AT287928B

AT287928B - Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen der Prenanreihe

Info

Publication number: AT287928B
Application number: AT378168A
Authority: AT
Original assignee: Spofa Vereignigte Pharmazeutis
Priority date: 1968-04-18
Filing date: 1968-04-18
Publication date: 1971-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
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worin X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Fluor oder Brom, und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, aus einem 3-Alkoxy-3, 5-pregnadienderivat durch Addition von Halogen in Elementarform oder von HOHal unter gleichzeitiger spontaner Hydrolyse der Alkoxygruppe in der 3-Stel- lung und Halogenwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen 6-Dihalogen-4-pregnenderivat und ist dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Alkoxy-3, 5-pregnadienderivat eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet,
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worin X und R die obige Bedeutung besitzen und R'einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet :

In der DDR-Patentschrift Nr. 54 691 ist zwar auch ein Verfahren beschrieben, bei dem man, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I ge-

langen kann. Im Gegensatz zu der Erfindung, bei der eine Halogenierung und Halogenwasserstoffabspal- tung vorgesehen ist, erfolgt die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die Verbindungen der
Formel I jedoch durch Dehydrierung mit Chinonen.

Das erfindungsgemässe Verfahren liefert höhere Ausbeuten als das Verfahren nach dieser Patent- schrift. Besondere Vorteile gegenüber dem in der genannten DDR-Patentschrift beschriebenen Verfahren, welches sich der Dehydrierung mit Chinonen bedient, liegen vor allem in der Tatsache, dass es nicht not- wendig ist, das erhaltene Endprodukt der Formel I von den N ebenprod ukten, welche bei der Reaktion durch
Reduktion von Chinonen entstehen (d. h. von den entsprechenden Hydrochinone) gegebenenfalls vom Über- schuss des eingesetzten Mittels, zu befreien.

Die letztgenannten Stoffe lassen sich nur durch Chromatographie entfernen, was eine technisch schwierige Operation ist, oder durch Extraktion mit wässerigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, was einerseits mit dem Risiko der Hydrolyse der 17 < x-Acyloxygruppierung verbunden ist, anderseits in der Praxis von der Bildung unangenehmer Emulsionen begleitet wird. Ferner sind die Ausbeuten beim erfindungsgemässen Verfahren durchwegs höher, was bei Stoffen, in welchen der Substituent X Brom bedeutet, besonders ausgeprägt ist.

Die direkte Dehydrierung der Verbindungen der Formel II mit Hilfe von Chinonen verläuft nach den Uteraturangaben und nach eigenen Erfahrungen in Ausbeuten von höchstens 25%, während das Verfahren gemäss der Erfindung die Verbindungen der For- mel I aus den Verbindungen der Formel II wenigstens in doppelter Ausbeute liefert (S. Beispiel 3).

In der franz. Patentschrift Nr. 1. 493. 618 ist ein Verfahren, bei dem ebenso wie nach der Erfindung eine Halogenierung und Halogenwasserstoffabspaltung vorgesehen ist, beschrieben. Die Ausgangsprodukte für dieses Verfahren sowie die erhaltenen Endprodukte unterscheiden sich jedoch von den Verbindungen der Formel II bzw. I dadurch, dass sie keine Methylengruppen in 16-Stellung tragen. Es ist nun überraschend, dass das erfindungsgemässe Verfahren ohne unerwünschte Bildung von Nebenprodukten auch bei Anwesenheit der Methylengruppe in 16-Stellung durchführbar ist.

Zur Addition kann man das Halogen in Form einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls zugleich als Reaktionsmedium dient, verwenden ; es seien beispielsweise aliphatische Monocarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Eisessig oderhalogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichlor- äthan, oder Gemische vorstehender Lösungsmittel genannt. Die Addition führt man bei Temperaturen vom Erstarrungspunkt des Reaktionsgemisches bis 40 C, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen-10 und IOOC, durch, in Gegenwart von Mitteln, welche befähigt sind, den entstandenen Halogenwasserstoff zu binden, z. B.

Salzen aliphatischer Monocarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit Alkalimetallen oder mit tertiären Aminen, vorteilhaft in Gegenwart von Triäthylaminacetat.

Ferner ist es möglich, zur Addition eine Hypohalogensäure in Form einer konzentrierten wässerigen Lösung zu verwenden, wobei man die Addition in organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie cyclischen Äthem, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatischen Ketonen, beispielsweise Aceton und dessen Homologen, oder aliphatischen Monocarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart von Puffersubstanzen, welche den pH-Wert des Reaktionsmediums zwischen 3, 0 bis 6, 0 halten, bei Temperaturen von-10 bis 350C durchführt.

Schliesslich kann man bei der Addition eine Hypohalogensäure verwenden, welche direkt im Reak-
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wickelt wird.

