BRPI0713298A2 - uso de uma matriz hidrofìlica - Google Patents

Abstract

USO DE UMA MATRIZ HIDROFìLICA. Uma matriz hidrofihica é divulgada a qual compreende: a) pelo menos um derivado de ácido poliacrílico em quantidades preferidas de 0,5 a 40 %, b) pelo menos um éter de celulose em quantidades preferidas de 30 a 90 % e c) pelo menos um desintegrante em quantidades preferidas de 2 a 50 %, com respeito ao peso da matriz. Esta matriz é usada em combinação com pelo menos um princípio ativo farmaceuticamente aceitável para a fabricação de formulações de liberação controlada bioadesivas sólidas para o tratamento de distúrbios vaginais, tais como candidíase vulvovaginal, vaginose bacteriana ou tricomoníase. A matriz é usada em formulações sólidas em quantidades de cerca de 5 a 60 %, preferivelmente de 20 a 40 %, e o princípio ativo em quantidades de cerca de 2 a 70 %, preferivelmente de 5 a 50 % com respeito ao peso da formulação.

Description

"USO DE UMA MATRIZ HIDROFILICA"

A presente invenção diz respeito aos tabletes de liberação controlada bioadesivos para dispensação de medicamento vaginal a serem usados para o tratamento de distúrbios genitais femininos.

A dispensação vaginal é uma via importante de administração de medicamento para doenças tanto locais quanto sistêmicas. No entanto, esta via de administração mesmo embora tenha um grupo de vantagens tal como auto-inserção e anulação do efeito de primeira passagem, não foi extensivamente explorada por causa da ampla variabilidade inter-individual que afeta alguns fatores fisiológicos como o pH e a presença de secreções vaginais limitadas que ainda variam dependendo da idade e ciclos menstruais. Além do mais, as apresentações comerciais tais como cremes, espumas, géis, irrigações, tabletes, são consideradas de residir na cavidade vaginal durante um período relativamente curto de tempo pela ação de auto-limpeza do trato vaginal e freqüentemente requer múltiplas doses diárias para garantir o efeito terapêutico desejado.

Para prolongar o tempo de permanência na cavidade vagina, sistemas terapêuticos bioadesivos têm sido desenvolvidos na forma de formas de dosagem semi-sólidas e sólidas. As apresentações semi-sólidas bioadesivas tais como cremes, espumas, géis, possuem a vantagem de promover a liberação do medicamento na cavidade vaginal mesmo na ausência de secreções fisiológicas.

Isto é porque o medicamento é finamente disperso ou dissolvido no veículo líquido (fases aquosas ou oleosas ou misturas destas) que constitui a forma de dosagem. Uma tal dispersão altamente medicamentosa nas formas de dosagem semi-sólidas, associada com uma concentração baixa, é por sua vez responsável por uma incidência mais baixa de fenômenos de irritação local da mucosa graças à sua dispersão em uma superfície elevada do epitélio vaginal. Como um resultado, uma boa concordância do paciente é geralmente alcançada.

No entanto, estes sistemas não são de uma forma geral designados para garantir qualquer controle de liberação eficiente do medicamento que está inteiramente disponível para liberação imediata na cavidade vaginal.

De modo inverso, os sistemas com base aquosa não podem ser usados com medicamentos sensíveis a água, os sistemas com base em óleo apresentam uma concordância do paciente inferior e as emulsões de óleo em água ou água em óleo freqüentemente sofrem de uma estabilidade física fraca levando ao fenômeno de separação.

Último mas não menos importante, estes sistemas também possuem a desvantagem de requerer o uso de aplicadores a serem introduzidos na cavidade vaginal.

As formas de dosagem sólidas bioadesivas tais como tabletes, pastilhas, supositórios (inserções vaginais), são conhecidas pela sua facilidade de administração associada com os problemas reduzidos de estabilidade em comparação com as apresentações semi-sólidas.

Ao contrário, elas apresentam um padrão de difusão de medicamento por causa das quantidades limitadas de fluidos fisiológicos na cavidade vaginal. Elas também são responsáveis pelos fenômenos de irritação local que afetam a mucosa vaginal em contato íntimo com uma pequena parte das superfícies do tablete ou pastilha onde o medicamento é altamente concentrado. Além do mais, diferentemente dos semi-sólidos, estes sistemas, após ativação efetuada pelos fluidos fisiológicos, dispersam seu conteúdo em uma superfície muito estrita do epitélio vaginal que leva a uma ação local diminuída.

Um possível meio de resolver a liberação fraca nas secreções vaginais é formular o medicamento em óvulos que derretem na cavidade vaginal. No entanto, estes sistemas de dispensação não podem ser vendidos nas zonas climáticas III e IV, isto é, em regiões onde as temperaturas freqüentemente excedem a 30°C.

Uma melhora importante no campo de dispensação vaginal é representada pela criação de formas de dosagem sólidas bioadesivas tendo propriedades de liberação controlada. A maior vantagem de tais formas de dosagem é a sua permanência na cavidade vaginal por períodos prolongados de tempo incluindo dia e noite, garantindo um controle de dispensação de medicamento predefinido e desse modo permitindo freqüências de dosagem mais baixas.

Infelizmente, a produção diária fraca de fluido vaginal, estimada ao redor de 6 g por dia, severamente limita os fenômenos de difusão de medicamento dos tabletes de liberação controlada fabricados de acordo com o presente estado da técnica.

