JP2004509142A - 直腸及び膣投与用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】直腸及び膣粘膜にわたる活性成分の供給のために安全かつ有効な浸透増強剤を提供する。
【解決手段】本発明の医薬組成物は、薬剤の浸透増強剤として発泡剤を含有し、直腸及び膣に投与できる調剤を含む。調剤が投与されると直ぐに又は投与後所定の時間に、直腸又は膣内で、発泡が起こる。発泡剤は、単独で使用するか、又は活性成分の溶解及び吸収を一層促進するｐＨ調整剤と組み合わせて使用することができる。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本出願は、直腸又は膣を通じて活性成分を供給する方法及び医薬組成物に関し、特に、活性成分の直腸又は膣供給を促進する浸透増強剤として発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ａｇｅｎｔ）を使用する方法及び組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に十分に認識されているとは言えないが、種々の提案が、薬剤の直腸及び膣投与に関して進められている。直腸及び膣内の幾つかの静脈は、体循環に直接に通じているので、薬剤を直腸又は膣を介して投与すると、胃腸及び肝臓代謝過程を回避する利点を有する（即ち、ファーストパス効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｅｆｆｅｃｔ）を減じる）。これは、薬剤のより迅速な作用の開始及び／又は薬剤の改良された生物学的利用能をもたらすことができる。更に、直腸及び膣を介する薬剤の供給は、薬剤を経口又は静脈内で摂取できない又はそれを好まない患者にとって有用なこともある。
【０００３】
直腸及び膣粘膜にわたり不十分に吸収される薬剤の生物学的利用能を改良するために、浸透増強剤が使用された。浸透増強剤は、代表的には低分子量化合物であり、粘膜にわたる薬剤の吸収を強化する。浸透増強剤には、一般に、５つの主要な群がある：（１）胆汁酸塩及びその誘導体（例えば、タウロコール酸塩、デオキシコール酸塩及びグリココール酸塩）；（２）キレート化剤（例えば、クエン酸、エナミン、ＥＤＴＡ）；（３）脂肪酸及びその誘導体（例えば、アラキドン酸、オレイン酸、カプリル酸ナトリウム、モノオレイン）；（４）界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル）；及び非界面活性剤（例えば、１−アルキルアザシクロアルカノン不飽和尿素樹脂）。浸透増強剤は、膜輸送通路に影響し及び／又は粘膜内層のバリア効果を減じることにより、薬剤浸透性を増加させると考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
多くの浸透増強剤は、一般に有効ではある。しかしながら、現在の文献では、吸収組織を損傷するとみなされ、しばしば広範囲の組織損傷を生じる。更に、浸透増強剤のあるもの、例えば胆汁酸塩、は、有毒であることも知られており、そのため、これらの使用は非常に制限されていた。従って、これらの副作用のために、浸透増強剤は、しばしば、直腸、膣及び他の場所を介する活性成分の投与における不十分な生物学的利用能の問題に対して、実際的解決とはならない。
【０００５】
それ故、直腸及び膣粘膜にわたる活性成分の供給のために安全かつ有効な浸透増強剤の需要が存在する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の医薬組成物は、活性成分を、直腸及び膣粘膜のそれぞれにわたる活性成分の吸収を改良するための発泡性浸透増強剤と組み合わせて含有する、直腸又は膣用の調剤（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を含む。