ITTO20100612A1 - Composizioni eudermiche - Google Patents

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Barbara Onida
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Description

“Composizioni eudermicheâ€
TESTO DELLA DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente descrizione concerne composizioni eudermiche destinate ad applicazioni dermatologiche e cosmetiche.
SFONDO TECNOLOGICO
Le creme dermatologiche attualmente disponibili sono destinate sia alla cura di una gamma sempre più ampia di patologie cutanee sia ad applicazioni cosmetiche.
La maggior parte delle creme dermatologiche tradizionali possiede principi attivi che vengono trasportati all’interno dell’organismo mediante specifici componenti che fungono da veicoli per gli stessi.
Tali creme vengono somministrate in maniera “pulsata†, ovvero sono richiesti ripetuti trattamenti delle zone interessate durante la giornata o durante l’intero periodo di cura.
Questo tipo di somministrazione à ̈ dovuta al fatto che l’efficacia post-applicazione delle creme tradizionali à ̈ limitata ad un periodo compreso tra le 3 e le 6 ore.
I ripetuti trattamenti comportano un notevole disagio nei pazienti che spesso incorrono in inopportune dimenticanze.
Inoltre, molte patologie dermatologiche, raggruppate sotto il generico nome di dermatiti croniche, hanno un carattere ciclico e recidivo creando complessi problemi di trattamento nel corso dell’intera vita del paziente.
Dal grafico riportato in figura 1 si può osservare che la somministrazione pulsata oltre a garantire una azione terapeutica limitata ad un breve periodo di tempo postapplicazione presenta un periodo di azione in cui la concentrazione risulta inefficace ed un periodo di sovradosaggio che esercita un effetto tossico.
Per aumentare l’efficacia delle creme tradizionali sono stati sviluppati i cosiddetti sistemi transdermici, o cerotti, apparentemente analoghi ai comuni cerotti medicati, però in grado di immagazzinare e rilasciare un farmaco in un intervallo di tempo più o meno programmabile.
I sistemi transdermici sono sistemi multilaminati che vengono applicati sulla pelle per semplice pressione, come i normali cerotti.
Sono presenti in commercio in varie tipologie: dai più semplici, cosiddetti cerotti "piatti" che rilasciano il farmaco per un breve periodo di tempo ai più complessi, composti da quattro strati.
Tali strati sono generalmente costituiti da:
- un materiale isolante esterno,
- un serbatoio contenente il farmaco,
- una membrana porosa di polipropilene che controlla il ritmo del rilascio lento e continuo,
- un solvente oleoso che permette al farmaco di raggiungere lo strato profondo della pelle nel quale si trovano i vasi sanguigni.
Tali dispositivi offrono il grande vantaggio di non essere "invasivi" per il paziente, poiché vengono applicati sulla pelle come un semplice cerotto.
Grazie a questi dispositivi à ̈ possibile ottenere, per alcuni principi attivi, un rilascio di ordine zero a concentrazione cutanea costante per un intervallo di tempo prolungato (figura 1), in grado di minimizzare gli effetti negativi delle somministrazioni pulsate.
Tuttavia tali cerotti presentano il principale svantaggio di avere un’efficacia massima di 24 ore consecutive, incrementando la durata delle creme tradizionali, ma richiedendo comunque un ricambio abbastanza frequente.
Una ulteriore possibilità per ovviare allo svantaggio della somministrazione pulsata delle creme tradizionali à ̈ data dall’utilizzo di specifici materiali come vettori del principio attivo, le cui caratteristiche fisiche consentono un rilascio controllato dello stesso.
Materiali mesoporosi ed in particolare le silici mesoporose sono state proposte per la prima volta come veicoli per il rilascio controllato di farmaci nel 2001 da Vallet-Regà et al. (Chem. Mater., 2001; 13:308).
Tali materiali presentano pori caratterizzati da una elevata superficie specifica, superiore a 1000 m<2>/g (C. T. Kresge et al., Nature, 1992; 359:710) e da un diametro che si può modulare variando le condizioni di sintesi.
Grazie a tali caratteristiche i materiali mesoporosi e in particolare le silici mesoporose, ad esempio sottoforma di particelle, vengono impiegati per incorporare, veicolare e rilasciare principi attivi in diversi substrati.