Existe, portanto, a necessidade de novos sistemas de dispensação vaginal terapêuticos com base em um tablete de liberação controlada bioadesivo para prolongar o tempo de permanência dentro da cavidade vaginal e para reduzir os intervalos de dosagem graças ao controle de dissolução de medicamento.

De maneira ideal, esta forma de dosagem deve combinar todas as vantagens pertinentes exclusivamente aos tabletes e semi-sólidos tomados singularmente, isto é: facilidade de fabricação, facilidade de administração, bio-adesão, controle de dispensação de medicamento eficiente, estabilidade química e física, evitação de fenômenos de irritação locais, número reduzido de dosagem, consistência gelatinosa e dispersão elevada de medicamento em uma ampla área da cavidade vaginal.

Um possível meio de unir estas necessidades é a fabricação de tabletes matriz compreendendo excipientes de controle de taxa produzidos por polímeros hidrofílicos. Esta tecnologia é extensivamente empregada no campo da dispensação oral quando uma taxa de dispensação de medicamento precisa é necessária durante um período de tempo predefinido. Além do mais, os tabletes matrizes têm encontrado uma grande aplicação industrial por razões econômicas e de confiabilidade, de outra maneira sendo extremamente eficazes no desenvolvimento de formas de dosagem oral de uma vez ao dia.

A tecnologia consiste de uma preparação de mistura que dispersa o medicamento com polímeros hidrofílicos solúveis ou insolúveis acrescidos de adjuvantes de compressão. A mistura é depois granulada ou diretamente comprimida em tabletes para obter a forma de dosagem de liberação controlada final.

A liberação de medicamento ocorre graças às propriedades de intumescimento dos polímeros que constituem a matriz que se hidrata na presença de meios aquosos, assim exercendo o controle de liberação do medicamento.

De acordo com a solubilidade do medicamento, o mecanismo de liberação se baseia na difusão através da matriz intumescida ou pela erosão de polímero ou uma combinação destes.

A cinética de dispensação de medicamento por sua vez é governado por diversos fatores, isto é, solubilidade do medicamento, taxa de hidratação do polímero, viscosidade e carga de polímero, tipo e quantidade das cargas. No entanto, a necessidade de quantidades discretas de meio aquoso para operar o controle de dispensação de medicamento, limitou os tabletes matrizes na área de dispensação oral onde grandes quantidades de secreções fisiológicas estão normalmente disponíveis no trato gastrintestinal.

Durante o estado inter-digestivo, o trato gastrintestinal é submetido a uma atividade mecânica intensa de outra maneira conhecida como onda peristáltica. Este fenômeno, junto da presença de alimento, e fluidos digestivos, severamente modifica a capacidade da matriz intumescida de exercer o controle de dispensação de medicamento durante o trânsito gastrintestinal, que leva a um rompimento mecânico do tablete com a liberação imediata do medicamento (efeito de descarga da dose).

Os tabletes matrizes orais devem possuir, portanto, uma estrutura mecânica adequada no estado intumescido para manter sua integridade de modo a garantir um perfil de absorção de tempo regulado pela cinética de dissolução.

Infelizmente no caso específico da dispensação vaginal de distribuição controlada bioadesiva, as pequenas secreções diárias vaginais não são suficientes para hidratar os tabletes matrizes convencionais. Isto significa que os tabletes matrizes não alcançam o estado intumescido, na prática interrupção ou diminuição do processo de difusão de medicamento. Um efeito terapêutico reduzido é desta maneira esperado junto dos fenômenos de irritação localizados que afetam a mucosa vaginal que permanece em um contanto íntimo com o tablete durante um longo intervalo de tempo. Nestas condições as forças de cisalhamento baixas dos movimentos corporais não permitem a transição sólido-gel que leva os tabletes a permanecer na cavidade vaginal durante longos períodos sem exercer qualquer dispensação de medicamento.

A US 6.416.779 Bl divulga dispositivos tratados com medicamentos, métodos e composições para o tratamento de distúrbios vaginais.

Os dispositivos podem estar na forma de tampões, dispositivo semelhante a tampão, anéis, supositórios vaginais, ventosas, esponjas.

Tais dispositivos compreendem um agente farmacêutico formulado como creme, loção, espuma, solução de ungüento ou gel incorporado destes. Os dispositivos não se dissolvem, e permanecem no lugar na cavidade vaginal de modo a garantir a dispensação de medicamento em uma maneira conveniente (2 a 24 h). Os dispositivos também podem ser designados para absorver o fluxo de sangue.

As formulações preferidas incorporadas no dispositivo consistem de 0,1 a 10 % em peso do medicamento, de 60 a 90 % em peso de portador lipofílico ou hidrofílico (isto é, glicerídeos semi-sintéticos de portador de ácido graxo saturado ou polietileno glicol respectivamente), de 5 a 25 % em peso de um agente mucoadesivo (isto é, um derivado de celulose) e opcionalmente de 5 a 20 % em peso de um promotor de absorção (isto é, etóxi diglicol).

Os dispositivos são colocados na cavidade vaginal por meio de um tubo de inserção que necessita ser removido.

Adesão do medicamento dispensado do dispositivo para a parede vaginal é assegurada pelo agente mucoadesivo.

Os tabletes bioadesivos são mencionados como um outro possível dispositivo de dispensação de medicamento tendo a forma de um tampão de algodão ou um supositório para garantir o contato máximo entre a parede vaginal e a superfície do tablete. Estes sistemas bioadesivos compreendendo hidroxipropilcelulose e ácido poliacrílico, são capazes de liberar medicamentos até cinco dias assim que eles são colocados na formulação apropriada.