発泡剤は、単独で、又はｐＨ調整物質と組み合わせて使用でき、この調整物質は、直腸又は膣中での溶解及び吸収の場の局在化された環境のｐＨを変えて、溶解及び吸収を一層改良する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物は、直腸又は膣のそれぞれでの薬剤の吸収に影響する発泡剤と組み合わせた直腸又は膣投与可能な活性成分を含む。発泡は、薬剤、特に、不十分な生物学的利用能を有することが公知であるか又は疑いのある薬剤、の吸収速度及び／又は程度の増加をもたらす。そのような増加は、粘膜層の厚さ及び／又は粘性の減少；細胞間の緊密な連結の変質、従って、細胞間（ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）経路を通る吸収の促進；細胞膜構造での変化の誘発、従って、経細胞（ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ）吸収の促進；及び細胞膜内の疎水性環境の増加から生じ得ると考えられている。
【０００８】
医薬組成物は、直腸又は膣を介して投与可能である活性成分を含み、投与の選択された経路に依存し、かつ直腸又は膣のそれぞれへの薬剤浸透を促進するのに効果のある発泡剤の量に依存する。使用される発泡剤の量は、医薬の迅速な分散を可能にすべきであるのみならず、直腸又は膣粘膜への薬剤の浸透を促進すべきである。この点に関して、本発明の医薬組成物は、含有する発泡性物質の量に基づいて、他の発泡性組成物と区別することができる。
【０００９】
用語「発泡性浸透増強剤」は、ガスを放出する化合物を含む。有利な発泡性浸透増強剤は、直腸又は膣それぞれの中の少量の水及び他の液体に曝されると、化学反応を起こす。そのことにより、発泡性浸透増強剤はガスを放出する。水にさらされると、組成物は早々と分解されるので、そのような水−活性化材料は、一般に無水状態及び殆ど無水の又は湿気を吸収していない又は安定な水和形で保存すべきである。酸及び塩基源は、ヒト又は哺乳類への使用に安全な、任意のものであってよい。好適な源は、酸及び制酸水和物（ｈｙｄｒｉｔｅ ａｎｔａｃｉｄ）、例えばクエン酸、酒石酸、アマル（ａｍａｌｉｃ）酸、フマル（ｆｕｍｅｒｉｃ）酸、アジピン酸及びコハク酸を含む。好適な塩基源は、炭酸塩源、例えば乾燥固体炭酸塩及び重炭酸塩、例えば有利に重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等を含む。しかしながら、本発明の発泡性浸透増強剤は、二酸化炭素を形成する反応に基づくものに限定されない。酸素又は他のガスを放出し、ヒト又は哺乳類に使用するのに安全である反応物も、本発明の範囲内で考慮される。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、有利には、活性成分の少なくとも約２倍（重量に基づいて）の塩基を、発泡反応を生じるのに適切な酸の釣り合った量と共に含有すべきである。更に有利には、医薬組成物は、活性成分の少なくとも約３倍（重量に基づいて）の塩基を、適切な酸の釣り合った量と共に含有すべきである。組成物が、直腸又は膣の水性環境にそれぞれさらされた時に、５ｃｍ^３より多いガスを放出するために十分な発泡性材料が提供されることが特に望ましい。これらの高濃度の発泡剤は、直腸及び膣膜にわたり活性成分を浸透及び吸収させるのを促進するのに十分な量で発泡を生じることが必要とされる。しかしながら、発泡剤の量は、各特定の活性成分及び直腸又は膣のそれぞれへの供給について、最適であらねばならない。
【００１１】
医薬組成物は、ｐＨ調整物質を１つ以上含んでもよい。弱酸性又は弱塩基性の活性成分にとり、水性環境のｐＨは、ヘンダーソン−ハッセルバッハの式（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ ｅｑｕａｔｉｏｎ）により、イオン化及び非イオン化形で溶液中に存在する活性成分の相対濃度に影響し得る。等モル量の酸と塩基の発泡性カップルが溶けた溶液のｐＨは、ＣＯ_２の放出のために、僅かに酸性である。従って、直腸又は膣の局在化された環境（即ち、組成物と直接に接触して、組成物から溶け出した活性成分を含む、直腸又は膣の部分）のｐＨは、組成物中に特定のｐＨ調整物質を混入することにより、変化させ、イオン化及び非イオン化活性成分の所望の相対的割合を達成することができる。
