MX2007003995A - Formulaciones de organo-gel para aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
Formulaciones de organo-gel para aplicaciones terapeuticas.Info
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Abstract
Un compuesto adecuado para el suministro local de agentes cosmeticos y/o farmaceuticos en la piel que contiene por lo menos dos solventes organicos bio-compatibles, un lipido polar, un agente tensoactivo, agua, urea y un espesante en el cual los solventes organicos incluyen un ester y se proporciona un alcohol dihidrico y/o polihidrico. Tambien se revela compuestos que ademas contienen un agente cosmetico y/o farmaceutico, junto con la preparacion y el uso del mismo.
Description
FORMULACIONES DE ORGANO-GEL PARA APLICACIONES TERAPÉUTICAS
REFERENCIA CRUZADA DE APLICACIONES AFINES
Esta solicitud es una continuación en parte de nuestra Solicitud de EEUU No. 1 1/150,254, presentada el 13 de junio de 2005, llamada FORMULACIONES DE ORGANO-GEL PARA APLICACIONES TERAPÉUTICAS, que a la vez es una continuación en parte de nuestra Solicitud de EEUU No. 1 1/066,485, presentada el 28 de febrero de 2005, llamada FORMULACIONES DE ORGANO-GEL PARA APLICACIONES TERAPÉU TICAS, que a la vez es una continuación en parte de nuestra Solicitud de EEUU No. 10/960,516, presentada el 8 de octubre de 2004, llamada FORMULACIONES DE ORGANO-GEL PARA APLICACIONES TERAPÉUTICAS, las revelaciones completas de estas se incorporan al presente por referencia.
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación está relacionada con un compuesto útil para el suministro local de agentes cosméticos/farmacéuticos a la piel y uñas. Este compuesto permite que la formulación con el (los) agente(s) sea absorbido rápidamente a través de la piel, pasado a través de la uñas, y que también tenga una sensación y apariencia agradable, no-grasos y no aceitoso.
ANTECEDENTES DE LAINVENCIÓN
La piel es el órgano más grande del cuerpo y tiene funciones importantes que son necesarias para la vida. La piel actúa como una barrera en contra de la invasión de varias patógenas y sustancias tóxicas. La piel está compuesta por dos capas: la epidermis es la primera capa; y la dermis es la capa debajo de la epidermis. Sin embargo, como debe servir como barrera en contra del ingreso de patógenos y materiales tóxicos, y la salida de fluidos fisiológicos, la piel es altamente impermeable. Debe de ser impermeable para conservar su propia integridad mientras a la vez mantiene el delicado y dinámico balance electrolítico del cuerpo. La piel debe tener una función de contención; debe también funcionar como barrera microbiana, química, contra radiación y térmica. Una gran parte de esta impermeabilidad de la piel se debe a la naturaleza de una capa muy delgada creada a través de cambios en desarrollo y fisiológicos normales de la piel. Después de que se forman las células en la capa basal, estas empiezan a migrar hacia la superficie de la piel, hasta que eventualmente se eliminan. Mientras sufren esta migración, progresivamente se vuelven más deshidratadas y queratinizadas. Cuando llegan a la superficie, justo antes de eliminarse, forman una capa delgada de células densas, metabólicamente inactivas con un grosor de aproximadamente diez micrones (10 a 15 células). Esta capa se llama el estrato córnea o "capa comineada". Debido al alto grado de queratinización de las células que conforman el estrato córnea, se crea una barrera formidable. Por lo tanto, penetración a través de la ruta no-polar, es decir, a través de la membrana de las células, se hace muy difícil. El problema es todavía más difícil cuando se trata de suministrar agentes farmacéuticos a través de la unguis, la placa sub-cutánea callosa en la superficie dorsal del extremo distal del terminal del falange de un dedo o dedo del pie (uñas de dedos o dedos del pie). Están compuestas por unas escamas epiteliales planas desarrolladas de células epiteliales especializadas llamadas matrices. La naturaleza dura y gruesa de las uñas rinde acceso a través de ellas, al área abajo, casi imposible con formulaciones tópicas actuales. La materia de la divulgación actual tiene la ventaja de ser capaz de suministrar agentes farmacéuticos a través del unguis a blancos de enfermedad hasta ahora accesible al mínimo. Por lo tanto, en un esfuerzo para aprovechar esta ruta de administración y para superar los obstáculos que proporcionan de manera natural la piel y las uñas, el arte se ha enfrentado el uso de vehículos y portadores específicamente seleccionados en los cuales se puede incorporar el fármaco activo de manera que el vehículo o portador asisten en, o por lo menos no afecta de manera adversa, la penetración del agente activo seleccionado. El arte reconoce que en gran medida se puede disminuir de manera significante el suministro percutáneo de un fármaco activo a través de la selección de un vehículo no apropiado. Debido a la facilidad de acceder, la dinámica de la aplicación, la gran área de superficie, gran exposición a las redes circulatorias y linfáticas, y la naturaleza no-invasiva del tratamiento, hace tiempo el suministro de agentes farmacéuticamente activos a través de la piel ha sido un concepto prometedor.
