ES2607630B2 - Crema tópica de clobetasol-17 propionato, urea y aceite de caléndula y procedimiento de fabricación - Google Patents

Crema tópica de clobetasol-17 propionato, urea y aceite de caléndula y procedimiento de fabricación Download PDF

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Abstract

Crema tópica de clobesatol-l7propionato, urea y aceite de caléndula y procedimiento de fabricación. La crema tópica es compacta, estable, con propiedades antiinflamatorias, antiproliferativas y antipruriginosas donde la acción farmacológica propia del clobetasol 17-propionato se complementa con la acción hidratante de la urea y la acción epitelizante, descongestiva y antiséptica del aceite de caléndula.

Description

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DESCRIPCION
Crema topica de clobetasol-17 propionato, urea y aceite de calendula y procedimiento de fabrication.
Objeto de la invencion
Es objeto de la presente invencion una crema de uso topico, compacta, estable, con propiedades antiinflamatorias, antiproliferativas y antipruriginosas donde la action farmacologica propia del clobetasol 17-propionato se complementa con la accion hidratante de la urea y la accion epitelizante, descongestiva y antiseptica del aceite de calendula, y su procedimiento de fabricacion.
Antecedentes de la invencion
En las preparaciones topicas empleadas en tratamientos dermatologicos a cada principio activo le corresponde una actividad farmacologica determinada que puede ejercer a diferentes niveles de la piel, superficial o mas profundos, en las diferentes estructuras de la epidermis y dermis. la capacidad de penetration de estos activos en las capas de la piel va a depender de las caracterlsticas de la molecula. de su concentration y del vehlculo utilizado.
En primer lugar la eficacia del farmaco va a depender de la velocidad de liberation del principio activo a partir del vehlculo. En segundo lugar depende de la concentracion. o mejor dicho de la actividad termodinamica, del farmaco en el vehlculo y en la superficie de la piel. Y por supuesto de las caracterlsticas lipofllicas de la molecula de principio activo ya que de ellas depende su capacidad de transito a traves de las diferentes capas de la piel.
En aquellos medicamentos topicos destinados al tratamiento de las estructuras de la piel, interesa que la molecula activa penetre en las capas de la piel y ejerza su accion sobre las propias estructuras cutaneas. y que la tasa de absorcion sistemica sea minima para evitar la disminucion de la concentracion a nivel de la piel y que aparezcan posibles efectos adversos.
Una vez liberado a partir de la formulation el farmaco debe penetrar a traves del estrato corneo constituido por un entramado de corneocitos, es decir celulas altamente queratinizadas, unidas entre si por sustancias cementantes fundamentalmente de naturaleza lipldica. Los constituyentes basicos de esta capa son las queratinas (60%) los factores naturales de hidratacion (30%) y llpidos (10%) y que constituyen la "barrera cornea".
En aquellos principios activos que penetran en la piel por procesas de difusion pasiva, el flujo (J) de los principias activas a traves del estrato carnea esta relacionado, can el gradiente de concentracion. Compuestos altamente lipofillcos y con baja peso molecular, tienen mayar flujo a traves del estrato corneo ya que la alta lipofllia del farmaco favorece la difusion rapida traves de los llpidas que actuan cama cemento de los carneacitos. Por lo tanta y a efectos practicas en un preparada farmaceutica interesa que el principio activo “no se quede en el vehlculo” y que se ceda a partir de este produciendose un reparta hacia el estrato cornea. La concentracion del principio activo en el preparado es importante pero ha de tenerse en cuenta que la liberacion de las moleculas par parte del
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vehlcuio se realiza por la diferencia de potenciales termodinamicos entre vehlcuio y la estructura cornea mas que por una diferencia de concentraciones, por lo que es de gran importancia la actividad qulmica del farmaco en el preparado.
De acuerdo con la ley de Fick de difusion existe una relacion directa entre el gradiente de concentration y el flujo de una molecula a traves del estrato corneo de acuerda can la ecuacion.
imagen1
donde: J es el del flujo del farmaco, K el coeficiente de partition o coeficiente de reparta entre el estrato cornea y el vehlculo del farmaco, D el coeficiente de difusion del farmaco en el estrato corneo o membrana, AC el gradiente de concentracion a traves de la membrana y L el grosor del estrato corneo o de la membrana.