Ad esempio, la domanda di brevetto internazionale WO-A-2005/009602 descrive particelle di silice mesoporosa realizzate per veicolare sostanze quali ad esempio farmaci, polinucleotidi, polipetipdi, ormoni, enzimi che vengono caricati all’interno dei pori delle particelle. Tali particelle inoltre sono caratterizzate dal possedere tappi la cui funzione à ̈ quella di chiudere i pori per rallentare o impedire il rilascio dell’agente incapsulato.
La domanda di brevetto giapponese JP-A-2009013142 descrive silici mesoporose realizzate per contenere e veicolare principi attivi attraverso le membrane cellulari.
La domanda di brevetto internazionale WO-A-2009/110939 descrive dispositivi utili per il trasporto e il rilascio di agenti bioattivi, quali ad esempio farmaci, in combinazione con radioisotopi per il trattamento chemio-, radio-terapico di forme tumorali. Tali dispositivi possono essere rappresentati da particelle di silice mesoporosa.
I dispositivi comprendenti materiali mesoporosi offrono la possibilità di determinare un rilascio del farmaco, ma non sono risolutivi in termini di rilascio programmato e prolungato.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Tenendo in considerazione queste premesse, à ̈ quindi sentita la necessità di soluzioni migliorative, più efficaci che consentano di realizzare una composizione eudermica in grado di rilasciare in modo costante e prolungato almeno un principio attivo.
In accordo con l’invenzione, il suddetto scopo à ̈ ottenuto grazie alla soluzione specificatamente richiamata nelle rivendicazioni allegate, che costituiscono parte integrale della presente descrizione.
La presente descrizione concerne una composizione eudermica comprendente almeno un principio attivo localizzato sia all’interno di particelle di silice porosa sia disperso all’interno della composizione, dove la composizione à ̈ preferibilmente destinata ad applicazione topica.
In una forma di attuazione, la composizione eudermica comprende almeno un principio eudermicamente attivo, almeno un veicolo per il principio eudermicamente attivo e particelle di silice porosa, dove il principio eudermicamente attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di una porzione di tali particelle di silice ed in detto veicolo.
Una seconda forma di attuazione della presente descrizione concerne una composizione eudermica che comprende un principio eudermicamente attivo, un veicolo per il principio eudermicamente attivo e particelle di silice porosa, dove il principio eudermicamente attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una porzione di tali particelle di silice ed in detto veicolo, la composizione comprendendo, inoltre, almeno un ulteriore principio eudermicamente attivo, almeno un ulteriore veicolo per tale ulteriore principio eudermicamente attivo, essendo l’ulteriore principio eudermicamente attivo contenuto in almeno un poro di una seconda porzione delle particelle di silice e nell’almeno un ulteriore veicolo, ed essendo l’ulteriore principio eudermicamente attivo solubile in tale ulteriore veicolo.
I risultati riportati nel seguito dimostrano che la composizione eudermica descritta presenta il vantaggio di mantenere un’azione eudermica prolungata nel tempo sul sito di applicazione, diminuendo notevolmente i disagi per i soggetti che utilizzano tale composizione.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
L’invenzione verrà ora descritta in modo dettagliato, a titolo di esempio non limitativo, con riferimento alle figure allegate, in cui:
- Figura 1: Andamento temporale della concentrazione cutanea di un farmaco nel caso di somministrazione controllata e non controllata.
- Figura 2: Andamento temporale della concentrazione di acido salicilico (SA). Triangoli: soluzione di controllo. Quadrati: soluzione con 5 mg di sfere mesoporose caricate con SA. Cerchi: soluzione con 10 mg di sfere mesoporose caricate con SA.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DI ALCUNE FORME DI REALIZZAZIONE
L’invenzione verrà ora descritta in modo dettagliato, a titolo di esempio non limitativo, con riferimento alla realizzazione di una composizione eudermica per il rilascio controllato del principio attivo.
Nella seguente descrizione, sono presentati numerosi dettagli specifici per fornire una comprensione completa delle forme di realizzazione. Le forme di realizzazione possono essere attuate in pratica senza uno o più dei dettagli specifici, o con altri procedimenti, componenti, materiali, ecc. In altri casi, strutture, materiali od operazioni ben noti non sono mostrati o descritti in dettaglio per evitare di oscurare certi aspetti delle forme di realizzazione.