Esto es verdad ya sea la biodisponibilidad deseada sistémica o dérmica, regional o local. Las ventajas de esta forma de suministro incluyen, mas no son limitadas a: evitar los riesgos asociados a tratamiento parenteral; eliminar las inconveniencias de tratamiento parenteral; evitar tazas de absorción y metabolismo variables que son inherentes en tratamiento oral, incrementar la continuidad de la administración de la droga lo que permite el suministro de agentes con medias vidas biológicas cortas; y eliminar la irritación gastrointestinal que resulta de exponer el tracto gastrointestinal a activos farmacéuticos, conservantes, agentes de tableteado, y semejantes. De mayor importancia, el suministro tópico posee el potencial de tratar de manera efectiva condiciones que son de naturaleza local (o que exhiben manifestaciones locales), de manera sistémica así como local con el mismo régimen de tratamiento. Por lo tanto, mucho se buscan compuestos que sean efectivos para suministrar agentes farmacéuticos. Aunque se han sugerido varios compuestos para el suministro percutáneo de ciertos agentes farmacéuticamente activos, existe una necesidad de lograr un suministro mejorado de agentes cosméticos y farmacéuticos a la piel para el tratamiento local de condiciones y enfermedades de la piel. En especial, los compuestos deben de ser de fácil aplicación de manera tópica en cantidad cuantitativa, con el fin de permitir la rápida penetración del agente activo en la piel para llevar al agente a donde se necesita, debe de tener un aroma y apariencia agradable, y no requerir de limpieza para remover el agente.
Es difícil lograr esta combinación de características deseadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La divulgación actual está relacionada con un compuesto para el suministro local de por lo menos un agente cosmético o farmacéutico o de los dos. El compuesto está compuesto por al menos dos solventes orgánicos biocompatibles, un lípido polar, por lo menos un agente tensoactivo, agua, urea y un espesante. Los solventes orgánicos constan de un éster y un alcohol dihídrico y/o polihídrico. El compuesto consta de alrededor de 2 hasta alrededor de 30% por peso del éster y alrededor de 0.5 hasta alrededor de 20% por peso del alcohol dihídrico y/o polihídrico. La divulgación actual también está relacionada a un método para suministrar un agente activo en o a través de la epidermis o tejido ungueal de un humano o animal que consta de la aplicación tópica a la piel o la uña de un humano o animal de un compuesto que comprende un agente activo cosmético y/o farmacéutico y el compuesto descrito arriba. Otro aspecto del invento actual está relacionado a un método para hacer un compuesto adecuado para el suministro cutáneo de un agente activo cosmético y/o farmacéutico que consta de: a) Disolver un lípido polar en por lo menos dos solventes orgánicos bio-compatibles que consisten en un éster y por lo menos un alcohol dihídrico o polihídrico; b) Agregar uno o más agentes tensoactivos al compuesto del paso a); c) Disolver el compuesto cosmético, farmacéutico y/o activo en la mezcla solvente-lípido polar, y el agente tensoactivo del paso b); d) Agregar una urea o por lo menos un espesante a agua;
e) Combinar los compuestos de los pasos c y d y ajustar el pH a alrededor de 5.5 hasta alrededor de 7.5, de ser necesario. Además la divulgación actual está relacionada al compuesto preparado por medio del método que se describió arriba. Inmediatamente se harán aparentes otros objetivos y ventajas de la divulgación actual para aquellos con conocimientos en este arte a través de la siguiente descripción detallada, en la cual se muestra y se describe solamente las incorporaciones preferidas, simplemente como ilustración de la mejor manera contemplada para llevar a cabo la divulgación. Como se puede dar cuenta, la divulgación puede alcanzar otras y distintas incorporaciones, y sus varios detalles se pueden modificar en varios respectos obvios, sin alejarse de la divulgación. Por consiguiente, la descripción debe considerarse solamente de naturaleza ilustrativa y no restrictiva.
