DE1927109C3 - Verfahren zur Herstellung von 3- ß-Hydroxy-5-| cardenoliden - Google Patents

Description

Es ist bereits bekannt, 3-Keto-5/J-pregnanderivate nach Meerwein-Ponndorf zu den 3/?-Hydroxyderivaten zu reduzieren (Canad. J. Chem. 46,733—749 [1968]). Die Ausbeute beträgt etwa 50%.

Ferner ist bekannt, 3-Keto-50-cardenolide mit komplexen Metallhydriden wie NaBH₄ zu 3-Hydroxy-5/J-cardenoliden zu reduzieren. (HeIv. Chim. Acta 43, 338 [I960]) und diese durch Waldensche Umkehrung in die 30-Cardenolide umzuwandeln. Die Gesamtausbeute beträgt bei diesem Verfahren etwa 40%.

Es wurde nun gefunden, daß man 3-Keto-5ß-cardenolide der 140- und 14-Dehydroreihe in guter Ausbeute mit Aluminium-alkoholat/Alkohol nach Meerwein-Ponndorf zu 3^-Hydroxy-50-cardenoliden reduzieren kann. Die Vorteile dieses Verfahrens gegenüber der Reduktion mit komplexen Metallhydriden und anschließender Waldenscher Umkehr liegen in einer höheren Gesamtausbeute und in der vereinfachten Verfahrensweise. Man erhält zunächst etwa 50% Ausbeute an 3jJ-Hydroxy-5/?-Cardenolid, jedoch kann man das durch Kristallisation abtrennbare 3<x-CardenoIid mit etwa 85% Ausbeute wieder in das Ausgangsmaterial zurückverwandeln, so daß eine Ausbeute berechnet auf umgesetztes Material von über 80% erhalten werden kann.

HO H

50% HO^N

50%

85%

Die Aufarbeitung ist besonders einfach, wenn man zunächst nur etwa 40% des entstandenen /J-Hydroxycardenolids in reiner Form isoliert und das hinterbleibende Gemisch aus λ- und /J-Form zum Ausgangsmaterial zurückdehydriert.

Der glatte Verlauf der Reaktion ist insofern überraschend, als damit gerechnet werden mußte, daß die thermodynamisch labilen Cardenolide der 140- bzw. 14-Dehydroreihe sich teilweise in die stabileren 8(14)- bzw. 8(9)-Dehydrocardenolide bzw. -Isocardenolide umwandeln würden oder der ungesättigte Lactonring angegriffen werden würde.

Als Ausgangsmaterial kommen beispielsweise in Frage:

3-Keto-50-carda-14,2O(22)-dienolid,

3-Keto-140-hydroxy-50-card-2O(22)-enoIid,

3-K.eto-140,150-epoxy-5/3-card-2O(22)-enolidund

Die Meerwein-Pondorf-Reaktion wird in der üblichen Weise durchgeführt. Als Dehydrierungsmittel dienen insbesondere sekundäre Alkohole wie Isopropanol, sek. Butanol oder Cyclohexanol. Als Katalysatoren dienen Aluminiumalkoholate wie -Isopropylat oder -t-Butylat. Als Lösungsmittel kommen die Dehydrierungsmittel selbst in Frage oder Gemische derselben mit Kohlen

45

50

55 wasserstoffen oder anderen inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Isopropyläther. Die Reaktionstemperatur ist zweckmäßigerweise die Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen wenige Minuten bis einige Stunden.

Die Rückdehydrierung der abgetrennten 3«-Hydroxycardenolidfraktion zum Ausgangsketon erfolgt nach den üblichen Dehydrierungsmethoden, zweckmäßigerweise mit Chromsäure in Pyridin oder Essigsäure. Die nach dem beanspruchten Verfahren herzustellenden Verbindungen sind hochwirksame Herzmittel wie Digitoxigenin oder können nach bekannten Verfahren in diese überführt werden.

Beispiel 1

30-Hydroxycarda-14,2O(22)-dienolid
3-Oxo-5/J-carda-14,20(22)-dienolid werden in

6ο 45 ecm Benzol und 90 ecm sek. Butanol suspendiert. Nach Abdestillieren von etwa 30 ecm werden 3 g Aluminium-t-butylat zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang zum Sieden erwärmt. Man läßt abkühlen, gibt 4,2 ecm Essigsäure und 6 ecm Wasser zu

(>5 und dampft die sich bildende Suspension im Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 30°C zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt nach Zugabe von 100 ecm

Benzol auf 75 ecm eingeengt Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag, der vorwiegend aus 3«-Hydroxy-50-carda-14,20(22)-dienolid besteht, abfiltriert (2,75 gj. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,75 g 30-Hydroxy-5/}-carda-14,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 182°Cunkorr.

