JP5205374B2 - 女性生殖器障害の治療用の薬剤の製造のための、ポリアクリル酸誘導体、セルロースエーテルおよび崩壊剤を含む親水性マトリックスの使用 - Google Patents

Description

本発明は、女性生殖器障害の治療に用いられる膣薬物送達用の生体付着性制御放出錠剤に関する。

膣送達は、局所性および全身性疾患に対する薬物投与の重要な経路である。しかし、この投与経路は、自己挿入および初回通過効果の回避などの多くの利点があるにもかかわらず、年齢および月経周期によってさらに変化するｐＨおよび不十分な膣分泌のようないくつかの生理的因子に影響を及ぼす広い個人間変動のため広範に活用されなかった。

さらに、クリーム剤、発泡剤、ゲル剤、潅注剤、錠剤などの市販の提供品は、膣管の自浄作用により比較的短い時間膣腔に存在すると考えられ、所望の治療効果を保証するために１日に複数回の投与をしばしば必要とする。

膣腔内の滞留時間を延長するために、半固体の形態および固体剤形の生体付着性治療システムが開発された。クリーム剤、発泡剤、ゲル剤などの生体付着性半固体の提供品は、生理的分泌物が存在しない場合でさえ膣腔内の薬物の放出を促進するという利点を有する。

これは、薬物が、剤形を構成する液体賦形剤（水相もしくは油相またはその混合物）中に微細に分散しているか、または溶解しているためである。低い濃度に伴う半固体剤形中のそのような高度な薬物分散は、ひいては、膣上皮の高表面への広がりにより粘膜の局所刺激現象の発生率がより低いことに関与する。結果として、通常良好な患者の服薬遵守が満たされる。

しかし、これらのシステムは、膣腔内の即時的放出に完全に利用可能な薬物の効果的な制御放出を保証するようには一般的に設計されていない。

逆に、水性ベースシステムは水感受性薬物とともに用いることができず、油ベースシステムはより低い患者の服薬遵守を示し、水中油型または油中水型乳剤はしばしば分離現象につながる不十分な物理的安定性を有する。

最後に述べるが、重要度が低いわけではないこととして、これらのシステムは、膣腔に導入するアプリケータの使用を必要とするという欠点も有する。

錠剤、ロゼンジ、坐剤（膣インサート）などの生体付着性固体剤形は、半固体の提供品と比較して安定性の問題の低減に伴う投与の容易さが知られている。

これに反して、それらは、膣腔内の不十分な生理的体液量による不十分な薬物拡散パターンを示す。それらは、薬物が高度に濃縮されている錠剤またはロゼンジ表面の小部分と密着している膣粘膜に影響を及ぼす局所刺激現象にも関与する。さらに、伝統的な半固体剤と異なり、これらのシステムは、生理的体液によって起こされる活性化により、それらの内容物を膣上皮の非常に狭い表面に広げ、これが局所作用の低下につながる。

膣分泌物の不十分な放出を解決する１つの可能な方法は、膣腔内で溶けるオブーレ（ｏｖｕｌｅｓ）入り薬物を調合することである。しかし、これらの送達システムは、第ＩＩＩおよび第ＩＶ気候帯、すなわち、気温がしばしば３０℃を超える諸国で市販することはできない。

膣送達の分野における重要な改善は、制御放出特性を有する生体付着性固体剤形の創製によってもたらされる。そのような剤形の最大の利点は、昼間および夜間を含む長時間にわたり膣腔内に存在して、あらかじめ定められた薬物制御放出を保証し、それにより、投与頻度をより低くすることが可能であることである。残念ながら、約６ｇと推定される膣液の１日産生量が不十分なものであるため、現在の技術水準により製造される制御放出錠剤からの薬物の拡散現象が著しく制限される。

したがって、薬物溶解制御により膣腔内での滞留時間を延長させ、投与間隔を減少させるための生体付着性制御放出錠剤に基づく新たな治療用膣送達システムが必要である。

理想的には、これらの剤形は単独で服用される錠剤および半固体剤にのみ関係するすべての利点、すなわち、製造の容易さ、投与の容易さ、生体付着性、効果的な薬物制御放出、化学的および物理的安定性、局所刺激現象の回避、投与回数の減少、ゼリー粘稠度ならびに膣腔の広い範囲における高薬物分散などを兼ね備えているべきである。

これらの必要に適合するための１つの可能な方法は、親水性ポリマー製の速度制御賦形剤を含むマトリックス錠剤の製造である。この技術は、正確な薬物放出速度があらかじめ定められた時間にわたって必要である場合に経口送達の分野で広範に活用されている。さらに、マトリックス錠剤は、１日１回経口剤形の開発において極めて効果的であること以外の経済性および信頼性の理由のために大規模な産業への応用を見い出した。