Die Abspaltung des 6ss-Halogens in Form von Halogenwasserstoff HY aus den 6 ss, 6a-Dihalogenver- bindungen der allgemeinen Formel
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kann in polaren organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Aceton und dessen Homologen, aliphatischen Monocarbonsäureamiden mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formamid oder Dimethylformamid bzw. deren Gemischen, bei Temperaturen von 150C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Stoffen, welche befähigt sind, den entstandenen Halogenwasserstoff HY zu binden, beispielsweise von Metallsalzen der I. und II.

Gruppe des periodischen Systems, insbesondere Lithium-, Calcium- oder Bariumcarbonat oder Silbemitrat bzw. heterocyclischen tertiären Basen, beispielsweise Pyridin und dessen Homologen, vorteilhaft symm. Kollidin, durchgeführt werden.

Es ist zweckmässig, bei der Verwendung des Lithiumcarbonats dem Reaktionsgemisch noch ein Lithiumhalogenid, dessen Halogenatom dem abzuspaltenden Halogen entspricht, zuzusetzen.

Zur Halogenwasserstoffabspaltung kann man vorteilhaft auch die rohe 6ss, 6a-Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III verwenden, wodurch die Gesamtausbeute des Verfahrens verbessert wird.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2, 5 g 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-chlor-16-methylenpregna- - 3, 5-dien -20-on in 15 ml Chloroform, 2 ml Triäthylamin und 3 ml Eisessig tropft man bei 0 C innerhalb 30 min unter Rühren eine Lösung von 1,10g Brom in 5, 15 ml Eisessig zu. Nach weiteren 15 min schüttelt man dasReaktionsgemisch mit Wasser, mit einer Kaliumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser aus, wonach man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Den festen Rückstand löst man bei Zimmertemperatur in Aceton und fällt ihn nach und nach mit Wasser aus.

Den festen ausgeschiedenen Niederschlag des 17&alpha;-Acetoxy-6ss-brom-6&alpha;-chlor-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet, wodurch man ein zur weiteren Aufarbeitung genügend reines Produkt gewinnt, F. 110 bis 1130C (Zersetzung) EEa = 248 nm (loge = 3, 92). Für C24H30BrClO4(497,9) berechnet 7, 120/0 Cl, 16, 05% Br, gefunden 6, 77% Cl, 16, 48% Br. Diese Verbindung wurde in der Fachliteratur noch nicht beschrieben.
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(X-Acetoxy-3-äthoxy-6-brom-16-methylenpregna-3, 5-dien-10% igen wässerigen Natriumacetatlosung mit 1,4 mleisessig zu.

Man rührt kräftig das Reaktionsgemisch 20 min bei Zimmertemperatur, giesst es in 500 m1Eiswasser ein, den ausgeschiedenen Niederschlag saugt man ab und wäscht ihn mit Wasser. Nach Trocknen im Dunkeln über KOH erhält man rohes 17a-Acetoxy- - 6ss-brom-6 < x-chlor-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion, F. 110 bis 1120C (Zersetzung), genügend rein zur weiteren Aufarbeitung. Diese Verbindung ist mit der Verbindung aus Beispiel 1 identisch.

In analoger Weise arbeitet man 17&alpha;-Acetoxy-3-methoxy-6-chlor-16-methylenprgna-3,5-dien- - 20-on in dasselbe Produkt auf.

Beispiel 3 : In einer Lösung von 6, 6 g rohem 17&alpha;-Acetoxy-6ss-brom-6&alpha;-chlor-16-methylen- pregn-4-en-3,20-dion,hergestellt nach Beispiel 1 oder 2, in 45 ml Dimethylformamid suspendiert man 1, 8 g frisch gefälltes trockenes Calciumcarbonat und erwärmt das Reaktionsgemisch 2,5h unterRühren am siedenden Wasserbad. Den festen Anteil saugt man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand verdünnt man mit Wasser, den ausgeschiedenen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt, gelöst in Benzol, reinigt man durch Filtrieren mit Entfärbungskohle und durch weiteres Filtrieren über neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III). Nach Abdampfen von Benzol kristallisiert man den Rückstand aus Methanol um.

Man gewinnt 3, 88 g 17a-Acetoxy-6-chlor- -16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, F. 199 bis 201 C, welches in allen Eigenschaften mit dem authentischen Stoff identisch ist.

In analoger Weise erhält man aus 17a-Acetoxy-6ss, 6&alpha;-di-brom-16-methylenpregn-4-en-33,20-dion
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6-dien-3, 20-dionBeispiel 4 : In analoger Weise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 1 g Lithium- bromid und 0, 9 g Lithiumcarbonat statt Calciumcarbonat, erhält man dasselbe Produkt in gleicher Ausbeute.

Beispiel 5 : In analoger Weise wie im Beispiel 3, jedoch bei Zimmertemperatur und nach län- gerer Reaktionsdauer (96 h), gewinnt man dasselbe Endprodukt.