MEJORES Y VARIOS MÉTODOS "Administración tópica", como se utiliza en el presente documento, significa poner o extender directamente sobre el tejido epidérmico o ungueal, específicamente la piel exterior, uñas o membrana, incluyendo la piel o membrana de cavidades orales, rectales o vaginales. "Cantidad seguro y efectivo", como se utiliza en el presente documento, significa una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar la actividad y desempeño terapéutico local deseado con una relación beneficio/riesgo semejante a cualquier tratamiento médico. Dentro del alcance de juicio médico sólido, la cantidad del agente activo que se usa variará según la condición específica que se vaya a tratar, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, el(los) ingrediente(s) activo(s) específico(s), su concentración, la condición del paciente, terapias actualmente siendo suministrados, y factores semejantes dentro del conocimiento específico y la competencia del paciente o del médico tratante. "Aceptable toxicológicamente o farmacológicamente", como se utiliza en el presente documento, significa los activos farmacéuticos, así como otros drogas, medicamentos o ingredientes inertes compatibles que describe el término y que son adecuados para el uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin excesivo toxicidad, irritación o respuesta alérgica, y semejantes, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. "Compuesto por", como se utiliza en el presente documento, significa que varios otros cosméticos, drogas y medicamentos compatibles, así como ingredientes inertes, agentes oclusivos y vehículos cosméticos, pueden emplearse conjuntamente en los compuestos y métodos del invento actual, siempre y cuando se usan el medio binario de aumento de penetración crítica y activos cosméticos y/o farmacéuticos. Por lo tanto, el término "compuesto por" abarca e incluye los términos más restrictivos "consta de" y "que consta principalmente de" que caracterizan el uso de los ingredientes esenciales en la manera aquí revelado. "Sitio de aflicción", como se utiliza en el presente documento, significa un área localizado de patología, incomodidad, infección, inflamación o lesión, y el área inmediatamente alrededor de este. "Sitio de aplicación", como se utiliza en el presente documento, significa un sitio adecuado para la aplicación vía un aparato mecánico o aposito de suministro sostenido, por ejemplo, detrás de la oreja, en el brazo, espalda, parte superior del pie. "Que aumenta la penetración", como se utiliza en el presente documento, significa que los medios que aumentan la penetración binaria de esta divulgación proporcionan suministro transepidérmico, transungueal o percutáneo de un activo incorporado, comparado con otros compuestos con potencial químico igual. Este último aspecto es importante, ya que las solubilidades variables de cosméticos o de drogas en distintos medios necesariamente afectarán su transporte a través de la piel o a través de las uñas. Así, por ejemplo, si una droga es soluble en el medio A en un 24%, y en el medio B en un 4%, y si se fueron a comparar los compuestos a concentraciones iguales, en lugar de a potenciales químicos iguales, el medio de menor solubilidad demostrará una diferencia en el transporte de seis veces sobre el medio más soluble que podría inducir a error. La manera más sencilla de asegurar potencial químico igual en la evaluación del aumento de penetración es el uso de soluciones saturadas o soluciones con porcentajes iguales de saturación del activo farmacológico en los distintos medios. "Sustancialmente libre de", como se utiliza en el presente documento, significa que los compuestos que aumentan la penetración del invento actual contienen menos de alrededor de 10%, de preferencia menos de 3.5%, de mayor preferencia menos de alrededor de 1%, y de la mayor preferencia menos