In tutta la presente specificazione, il riferimento ad “una forma di realizzazione†o “forma di realizzazione†significa che una particolare configurazione, struttura, o caratteristica descritta in connessione con la forma di realizzazione à ̈ inclusa in almeno una forma di realizzazione. Quindi, la comparsa delle frasi “in una forma di realizzazione†o “in una certa forma di realizzazione†in vari siti nell’intera presente specificazione non fa necessariamente riferimento alla stessa forma di realizzazione. Inoltre, le particolari configurazioni, strutture, o caratteristiche possono essere combinate in qualsiasi modo adatto in una o più forme di realizzazione.
Le intestazioni qui presentate servono semplicemente per convenienza e non interpretano lo scopo o il significato delle forme di realizzazione.
Una forma di attuazione della presente descrizione concerne una composizione eudermica comprendente:
- almeno un principio eudermicamente attivo,
- almeno un veicolo per detto principio attivo, e - particelle di silice porosa,
in cui detto principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una prima porzione di dette particelle di silice ed in detto veicolo.
Il principio attivo à ̈ contenuto nel veicolo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in tale veicolo. Nel caso in cui la composizione eudermica contenga un secondo veicolo, tale secondo veicolo sarà scelto in modo tale da non solubilizzare il principio attivo contenuto nelle particelle di silice.
Una seconda forma di attuazione della presente descrizione concerne una composizione eudermica che comprende un principio eudermicamente attivo, un veicolo per il principio eudermicamente attivo e particelle di silice porosa, dove il principio eudermicamente attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una porzione di tali particelle di silice ed in detto veicolo, la composizione comprendendo, inoltre, almeno un ulteriore principio eudermicamente attivo, almeno un ulteriore veicolo per tale ulteriore principio eudermicamente attivo, essendo l’ulteriore principio eudermicamente attivo contenuto in almeno un poro di una seconda porzione delle particelle di silice e nell’almeno un ulteriore veicolo, ed essendo l’ulteriore principio eudermicamente attivo solubile in tale ulteriore veicolo.
L’ulteriore principio eudermicamente attivo à ̈ contenuto nell’ulteriore veicolo per tale ulteriore principio eudermicamente attivo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in tale ulteriore veicolo.
L’ulteriore principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile nel veicolo in cui à ̈ disciolto il primo principio eudermicamente attivo e – parallelamente – il primo principio eudermicamente attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile nell’ulteriore veicolo in cui à ̈ disciolto l’ulteriore principio eudermicamente attivo.
Il o i veicoli impiegati nelle composizioni oggetto della presente descrizione possono essere veicoli idrofili o veicoli lipofili e sono scelti in funzione della solubilità del/i principio/i attivo/i utilizzato/i nel rispettivo veicolo.
Tra i veicoli idrofili vantaggiosamente utilizzabili nelle presenti composizioni si possono citare a titolo di esempio non limitativo acqua e alcoli.
Tra i veicoli lipofili vantaggiosamente utilizzabili nelle presenti composizioni si possono citare a titolo di esempio non limitativo olio di paraffina, olio di ricino, olio di vaselina.
Le composizioni oggetto della presente descrizione sono in grado di mantenere un’azione terapeutica prolungata per diversi giorni sul sito di applicazione e permettono un’efficacia di trattamento superiore ai prodotti attualmente in commercio, diminuendo notevolmente i disagi per i pazienti dovuti alle somministrazioni ripetute delle creme tradizionali.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere destinate al trattamento di patologie (ad esempio verruche, psoriasi, eczemi, micosi, cheratosi) e di imperfezioni della pelle (ad esempio lesioni pigmentate) ottimizzando i tempi di trattamento ed evitando numerose e ripetute applicazioni tipiche delle cure attuali.
Inoltre le particelle di silice agiscono da protezione nei confronti dei principi attivi stessi limitando un contatto diretto e dannoso tra i farmaci caricati e la cute ed evitando locali arrossamenti ed irritazioni della cute stessa.