La anterior relacion se cumple solo en sistemas ideales, ya que en sistemas reales existe dependencia de K y la concentracion, por lo que en lugar de en concentracion se expresa en terminos de potencial qulmico por lo que Higuchi reformulo la ecuacion en los siguientes terminos:
imagen2
siendo av la actividad termodinamica y yp el coeficiente de actividad termodinamica del farmaco en la membrana epidermica.
Para una determinada concentracion. la actividad termodinamica puede variar segun la naturaleza del excipiente y por lo tanto la cesion del principio activo desde el preparado. La maxima actividad se produce cuando el vehlculo se encuentra saturado de farmaco y la concentracion es igual a su solubilidad en el. Incluir un farmaco a una concentracion lo mas proxima a su solubilidad en el vehlculo, proxima a la saturation, hace que el efecto termodinamico sea maximo facilitando el reparto y difusion del farmaco hacia el estrato corneo.
El coeficiente de reparto es de gran importancia y cuanto mas elevado mayor es la velocidad de difusion y por lo tanto el flujo de entrada de farmaco. Si es bajo la afinidad sera mayor por el vehlculo pero si los valores son excesivamente altos pueden conducir a una mala absorcion al quedar retenido en la capa cornea e impedir su difusion hacia las partes mas internas.
El coeficiente de difusion es fundamental y esta ligado a la estructura qulmica propia de las moleculas, farmacos de bajo peso molecular, con caracter lipofllico y no ionizados atraviesan con mas facilidad.
Teniendo en cuenta lo expuesto, resulta logico que en una preparation farmaceutica, se puede modificar la penetration y absorcion percutanea de un principio activo mediante una adecuada selection del vehlculo y su composition.
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En la elaboration de la presente invention se ha seleccionado como base de absorcion el compuesto comercial Neo-PCL aceite/agua, que proporciona una emulsion no ionica que nos permite incorporar el aceite de calendula y la urea sin comprometer la estabilidad de la preparation.
El clobetasol-17 propionato, principio activo de la formula, presenta un coeficiente de reparto expresado en lag P octanol/agua e de 4,18 que nos indica su caracter hidrofobo. Se incorpora en una emulsion de contenido acuoso mayoritario (caracter hidrofllico) y a concentration alta tratando de que el efecto termodinamico sea maximo y por lo tanto que el farmaco abandone facilmente el vehlculo hacia el estrato corneo.
La adicion de la urea al 5% y del aceite de calendula mejoran la humectacion e hidratacion de la piel y refuerzan la action emoliente de la base. Esta actividad puede favorecer la penetration y absorcion del principio activo y aumentar su concentracion a nivel dermico y epidermico que es donde actua para obtener la respuesta terapeutica, ademas de aportar una accion anticongestiva y calmante.
Si el estrato corneo puede actuar de reservarla de medicamentos y en el preparado farmaceutico se dan las condiciones adecuadas (facilidad de liberation del principio activo por parte del vehlculo, empleo de corticoide de relativamente poco peso molecular en concentracion alta) se podra alcanzar el "efecto reservarla" desde donde el farmaco sera liberado lentamente (efecto depot) permitiendo as! reducir las pautas de aplicacion y duration de tratamientos y de esta forma minimizar o reducir los efectos adversos y perdida de eficacia.
Los principios activos y productos utilizados en la composition de la presente invencion son-
1.- Clobetasol17-propionato: Formula molecular: C25H32CIFO5 Peso molecular: 466,98
Es un corticoide fluorado sintetico para uso tapice. Se presenta como polvo cristalino blanco, insoluble en agua, bastante soluble en etanol y facilmente soluble en acetona.
La inclusion del grupo fluorado aumenta la potencia del corticoide y la esterification del grupo 17 - OH impide la degradation en la epidermis, difunde a traves de epidermis se une a receptores especificas en el citoplasma y posteriormente a receptores nucleares.
Tiene una accion farmacologica muy potente con propiedades antiinflamatorias, antipruriginosas, antiproliferativas y vasoconstrictoras, y su uso constituye posiblemente uno de los tratamientos de eficacia mejor comprobada y documentada por la experiencia en la terapeutica dermatologica.
Segun la clasificacion europea de corticosteroides, el clobetasol - propionato se encuentra en el Grupo IV, de glucocorticoides de alta potencia, pero segun la patologla y localization de las lesiones en la selection del tratamiento es de gran importancia la forma galenica del preparado y asl, a igualdad de principio activo, dosis y concentracion, la potencia disminuye en el siguiente orden:
unguento>pomada>crema>gel>locion>polvos. Asl pues, al ser un preparado en forma de crema, la potencia farmacologica estarla disminuida.