A WO 2006/017238 diz respeito aos dispositivos vaginais revestidos para a dispensação transmucosal de medicamentos anti-enxaqueca e/ou anti-náusea. O revestimento é representado por um material impermeável fluido incorporado com uma composição compreendendo o medicamento e o agente mucoadesivo. O escopo do revestimento impermeável fluido é impedir a absorção do medicamento assim que liberado da composição mucoadesiva dentro do dispositivo. Como um resultado, o medicamento é dispensado completamente na parede vaginal superior mais próxima do útero e/ou da circulação geral.

Surpreendentemente, foi verificado que a inclusão de um desintegrante em uma matriz hidrofílica produzida por um ou mais éteres de celulose e um ou mais derivados de ácido poliacrílico, promoveu um rápido avanço do estado intumescido mesmo na presença de quantidades limitadas de secreções vaginais, desse modo resultando em uma dispersão de gel de liberação controlada em uma grande parte do epitélio vaginal.

A presença do desintegrante acelera a taxa de hidratação dos tabletes levando, na presença de forças de cisalhamento originadas pelos movimentos corporais, a uma rápida transição de sólido-gel, por sua vez responsável por uma bio-adesão imediata. Diferentemente dos tabletes matrizes convencionais de dispensação oral, os tabletes vaginais de liberação controlada bioadesivos são desta maneira designados a rapidamente se aderir ao epitélio vaginal e soltar sua forma / integridade para criar um gel bioadesivo que exerce o controle de dispensação de medicamento em toda a mucosa vaginal.

Estas características tornam os tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada da presente invenção únicos, visto que, após a ativação operada pelas secreções vaginais, eles combinam as vantagens mutuamente opostas pertinentes às formas de dosagem sólidas e semi-sólidas com benefícios sobre a concordância do paciente associados com a facilidade de administração e o refreamento dos custos de produção.

A transição sólido-gel rápida é garantida pelo rompimento progressivo da rede matriz hidrofílica intumescida exercido pelo desintegrante. Este fenômeno, que inicialmente ocorre a partir das camadas hidratadas externas do tablete, rapidamente também afeta as camadas secas internas que se desunem antes da hidratação, assim levando a uma superfície mais elevada para intumescer mesmo na presença de quantidade reduzida de meio aquoso.

Mais a fundo, a transição sólido-gel rápida é obtida graças a taxa de hidratação mais elevada do desintegrante em comparação com aquela apresentada pelos outros constituintes da matriz hidrofílica, a saber, o(s) éter(es) de celulose e o(s) copolímero(s) de ácido poliacrílico. Uma tal taxa de hidratação mais elevada do desintegrante é responsável pela esfoliação progressiva das camadas secas dos tabletes, criando novas superfícies que, fixando o intumescimento dos polímeros que constituem a matriz, promovem a formação rápida de um estado gelatinoso que encurta o tempo para se aderir no epitélio vaginal.

Os tabletes vaginais objetos desta invenção são desta maneira capazes de garantir um início rápido de ação e um efeito terapêutico prolongado em um ambiente tal como a cavidade vaginal onde apenas quantidades limitadas de secreções líquidas são disponíveis. O mecanismo de liberação se baseia na difusão do medicamento através dos polímeros intumescidos e erosão/dissolução progressiva da matriz de gel.

As principais vantagens sobre as apresentações sólidas e semi- sólidas existentes podem ser resumidas como se segue:

custos baixos de produção, evitação de solventes aquosos ou orgânicos, facilidade de auto-administração sem necessidade de se usar aplicadores, consistência semelhante a gel no estado ativado, evitação de fenômenos de irritação locais, bio-adesão rápida, tempo de permanência prolongado associado com uma dispensação de medicamento controlada, intervalo prolongado de dosagem, estabilidade química e física melhorada.

O processo de fabricação dos tabletes matrizes de liberação controlada bioadesivos vaginais consiste da preparação de uma mistura matriz (i) compreendendo os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis:

um ou mais éter de celulose, um ou mais desintegrante, um ou mais copolímero de ácido poliacrílico.

A matriz (i) é depois misturada com uma mistura (ii) produzida por um ou mais medicamentos e excipientes funcionais tais como cargas, agentes tamponantes, tensoativos, aglutinantes, deslizantes, antioxidantes, agentes de quelação, lubrificantes. Uma mistura final (iii) é desta maneira obtida. A mistura final (iii) é depois granulada ou diretamente comprimida para obter os tabletes vaginais de liberação controlada bioadesivos. Vantajosamente o lubrificante pode ser adicionado na mistura final (iii) como o último componente antes da compressão.

Os processos de granulação comuns podem ser usados para melhorar as propriedades reológicas e de capacidade de compressão da matriz (i), a mistura de medicamento-excipientes (ii), ou a mistura final (iii).

As propriedades bioadesivas são garantidas por polímeros com base em ácido poliacrílico conhecidos como Carbômeros. Vários graus diferentes de Carbômero comercialmente disponíveis podem ser usados. Eles variam em seu peso molecular, grau de reticulação da estrutura ou componentes residuais. Entre os polímeros de ácido poliacrílico, policarbófilo, um ácido poliacrílico reticulado com divinilglicol, é preferível. Este polímero insolúvel em água possui um pKa aparente de aproximadamente 4,5 e acelerações de 60 a 100 vezes seu peso em água.