de alrededor de 0.5%, de cualquier compuesto específico, o miembro del grupo de compuestos, que describe este término. Como se utiliza en el presente documento, todos los porcentajes y proporciones son por peso del compuesto total, a menos se que especifique lo contrario. Se utilizan en el documento actual de manera intercambiable los términos "activo", "farmacéuticamente activo", "farmacológico activo", "agente farmacéutico", "agente farmacológico", "agente farmacéuticamente o farmacológicamente activo", "agente químico" y "agente terapéutico". Los compuestos de la divulgación actual contienen un agente cosmético y/o agente farmacéuticamente activo capaz de producir o poseer actividad local, en un medio o portador binario. El medio o portador consta de un lípido polar, tal como lecitina o fosfatidilicolina, y dos solventes orgánicos bio-compatibles, uno escogido del grupo de esteres y uno escogido del grupo de alcoholes líquidos dihídricos y polihídricos, un conservante, agua, un espesante y urea, a un pH de entre 5.5 y 7.5 y de preferencia de entre 6.0 y 7.0. Los compuestos de la divulgación actual además pueden contener otros componentes que reducen la irritación a la piel, o aumentan su atractivo y aceptabilidad, por ejemplo, pigmentos, fragancias, perfumes, y semejantes. Lípidos polares típicos que se usan son lecitina y fosfatidilicolina. De preferencia, la lecitina o fosfatidilicolina es de alta calidad farmacéutica. Se puede obtener lecitina y fosfatidilicolina apropiadas en la forma de comercialmente disponible lecitina de soya o fosfatidilicolina de soya. Los solventes orgánicos de esteres bio-compatibles pueden ser cualquier éster no tóxico en el cual son solubles el compuesto cosmético o farmacéuticamente activo y urea, y que ayuda como medio solubilizante para portar compuestos cosmético o farmacéuticamente activos a través de la piel de un mamífero. Típicamente los esteres de mono ácidos grasos con una estructura que se obtiene reemplazando el hidrógeno activo de un ácido graso que contiene entre 4 a 22 átomos de carbón y mas típicamente entre 8 y 18 átomos de carbón, por un grupo alquilo de un alcohol mono hídrico, un ejemplo específico sería de 12 átomos de carbón. El ácido graso puede ser saturado o no saturado y más típicamente es saturado. El alcohol mono hídrico típicamente contiene de entre 2 y 8 átomos de carbón y mas típicamente de entre 2 y 5 átomos de carbón, un ejemplo específico sería de 3 átomos de carbón. Esteres aceptables para este propósito incluyen, más no están limitados a, esteres isopropílicos. De preferencia, el éster es miristato de isopropilio o palmitato de isopropilio, siendo miristato de isopropilio el preferido. Los solventes orgánicos de alcoholes dihídricos o polihídricos biocompatibles pueden ser cualquier di o poli alcohol no tóxico en el cual son solubles el lípido polar y el compuesto activo, y que ayuda como medio de solubilización para portar los compuestos activos a través de la piel de un mamífero. Alcoholes di y polihídricos aceptables para el propósito incluyen, mas no están limitados a, di y tri alcanos de alcohol. Típicamente los alcoholes contienen de entre 3 y 8 átomos de carbón y mas típicamente de entre 3 y 5 átomos de carbón y son alcoholes saturados. De preferencia, el poli alcohol es propilenglicol o propilenglicerol, siendo el preferido el propilenglicol. Los compuestos de la divulgación actual típicamente contienen alrededor de entre 2 y 30% por peso y mas típicamente entre 4 y 10% por peso del éster y alrededor de entre 0.5 y 20% por peso, mas típicamente entre 1 y alrededor de 20% por peso, y todavía más típicamente entre 1 y 10% por peso alcohol. Muchos de los compuestos contienen alrededor de entre 2 y 20% por peso o, entre alrededor de 2 y 10% por peso alcohol. Los compuestos según la divulgación actual exhiben irritación cutánea reducida.