I risultati ottenuti dai presenti Inventori mostrano che la concentrazione del/i principio/i attivo/i rilasciata à ̈ mantenuta costante in un intervallo di tempo che può essere modulato a seconda delle necessità.
Incrementando o diminuendo la quantità di particelle di silice presente nella composizione à ̈ possibile ottenere un rilascio costante, ad esempio sul sito di applicazione della composizione, del/i principio/i attivo/i per un periodo di tempo compreso tra 1 e 10 giorni.
E’ stato inoltre dimostrato che il silicio esercita importanti funzioni sull’organismo, quali funzioni plastiche, trofiche, lenitive e antiossidanti.
Il silicio à ̈ presente prevalentemente nei tessuti connettivi ed in modo particolare nel derma, nello strato corneo dell'epidermide, nel capello e nelle unghie.
Tuttavia, nelle forme che si trovano in natura, risulta difficilmente assimilabile.
Le composizioni eudermiche oggetto della presente descrizione sono caratterizzate da un’azione sinergica della silice e dei principi attivi rilasciati in maniera controllata e continua che determinano una maggiore efficacia rispetto alle composizioni attualmente disponibili.
Grazie alla tecnologia messa a punto per il rilascio di farmaci da parte di silici mesoporose à ̈ possibile incorporare un quantitativo di principio attivo (PA) all’interno di particelle di silice porosa, preferibilmente particelle di silice aventi dimensioni sub-micrometriche ed ancora più preferibilmente particelle sub-micrometriche di silice con una porosità controllata.
Tali particelle possono essere preparate seguendo differenti procedure descritte in letteratura (M. GrÃ1⁄4n et al., Microporous Mesoporous Mat. 27 (1999) 207; C. Y. Lai et al., J. Am. Chem. Soc. 125 (2003) 4451; Y. Yamada and K. Yano, Microporous Mesoporous Mat. 93 (2006) 190) che prevedono l’utilizzo di un tensioattivo come templante (di solito esadeciltrimetilammonio bromuro (C16TMABr)) disciolto in una soluzione basica acqua-etanolo-ammoniaca ed una fonte di silice (di solito tetraetilortosilicato (TEOS)).
Esse presentano pori cilindrici a simmetria esagonale con una distribuzione dei diametri monodispersa variabile da 2 a 50 nm, a seconda delle condizioni di sintesi.
Impiegando particelle di silice con dimensioni sub micrometriche a porosità controllata à ̈ possibile variare la quantità di principio attivo caricato compresa tra il 10% ed il 50% in peso delle particelle, a seconda della porosità scelta e del PA stesso.
Il caricamento del principio attivo nelle porosità delle particelle di silice mesoporosa si effettua mettendo in contatto tali particelle con una soluzione contenente il PA disciolto in concentrazione nota.
I solventi più utilizzati per il caricamento dei PA nelle silici mesoporose sono l’etanolo, il metanolo, il pentano, l’esano, l’acetone, l’acqua e le soluzioni tampone.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere utilizzate sia direttamente sui siti di interesse con un’opportuna applicazione occlusiva sia combinata a cerotti transdermici per prolungarne l’efficacia oltre le 24 ore.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere somministrate sottoforma di crema, pomata, unguento, pasta, gel o essere contenute in un sistema di rilascio transdermico.
Nel seguito verranno fornite indicazioni per la realizzazione di una composizione eudermica comprendente un solo principio eudermicamente attivo. È tuttavia, evidente che tali indicazioni sono di carattere puramente esemplificativo essendo possibile realizzare – secondo le indicazioni qui fornite - composizioni contenenti più principi attivi.
In una particolare forma di attuazione, le particelle contenenti il PA sono disperse all’interno di una composizione eudermica comprendente almeno due veicoli:
- un primo veicolo, in cui il principio attivo à ̈ solubile (denominato veicolo A, ad esempio acqua), e
- un secondo veicolo, in cui il principio attivo non à ̈ solubile o à ̈ scarsamente solubile (denominato veicolo B, ad esempio olio di paraffina).
In questo modo à ̈ possibile controllare la concentrazione di principio attivo presente nella composizione eudermica agendo esclusivamente sulla quantità di principio attivo disciolta nel veicolo A (MPA).