Uma descrição exaustiva destes polímeros poliacrílicos pode ser observada no Handbook of Pharmaceutical Excipients, fourth ed. edited by R.C.Rowe et al, Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association 2003.

As propriedades de liberação controlada são garantidas por éteres de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose, seus derivados e misturas destes. Estes éteres são comercializados em vários graus diferentes com diferentes viscosidades aparentes e grau de substituição.

Preferivelmente o éter de celulose possui uma viscosidade aparente que varia na faixa de 15 cP a 100.000 cP (solução aquosa a 2 %, 20 °C). Os éteres preferidos de celulose são hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e metilcelulose. Os agentes de desintegração adequados para serem usados na presente invenção podem ser selecionados de diferentes classes, ou misturas destas, aqui abaixo resumidas.

As celuloses modificadas tais como carboximetilcelulose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona reticulada tal como crospovidona, amidos naturais tais como amido de milho, amido de batata, amidos diretamente compressíveis tais como amido 1500, amidos modificados tais como carboximetilamidos e amido glicolato de sódio, derivados de amido tais como amilose, ácido algínico e alginato de sódio, celulose microcristalina.

Carboximetilcelulose de sódio reticulada e crospovidona são os desintegrantes preferidos.

Em um primeiro grupo preferido, a composição matriz hidrofílica (i) consiste de éter(es) de celulose em 30 a 90 % p/p; derivado(s) de ácido poliacrílico em 0,5 a 40 %, desintegrante(s) em 2 a 50 % visto que a composição matriz (i) e o medicamento(s) representam respectivamente cerca de 5 a 60 % e cerca de 2 a 70 % em peso do tablete.

Em um outro grupo preferido, a composição matriz hidrofílica (i) consiste de éter(es) de celulose em 40 a 80 % p/p; derivado(s) de ácido poliacrílico em 2 a 40 % (preferivelmente de 2 a 30 %, ainda mais preferivelmente de 1 a 20 %), desintegrante(s) de 5 a 40 % visto que a composição matriz (i) e o(s) medicamento(s) representam respectivamente cerca de 20 a 40 % e cerca de 5 a 50 % em peso do tablete.

As propriedades de liberação controlada dos tabletes vaginais podem ser modificadas pela presença na forma de dosagem de cargas solúveis e insolúveis e por sua relação de peso.

Os excipientes insolúveis podem ser selecionados do grupo de celulose microcristalina, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio e fosfato de dicálcio. O fosfato de dicálcio anidro ou hidratado é preferível.

Os excipientes solúveis podem ser selecionados do grupo de lactose, sorbitol, xilitol, manitol, amilose, dextrose, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, polietileno glicóis de vários pesos moleculares, hidroxialquilceluloses solúveis, polivinilpirrolidonas, gelatinas, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio.

Para contrabalançar as amplas variações de pH das secreções vaginais da mulher tanto pré quanto pós menopausa, vantajosamente as formas de dosagem podem também conter um ou mais agentes tamponantes para garantir um perfil de dispensação de medicamento reprodutível.

Entre a variedade de agentes tamponantes, os sistemas de lactato de cálcio/ácido láctico, ácido cítrico/citrato de sódio e fosfato de sódio monobásico anidro, monoidrato ou diidrato são preferíveis por causa de sua capacidade de fornecer um pH aquoso na faixa próxima das secreções vaginais fisiológicas da mulher pré-menopausa saudável.

Além do mais, mais uma vantagem garantida pelo agente tamponante é garantir uma viscosidade in vivo mais reprodutível dos polímeros bioadesivos usados (Carbômero) que, no estado intumescido, é consideravelmente reduzida em valores de pH menores do que 3,0.

A bio-adesão e a extensão de intumescimento dos tabletes matrizes hidrofílicos da presente invenção foram avaliadas por meios de uma análise de textura de acordo com os métodos descritos na seção experimental.

O teste de dispensação de medicamento in vitro pode ser vantajosamente executado usando um dos mecanismos de dissolução descritos na USP XXVIII ou na EP 5th ed.

A presente invenção se aplica a qualquer medicamento farmacêutico aceitável que se pode dispensar através da via de administração vaginal.

Vantajosamente, os tensoativos farmaceuticamente aceitáveis podem ser parte da formulação para intensificar a taxa de dissolução de ativos que apresentam uma solubilidade baixa em meio aquoso. Entre a variedade de medicamentos que podem ser incorporados nos tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada objetos da presente invenção estão os antimicóticos, usados no tratamento da candidíase vulvovaginal, uma infecção comum da Cândida Albicans que afeta aproximadamente 75 % das mulheres pelo menos uma vez durante a sua vida.

O agente antimicótico pode ser selecionado de qualquer agente antimicótico conhecido de origem sintética ou natural. O agente ativo pode estar na forma livre, isto é, como o ácido ou base livre, ou na forma de seus sais. Exemplos incluem: - compostos de 1 -hidróxi-2-piridona e seus sais, por exemplo, ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina e os compostos de 1- hidróxi-2-piridona divulgados na US-A-4.957.730; - derivados de imidazol e seus sais, por exemplo, Butoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Cetoconazol, Miconazol, Tioconazol, Bifonazol, Fenticonazol e Oxiconazol; - derivados de polieno e seus sais, por exemplo, Nistatina, Natamicina e Anfotericina; - derivados de alilamina e seus sais, por exemplo, Naftina e Terbinafina; - derivados de triazol e seus sais, por exemplo, Fluconazol, Itraconazol, Terconazol e Voriconazol; - derivados de morfolino e seus sais, por exemplo, Amorolfina e morfilinas divulgadas na US-A-5.120.530;- griseofulvina e compostos relacionados, por exemplo, griseofulvina; - compostos acídicos, por exemplo, ácido undecilênico e seus sais, em particular, os sais de zinco e cálcio de ácido undecilênico; tolnaftato e seus sais; e — flucitosina e seus sais.