En la preparación del compuesto de esta divulgación, el lípido polar típicamente se disuelve en el solvente orgánico del éster y el solvente de di o poli alcohol a una relación de masa desde alrededor de 5:1 :1 hasta alrededor de 1 :5:5. De preferencia, se mezclan el lípido polar y el solvente orgánico del éster y el solvente de poli-alcohol a relaciones de masa iguales. Así, en una incorporación del invento, se mezclan a relaciones de masa iguales lecitina de soya, miristato de isopropilio, y propilenglicol y se mezclan hasta que se distribuye homogéneamente la lecitina. A esto se le llama la mezcla solvente-lípido polar. Dependiendo de la naturaleza del compuesto cosmético o farmacéuticamente activo y las características deseadas de la formulación final, se puede incluir un agente tensoactivo en la formulación a una concentración de entre alrededor de 1-20% de la masa final del compuesto. En la formulación que incluye un agente activo policatiónico, se ha descubierto, según la divulgación actual, que se prefieren agentes tensoactivos no-iónicos o catiónicos. Por otro lado, en el caso de otros ingredientes activos, son muy aceptables agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos o no-iónicos. De preferencia, el agente tensoactivo es uno que es compatible con la administración in vivo sin causar efectos segundarios no deseados. Un agente tensoactivo preferido es el docusato sódico y su forma más soluble en agua, benzoato de docusato sódico. Otros agentes tensoactivos apropiados iónicos o no-iónicos, tales como polisorbato 80, Tween 80, docusato de calcio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, éter monodecílico de pentaoxietilenglicol, lauril sulfato de trietanolamina. Una vez dispersado por completo el agente tensoactivo en la mezcla solvente-lípido polar, se puede agregar y disolver el compuesto cosmético o farmacéuticamente activo. Por cierto, la dosis de agente cosmético o farmacéutico variará según factores conocidos tales como las características de agente cosmético o farmacéutico del agente específico; la edad, salud y peso del recipiente; la naturaleza y alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado. Se puede esperar que una dosis diaria de ingrediente activo sea alrededor de 0.001 hasta 1000 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal, con una dosis más típica siendo desde 0.1 hasta alrededor de 30 mg/kg. Típicamente el agente activo está presente en cantidades desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 30%, más típicamente desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 20%, y todavía más típicamente desde alrededor de 0.5 hasta 12% por peso basado en el total del sistema de suministro y el agente activo. Parta ingredientes activos sólidos más probablemente esto se logra a través de calentar un alícuota de la mezcla de agente tensoactivo-solvente-lípido polar y agregar, basado en masa, una cantidad del compuesto activo igual a alrededor de entre 0.01 hasta 30% de la masa de la agente tensoactivo-solvente-lípido y mezclarlo hasta que se disuelve por completo. Así, por ejemplo, alrededor de 1-20 gramos de nifedipino en forma de polvo se agrega a alrededor de 100 gramos de 1 :0.5:0.5 lecitina de soya: miristato de isopropilio: propilenglicol calentado y se permite disolver con agitación. Algunos agentes activos ejemplares incluyen agentes vasodilatadores tales como Trinitroglicerina y nifedipino, agentes antimicrobianos y antifúngicos tales como ciclopirox, itraconazol, metronidazol, miconazol y alilaminas tales como naftifina y terbinafina y sales de los mismos, inhibidores de crecimiento y proliferación de células, tales como 2-deoxi-D-glucosa, inhibidores de transporte de poliamina; inhibidores de síntesis de poliaminas; inductores de anitizimas; agentes descalcificantes de la piel tales como ácido láctico; agentes antiinflamatorios tales como ibuprofeno y ketoprofeno; anestésicos tópicos tales como Lidocaína; compuestos anti-inflamatorios esteroidales, tales como cortisona, péptidos, proteínas o hormonas, tales como el factor 4 plaquetario; antagonistas de sustancia P tales como