In particolare, se si mantiene la concentrazione di PA nel veicolo A (CPA,v.A) uguale alla sua concentrazione di saturazione o solubilità (CS,PA-A), à ̈ possibile modificarne la concentrazione nella composizione eudermica (CPA,c.e.) semplicemente variando il volume del veicolo A (VA) rispetto al veicolo B (VB), come descritto dalle seguenti equazioni:
CPA, v.A= MPA/VA= CS,PA-A(1) CPA, c.e= MPA/(VA+VB) (2) da cui:
CPA,c.e.= VA*CS,PA-A/(VA+VB) (3) ;;Disperdendo le particelle di silice contenenti il PA nella composizione eudermica preparata alla CPA,c.e.voluta, esse agiscono da riserva di PA, mantenendo la concentrazione di PA nel veicolo A (CPA,v.A) pari alla sua concentrazione di saturazione (solubilità) fino al completo svuotamento dei pori. ;In questo modo à ̈ possibile mantenere la concentrazione di PA nella composizione eudermica costante per un tempo che può essere modulato a seconda delle necessità, incrementando o diminuendo la quantità di particelle di silice contenenti il PA. ;Esempio 1: Crema dermatologica per il trattamento di verruche a base di acido salicilico (SA) in concentrazione pari a 0,11 mg/ml ;In 100 ml di crema costituita da un veicolo A (acqua) e da un veicolo B (olio di paraffina in cui il SA à ̈ scarsamente solubile), il cui volume totale à ̈ dato dalla somma del volume del veicolo A (VA) e del volume del veicolo B (VB), la quantità di acido salicilico à ̈ pari a 11 mg (MSA). ;Secondo l’equazione (3): ;;0,11 mg/ml = VA* 2 mg/ml / 100 ml da cui
VA= 5,5 ml e VB= 94,5 ml
Ai 100 ml di crema vengono aggiunti 150 mg di particelle sub-micrometriche di silice aventi pori ordinati a simmetria esagonale di diametro pari a 2 nm, preparate utilizzando l’esadeciltrimetilammonio bromuro (C16TMABr) come templante ed il tetraetilortosilicato (TEOS) come fonte di silice (M. GrÃ1⁄4n et al., Microporous Mesoporous Mat. 27 (1999) 207).
Tali particelle vengono caricate con una quantità di SA pari al 20% del loro peso (30 mg), mettendole in contatto con una soluzione 0,5 M di SA in metanolo per 4 ore a temperatura ambiente ed in agitazione continua.
In questo modo à ̈ possibile mantenere la concentrazione di SA costante per un tempo circa 3 volte superiore alle creme attualmente in commercio.
E’ possibile inoltre incrementare il quantitativo di particelle di silice per prolungare ulteriormente l’effetto del SA nel tempo, fino a più di 30 volte rispetto alle creme senza particelle di silice, cioà ̈ fino a circa 10 giorni.
Esempio 2: Controllo della concentrazione di acido salicilico (SA) nel veicolo A (acqua)
Sono state preparate tre differenti soluzioni di acido salicilico in 3 ml di acqua (veicolo A) alla concentrazione di saturazione (CS, SA-A= 2 mg/ml).
La prima soluzione utilizzata come controllo contiene soltanto SA (6 mg).
Alla seconda soluzione sono stati aggiunti 5 mg di particelle contenenti il 20% in peso di SA (1 mg).
Alla terza soluzione sono stati aggiunti 10 mg di particelle contenenti il 20% in peso di SA (2 mg).
Ogni ora, per le prime tre ore, sono stati prelevati 0,5 ml di soluzione ed aggiunti 0,5 ml di acqua bidistillata per simulare l’assorbimento di SA da parte della cute.
Dopo 4 e 5 ore sono stati prelevati 2 ml di soluzione ed aggiunti 2 ml di acqua bidistillata.
Dopo ogni prelievo, à ̈ stata valutata la concentrazione di SA nella soluzione mediante uno spettrofotometro UV-Vis (Cary 500 Scan, λ = 297 nm).
La figura 2 riporta l’andamento della concentrazione di SA nel tempo per le tre soluzioni.