該技術は、可溶性または不溶性親水性ポリマーと圧縮佐剤により薬物を分散させた混合物の調製からなる。次いで、混合物を造粒または直接打錠して、最終的な制御放出剤形を得る。

薬物の放出は、水性媒体の存在下で水和し、それにより薬物制御放出をもたらすマトリックスを構成するポリマーの膨潤特性によって起る。

薬物の溶解度により、放出メカニズムは、膨潤マトリックスを通しての、またはポリマーの侵食による、またはその組合せによる拡散に基づいている。

薬物の放出の動態は、その結果として、いくつかの因子、すなわち、薬物の溶解度、ポリマーの水和速度、ポリマーの粘度および負荷量、充填剤の種類および量によって支配される。しかし、薬物制御放出を働かせるためには個別の量の水性媒体が必要であるため、マトリックス錠剤は、大量の生理的分泌物が胃腸管において通常利用可能である経口送達領域に制限された。

消化間期の状態中、胃腸管は、蠕動波としても知られている強い機械的活動の影響を受ける。この現象は、食物および消化液の存在とともに、膨潤したマトリックスが胃腸通過時に薬物制御放出をなし遂げる能力を激しく変化させ、薬物の即時的放出を伴う錠剤の機械的粉砕をもたらす（過量放出効果）。

したがって、経口マトリックス錠剤は、溶解動態により支配される時間吸収プロファイルを確保するようにそれらの完全性を維持するために膨潤状態で適切な機械的構造を有するべきである。

残念なことに、生体付着性制御放出膣送達の特定の事例において、日常のわずかな膣分泌物は従来のマトリックス錠剤を水和するのに十分ではない。これは、マトリックス錠剤が膨潤状態を達成せず、実際に薬物の拡散過程を停止させるか、または遅くすることを意味する。したがって、治療効果の低下ならびに長時間錠剤と密着したままの膣粘膜に影響を及ぼす局所刺激現象が予想される。これらの状態では、身体運動による低せん断力は、錠剤が薬物の放出を果たさずに膣腔内に長期間存在することにつながる固体−ゲル転移を可能にしない。

特許文献１は、膣障害を治療するための薬剤処理器具、方法および組成物を開示している。

器具は、タンポン、タンポン用器具、リング、ペッサリー、カップ、スポンジの形であってもよい。

そのような器具は、それに組み込まれたクリーム剤、ローション剤、発泡剤、軟膏溶液またはゲル剤として製剤化された薬剤を含む。器具は、溶解せず、時宜を得た薬物の放出（２〜２４時間）を保証するように膣腔内の所定の位置に留まる。器具は、血流を吸収するように設計することもできる。

器具に組み込まれる好ましい製剤は、０．１〜１０重量％の薬物、６０〜９０重量％の親油性または親水性担体（すなわち、それぞれ半合成飽和脂肪酸のグリセライド担体またはポリエチレングリコール）、５〜２５重量％の粘膜付着性物質（すなわち、セルロース誘導体）および場合によって５〜２０重量％の収着促進剤（すなわち、エトキシジグリコール）からなる。

器具は、除去することが必要なインサーターチューブにより膣腔に入れる。

器具から放出された薬物の膣壁への付着は、粘膜付着性物質により保証される。

生体付着性錠剤は、膣壁と錠剤表面との最大限の接触を確保するためのタンポンまたは坐剤の形状を有するもう１つの考えられる薬物送達器具と言われる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を含むこれらの生体付着性システムは、薬物が適切な製剤に入れられたならば、最長５日間放出することができる。

特許文献２は、経粘膜送達抗片頭痛および／または嘔吐抑制薬用の被覆膣器具に関する。被覆は、薬物および粘膜付着性物質を含む組成物により組み込まれた液不透過性材料によって表される。液不透過性被覆の範囲は、粘膜付着性組成物から一旦放出された薬物の器具中への吸収を防ぐことである。結果として、薬物は、子宮および／または全身循環に最も近い上部膣壁に完全に送達される。

米国特許第６，４１６，７７９号Ｂ１明細書 国際公開第２００６／０１７２３８号パンフレット 米国特許第４，９５７，７３０号明細書 米国特許第５，１２０，５３０号明細書 Handbook of Pharmaceutical Excipients, fourth ed. edited by R.C.Rowe et al, Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association 2003

残念なことに、生体付着性制御放出膣送達の特定の事例において、日常のわずかな膣分泌物は従来のマトリックス錠剤を水和するのに十分ではない。

驚くべきことに、１種または複数のセルロースのエーテルならびに１種または複数のポリアクリル酸誘導体製の親水性マトリックスに崩壊剤を含めることにより、限られた量の膣分泌物の存在下でさえ膨潤状態の速やかな達成が促進され、それにより、膣上皮の大部分における制御放出ゲルの広がりがもたらされたことが発見された。