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2. - Urea: Formula molecular: H2NCONH2, Peso molecular: 60,06 Solido blanco soluble en agua.
Por su accion hidratante de la piel, constituye uno de los humectantes naturales mas efectivos y su presencia se considera primordial para mantener el balance humedad y flexibilidad de la piel.
Altera las propiedades flsicas y qulmicas de la queratina epidermica (rompe los puentes de hidrogeno), ablandando y suavizando la capa cornea, aumentando la penetracion y absorcion de farmacos topicos.
El aumento de la hidratacion se acompana de una reduction de la descamacion y de una mejora de la funcion barrera de la piel.
3. - Aceite de calendula
Extracto de flores de calendula (c. officinalis) en aceite de soja refinado, rico en alfa- bisabolol, flavonoides derivados del quercetol e isoramnetol y carotenioides muy abundantes, posee propiedades antisepticas, descongestivas, y cicatrizantes. Confiere tambien fluidez y extensibilidad, influyendo en la textura final del preparado.
4. - Neo - PCL O/W autoemulsionable comercial
Mezcla de PCL llquido, PCL solido, cera de abejas, esteres paraflnicos y alcohol graso etoxilado y su composition segun la nomenclatura INCI es:
Beewax (cera alba)
Cetearyl ethylhexanoate
Cetyl palmitate
Stearyl alcohol
Stearyl heptanoate
Steareth-7
Steareth-10
Stearyl caprylate
Dimethicone
Myristyl alcohol
Isopropyl myristate
Mineral oil (paraffinum liquidum)
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Es una masa blanca, ligeramente cremosa autoemulsionable que proporciona una emulsion no ionica, con un tamano de partlcula muy fino, de fase externa acuosa e interna oleosa, estable de gran permeabilidad y no sensibilizante.
5.- Nipagin sodico o metilparaben
Polvo cristalino blanco facilmente soluble en agua, con propiedades antimicrobianas. Actua como bacteriostatico y es activo frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas.
El metilparaben es usado en concentraciones de 0,1 - 0,2% y presenta buena estabilidad entre pH 4 y 8.
Descripcion de la invencion
La Crema topica de clobesatol-17 propionato, urea y aceite de calendula, objeto de la presente invencion, tiene para 100 g de crema la siguiente composition:
Aceite de calendula.......................................5% (p/p)
Urea...............................................................5% (p/p)
Clobetasol 17-propionato.....................0,1-0,2% (p/p)
Base Emulsion O/A....................................csp 100 g
Donde la composicion para 100 g de Base Emulsion O/A es la siguiente:
Base Neo-PCL O!W autoemulsionable..............25 %
Propilenglicol..........................................................cs
Nipagin (conservante)........................................0,2%
Agua purificada..........................................csp 100 g
El procedimiento para la elaboration de la crema topica de clobesatol-17propionato, urea y aceite de calendula arriba descrita comprende las siguientes etapas:
a) Calentamiento de la base Neo-PCL O/W a 65-70° hasta su completa fusion.
b) Incorporation del aceite de calendula obteniendo la Fase A.
c) Disolucion del nipagin en agua.
d) Calentamiento de la disolucion de nipagin en agua a 65-70°C obteniendo la Fase B.
e) Incorporacion de la fase B, acuosa, sobre la fase A, oleosa, agitando de forma moderada.
f) Atemperamiento de la mezcla obtenida en la anterior etapa.
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g) Disolucion de la urea en agua.
h) Incorporation de la disolucion de urea en agua en la mezcla atemperada obtenida en la etapa f).
i) Se agita hasta completa homogenization obteniendo una emulsion.
j) Enfriamiento de la emulsion hasta unos 30°C.
k) Humectacion del clobetasol 17-propionato con propileglicol.
l) Incorporacion a la emulsion del clobetasol 17-propionato proveniente de la etapa k)
m) Remover de forma mas energica hasta alcanzar la consistencia de crema.
n) Se puede incorporar un 0,2% de esencia para dar un caracter organoleptico mas agradable.