O agente antimicótico é preferivelmente selecionado de compostos de 1 -hidróxi 2-piridona e seus sais.

O agente antimicótico também pode ser selecionado de fontes naturais, em particular extratos de planta. Exemplos destes extratos incluem óleo de árvore do chá (Melaleuca attemifolia), óleo de alfazema (Lavandula officinalis chaix) e o extrato da folha de árvore amargosa (Azadirachta indica). O agente antimicótico pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes antimicóticos. Em particular, se o agente antimicótico for de origem natural, é preferível utilizá-lo em combinação. Uma mistura preferida é uma combinação de óleo de árvore do chá, óleo de alfazema e o extrato da folha de árvore amargosa.

A quantidade do agente antimicótico variará dependendo de sua estrutura e sua atividade antimicrobiana e a taxa de liberação do tablete. Em geral, uma quantidade eficaz do agente antimicótico, isto é, uma quantidade que é eficaz para matar o microorganismo infeccioso, que geralmente será de várias dezenas a centenas de vezes maior do que a concentração inibidora média (MIC), pode ser empregada na composição de acordo com a presente invenção. Assim, é preferível que a quantidade do agente antimicótico esteja na faixa de 1 a 1000 mg, mais preferivelmente de 5 a 500 mg, o mais preferível de 10 a 250 mg da dose unitária.

Outros medicamentos ativos que podem ser incorporados nos tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada objetos da presente invenção são os antibióticos, assim como outros antimicrobianos para tratar a vaginose bacteriana, a tricomoníase ou outras infecções vulvovaginais.

O agente antibiótico pode ser selecionado de qualquer antibiótico conhecido. O antibiótico pode estar na forma livre, isto é, como o ácido ou base livre, ou na forma de seus sais. Exemplos incluem: - aminoglicosídeos e seus sais, por exemplo, Amicacina, Apramicina, Arbecacina, Dibecacina, Gentamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina, Sisomicina, Estreptomicina, Diidroestreptomicina, Tobramicina; tetraciclinas e seus sais, por exemplo, Clorotetraciclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Rolitetraciclina, Tetraciclina; - macrólidos e seus sais, por exemplo, Azitromicina, Cetromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Fluritromicina, Josamicina, Citasamicina, Midecamicina, Olandomicina, Pristinamicina, Dalfopristina, Rocitamicina, Roxitromicina, Espiramicina, Telitromicina, Tilmicosina, Troleandomicoína, Tylosina, Virginiamicina; - quinolonas e seus sais, por exemplo, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, Acido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Acido Oxolínieo, Pefloxaeina, Ácido Pipemídico, Rufloxaeina, Temafloxaeina; - sulfonamidas e seus sais, isoladamente ou combinados com diaminopiridinas, por exemplo, co- trimoxazol; compostos de penicilina e seus sais, por exemplo, ampicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucoxacilina, amoxicilina, carbenicilina, bacampicilina; cefalosporinas e outros antibióticos de β-lactama e seus sais, por exemplo, cefalexina, cefaloridina, cefamandol, cefpodoxima, derivados de carbapenem, como imipenem, monobactamas, com aztreonam; lincosamidas e seus sais, por exemplo, clindamicina e lincomicina.

Os outros antimicrobianos podem ser selecionados do grupo de antibacterianos antiprotozoários e seus sais, incluindo metronidazol, tinidazol, nifuratel; ou do grupo de anti-sépticos, incluindo benzidamina, clorexidina e outros mais. O agente antibiótico pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes antibióticos, e/ou com antiprotozoário, e/ou com antibacterianos, e/ou com anti-sépticos, e/ou com agentes antimicóticos.

A quantidade do agente antibiótico, e/ou do antiprotozoário, e/ou do antibacteriano, e/ou do anti-sépticos, variará dependendo de sua estrutura e sua atividade antimicrobiana e da taxa de liberação do tablete. Em geral, uma quantidade eficaz do agente antibiótico, ou do antiprotozoário, ou do antibacteriano, ou dos anti-sépticos, isto é, uma quantidade que é eficaz para matar o microorganismo infeccioso que geralmente será várias e várias dezenas a centenas de vezes maior do que a concentração inibidora média (MIC), pode se empregada na composição de acordo com a presente invenção. Assim, é preferível que a quantidade do agente antibiótico, ou do antiprotozoário, ou do antibacteriano, ou dos anti-sépticos, esteja na faixa de 1 a 1000 mg, mais preferivelmente de 5 a 500 mg, o mais preferível de 10 a 250 mg da dose unitária.

Visto que a Bacterial Vaginosis está associada com a alteração tanto da flora vaginal quanto o pH natural da cavidade vaginal (que aumenta a partir dos valores de 4 a 5 da mulher pós-menopausa saudável até 7), a capacidade da forma de dosagem vaginal em manter um pH acídico na base diária, ainda cria um ambiente desfavorável para o crescimento microbiano que promove o re-estabelecimento das condições fisiológicas naturais.