崩壊剤の存在が錠剤の水和速度を加速し、身体運動により生ずるせん断力の存在下で、速やかな固体−ゲル転移を、ひいては即時的生体付着をもたらす。経口送達用の従来のマトリックス錠剤と異なり、生体付着性制御放出膣錠は、膣上皮に速やかに付着し、それらの形状／完全性を失って、膣粘膜全体にわたって薬物制御放出を果たす生体付着性ゲルを作るように設計されている。

これらの特性は、本発明の制御放出生体付着性膣錠を独特のものにしている。その理由は、膣分泌物によってもたらされる活性化の後に、それらは、投与の容易さに伴う患者の服薬遵守および製造費用の抑制に関する利益を有する固体および半固体剤形に関連する互いに反対の利点を合わせ備えているからである。

速やかな固体−ゲル転移は、崩壊剤によって引き起こされる膨潤親水性マトリックスネットワークの漸進的崩壊によって保証される。この現象は、最初に錠剤の外側の水和層から起り、水和の前に分解し、それにより、少ない量の水性媒体の存在下でさえもより高い表面を自由に膨潤可能にする内側の乾燥した層にも速やかに及ぶ。

より詳細には、速やかな固体−ゲル転移は、親水性マトリックスの他の成分、すなわち、セルロースのエーテルおよびポリアクリル酸コポリマーによって示されるものと比較して崩壊剤の高い水和速度によって得られる。

崩壊剤のそのようなより高い水和速度は、マトリックスを構成するポリマーをしっかり膨潤させ、ゼリー状態の速やかな形成を促進して膣上皮に付着する時間を短縮する新たな表面を生成させる錠剤の乾燥した層の漸進的剥離に関与する。

その結果、本発明の対象の膣錠は、限られた量の液分泌のみが利用可能である膣腔などの環境における作用の速やかな開始と長時間の治療効果を保証することができる。放出メカニズムは、膨潤したポリマーを介しての薬物の拡散およびゲルマトリックスの漸進的侵食／溶解に基づいている。

既存の固体および半固体の提供品と比較したときの主な利点は、以下のように要約されよう。

低い製造費用、水性または有機溶媒の回避、アプリケータの使用の必要のない自己投与の容易さ、活性化状態でのゲル様粘稠度、局所刺激現象の回避、迅速な生体付着、薬物送達の制御を伴う長い滞留時間、投与間隔の延長、向上した化学的および物理的安定性。

膣生体付着性制御放出マトリックス錠剤の製造工程は、以下の製薬上許容できる賦形剤を含むマトリックス混合物（ｉ）の調製からなる：
１種または複数のセルロースのエーテル、１種または複数の崩壊剤、１種または複数のポリアクリル酸コポリマー。

次いで、マトリックス（ｉ）を、１種または複数の薬物および充填剤、緩衝剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、酸化防止剤、キレート化剤、滑沢剤などの機能性賦形剤により調製された混合物（ｉｉ）と混合する。それにより最終混合物（ｉｉｉ）を得る。

次いで、最終混合物（ｉｉｉ）を造粒するか、または直接圧縮して、最終生体付着性制御放出膣錠を得る。有利なことに、圧縮の前に滑沢剤を最終成分として最終混合物（ｉｉｉ）に加えることができる。

一般的造粒法を用いて、マトリックス（ｉ）、薬物−賦形剤混合物（ｉｉ）または最終混合物（ｉｉｉ）のレオロジーおよび圧縮性特性を改善することができる。

生体付着特性は、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒｓ）として知られているポリアクリル酸ベースのポリマーにより保証される。市販の多くの異なる等級のカルボマーを用いることができる。それらは、分子量、架橋構造の程度または残留成分が異なっている。ポリアクリル酸ポリマーのうち、ジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸であるポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）が好ましい。この水不溶性ポリマーは、約４．５の見かけのｐＫａを有し、水中でその重量の６０〜１００倍となる。

これらのポリアクリルポリマーの網羅的な説明は、非特許文献１に見い出すことができる。

制御放出特性は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、それらの誘導体およびその混合物などのセルロースエーテルにより保証される。これらのエーテルは、異なる見かけ粘度および置換の程度を有する多くの異なる等級のものが市販されている。

好ましくは、セルロースエーテルは、１５ｃＰから１０００００ｃＰの範囲の様々な見かけ粘度（２％水溶液、２０℃）を有する。好ましいセルロースのエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースである。

本発明において用いるのに適する崩壊剤は、下に要約する種々のクラスまたはその混合物から選択することができる。

架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの変性セルロース、クロスポビドンなどの架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどの天然デンプン、デンプン１５００などの直接圧縮性デンプン、カルボキシメチルデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの加工デンプン、アミロースなどのデンプン誘導体、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム、微結晶性セルロール。