Se forma una emulsion con gotlculas estables de fase interna oleosa de pequeno tamano dispersadas en la fase externa acuosa. El clobetasol 17 -propio nato se disuelve en la fase oleosa y dependiendo de la concentration puede permanecer como una fina suspension en la base de la crema.
Realizacion preferente
En una realizacion preferente de la crema topica de clobesatol-17 propionato, urea y aceite de calendula, objeto de la presente invention, la composition para 100 g de crema
es la siguiente:
Aceite de calendula........................................5% (p/p)
Urea................................................................5% (p/p)
Clobetasal17-propionato........................0,1-0,2% (p/p)
Base Emulsion 0/A.......................................csp 100 g
Esencia...................................................0,2% (p/p)
La incorporacion de la esencia tiene como objetivo dar un caracter organoleptico mas agradable a la crema.
Donde la composicion para 100 g de Base Emulsion O/A es la siguiente:
Base Neo-PCL O/W autoemulsionable................25%
Propilenglicol.........................................................cs
Nipagin (conservante).........................................0,2 %
Agua purificada.............................................csp 100 g
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Las cremas se preparan mediante el metodo de fusion y mezclado de las fases
Calentar la base Neo-PCL O/W a 65-70° hasta su completa fusion e incorporar el aceite de calendula (Fase A).
Disolver el nipagin en agua y Calentar (reservando un poco de agua para disolver la urea) a 65-70°C. (Fase B).
Incorporar la fase acuosa B sobre la fase oleosa agitando de forma moderada y una vez atemperada se incorpora el agua con la urea. Se agita hasta completa homogenizacion.
Cuando la emulsion alcance unos 30° incorporar el clobetasol propionato previamente humectado con un poco de propileglicol y seguir removiendo de forma mas energica hasta alcanzar la consistencia de crema.
Se puede incorporar un 0,2% de esencia para dar un caracter organoleptico mas agradable.
Se forma una emulsion con gotlculas estables de fase interna oleosa de pequeno tamano dispersadas en la fase externa acuosa. El clobetasol 17-propionato se disuelve en la fase oleosa y dependiendo de la concentracion puede permanecer como una fina suspension en la base de la crema.
El resultado de la formulacion es una crema compacta, estable, con propiedades antiinflamatorias, antiproliferativas y antipruriginosas donde la accion farmacologica propia del clobetasol 17-propionato se complementa con la accion hidratante de la urea y la accion epitelizante, descongestiva y antiseptica del aceite de calendula.
Presenta un pH acido de 5,5 que respeta el equilibrio de la epidermis, aspecto importante en caso de afecciones dermicas y que esta dentro del rango optimo efectivo del metilparaben.
Es una crema de fase externa acuosa e interna oleosa, que forma una pellcula grasa discontinua que permite la transpiracion de la piel y donde la formulacion emoliente e hidratante aportan un efecto refrescante y calmante, disminuyendo la descamacion el eritema y prurito.
Con muy poca oclusividad, a diferencia de otras preparaciones que constan de una sola fase con excipientes hidrofobicos tipo vaselinas, parafinas etc. lo que reduce los posibles efectos adversos locales y sistemicos, que si se producen con esas otras preparaciones que, cuando se extienden sobre la piel, forman una capa lipofllica que en muchos casos tiene un caracter oclusivo, que aumenta los efectos adversos locales y sistemicos de los corticoides.
Muy extensible permitiendo la aplicacion de capas muy finas sobre las zonas de la piel afectadas favoreciendo asl el uso de cantidades pequenas de farmaco durante los tratamientos.
El cambio que puede de aportar en la terapia de enfermedades cutaneas, es el de reducir el numero de aplicaciones y la duracion de los tratamientos, pudiendo limitarse a una sola aplicacion diaria o en dlas alternos (4 dlas/semana) e incluso 2 dlas por semana,
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disminuyendo paulatinamente el corticosteroide tratando de evitar los efectos de taquifilaxia y rebote.
Para evaluar la absorcion y penetracion transdermica del farmaco a traves de la piel se ha realizado una prueba "In Vitro" de determination del flujo transdermico de clobetasol a partir de las cremas elaboradas empleando el metodo de las "celulas de Franz" y piel de cerdo como sustrato, que ha reflejado que el empleo de la formulation en crema 0/W ensayada favorece la penetracion del clobetasol propionato a traves de la piel.