【００１２】
好適なｐＨ調整物質は、哺乳類へ安全に使用できる任意のｐＨ調整物質を含む。更に有利には、ｐＨ調整物質は、任意の弱酸又は弱塩基を含む。これらは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び等価のカリウム塩を含む、発泡性成分として、前記した任意の塩基又は任意の酸を含むが、これらに限定はされない。
【００１３】
組成物は、直腸又は膣それぞれに活性成分を供給するのに好適である任意の調剤で投与してよい。直腸投与については、これらの組成物は、坐剤、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、マイクロ顆粒の形であるのが有利であり、活性成分及び発泡剤の他に、当技術で公知のキャリアを含有する。膣投与については、これらの組成物は、坐剤、膣リング、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、マイクロ顆粒の形であるのが有利であり、活性成分及び発泡剤の他に、当技術で公知のキャリアを含有する。坐薬及び膣リングは、直腸又は膣でそれぞれ完全に溶解するか又は組成物の放出の後、完全に残り、引き続き除去されるタイプであってよい。一般に、これらの調剤の製造のために、かつ組成物の投与前に発泡物質が未反応のままであるべき発泡性医薬組成物の製造のために、当業者に公知である技術を使用して成分を混合して、組成物を製造することができる。
【００１４】
有利な態様では、組成物は、錠剤の形で投与される。錠剤は、任意には、圧縮調剤の挿入を補助する特殊な形状を有してよい。これらの形状は、楕円形、カプセル形状及びダイヤモンド形状の錠剤を含む。直腸又は膣腔への挿入を容易にし、かつ深い挿入を促すため、錠剤に、アプリケータ装置を付けてもよい。そのようなアプリケータは、この目的のために、製薬工業で一般に使用されている。
【００１５】
錠剤は、マトリックス錠剤、種々の成分が異なる層に分離されている多層錠剤又は他の特殊な形状の錠剤であってよい。錠剤は、有利には、直接圧縮又は当技術で公知の任意の他の錠剤製造技術により製造される。例えば、本明細書中に、参考として組み込まれている米国特許Ｎｏ．５１７８８７８及び５２２３２６４を参照。賦形充填剤を、錠剤成形を容易にするため使用してよい。充填剤も、調剤の迅速な溶解を補助するものが望ましいであろう。好適な充填剤の例は、マンニトール、デキストロース、ラクトース及びスクロースを含むが、これらに限定されない。ペレット又は他のマルチ微粒子は、造粒、積層技術、押出し及び球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）又は他のペレット製造法により製造することができる。顆粒は、乾燥造粒工程又は当技術で公知の他の造粒工程により製造することができる。カプセルは、当技術で公知の方法により製造されたソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル等であってよい。
【００１６】
他の有利な態様では、組成物は、坐薬の形で投与される。これらは、溶融ワックス又は脂肪質材料又は他の好適な物質をベースとして、好適な型に注入することにより形成された固体の成形単位であり、その中に、活性成分及び発泡性浸透剤及び任意にはｐＨ調整物質、非発泡性浸透増強剤及び他の賦形剤が溶解又は分散されている。冷却時に、このベースは、その中に活性成分及び他の成分を分散させて含有する固体を形成し、型の形状になる。使用できたベースの例は、ココア、バター、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ゼラチン／グリセリン組合せ物、エステル化脂肪酸、ポリオキシエチレンソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。