架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびクロスポビドンが好ましい崩壊剤である。

第１の好ましい群において、親水性マトリックス組成物（ｉ）は、３０〜９０重量／重量％のセルロースのエーテル、０．５〜４０％のポリアクリル酸誘導体、２〜５０％の崩壊剤からなり、一方、マトリックス組成物（ｉ）および薬物は、錠剤のそれぞれ約５〜６０重量％および２〜７０重量％を占める。さらなる好ましい群において、親水性マトリックス組成物（ｉ）は、４０〜８０重量／重量％のセルロースのエーテル、２〜４０％のポリアクリル酸誘導体（好ましくは２〜３０％、より好ましくは１〜２０％）、５〜４０％の崩壊剤からなり、一方、マトリックス組成物（ｉ）および薬物は、錠剤のそれぞれ約２０〜４０重量％および５〜５０重量％を占める。

膣錠剤の制御放出特性は、可溶性および不溶性充填剤の剤形における存在により、またそれらのその重量比により、変化させることができる。

不溶性賦形剤は、微結晶性セルロース、三塩基リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムの群から選択することができる。無水のまたは水和のリン酸二カルシウムが好ましい。

可溶性賦形剤は、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、アミロース、デキストロース、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、様々な分子量のポリエチレングリコール、可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムの群から選択することができる。

閉経前および後の女性の膣分泌物の広いｐＨ変動を埋め合わせるために、有利なことに該剤形は１種または複数の緩衝剤も含み、より再現性のある薬物放出プロファイルを保証することができる。

様々な緩衝剤のうち、乳酸カルシウム／乳酸、クエン酸／クエン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム無水物、一水和物または二水和物系は、健康な閉経前女性の生理的膣分泌物の近い範囲内の水性ｐＨを示す能力があるため、好ましい。

さらに、緩衝剤により保証される１種のさらなる利点は、３．０未満のｐＨ値でかなり低下する、膨潤状態で用いられる生体付着性ポリマー（カルボマー）のより再現性のあるｉｎ ｖｉｖｏ粘度を保証することである。

本発明の親水性マトリックス錠剤の生体付着および膨潤の程度は、実験の項で述べる方法によるテクスチャ分析により評価した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出試験は、ＵＳＰ ＸＸＶＩＩＩまたはＥＰ第５版に記載されている溶解装置のうちの１種を用いて有利に行うことができる。

本発明は、膣経路を経て送達可能なあらゆる許容できる薬剤に適用される。

有利なことに、水性媒体中で低い溶解度を示す有効成分の溶解速度を増大させるために製薬上許容できる界面活性剤が製剤の一部であってもよい。

本発明の対象である制御放出生体付着性膣錠剤に組み込むことができる様々な薬物のうち、抗真菌薬は、女性の約７５％が生涯に少なくとも１回罹患するカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｌｂｉｃａｎｓ）の一般的な感染症である外陰膣カンジダ症の治療に用いられる。抗真菌薬は、合成または天然起源の任意の既知の抗真菌薬から選択することができる。活性薬は、遊離形、すなわち、遊離酸もしくは塩基であっても、またはその塩の形であってもよい。例としては、１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物およびその塩、例えば、シクロピロックス、リロピロックス、ピロクトン、シクロピロックスオラミンおよび特許文献３に開示されている１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物、イミダゾール誘導体およびその塩、例えば、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チコナゾール、ビフォナゾール、フェンチコナゾールおよびオキシコナゾール、ポリエン誘導体およびその塩、例えば、ニスタチン、ナタマイシンおよびアンホテリシン、アリルアミン誘導体およびその塩、例えば、ナフチフィンおよびテルビナフィン、トリアゾール誘導体およびその塩、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールおよびボリコナゾール、モルホリン誘導体およびその塩、例えば、アモロルフィンおよび特許文献４に開示されているモルホリン、グリセオフルビンおよび関連化合物、例えば、グリセオフルビン、酸性化合物、例えば、ウンデシレン酸およびその塩、特に、ウンデシレン酸の亜鉛およびカルシウム塩、トルナフテートおよびその塩、ならびにフルシトシンおよびその塩などがある。

抗真菌薬は、好ましくは１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物およびその塩から選択される。

抗真菌薬はまた、天然起源物、特に、植物エキスから選択することができる。これらのエキスの例としては、チャノキ油（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｔｔｅｍｉｆｏｌｉａ）、ラベンダー油（Ｌａｖａｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ ｃｈａｉｘ）およびニームノキ（ｎｅｅｍ ｔｒｅｅ）（Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ ｉｎｄｉｃａ）の葉エキスなどがある。