capsaicina; relajantes musculares como por ejemplo ciclobenzaprina, analgésicos anti-inflamatorios tales como diclofenaco sódico y inhibidores de fosfodiesterasa tales como sudenifil. En el caso que se usa un agente activo volátil o un agente activo proteináceo, no es normalmente deseado agregar el agente activo a una solución relativamente tibio de la mezcla del agente tensoactivo-solvente del lípido polar ya que puede decrecer la cantidad del agente activo en la formulación final. A modo de ejemplos específicos, en el caso de la Trinitroglicerina activa, lo activo está disponible en la forma de una concentración de 10% en propilenglicol, que se puede agregar directamente a la mezcla lípido polar-solvente-agente tensoactivo. La cantidad de vasodilatador para el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas, incluyendo la Enfermedad de Raynaud, parestesia diabética y calambres nocturnos en las piernas es típicamente de alrededor de 0.2 hasta alrededor de 1.8% del compuesto. La cantidad de agente antimicrobiano o agente antifúngico para el tratamiento de enfermedades infecciosas de la piel y uñas, incluyendo onicomicosis, pie de atleta, rosácea y vaginomicosis típicamente es de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 12% por peso. La cantidad del inhibidor de crecimiento proliferación celular para el tratamiento de queratosis actínica es alrededor de 0.001 hasta alrededor de 10% por peso. La cantidad de inhibidor de transporte de poliamina típicamente es de alrededor de 0.001 hasta alrededor de 5% por peso. La cantidad de inhibidor de síntesis de poliamina para el tratamiento de enfermedades auto inmunes, incluyendo lupus eritematoso cutáneo, urticaria, soriasis, y dermatosis atópica típicamente es de alrededor de 0.001 hasta alrededor de 5% por peso. La cantidad de un agente descalcificante de la piel, tal como por ejemplo ácido láctico, para el tratamiento de condiciones de piel seca, incluyendo xerosis, scleroderma y ictiosis típicamente es de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10% por peso. Además se entiende que se pueden utilizar dos o más diferentes tipos de agentes activos con el fin de tratar más de una condición a la vez. Por ejemplo, se puede utilizar dos o más agentes activos para el tratamiento inflamatorio, auto-inmune, infeccioso y/o para condiciones de piel seca simultáneamente. Después de agregar el compuesto cosmético o farmacéuticamente activo, se puede agregar una cantidad de urea, de preferencia en forma de una solución acuosa espesada, a la mezcla agente tensoactivo-solvente-lípido polar. Típicamente se agrega la urea de manera que la concentración de urea sea alrededor de 1% hasta alrededor de 15% o más típicamente alrededor de 5% hasta alrededor de 10% por masa de la masa de la composición final.
Se escoge el espesante de agentes comunes espesantes del Formulario Nacional y incluyen, mas no se limitan a, pesos poliméricos adecuados de polietilenglicol, polivinilpirrolidona, carbomer y metilcelulosa. Típicamente la cantidad de espesante es de alrededor de 0.05 hasta alrededor de 5% por peso. Así en un ejemplo específico, se agrega alrededor de 5 gramos de una solución acosa de 10% de urea, que contiene 0.7% Carbomer 934, a alrededor de 100 gramos de la mezcla agente tensoactivo-solvente-lípido polar con el compuesto farmacéuticamente activo disuelto. En algunos casos, se disolverá más rápidamente el agente farmacéuticamente activo si se agrega después de que se agrega la solución acuosa de urea, y en otros casos antes de la adición de la solución acuosa de urea. En cualquier caso, esta es una elección que puede tomar fácilmente aquellos con conocimientos del arte, una vez al tanto de la divulgación actual, dependiendo de la formulación específica que se vaya a preparar y las características de solubilidad del específico compuesto activo cosmético o farmacéuticamente que se vaya a solubilizar. Si el agente activo es una proteína, será necesario hacer una prueba de la retención de la actividad biológica de la proteína al exponerla a una concentración específica de urea usada en esta formulación ya que es conocido que