Beispiel 6 : Eine Lösung von l g 17a-Acetoxy-6ss, 6a-dibrom-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion in 12 ml sym. Kollidin erwärmt man 3 h am siedenden Wasserbad. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab und giesst es auf ein Gemisch von 20 ml konz. Salzsäure und 75 ml zerkleinertem Eis. Den ausgeschiedenen Niederschlag schüttelt man mit Benzol aus. Den Benzo1extrakt arbeitet man in üblicher Weise auf und erhält dadurch 17 < x-Acetoxy-6-brom-16-methylenpregna-4, 6-dien-3, 20-dion, welches mit dem in vorstehenden Beispielen hergestellten Stoff identisch ist.

Beispiel 7 : Die gesättigte Lösung von 17&alpha;-Acetoxy-6ss-brom-6&alpha;-chlor-16-methylenpregn- - 4-en-3, 20-dion in Methyläthylketon kocht man 5 h unter Rückfluss, danach engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, und den Rückstand fällt man mit Wasser. Nach Absaugen und Trocknen erhält man ein Produkt, welches nach der UV-Analyse und der Dünnschichtchromatographie als Hauptanteil 17&alpha;-Acetoxy-6-chlor-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion enthält. das man durch Kristallisation und präparative Chromatographie isolieren kann.

Beispiel 8 : Eine Lösung von 1 g 17&alpha;-Acetoxy-6ss-brom-6&alpha;-16-methylenpregn-4-en- -3,20-dion in 25 ml Äthanol kocht man 5 h unter Rückfluss mit 0, 8 g Silberoxyd und 0, 5 g Calciumcarbonat. Man filtriert das noch heisse Reaktionsgemisch, das Filtrat engt man im Vakuum auf ein kleines Volumen ein und den Rückstand fällt man mit Wasser.

Nach Absaugen und Trocknen erhält man ein Rohprodukt, welches nach der UV-Analyse und nach der Dünnschichtchromatographie überwiegend 17&alpha;-Acetoxy-6-chlor-16-methylenpregn-4,6-dien-3,2-dion enthält, das man mit üblichen Methoden in Reinform isolieren kann.
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9 : Eine Lösung von 5, 0 g 17 < x-Acetoxy-3-äthoxy-6-chlor-16-methylenpregna-3, 5-dien-- 20-on in 30 ml Chloroform, 4 ml Triäthylamin und 6 ml Eisessig versetzt man unter Kühlung auf-10 bis -2oC tropfenweise innerhalb 20 min mit einer Lösung von 0, 930 g Chlor in 28 ml Chloroform.

Man lässt das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei-5 C stehen, wonach man es nacheinander mit Wasser, einer Kaliumbicarbonatlösung, einer Natriumthiosulfatlösung und wieder mit Wasser ausschüttelt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zu dem sirupartigen Rückstand gibt man 40 ml Dimethylformamid, 1, 5 g Lithiumchlorid und 2, 0 g Lithiumcarbonat und destilliert langsam das Reaktionsgemisch so lange, bis praktisch reines Dimethylformamid übergeht. Danach kocht man den Rückstand 2 h unter Rückfluss, destilliert das Lösungsmittel grösstenteils bis zur beginnenden Kristallisation ab und fällt den Rückstand mit Wasser aus.

Den Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn gründlich mit Wasser und wenn nötig, löst man ihn in Benzol und entfernt die Verunreinigungen durch Filtrieren über eine Entfär-
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mit den in den vorstehenden Beispielen erwähnten Eigenschaften erhält.

Bei spiel 10 : Aufeine Lösung von 2, 98 g 17a-Acetoxy-3-methoxy-6-chlor-16-methylenpregna- - 3, 5-dien -20-on in 165 ml Aceton lässt man, ähnlich wie im Beispiel 2, ein Gemisch von 1, 20 g N-Chlorsuccinimid, 16, 5 ml einer lozingen Natriumacetatlösung und 1, 65 ml Eisessig einwirken. Das erhaltene rohe 17&alpha;-Acetoxy-6&alpha;,6ss-dichlor-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion liefert durch Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 das gewünschte 17&alpha;-Acetoxy-6-chlor-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Halogenverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Fluor oder Brom, R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, aus einem 3-Alkoxy-3, 5-pregnadienderivat durch Addition von Halogen in Elementarform oder von HO Hal unter gleichzeitiger spontaner Hydrolyse der Alkoxygruppe in der 3-Stellung und Halogenwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen 6-Dihalogen-4-pregnenderivat, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Alkoxy-3, 5-pregnadienderivat eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet. EMI5.2 worin X und R die obige Bedeutung besitzen und R'einen AThy1rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beleutet.

Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik . n Betracht gezogen hat : DL-PS 54691 FR-PS 1493618