抗真菌薬は、単独で使用するか、または他の抗真菌薬と併用することができる。特に、抗真菌薬が天然起源のものである場合、併用することが好ましい。好ましい混合物は、チャノキ油、ラベンダー油およびニームノキの葉エキスの組合せである。

抗真菌薬の量は、その構造およびその抗真菌活性ならびに錠剤からの放出速度に応じて変わる。一般的に、抗真菌薬の有効量、すなわち、一般的に平均阻止濃度（ＭＩＣ）より数倍から数十倍から数百倍大きい、感染微生物を殺滅するのに有効な量を本発明による組成物に用いることができる。したがって、抗真菌薬の量は１から１０００ｍｇ、より好ましくは５から５００ｍｇ、最も好ましくは１０から２５０ｍｇの単位用量の範囲にあることが好ましい。

本発明の対象である制御放出生体付着性膣錠剤に組み込むことができる他の活性薬は、細菌性膣症、トリコモナス症または他の外陰膣感染症を治療するための抗生物質ならびに他の抗菌薬である。

抗生物質は、既知の抗生物質から選択することができる。抗生物質は、遊離形、すなわち、遊離酸もしくは塩基であっても、またはその塩の形であってもよい。例としては、アミノグリコシドおよびその塩、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、トブラマイシン、テトラサイクリンおよびその塩、例えば、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、マクロライドおよびその塩、例えば、アジトロマイシン、セトロマイシン、クラリトロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ダルフォプリスチン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、チルミコシン、トロレアンドマイシン、チロシン、ビルジニアマイシン、キノロンおよびその塩、例えば、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミド酸、ルフロキサシン、テマフロキサシン、スルホンアミドおよびその塩、単独またはジアミノピリジンとの併用、例えば、コトリモキサゾール（ｃｏ−ｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）、ペニシリン化合物およびその塩、例えば、アンピシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、バカンピシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム抗生物質ならびにその塩、例えば、セファレキシン、セファロリジン、セファマンドール、セフポドキシム、イミペネムのようなカルバペネム誘導体、アズトレオナンのようなモノバクタム、リンコサミドおよびその塩、例えば、クリンダマイシンおよびリンコマイシンなどがある。

他の抗菌薬は、メトロニダゾール、チニダゾール、ニフラテルを含む抗原虫薬、抗菌薬およびその塩の群から、またはベンジダミン、クロルエキシジン等を含む防腐薬の群から選択することができる。

抗生物質は、単独で使用するか、あるいは他の抗生物質、および／または抗原虫薬、および／または抗菌薬、および／または防腐薬、および／または抗真菌薬と併用することができる。

抗生物質、および／または抗原虫薬、および／または抗菌薬、および／または防腐薬の量は、その構造およびその抗菌活性ならびに錠剤からの放出速度に応じて変わる。一般的に、抗生物質、または抗原虫薬、または抗菌薬、または防腐薬の有効量、すなわち一般的に平均阻止濃度（ＭＩＣ）より数倍から数十倍から数百倍大きい、感染微生物を殺滅するのに有効な量を本発明による組成物に用いることができる。したがって、抗生物質、または抗原虫薬、または抗菌薬、または防腐薬の量は１から１０００ｍｇ、より好ましくは５から５００ｍｇ、最も好ましくは１０から２５０ｍｇの単位用量の範囲にあることが好ましい。

細菌性膣症は膣内菌叢および膣腔の自然ｐＨ（一般の健康な閉経前女性の４〜５の値から７まで上昇する）の変化に関連するので、日常的に酸性ｐＨを維持する膣剤形の能力は、さらに細菌の増殖に対して不利な環境を作り出し、自然の生理的状態の復帰を促進する。

したがって、本発明の制御放出生体付着性膣錠剤は、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸およびその混合物などの製薬用有機酸を単独または１種もしくは複数の薬物とともに送達するようにも設計されている。

本発明の対象である制御放出生体付着性膣錠剤に組み込むことができる他の活性薬は、カルシトニン、インスリン、デスモプレシン、インターフェロン、エンドルフィンおよびそれらの誘導体もしくはフラグメントを含む薬理活性ペプチドまたはタンパク質性物質、放出因子および放出ホルモン、他のペプチドホルモン、エストロゲンおよび誘導体を含む他のホルモン、ならびにプロゲステロンおよび合成もしくは天然起源の誘導体、抗ウイルスおよび他の化学療法薬、好ましくはアシクロビル、ペンシクロビル等、ポドフィルロトキシンおよびイミキモドから選択される抗ウイルス薬、好ましくはエストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオール、プロメストリエン、ヒドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ジヒドロゲステロン、ノメゲストロール、ノルエチステロン、チボロン、テストステロン、プラステロン、メステロロンまたはフィトエストロゲンから選択されるホルモンである。