las propiedades caotrópicas desnaturalizan algunas proteínas. Es fácil que cualquier persona con conocimiento ordinario del arte lleve a cabo tal determinación. Al hacer la formulación del arriba descrito compuesto con el agente cosmético o farmacéuticamente activo, se ajusta el pH a típicamente alrededor de 5.5 hasta alrededor de 7.5 y mas típicamente a entre 6.0 y 7.0. Esto se puede lograr, por ejemplo, a través de agregar una base tal como hidróxido sódico acuoso y trolamina, ya que los compuestos tienden a tener inicialmente un pH ácido. Sin embargo, si el agente farmacéuticamente activo tiende a producir soluciones muy alcalinas, sería deseable agregar un ácido para reducir el pH. Esto se puede lograr agregando un ácido tal como ácido cítrico o un tampón biológico tal como carbonato sódico o fosfato de potasio. Con un pH dentro del rango de entre alrededor de 5.5 hasta 7.5 del compuesto, la formulación espesa y forma un gel liso y viscoso para administración tópica. En una incorporación de la divulgación, se formula el compuesto con un agente vasodilatador, tal como por ejemplo Trinitroglicerina. Tal formulación es rápidamente absorbida a través de la piel y proporciona vasodilatación local, incrementa el flujo sanguíneo, y restaura la temperatura normal a una extremidad con bajo flujo sanguíneo. En otra incorporación del invento, se formula el compuesto con un agente anti-infección. Tal formulación es absorbida rápidamente a través de la piel, o un tanto más lento a través de la uñas para proporcionar suministro local con el fin de matar microorganismos invasores tales como hongos o bacteria. A través de experimentación rutinaria, usando los elementos enumerados en este compuesto, aquellos con conocimientos del arte, una vez al tanto de la divulgación actual, podrán hacer geles específicos de esencialmente cualquier ingrediente activo o combinación de los mismos para una gran variedad de aplicaciones típicas. Además, se entiende que es posible que los compuestos contengan agentes auxiliares incluyendo aquellos convencionalmente conocidos y/o usados en este arte en sí, mas no limitado a, conservativos y fragancias. Con el fin de facilitar la preparación, es conveniente preparar un primer compuesto de gel, aquí llamado "MQX-GEL", que se puede utilizar para agregar a otros componentes en una formulación de un compuesto final para la administración tópica. Hay varias formulaciones posibles del MQX-GEL. Por ejemplo, se puede preparar un MQX-GEL a través de mezclar lecitina organogel (L.O.), como una mezcla 1 :1 :1 (m/m m) de lecitina, miristato de isopropilio y propilenglicol, con aceite IDL (una mezcla 1 :1 [m/m] de L.O y docusato sódico), disolviendo agente tensoactivo adicional y/o polvo de docusato sódico adicional en esta mezcla, y luego agregando urea acuosa espesada. En una incorporación del la formulación MQX-GEL, las concentraciones finales son: L.O.=30%; docusato sódico=9%; urea=5%; espesante=l%; y agua=55%. Estas proporciones se pueden variar fácilmente de manera que las cantidades finales de cada componente son las siguientes: L.O. =15-50%; docusato sódico y/o otro agente tensoactivo=3-15%; urea=l-15%; espesante=0.5-5%; y agua=40-65%. Enseguida se pueden mezclar los ingredientes activos solubilizados con el MQX-GEL. Excipientes que pueden ser útiles en la solubilización del ingrediente activo incluyen L.O, propilenglicol, miristato de isopropilio, aceite de menta, glicerina, y/o polietileno glicol. Enseguida se hace una mezcla homogénea a través de mezclar cuidadosamente todos los componentes. Una vez preparadas las formulaciones que se describieron con anterioridad, el uso de las formulaciones es sencillo aplicar la formulación a las áreas afectadas en donde se desea el suministro cutáneo del agente farmacéuticamente activo. Así, en el caso del fenómeno de Raynaud, se frota sobre el área afectada tales como los dedos de las manos las formulaciones que contienen Trinitroglicerina. Se repite el tratamiento en cuanto reaparecen los síntomas o cuando se usa como tratamiento profiláctico, justo antes de que aparezcan los síntomas. Con el uso de formulaciones