Los resultados obtenidos reflejan que se produce un aumento gradual de la difusion de farmaco hasta las 6 horas de ensayo, a partir de ese momento la difusion se detiene alcanzando la concentration maxima. Teniendo en cuenta el valor del flujo calculado y cantidad de muestra utilizada, al cabo de las 24 horas difunde un 40% de la dosis y despues de las 24 horas de contacto la cantidad de clobetasol propionato encontrada en el interior de la piel constituye aproximadamente un 10% de la dosis de farmaco utilizada, lo que indicarla de manera orientativa que despues de una sola aplicacion de la preparacion farmaceutica la accion farmacologica puede mantenerse a lo largo de las 24 horas.
Indicaciones y usos
Tratamiento de enfermedades cutaneas inflamatorias o alergicas sensibles a corticoides tapices y durante perlodos cortos, como dermatitis atopica, dermatitis de contacto severa, eczemas graves, liquen plano cutaneo, liquen simple, lupus eritematoso discoide, algunas formas de psoriasis y en general afecciones que no respondan de forma satisfactoria a corticoides menos potentes y donde la formulacion emoliente mejora el contenido de humedad de la piel.
En los casos de psoriasis en los que el paciente esta a tratamiento con inmunomoduladores tapices (tacrolimus, pimecrolimus) inmunosupresores sistemicos (ciclosporina, metotrexato, hidroxiurea) o tratamiento biologico y en los cuales se requieren tratamientos intermitentes topicos para minimizar la dosis de dichos farmacos.
Las pautas y duration de tratamiento estaran condicionados por la patologla, superficie y zona anatomica a tratar (brazos, codos, manos, tronco, etc) y deberlan ser aplicados a ultima hora de la tarde cuando los niveles de esteroides endogenos son mas bajos(medianoche) teniendo en cuenta que el propionato de clobetasol puede ocasionar supresion reversible del eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal (HPA) como efecto secundario sistemico.
Se recomienda que su uso no sea prolongado, ni en areas extensas de superficie corporal, ni se exceda 25 mg de principio activo por semana y evitar en pliegues, cara y regiones intertriginosas y que no se utilice en casos de hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de sus componentes. No debe emplearse en casos de rosacea, impetigo, infecciones vincas o fungicas.

Claims (4)

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    REIVINDICACIONES
    1. Crema topica de clobesatol-17 propionato, urea y aceite de calendula, caracterizada porque la composition para 100 g de crema consiste en:
    Aceite de calendula 5% (p/p),
    Urea 5% (p/p),
    Clobetasol 17-propionato 0,1-0,2% (p/p),
    Base Emulsion O/A csp 100 g,
    y la composicion para 100 g de Base Emulsion O/A consiste en:
    Base Neo-PCLOIW autoemulsionable 25%,
    Propilenglicol cs,
    Nipagin (conservante) 0,2%,
    Agua purificada csp 100 g.
  2. 2. Crema topica de clobesatol-17 propionato, urea y aceite de calendula, segun revindication 1, caracterizada porque incorpora:
    Esencia 0,2%
  3. 3. Procedimiento de elaboration de la crema topica de clobesatol-17 propionato, urea y aceite de calendula, segun las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque consiste en las siguientes etapas:
    a) Calentamiento de la base Neo-PCL ONV a 65-70° hasta su completa fusion.
    b) Incorporation del aceite de calendula obteniendo la Fase A.
    c) Disolucion del nipagin en agua.
    d) Calentamiento de la disolucion de nipagin en agua (reservando un poco de agua para disolver la urea) a 65-70°C obteniendo la Fase B.
    e) Incorporacion de la fase B, acuosa, sobre la fase A, oleosa, agitando de forma moderada.
    f) Atemperamiento de la mezcla obtenida en la etapa anterior.
    g) Disolucion de la urea en agua.
    h) Incorporacion de la disolucion de urea en agua en la mezcla atemperada obtenida en la etapa f).
    i) Se agita hasta completa homogenizacion obteniendo una emulsion.
    j) Enfriamiento de la emulsion hasta unos 30°C.
    5 k) Humectacion del clobetasol 17-propionato con propileglicol.
    l) Incorporation a la emulsion del clobetasol17-propionato proveniente de la etapa k)
    m) Remover de forma mas energica hasta alcanzar la consistencia de crema.
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  4. 4. Procedimiento de elaboration de la crema topica de clobesatol-17propionato, urea y aceite de calendula, segun la revindication 3, caracterizado porque en la etapa 1) se incorpora esencia.
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