Os tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada da presente invenção são, portanto, designados da mesma forma para dispensar ácidos orgânicos farmacêuticos tais como ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido tartárico e misturas destes, isoladamente ou em associação com um ou mais medicamentos.

Outros medicamentos ativos que podem ser incorporados nos tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada objetos da presente invenção são: substâncias peptídicas ou proteínicas farmacológicas ativas, incluindo Calcitonina, Insulina, Desmopressina, Interferons, Endorfina e seus derivados ou fragmentos; Fatores de Liberação e Hormônios de Liberação, outros hormônios peptídicos, outros hormônios, incluindo oestrogênio e derivados, assim como progesterona e derivados de origem sintética ou natural, agentes antivirais e outros agentes quimioterapêuticos; os agentes antivirais sendo preferivelmente selecionados de aciclovir, penciclovir e outros mais, podofilotoxina e imiquimod; os hormônios sendo preferivelmente selecionados de oestradiol, etiniloestradiol, estriol, promestrieno, hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, diidrogesterona, nomegestrol, noretisterona, tibolona, testosterona, prasterona, mesterolona, ou qualquer fitoestrogênio.

Mulheres que possuem condições crônicas ou recorrentes podem necessitar de serem tratadas com agentes farmaceuticamente ativos por períodos de tempo prolongados. No entanto, o uso oral de alguns medicamentos pode ser muitas vezes inaceitável devido aos efeitos colaterais, absorção inferior, ou a concordância fraca. Além do mais, as formas de dosagem tópicas comercialmente disponíveis, tais como cremes, géis, espumas, supositórios vaginais e tabletes, são limitadas por sua permanência curta na cavidade vaginal requerendo múltiplas dosagens diárias que leva à fraca concordância pelo paciente.

Os tabletes vaginais de liberação controlada bioadesivas graças às suas características são desta maneira a escolha certa para contrapor-se ao efeito colateral oral da maioria dos medicamentos mediante uma dispensação tópica que garante um intervalo de dosagem prolongado.

A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos não limitativos que seguem.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

EXEMPLO 1 (Exemplo comparativo)

Tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada de 100 mg de ciclopirox olamina lot P06-037 foram produzidos de acordo com o estado da técnica conhecido.

A fórmula quali-quantitativa é mostrada na tabela I.

Tabela I

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O processo consistia da mistura dos componentes de 1 a 8 seguido pela compressão direta com uma máquina de formação de tabletes rotativa (Officine Ronchi). Os tabletes pesando 760 mg com uma solidez de 201 N foram obtidos. Os ingredientes no. 2 e no. 3 são os componentes da matriz hidrofílica (i).

EXEMPLO 2

Tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada de 100 mg de ciclopirox olamina Iot P06-038 foram produzidos de acordo com o ensinamento da presente invenção.

Os tabletes foram preparados de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

A fórmula quali-quantitativa é .mostrada na tabela II.

Tabela II

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Os ingredientes no. 2, 3 e 4 são os componentes da matriz hidrofílica (i). Tabletes pesando 760 mg com uma solidez de 248 N foram obtidos.

EXEMPLO 3

Os tabletes descritos no Exemplo 1 (lot P-06-037) e Exemplo 2 (lot P-06-038) foram submetidos às medições de análise de textura para avaliar seus desempenhos bioadesivos e sua extensão de intumescimento. Os testes para as diferenças significativas entre os meios foram executados por um modo ANO VA. As diferenças foram consideradas significativas no nível P <0,05.

As propriedades BIOADESIVAS foram avaliadas por meio de um analisador de textura [1] e mucosa vaginal de suíno foi usada como substratos biológicos para a aplicação vaginal estimulada.

Um software - dinamômetro controlado (AG/MC Acquati), com uma célula de força 5daN foi usado para medir a força de destacamento.

Preparação da Amostra

Mucosa Vaginal

As mucosas vaginais, obtidas de um matadouro, foram destituídas do tecido conectivo com tesouras cirúrgicas e armazenadas em -20 °C até o uso. A mucosa foi descongelada antes do uso experimental e foi cuidadosamente inspecionada visualmente para qualquer defeito antes de fixá- la em uma placa de aço no fundo do mecanismo de tensão por uma cola de cianoacrilato. Para manter a amostra hidratada, a mucosa foi sustentada em um papel de filtro embebido com água deionizada e hidratada com 1 ml de água deionizada após 5 min.

Material de Teste

Compactos de formulação de 170 mg foram obtidos aplicando uma força de compressão de 10 tons durante 30 seg por meio de uma prensa hidráulica (Glenrothes, UK), equipada com furadores planos (11,28 mm de diâmetro).

Os compactos de material de teste foram ligados ao furador de aço móvel por uma cola de cianoacrilato.

Após fazer o contato entre o compacto e a mucosa vaginal, uma força constante de 1,3N foi imposta durante 10 min. O desempenho mucoadesivo foi medido em termos da força de destacamento requerida para separar o compacto bioadesivo da mucosa (força de destacamento máxima) após o alongamento de 10 mm na taxa constante de 0,1 mm/seg. A área sob a curva da força de destacamento versus o alongamento também foi determinada para representar o esforço ou energia requerida para separar os dois substratos. O furador de aço inoxidável foi usado como controle negativo. Os dados experimentais são resumidos na Figura 1.