慢性または再発性状態を有する女性は、薬剤学的に活性な薬剤で長期間にわたり治療する必要があるかもしれない。しかし、ある種の薬物の経口での使用は、副作用、より低吸収または不十分な服薬遵守のため、しばしば容認できないことがある。さらに、クリーム剤、ゲル剤、発泡剤、ペッサリーおよび錠剤などの市販の局所剤形は、不十分な患者の服薬遵守につながる１日に複数回の投与を必要とする膣腔内の短い滞留時間による制約を受ける。

したがって生体付着性制御放出膣錠剤は、それらの特性のため、投与間隔の延長を保証する局所送達によりほとんどの薬物の経口副作用を打ち消すための正しい選択肢である。

本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。
実験の項
実施例１（比較例）
シクロピロックスオラミン１００ｍｇ制御放出生体付着性膣錠剤ロットＰ０６−０３７を公知の技術水準に従って製造した。

定性的定量的処方を表Ｉに示す。

方法は、成分１から８の混合の後の回転錠剤機（Ｏｆｆｉｃｉｎｅ Ｒｏｎｃｈｉ）による直接圧縮からなっていた。２０１Ｎの硬度を有する７６０ｍｇの重量の錠剤が得られた。成分番号２および番号３は、親水性マトリックス（ｉ）の成分である。

実施例２
シクロピロックスオラミン１００ｍｇ制御放出生体付着性膣錠剤ロットＰ０６−０３８を本発明の教示に従って製造した。

錠剤は、実施例１で述べた方法により調製した。

定性的定量的処方を表ＩＩに示す。

成分番号２、３および４は、親水性マトリックス（ｉ）の成分である。

２４８Ｎの硬度を有する７６０ｍｇの重量の錠剤が得られた。

実施例３
実施例１（ロットＰ０６−０３７）および実施例２（ロットＰ０６−０３８）で述べた錠剤をテクスチャ分析測定に供して、それらの生体付着性能およびそれらの膨潤の程度の両方を評価した。平均値間の有意差の検定は、一元配置ＡＮＯＶＡにより行った。差は、Ｐ＜０．０５の水準で有意とみなした。

生体付着特性をテクスチャ分析装置［１］により評価し、ブタ膣粘膜を模擬膣適用に対する生物学的基質として用いた。

５ｄａＮフォースセルを有する、ソフトウエア制御の張力計（ＡＧ／ＭＣ Ａｃｑｕａｔｉ）を用いて剥離力を測定した。

試料の調製
膣粘膜
屠畜場から入手した膣粘膜を外科用鋏を用いて結合組織から切り離し、使用時まで−２０℃で保存した。粘膜を実験に用いる前に解凍し、引張装置の底部のスチールプレートにシアノアクリレート接着剤で固定する前に欠陥の有無を視覚的に慎重に検査した。試料を水和状態に維持するために、粘膜を脱イオン水で湿らせたろ紙上に支持して、１ｍＬの脱イオン水で５分水和させた。

試験材料
フラットパンチ（直径１１．２８ｍｍ）を装着した油圧式プレス（Ｇｌｅｎｒｏｔｈｅｓ、英国）により１０トンの圧縮力を３０秒かけて、１７０ｍｇの製剤圧粉体を得た。

試験材料である圧粉体をシアノアクリレート接着剤により可動スチールパンチに付着させた。

圧粉体と膣粘膜とを接触させた後、１．３Ｎの一定の力を１０分間加えた。粘膜付着性能は、０．１ｍｍ／秒の一定の速度での１０ｍｍの伸び時の粘膜から生体付着性圧粉体を引き離すのに必要な剥離力（最大剥離力）により測定した。２つの基質を引き離すのに必要な仕事すなわちエネルギーを表すために、剥離力対伸びの曲線下面積も測定した。ステンレススチールパンチを陰性対照として用いた。

実験データを図１に要約する。

図１に示すデータから、製剤ロットＰ０６−０３７およびロットＰ０６−０３８がともに良好な生体付着特性を有することがわかる。特に、最も高い生体付着が本発明の教示に従って製造したロットＰ０６−０３８によって保証された。ロットＰ０６−０３７との実験上の差は、統計的に有意（Ｐ＜０．０５）である。

親水性膣錠剤の膨潤の程度をテクスチャ分析プロファイリングにより評価した。

試験材料
錠剤をシアノアクリル接着剤によりガラスプレートに接着した。試料を室温の２００ｍｌ膣液類似物（ＶＦＳ）を満たしたビーカーに入れた。ＶＦＳは、ＯｗｅｎおよびＫａｔｚ［２］により提案された処方を修正して調製した。ＶＦＳは、次の成分からなっていた。ＮａＣｌ ３．５１、ＫＯＨ １．４０、Ｃａ（ＯＨ）_２ ０．２２２、乳酸 ２．００、酢酸 １．００、グリセロール ０．１６、尿素 ０．４、グルコース ５．０。溶液は、ＨＣｌを用いて４．２のｐＨに調整した。

