamylat in 1, 5 l wasserfreiem Toluol am Rückflusskühler gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Aluminium durch Ausschütteln mit verdünnter Schwefelsäure entfernt und die Toluollösung mit Wasser gewaschen. Das gelöste Produkt ist ohne weiteres für pharmazeutische Zwecke brauchbar.

Es besitzt eine 3-bis 5 fach stärkere Wirkung im Hahnenkammtest und besitzt im Gegensatz zum Ausgangsmaterial eine starke Wirkung auf primäre Geschlechtsorgane. So findet man beispielsweise im Samenblasentest bei Ratten eine Einheit in ungefähr 0, 3 mg des Materials, das während der oben beschriebenen Behandlung sein Gewicht nicht verändert hat.

Beispiel 3 : 24 g Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) werden in 600 cm3 Toluol mit 60 g tertiärem Aluminiumbutylat 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das gelbe Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Schwefelsäure gründlich ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und dann das Toluol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 180cm3 Pyridin mit ogPhthaIsäure- anhydrid 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, dann in 21 n/2-Natronlauge gegossen und das Ganze ausgeäthert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gründlich gewaschen, mit entwässertem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Das hinterbleibende rohe Progesteron wird aus Methylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g.

F = 129 bis 1300.

Die wässrige Schicht wird 4 Stunden unter Rückfluss und Ausschluss von Sauerstoff erwärmt und nach Abkühlen mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und der Äther abgedampft, wobei sich bereits beim Eindampfen ein Teil des gebildeten Pregnen- (5)-diol- (3, 20) in kristallinischer Form abscheidet. Nach eintägigem Stehen in ungefähr ISO cm3 Äther wird der kristallinische Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird in ISO cm3 Eisessig gelöst und mit 25 g Girard-Reagens-T 20 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.

Danach wird die Lösung in üblicher Weise durch Zufügen von Äther und verdünnter Alkalilauge in eine ätherische ketonfreie Fraktion und in eine wässrige ketonhaltige Fraktion zerlegt (siehe Girard,
EMI3.1
trieren erhaltenen zusammen ungefähr 4,8 g beträgt.

Aus der wässrigen Oxyketonfraktion wird zunächst unverändertes Pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) durch Fällen mit il/, piger alkoholischer Digitoninlösung abgeschieden, das Filtrat nach Verdünnen mit Wasser ausgeäthert und die ätherische Lösung eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 140 und 0, 01 mm Hg sublimiert. Das Destillat scheidet beim Versetzen mit geringen Mengen wasserhaltigem Aceton nach einiger Zeit Kristalle ab, die bei 161 bis 1620 schmelzen und identisch mit dem von Butenandt und Schmidt (Bd. 67, 1901, 1934) auf anderem Weg erhaltenen Pregnen- (4)-ol- (20)-on- (3) sind.

Will man Progesteron herstellen, so setzt man zweckmässig die gesamte Oxyketonfraktion, evtl. nach vorhergehender Hochvakuumdestillation (140 bei 0, 01 mm Hg), einer neuen Charge Ausgangsmaterial wieder zu.

PATENTANSPRÜCHE : i. Verfahren zur Gewinnung von Polyoxy-, Oxyoxo-und Polyoxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe. dadurch gekennzeichnet, dass man auf Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die gleichzeitig Hydroxyl-und Carbonylgruppen enthalten, Metallalkoholate, insbesondere solche tertiärer Alkohole, in Gegenwart eines hydroxyl-und carbonylgruppenfreien Lösungsmittels einwirken lässt und gegebenenfalls die Reaktionsprodukte nach an sich bekannten Methoden trennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die genannten Ausgangsstoffe Metallalkoholate der Oxyketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe einwirken lässt.

3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-0xY-17-keto- verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe als Ausgangsstoffe verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem bei Verwendung von Dehydroandrosteron als Ausgangsmaterial erhaltenen Reaktionsgemisch Testosteron abtrennt und das verbleibende Reaktionsgemisch nach Zusatz von Dehydroandrosteron erneut dem Verfahren nach Anspruch i unterwirft.

5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Metallalkoholate auf Harnextrakte, die Oxyoxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe enthalten, einwirken lässt.