種々の添加物が混入されており、これらは、界面活性剤及び吸収促進剤、例えば、中鎖（Ｃ_８〜Ｃ_１２）脂肪酸及びグリコールのモノ−、ジ−及びトリエステルを含む脂肪酸エステル、を含む。異なる成分の混合物を含有し得る種々のベースも利用することができる。これらの例は、商標名Ｉｍｈａｕｓｅｎ、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ及びＧｅｌｕｃｉｒｅで市販されているものである。これらのうちの種々のグレードをそれぞれ特定の用途に利用することができる。種々のベースの混合物も、所望の特性を有する坐薬を得るために、利用することができる。常温成形及び圧縮を含む、坐薬形成のための他の造形法も使用することができる。
【００１７】
更に有利な態様では、本発明の坐薬は、当技術で公知の好適なポリエチレングリコール坐薬ベースから成っていてよい。更に有利には、ポリエチレングリコール坐薬ベースは、ポリエチレングリコール及びポリソルベートからなっている。好適な市販のポリエチレングリコール坐薬ベースは、Ｐａｄｄｏｃｋ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃにより製造されたＰＯＬＹＢＡＳＥである。ポリエチレングリコール坐薬ベースは、組成物と直腸又は膣粘膜とをそれぞれ接触させるのに好適な任意の量で、坐薬を基礎とする供給系中に存在する。ポリエチレングリコール坐薬ベースは、直腸又は膣の粘膜表面との混和性の程度を与え、その中で、組成物の懸濁された粒子がそのような粘膜表面と接触する。
【００１８】
坐薬は、有利には、成形品を形成する坐薬ラミネート外殻中に挿入されている。坐薬は、使用されるまで、外殻中に保存されている。坐薬ラミネート外殻は、当技術で公知の坐薬のパッケージに好適な任意の外殻である。坐薬外殻は、坐薬の製造時に使用される温度６０℃に耐性可能でなくてはいけない。また、型の完全性を損なわずに、又は好ましくない方法で坐薬と反応せずに、長期間保存するために温度４℃に耐性可能でなくてはいけない。有利には、坐薬ラミネート外殻は、ポリ塩化ビニル−ポリエチレンラミネート外殻である。好適な市販の坐薬ラミネート外殻は、Ｐａｄｄｏｃｋ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製造の坐薬用ポリ塩化ビニル−ポリエチレンラミネート外殻である。
【００１９】
組成物は、迅速、即時、遅延又は持続放出又はこれらの放出形の組合せのために処方することができる。遅延又は持続放出のために、例えば、活性成分及び発泡剤は、１つ以上のコーティング、マトリックス材料又は膜と結合させることができ、これらは、活性成分及び発泡剤が、直腸又は膣の環境にさらされることを、所定の時間又は所定の事象まで防止する。好適なコーティング及びマトリックス材料は、例えば、ｐＨの変化に敏感である物質、直腸又は膣中にそれぞれ存在する酵素により代謝される物質、及び所定の時間後に又は特定の容積の液体にさらされた後に溶解する物質を含む。
【００２０】
本発明で使用するのに好適な活性成分は、所望により直腸又は膣のどちらかで供給されるのに好適な任意の活性剤を含む。本発明の調剤に使用するのに好適な医薬成分は、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗生物質、抗菌剤、緩下薬、食欲抑制薬、抗ヒスタミン薬、抗ぜん息薬、抗利尿薬、抗鼓腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕｅｎｔｓ）、抗偏頭痛薬、抗けいれん性薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃｓ）、鎮静薬、抗ハイパーアクティブ剤、抗高血圧剤、トランキライザー、うっ血除去薬、ベータ遮断薬（ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒｓ）；ペプチド、蛋白質、オリゴヌクレオチド及び生物起源の他の物質及びこれらの組合せを含んでよいが、これらに限定されない。また、用語「活性成分」は、ビタミン、ミネラル及び飲食サプリメントを包含し、同一物が、例えば、その開示が明細書中に参考として組み入れられている米国特許Ｎｏ．５１７８８７８に明示されている。