Os dados mostrados na Figura 1 indicam que os lotes de formulação tanto P-06-037 quanto P-06-038 possuem boas propriedades bioadesivas. Em particular a bio-adesão mais elevada foi garantida pelo lote P06-038 fabricado de acordo com o ensinamento da presente invenção. A diferença experimental Vs lote P-06-037 é estatisticamente significativa (P < 0,05).

A EXTENSÃO DE INTUMESCIMENTO dos tabletes vaginais bioadesivos hidrofílicos foi avaliada pelo perfil de análise da textura.

Material de Teste

Os tabletes foram colados na placa de vidro pela cola de cianoacrilato. As amostras foram colocadas em um béquer suprido com 200 ml de simulador de fluido vaginal (VFS) em temperatura ambiente. O VFS foi preparado modificando a receita proposta por Owen and Katz [2]. O VFS era composto dos seguintes ingredientes (g): NaCl, 3,51; KOH, 1,40; Ca(OH)2, 0,222; ácido láctico, 2,00; ácido acético, 1,00; glicerol, 0,16; uréia, 0,4; glicose, 5,0. A solução é ajustada para um pH de 4,2 usando HCl.

Em intervalos predeterminados, os compactos intumescidos foram removidos para traçar o perfil textural e a determinação da espessura da camada de gel e das curvas de tensão-esforço. O movimento de penetração de água frontal e o aumento na espessura da camada de gel foram determinados por um analisador da textura controlado por software (AG/MC 1, Acquati, 1) equipado com uma célula de 50 daN. O instrumento analisador da textura é um dinamômetro controlado por microprocessador que registra o perfil completo da curva de tensão-esforço para o material sob teste. A sonda é conectada a um transdutor de força dentro do analisador que mede a força de resistência encontrada pela sonda durante o teste.

Durante o teste, a amostra foi posicionada no centro da plataforma de teste. Uma sonda de aço redonda de plano inclinado de 5 mm de diâmetro foi usada neste estudo. A velocidade da sonda era de 10 mm/min até que a superfície da matriz fosse detectada no valor de fora de 0,2 N (valor limiar), em cujo ponto a sonda penetrou a matriz intumescida em uma velocidade de 10 mm/min. Assim que a força predeterminada foi detectada, a sonda foi automaticamente retirada em 10 mm/min.

Os dados experimentais são resumidos na Figura 2.

Os dados mostrados na Figura 2 indicam que o lote de tablete P-06-038 que representa o objeto da presente invenção apresentou, após 15 minutos de hidratação em VFS, uma extensão de intumescimento mais elevada como indicado pelo esforço de penetração requerido. A diferença Vs lote P-06-037 é estatisticamente significativa (P < 0,05).

Uma tal extensão de intumescimento mais elevada apresentada pelos tabletes de lote P-06-038 é indicativa de uma bio-adesão mais rápida. Além do mais, o desvio padrão (SD) reduzido, cerca de 1A daquele originado pelos tabletes de lote P-06-037, é suposto de garantir um comportamento de intumescimento in vivo mais confiável após o deslocamento correto dos tabletes na cavidade vaginal.

Mediante a comparação dos gráficos 1 e 2 fica claro que os tabletes de lote P-06-038 estatisticamente apresentaram propriedades bioadesivas superiores associadas com uma extensão de intumescimento principal, esta sendo por sua vez responsável de uma adesão mais rápida no epitélio vaginal.

EXEMPLO 4

Tabletes vaginais bioadesivos de liberação controlada de 100 mg de ciclopirox lote P-07-022; P-07-039; P-07-049 foram produzidos de acordo com o ensinamento da presente invenção.

Os grânulos de ciclopirox foram obtidos de acordo com o ensinamento da presente invenção.

286,65 g de Ciclopirox USP, 52,20 g de PEG 6000, 10,50 g de Talco, 0,35 g de Dióxido de Silício foram carregados em um misturador de cisalhamento elevado (Rotolab Zanchetta -I). Os pós foram misturados durante 5 minutos em 800 rpm a 20 0C, depois o produto T foi gradualmente aumentado até 65 0C a 800 rpm em cerca de 30 minutos.

O produto foi depois descarregado, colocado em uma bandeja, deixado esfriar em torno de 40 0C e peneirado em orifícios de 630 μπι.

Os grânulos de Ciclopirox obtidos (potência 81,9 %) foram depois misturados com excipientes funcionais e a mistura comprimida em tabletes de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

A fórmula quali-quantitativa é mostrada na tabela III.

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Tabletes pesando 760 mg com uma solidez na faixa de 315 N (lote P-07-022), 314 N (lote P-07-039) e 265 N (lote P-07-049) foram obtidos. Os ingredientes no. 2, 3 e 4 são os componentes da matriz hidrofílica (i).

EXEMPLO 5

Os tabletes descritos no Exemplo 6 (lotes P-07-022, P-07-039 e P-07-049) foram submetidos a análise de dissolução para avaliar suas propriedades de liberação modificadas. O método de dissolução usado foi: Mecanismo de Dissolução USO 2, 800 ml Tampão de Fosfato pH 4,5, 37 0C, 50 rpm, η = 6, UV 297 nm. Os dados experimentais são resumidos na Figura 3.

Todos os lotes apresentam propriedades de liberação modificadas. Seu T80 % calculado (ponto de tempo correspondente a 80 % de dispensação de medicamento) resultou em 141 min (lote P-07-039), 274 min (lote P-07-022), 781 min (lote P-07-049).