E’ possibile osservare che le due soluzioni contenenti le particelle di silice mesoporosa mantengono una concentrazione di SA costante ed uguale alla concentrazione di saturazione (CS, SA-A= 2 mg/ml) fino al completo svuotamento dei pori contenenti la riserva di principio attivo (un’ora la soluzione contenente 5 mg di particelle, due ore la soluzione contenente 10 mg di particelle).
Al contrario, la concentrazione di SA nella soluzione di controllo diminuisce dopo ogni prelievo.
In particolare, considerando che in 0,5 ml di soluzione satura prelevata à ̈ presente 1 mg di SA, la soluzione contenente 5 mg di particelle mesoporose, che quindi apportano una quantità di SA pari a 1 mg (20% di 5 mg), à ̈ caratterizzata da una concentrazione stabile per la prima ora e solo dopo il secondo prelievo inizia a diminuire (quadrati).
La soluzione contenente 10 mg di silice mesoporosa che quindi apporta una quantità di SA pari a 2 mg (20% di 10 mg) presenta una concentrazione stabile nelle prime due ore, iniziando a diminuire solo in seguito al terzo prelievo (cerchi).
Risulta dunque evidente che modificando la quantità di particelle di silice mesoporosa presente nella composizione à ̈ possibile programmare il periodo di tempo in cui il principio attivo viene rilasciato ad una concentrazione costante ottenendo il tipico rilascio di ordine zero descritto in figura 1.
Naturalmente, mentre i principi dell’invenzione restano gli stessi, i dettagli strutturali e le forme di realizzazione possono ampiamente variare rispetto a quanto à ̈ stato descritto ed illustrato semplicemente a titolo di esempio, senza allontanarsi dallo scopo della presente invenzione.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione eudermica comprendente: - almeno un principio eudermicamente attivo, - almeno un veicolo per detto principio attivo, e - particelle di silice porosa, in cui detto principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una prima porzione di dette particelle di silice ed in detto veicolo.
  2. 2. Composizione eudermica secondo la rivendicazione 1, comprendente almeno un ulteriore veicolo.
  3. 3. Composizione eudermica secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, in cui le particelle di silice porosa sono particelle di silice aventi dimensioni submicrometriche, ed in cui i pori di dette particelle di silice hanno una dimensione compresa tra 2 nm e 50 nm.
  4. 4. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo à ̈ contenuto in detto veicolo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in detto veicolo.
  5. 5. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo contenuto in detta prima porzione di dette particelle di silice porosa à ̈ presente in una quantità compresa tra il 10% ed il 50% in peso di detta porzione.
  6. 6. Composizione eudermica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 5, in cui detto principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile in detto almeno un ulteriore veicolo.
  7. 7. Composizione eudermica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 6, in cui detta composizione comprende, inoltre, almeno un ulteriore principio eudermicamente attivo, detto ulteriore principio attivo essendo contenuto in almeno un poro di una seconda porzione di dette particelle di silice ed in detto almeno un ulteriore veicolo, detto ulteriore principio attivo essendo solubile in detto almeno un ulteriore veicolo.
  8. 8. Composizione eudermica secondo la rivendicazione 7, in cui in cui detto ulteriore principio attivo à ̈ contenuto in detto almeno un ulteriore veicolo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in detto almeno un ulteriore veicolo.
  9. 9. Composizione eudermica secondo la rivendicazione 7 o la rivendicazione 8, in cui detto almeno un ulteriore principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile in detto veicolo per detto principio attivo.
  10. 10. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto veicolo e detto almeno un ulteriore veicolo sono un veicolo idrofilo e/o un veicolo lipofilo.
  11. 11. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo e/o detto almeno un ulteriore principio attivo à ̈ rilasciato in modo costante per un periodo di tempo compreso tra 1 e 10 giorni.
  12. 12. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detta composizione eudermica à ̈ una composizione dermatologica o una composizione cosmetica.
  13. 13. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detta composizione eudermica si presenta sottoforma di crema, pomata, unguento, gel, pasta.
  14. 14. Composizione eudermica secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detta composizione eudermica à ̈ contenuta in un sistema di rilascio transdermico.
  15. 15. Composizione eudermica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso nel trattamento eudermico della cute.
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