【００２１】
更に有利には、活性成分は、不十分な生物学的利用能、ゆっくりした吸収又は長いｔ_ｍａｘを示す薬剤である。これらの活性成分は、小分子薬剤、栄養サプリメント（例えば、ビタミン及びミネラル）、蛋白質及びペプチド及び生物起源の他の物質を含む。そのような薬剤の例は、以下を含むが、これらに限定されない：
薬剤　　　　　　　　　　生物学的利用能（％）
アシクロビル　　　　　　１５〜３０
オーラノフィン　　　　　１５〜２５
ブレチリウム　　　　　　２３±９
シクロスポリン　　　　　２３±７
シタラビン　　　　　　　２０
ドキセピン　　　　　　　２７±１０
ドキソルビシン　　　　　５
ヒドララジン　　　　　　１６〜３５
ケタミン　　　　　　　　２０±７
ラベタロール　　　　　　１８±５
メルカプトプリン　　　　１２±７
メチルドパ　　　　　　　２５±１６
ナルブフィン　　　　　　２５±１６
ナロキソン　　　　　　　２
ペントキシフィリン　　　１９±１３
ピリドスチグミン　　　　１４±３
テルブタリン　　　　　　１４±２
ベラパミール　　　　　　２２±８
リボフラビン　　　　　　１１
アテノロール　　　　　　５０
【００２２】
他の成分又は技術を、有利には、医薬成分の溶解及び吸収を促進する及び／又は分解特性を改良するために、本発明組成物と共に使用することができる。これらは、追加的な化学的浸透増強剤の使用及び直腸又は膣のそれぞれでの薬剤の放出及び／又は浸透を促進する物質を含むが、これらに限定はされない。そのような物質が活性成分の放出及び浸透を促進する、種々の機構がある。本発明はどれか１つの機構に限定されない。
【００２３】
有利には、生物接着剤ポリマーは、薬剤供給デバイス中に含まれて、調剤と直腸又は膣粘膜との接触時間を増加させることができる。本発明で使用される公知の生物接着剤の非限定例は、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ：種々のグレード有り）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ：Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【００２４】
直腸又は膣にそれぞれ薬剤が分散するのを促進するために、分解剤を使用してもよい。分解剤は、例えば、任意の薬学的認容性発泡剤を含む。本発明による調剤は、発泡を起こす分解剤の他に、好適な非発泡性分解剤を含むこともできる。分解剤の非限定例は、例えばマイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、スターチ及び変性スターチを含む。
【００２５】
他の賦形剤、例えば充填剤、組成物の均質性を保証するために使用される薬剤及び当技術で公知である、浸透を促進するために使用される薬剤も使用することができる。
【００２６】
明細書中に記載される本発明の種々の変更は、当業者には明白であろう。そのような変更は、いずれも特許請求の範囲内である。
【００２７】
本発明は、製薬及び医学産業に関連し、かつ調剤の製造に関連するものである。

Claims (28)

1. 哺乳動物の直腸の標的領域に、治療に有効な量の活性成分を直腸投与するのに適合させた調剤であって、
   （ａ）治療に有効な量の活性成分と、
   （ｂ）少なくとも１つの発泡性浸透増強剤と
   を含み、前記少なくとも１つの発泡性浸透増強剤は、前記直腸の前記標的領域にわたる前記活性成分の浸透を増加させ、かつ治療に有効な量の前記活性成分の供給を可能にするのに十分な量で存在する、調剤。
2. 前記少なくとも１つの発泡性浸透増強剤の前記量は、前記活性成分の約２倍〜約３倍の量に等しい、請求項１記載の調剤。
3. 更に加えて、ｐＨ調整物質を含む、請求項１記載の調剤。
4. 更に加えて、生体接着剤を含み、前記生体接着剤は、前記活性成分と、前記標的領域の粘膜層との接触時間を増加させる、請求項１記載の調剤。