EXEMPLO 6

Os tabletes descritos no Exemplo 6 (lotes P-07-022, P-07-039 e P-07-049) foram submetidos às medições de análise de textura para avaliar seus desempenhos bioadesivos. Os testes quanto as diferenças significativas entre os meios foram executados por um modo ANO VA. As diferenças foram consideradas significativas no nível P < 0,05. As propriedades BIOADESIVAS foram avaliadas de acordo com o método descrito no

Exemplo 3.

Os dados experimentais são resumidos na Figura 4.

Os dados mostrados na Figura 4 indicam que todos os lotes de formulação P-07-022; P-07-039 e P-07-049 possuem propriedades bioadesivas como claramente indicado pelo seu esforço de separação Vs o controle (sonda de aço inoxidável). As diferenças Vs o controle são estatisticamente significativas (P < 0,05).

REFERÊNCIAS

[1] Cilurzo F., Minghetti P., Selmin F., CasiraghiA., Montanari L. Polymethacryla salts as new low-swellable mucoadhesive materiais, J.Control. rei, 88 (1): 43-53, 2004.

[2] Owen D.H. and Katz D.F., A Vaginal Fluid Simulant. Contraception, 59: 91-95, 1999.

Claims (24)

1. Uso de uma matriz hidrofílica compreendendo: a) pelo menos um derivado de ácido poliacrílico em quantidades de 0,5 a 40 % com respeito ao peso da matriz; b) pelo menos um éter de celulose; e c) pelo menos um desintegrante; e pelo menos um princípio ativo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma formulação para o tratamento de distúrbios genitais femininos.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um derivado de ácido poliacrílico está presente em quantidades de 2 a 40 %, preferivelmente de 2 a 30 %, dito pelo menos um éter de celulose em quantidades de 30 a 90 % e dito pelo menos um desintegrante em quantidades de 2 a 50 %, com respeito ao peso da matriz.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um derivado de ácido poliacrílico está presente em quantidades de 1 a 20 %, dito pelo menos um éter de celulose em quantidades de 40 a 80 % e dito pelo menos um desintegrante em quantidades de 5 a 40 %, com respeito ao peso da matriz.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um derivado de ácido poliacrílico é ácido poliacrílico reticulado com éteres polialquenílicos de açúcares ou poliálcoois, preferivelmente carbômero.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um derivado de ácido poliacrílico é um ácido acrílico reticulado com divinilglicol, preferivelmente policarbófilo.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um éter de celulose é selecionado de hidroxialquilcelulose, alquilcelulose, carboximetilcelulose ou um sal destes.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito hidroxialquilcelulose é selecionado de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; e/ou dito alquilcelulose é selecionado de metilcelulose e etilcelulose.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um desintegrante é selecionado de celuloses modificadas tais como carboximetilcelulose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona reticulada tal como crospovidona, amidos naturais tais como amido de milho, amido de batata, amidos diretamente compressíveis, amidos modificados tais como carboximetilamidos e glicolato de amido de sódio, derivados de amido tais como amilose, ácido algínico e alginato de sódio, celulose microcristalina.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita formulação é sólida.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que dita matriz está presente em quantidades de cerca de 5 a 60 %, preferivelmente de 20 a 40 %, e dito pelo menos um princípio ativo em quantidades de cerca de 2 a 70 %, preferivelmente de 5 a 50 %, com respeito ao peso da formulação.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende cargas, excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que dito pelo menos um princípio ativo é selecionado de agentes e hormônios antimicóticos, antibióticos, antivirais, antimicrobianos ou agentes quimioterapêuticos ou hormônios.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito agente antimicótico é selecionado de compostos de hidróxi-2- piridona, derivados de imidazol, derivados de polieno, derivados de alilamina, derivados de triazol, derivados de morfolino, compostos de griseofulvina, compostos acídicos, tolnaftato, flucitosina e sais destes.

14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito agente antimicótico é ciclopirox ou ciclopirox olamina.

15. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito antibiótico ou outro agente antimicrobiano é selecionado de aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos, quinolonas, sulfonamidas isoladamente ou combinados com diaminopiridinas, compostos de penicilina, cefalosporinas e outros antibióticos de β-lactama, lincosamidas, antiprotozários, antibacterianos, anti-sépticos e sais destes.

16. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito antibiótico é selecionado de nifuratel, metronidazol, tinidazol, clindamicina.

17. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito agente antiviral é selecionado de idoxuridina, aciclovir, penciclovir, podofilotoxina ou imiquimod.

18. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito hormônio é selecionado de oestradiol, etiniloestradiol, estriol, promestrieno, hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, diidrogesterona, nomegestrol, noretiesterona, tibolona, testosterona, prasterona, mesterolona, ou qualquer fitoestrogênio.

19. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que dito excipiente é selecionado de ácido ascórbico, ácido láctico e sais destes.

20. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que dita formulação sólida é um tablete, preferivelmente um tablete bioadesivo.

21. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que dita formulação sólida é uma formulação de liberação controlada.

22. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que dita formulação sólida é administrada na cavidade vaginal.

23. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ditos distúrbios genitais femininos são infecções cervicais e/ou vaginais causadas por fungos, bactérias, protozoários ou vírus.

24. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ditos distúrbios genitais femininos são hipotrofia genital, atrofia genital, perda de elasticidade genital ou secura vaginal.