あらかじめ定めた間隔で、テクスチャプロファイリングならびにゲル層厚さおよび応力−ひずみ曲線の測定のために膨潤した圧粉体を取り出した。水浸透前端（ｗａｔｅｒ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｎｔ）の移動およびゲル層厚さの増加は、５０ｄａＮセルを装着した、ソフトウエア制御のテクスチャ分析装置（ＡＧ／ＭＣ１、Ａｃｑｕａｔｉ、Ｉ）により測定した。テクスチャ分析装置機器は、供試材料の応力−ひずみ曲線の完全なプロファイルを登録するマイクロプロセッサー制御の張力計である。プローブは、試験中にプローブが遭遇する抵抗力を測定する分析装置内の力変換器に接続されている。

試験時に、試料を試験プラットフォームのキャンターに位置決めした。先端が平らな直径５ｍｍの丸いスチールプローブをこの試験に用いた。マトリックスの表面が０．２Ｎの力の値（閾値）で検出されるまで、プローブの速度は１０ｍｍ／分であった。検出時にはプローブは膨潤したマトリックスには１０ｍｍ／分の速度で侵入した。あらかじめ定めた力が検出されたならば、プローブは１０ｍｍ／分で自動的に後退した。

実験データを図２に要約する。

図２に示すデータから、本発明の対象である錠剤ロットＰ０６−０３８は、ＶＦＳ中での１５分間の水和の後に必要な侵入仕事によって示されたより高い膨潤の程度を示したことがわかる。ロットＰ０６−０３７との差は、統計的に有意（Ｐ＜０．０５）である。

錠剤ロットＰ０６−０３８によって示されたそのようなより高い膨潤の程度は、より速やかな生体付着を示唆している。さらに、錠剤ロットＰ０６−０３７により生じたものの約１／４の低い標準偏差（ＳＤ）は、膣内での錠剤の適正な変位の後のより信頼できるｉｎ ｖｉｖｏ膨潤挙動を保証すると考えられる。

グラフ１および２を比較することにより、錠剤ロットＰ０６−０３８は大きい膨潤の程度に伴う優れた生体付着特性を統計的に示し、大きい膨潤はひいては膣上皮へのより速やかな付着に関与することが明らかである。

実施例４
シクロピロックス１００ｍｇ制御放出生体付着性膣錠剤ロットＰ−０７−０２２、Ｐ−０７−０３９、Ｐ−０７−０４９を本発明の教示に従って製造した。

シクロピロックス顆粒剤は、後に詳述する溶融造粒法により得た。

２８６．６５ｇのシクロピロックスＵＳＰ、５２．５０ｇのＰＥＧ６０００、１０．５０ｇのタルク、０．３５ｇの二酸化ケイ素を高せん断混合機（Ｒｏｔｏｌａｂ Ｚａｎｃｈｅｔｔａ−Ｉ）に装入した。粉末を２０℃で８００ｒｐｍで５分間混合し、次いで、生成物Ｔを８００ｒｐｍで約３０分で６５℃まで徐々に上昇させた。

次いで、生成物を取り出し、トレイに乗せ、約４０℃に冷却し、６３０μｍの目開きによりふるいにかけた。

次いで、得られたシクロピロックス顆粒剤（力価８１．９％）を機能的賦形剤と混合し、混合物を実施例１で述べた方法により錠剤にした。

定性的定量的処方を表ＩＩＩに示す。

３１５Ｎ（ロットＰ−０７−０２２）、３１４Ｎ（Ｐ−０７−０３９）および２６５Ｎ（Ｐ−０７−０４９）の範囲の硬度を有する７６０ｍｇの重量の錠剤が得られた。成分番号２、３および４は、親水性マトリックス（ｉ）の成分である。

実施例５
実施例４で述べた錠剤（ロットＰ−０７−０２２、Ｐ−０７−０３９、Ｐ−０７−０４９）を溶解分析に供して、それらの改良された放出特性を評価した。用いた溶解方法は、ＵＳＰ溶解装置２、８００ｍＬリン酸緩衝液ｐＨ４．５、３７℃、５０ｒｐｍ、ｎ＝６、ＵＶ２９７ｎｍであった。実験データを図３に要約する。

すべてのロットが改良された放出特性を示している。それらの計算したＴ８０％（８０％の薬物放出に対応する時点）は、１４１分（ロットＰ−０７−０３９）、２７４分（Ｐ−０７−０２２）、７８１分（Ｐ−０７−０４９）であった。