[a]_o: -26,8°C; O]₃₆₅--150⁰CChIf.0,5%

Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weitere 0,7 g 3jJ-Hydroxy-5/J-carda-14,20(22)-dienolid.

Rückdehydrierung zum 3-Keto-5/?-carda-14,20(22)-dienolid

Durch Eintragen von 34 g CrO₃ in 70 ecm Pyridin von 0°C unter Stickstoff unter kräftigem Rühren wird zunächst eine Oxydationslösung hergestellt Dann werden 3,5 g Gemisch aus den in der vorigen Stufe abgetrennten 3-Hydroxyverbindungen (2,75 g) sowie des Rückstandes aus der Methanolmutterlauge (0,75 g) in 20 ecm Pyridin gelöst und unter Kühlung in die vorher bereitete Oxydationslösung eingetropft und 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 100 ecm Methylenchlorid versetzt, auf eine Säule aus 50 g Al₂O₃ gegeben und mit 500 ecm Methylenchlorid nachgewaschen. Die eluierte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,02 g 3-Keto-50-carda-14,2O(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 270° C (unkorr.)

Wd - 8° [Ot]₃₆₅ - 110° (ChIf. 0,5%)
Beispiel 2

3/3,14/J-Dihydroxy-50-card-2O(22)-enolid
(Digitoxigenin)

0,70 g 3-Oxo-140-hydroxy-50-card-2O(22)-enolid werden in 5 ecm absolutem Benzol und 10 ecm absolutem sek. Butanol gelöst. Nach Abdestillieren von etwa 3,5 ecm gibt man rasch 333 mg feingepulvertes Alumium-t-butylat zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang unter Rückfluß in einem schwachen Stickstoffstrom zum Sieden (Badtemperatur 120—140°C). Man kühlt so rasch wie möglich ab und versetzt sofort mit 1,14 ecm einer Mischung aus 1,4 ecm Eisessig und 2,0 ecm Wasser. Das Reaktionsgemisch wird im Rotationsverdampfer im Vakuum bei 45° Badtemperatur zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Sodalösung und Wasser •gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Der Kolbenrückstand (550 mg) wird mit 15 ecm Methylenchlorid digeriert und von ungelösten Kristallen abfiltriert Der Filterrückstand besteht aus 65 mg 3,14/?-Dihydroxy-5j9-card-20(22)-enolid (3-epi-Digitoxigenin) vom Schmelzpunkt 270—280° (unkorr.). Das Filtrat wird mit 15 ecm Benzol versetzt und an einer Säule aus 7,8 g Kieselgel Chromatographien. Die Elution mit Methylenchlorid (insgesamt 360 ecm) gibt nach dem Einengen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther 175 mg/Digitoxigenin vom Schmelzpunkt 235—240° (unkorr.). Weitere Elution mit Methylenchlorid/Methano! 99:1 gibt noch weitere 130 mg Gemisch aus Digitoxigenin und 3-epi-Digitoxigenin.

Rückhydrierung zum
3-Oxo-140-hydroxy-5/J-card-2O(22)-enolid

Zu einer bei 0° durch Eintragen von 175 mg Chromtrioxyd in 3,5 ecm Pyridin hergestellten Oxydationslösung werden 180 mg des in der vorigen Stufe erhaltenen Epimerengemisches, gelöst in 2,5 ecm Pyridin, eingerührt. Nach 7stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 ecm Methylenchlorid versetzt, von ungelösten Chromsalzen abgesaugt, der Rückstand mit 5 ecm Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate werden an einer Säule aus 3,5 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe II) Chromatographien. Nach Elution mit 15 ecm Methylenchlorid werden die vereinigten Durchläufe im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird aus wenig

Aceton/Äther umkristallisiert. Es werden die vereinigten Durchläufe im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird aus wenig Aceton/Äther umkristallisiert. Es werden 140 mg 3-Oxo-14j3-hydroxy-5/?-card-20(22)-enolid vom Schmelzpunkt 195-198° (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung 30-Hydroxy-5/i?-cardenoliden der 14/?- oder 14-Dehydroreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-5/i-cardenolide der 14/l· oder 14-Dehydroreihe mit Aluminiumalkoholat/Alkohol nach Meerwein-Ponndorf reduziert, die bei der Reduktion entstandenen 3«-Hydroxysteroide, im Gemisch mit 30-Hydroxysteroiden, abtrennt, in bekannter Weise zu 3-Keto-5/?-cardenoIiden oxydiert und von neuem der Reduktion unterwirft