5. 前記生体接着剤は、前記活性成分の外側で、前記調剤の一部に含有される、請求項４記載の調剤。
6. 更に加えて、少なくとも１つの非発泡性浸透増強剤を含む、請求項１記載の調剤。
7. 更に加えて、少なくとも１つの非発泡性分解剤を含む、請求項１記載の調剤。
8. 前記調剤は、坐剤である、請求項１記載の調剤。
9. 前記発泡性浸透増強剤は、薬学的認容性の発泡性カップルを含み、前記発泡性カップルは酸又はその等価体及び塩基又はその等価体を含む、請求項１記載の調剤。
10. 前記塩基又はその等価体は、前記活性成分の約２倍〜約３倍の量に等しい量で存在し、前記酸は、前記塩基とほぼ等モルの量で存在する、請求項９記載の調剤。
11. 哺乳動物の直腸の標的領域に活性成分を供給する方法であって、
    （ａ）治療に有効な量の活性成分と、前記標的領域の粘膜層にわたる前記活性成分の吸収を増加させるのに十分な量で存在する少なくとも１つの発泡性浸透増強剤とを含む調剤を、哺乳動物の直腸に投与する工程と、
    （ｂ）前記活性成分及び前記発泡性浸透増強剤を前記直腸内の前記標的領域で前記調剤から放出させ、前記標的領域に発泡作用を提供して、この発泡作用により、前記活性成分の治療に有効な量が、前記標的領域にわたり吸収されるのを促進する工程と
    を含む、方法。
12. 前記少なくとも１つの発泡性浸透増強剤の前記量は、前記活性成分量の約２倍〜約３倍である、請求項１１記載の方法。
13. 更に加えて、前記調剤に、好適なｐＨ調整物質を投与する工程を含む、請求項１１記載の方法。
14. 哺乳動物の膣の標的領域に、治療に有効な量の活性成分を膣投与するのに適合させた調剤であって、
    （ａ）治療に有効な量の活性成分と、
    （ｂ）少なくとも１つの発泡性浸透増強剤と
    を含み、前記少なくとも１つの発泡性浸透増強剤は、前記膣の前記標的領域にわたる前記活性成分の浸透を増加させるのに十分な量で存在する、調剤。
15. 前記少なくとも１つの発泡性浸透増強剤の前記量は、前記活性成分量の約２倍〜約３倍に等しい、請求項１４記載の調剤。
16. 更に加えて、ｐＨ調整物質を含む、請求項１４記載の調剤。
17. 更に加えて、生体接着剤を含み、前記生体接着剤は、前記活性成分と、前記標的領域の粘膜層との接触時間を増加させる、請求項１４記載の調剤。
18. 前記生体接着剤は、前記活性成分の外側で、前記調剤の一部に含有される、請求項１７記載の調剤。
19. 更に加えて、少なくとも１つの非発泡性浸透増強剤を含む、請求項１４記載の調剤。
20. 更に加えて、少なくとも１つの非発泡性分解剤を含む、請求項１４記載の調剤。
21. 前記調剤は、坐剤である、請求項１４記載の調剤。
22. 前記調剤は、錠剤である、請求項１４記載の調剤。
23. 前記調剤は、カプセルである、請求項１４記載の調剤。
24. 前記発泡性浸透増強剤は、薬学的認容性の発泡性カップルを含み、前記発泡性カップルは酸又はその等価体及び塩基又はその等価体を含む、請求項１４記載の調剤。
25. 前記塩基又はその等価体は、前記活性成分の約２倍から約３倍までの量に等しい量で存在し、前記酸は、前記塩基とほぼ等モルの量で存在する、請求項２４記載の調剤。
26. 哺乳動物の膣の標的領域に活性成分を供給する方法であって、
    （ａ）治療に有効な量の活性成分と、前記活性成分の、前記標的領域の粘膜層にわたる吸収を増加させるのに十分な量で存在する少なくとも１つの発泡性浸透増強剤とを含む調剤を、哺乳動物の膣に投与する工程と、
    （ｂ）前記活性成分及び前記発泡性浸透増強剤を前記膣の前記標的領域で前記調剤から放出させ、前記標的領域に発泡作用を提供して、この発泡作用により、前記活性成分の治療に有効な量が、前記標的領域にわたり吸収されるのを促進する工程と
    を含む、方法。
27. 前記少なくとも１つの発泡性浸透増強剤の前記量は、前記活性成分の量の約２倍〜約３倍である、請求項２６記載の方法。
28. 更に加えて、前記調剤に、好適なｐＨ調整物質を投与する工程を含む、請求項２６記載の方法。