実施例６
実施例４で述べた錠剤（ロットＰ−０７−０２２、Ｐ−０７−０３９、Ｐ−０７−０４９）をテクスチャ分析測定に供して、それらの生体付着性能を評価した。平均値間の有意差の検定は、一元配置ＡＮＯＶＡにより行った。差は、Ｐ＜０．０５の水準で有意とみなした。生体付着特性を実施例３で述べた方法により評価した。

実験データを図４に要約する。

図４に示すデータから、すべての製剤ロットＰ−０７−０２２、Ｐ−０７−０３９およびＰ−０７−０４９が対照（ステンレススチールプローブ）と比較したそれらの剥離仕事によって明らかに示されたように生体付着特性を有することがわかる。対照との差は、統計的に有意（Ｐ＜０．０５）である。

本発明に係る錠剤の生体付着性能を示す図である。 本発明に係る錠剤の膨潤性能を示す図である。 本発明に係る錠剤の溶解プロファイルを示す図である。 本発明に係る錠剤の生体付着性能を示す図である。

Claims (20)

1. 女性生殖器障害の治療用の製剤の製造のための、
   ａ）マトリックスの重量に対して０．５〜４０％の量の少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体、
   ｂ）少なくとも１種のセルロースエーテル、および
   ｃ）少なくとも１種の崩壊剤
   を含む親水性マトリックスならびに少なくとも１種の製薬上許容できる有効成分の使用であって、
   少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体が糖のポリアルケニルエーテルもしくはポリアルコールで架橋されたポリアクリル酸、またはジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸であり、
   少なくとも１種の崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、
   製剤が膣腔内に投与されることを特徴とする、使用。
2. マトリックスの重量に対して前記少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体が２〜４０％の量で、前記少なくとも１種のセルロースエーテルが３０〜９０％の量で、前記少なくとも１種の崩壊剤が２〜５０％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の使用。
3. マトリックスの重量に対して前記少なくとも１種のポリアクリル酸誘導体が１〜２０％の量で、前記少なくとも１種のセルロースエーテルが４０〜８０％の量で、前記少なくとも１種の崩壊剤が５〜４０％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の使用。
4. 前記少なくとも１種のセルロースエーテルがヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはその塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
5. 前記ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選択され、および／または前記アルキルセルロースがメチルセルロースおよびエチルセルロースから選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
6. 前記製剤が固体であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
7. 製剤の重量に対して前記マトリックスが５〜６０％の量で、前記少なくとも１種の有効成分が２〜７０％の量で存在することを特徴とする請求項６に記載の使用。
8. 製薬上許容できる充填剤、賦形剤および／または佐剤を含むことを特徴とする請求項６に記載の使用。
9. 前記少なくとも１種の有効成分が抗真菌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗菌薬または化学療法薬およびホルモンから選択されることを特徴とする請求項６に記載の使用。
10. 前記抗真菌薬がヒドロキシ−２−ピリドン化合物、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チコナゾール、ビフォナゾール、フェンチコナゾール、オキシコナゾール、ニスタチン、ナタマイシン、アンホテリシン、ナフチフィン、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アモロルフィン、グリセオフルビン化合物、酸性化合物、トルナフテート、フルシトシン、およびその塩から選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
11. 前記抗真菌薬がシクロピロックスまたはシクロピロックスオラミンであることを特徴とする請求項９に記載の使用。
12. 前記抗生物質または他の抗菌薬がアミノグリコシド、テトラサイクリン、マクロライド、キノロン、スルホンアミド単独またはジアミノピリジンとの併用、ペニシリン化合物、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム抗生物質、リンコサミド、抗原虫薬、抗菌薬、防腐薬、ならびにその塩から選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
13. 前記抗生物質がニフラテル、メトロニダゾール、チニダゾール、クリンダマイシンから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
14. 前記抗ウイルス薬がイドクスウリジン、アシクロビル、ペンシクロビル、ポドフィロトキシンまたはイミキモドから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
15. 前記ホルモンがエストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオール、プロメストリエン、ヒドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ジヒドロゲステロン、ノメゲストロール、ノルエチステロン、チボロン、テストステロン、プラステロン、メステロロンまたはいずれかのフィトエストロゲンから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
16. 前記賦形剤がアスコルビン酸、乳酸、およびその塩から選択されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
17. 前記固体製剤が錠剤であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
18. 前記固体製剤が制御放出製剤であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
19. 前記女性生殖器障害が真菌、細菌、原虫またはウイルスにより引き起こされる子宮頚部および／または膣感染であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
20. 前記女性生殖器障害が生殖器発育不全、生殖器萎縮、生殖器弾性喪失または膣乾燥であることを特徴とする請求項１に記載の使用。

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