preparadas según este invento, se ha restaurado el flujo sanguíneo normal a los dedos de pacientes con Raynaud dentro de cinco minutos de la aplicación. En otro aspecto de este invento, se formula un compuesto anti-micótico, anti-microbiano para suministro en uñas de los pies infectadas con hongos. En tratamientos de nueve meses, médicos y pacientes a lo largo del país han confirmado casi total reducción de la infección micótica. Esto en contraste con los resultados observados con formulaciones tópicas comerciales actuales con el mismo ingrediente active que proporciona una reducción muy moderada en la infección micótica dentro del mismo tiempo. Todavía otra indicación para compuestos del organogel de esta divulgación es el tratamiento de soriasis de las uñas. Para tal indicación, los ingredientes activos para usar incluyen un o mas compuestos útiles en el tratamiento de soriasis, típicamente en cantidades de entre alrededor de 0.0005% y 10% dependiendo del tipo de agente, tal como, corticosteroides (Clobetasol propionate alrededor de 0.005 hasta alrededor de 0.05%, Dipropionato de betametasona alrededor de 0.005-alrededor de 0.05%, Diacetato de diflorasona alrededor de 0.005-alrededor de 0.05%, Halcinonida alrededor de 0.01 -alrededor de 0.1%, Desoximetasona alrededor de 0.005-alrededor de 0.5%, Acetónido de triamcinolona alrededor de 0.01 -alrededor de 0.5%), agentes anti-proliferación de cáncer (fluorouracilo, metotrexato, inhibidores de síntesis y transporte de poliaminas, inductores de antizima, cada uno alrededor de 0.05-alrededor de 5.0%), retinoides (tazarotene, acitretin) , análogos de la vitamina D (calcipotriene); combinaciones de estos agentes y también una combinación con un agente antimicótico (por ejemplo, miconazol, ciclopirox, terbinafina, cada uno a alrededor de 0.5-alrededor de 10%). En otro aspecto del invento actual, se prepara un compuesto que consiste en un agente antibacteriano, por ejemplo, por inclusión de bacitracina u otro antibiótico apropiado. Esto permite la penetración del agente antibacteriano a sitios de infección inducida por heridas punzantes. Por lo general, los compuestos del invento actual están proporcionados en una concentración de entre alrededor de 0.001% hasta 30% por peso del compuesto activo. Además, los compuestos que constan de más de un ingrediente activo están dentro del alcance de la divulgación actual y se podrían administrar a un recipiente que necesita un tratamiento de más de un agente solo y un antimicótico proporcionaría tanto alivio de la infección micótica como facilitar alivio de largo plazo a través de restaurar el flujo sanguíneo y el flujo de nutrientes al área afectado. Se contempla que los compuestos de la divulgación actual se aplican de manera tópica con la frecuencia necesaria, mientras no se vuelven problemáticas reacciones locales o toxicidad debido al ingrediente activo. Así, por ejemplo, se puede requerir un régimen de aplicación más rigurosamente monitoreado cuando se administra un compuesto anti-neoplástico, que cuando se administra un compuesto no-tóxico, fácilmente metabolizado como por ejemplo ketoprofeno. En el segundo caso, sería aceptable que una persona que necesita tal tratamiento, aplicara de manera tópica el compuesto con la frecuencia requerida para lograr el alivio del dolor o inflamación local. Mientras que la anterior descripción describe de manera general como hacer y usar los compuestos y formulaciones de la divulgación actual, se proporcionan los siguientes ejemplos con el fin de señalar de manera más específica como practicar el invento. Sin embargo, se debería de entender claramente que no está limitado el alcance de la divulgación actual, como se define en las reivindicaciones anexas, a los detalles de los siguientes ejemplos. Además, se debe comprender que, en los compuestos específicos que se describen y se reivindican, los porcentajes de los ingredientes activos y otros podrían variar en una cantidad de hasta un 10% y todavía cumplir un objetivo equivalente a los compuestos específicamente reveladas. Se presentan los siguientes ejemplos no-limitantes con el fin ilustrar más la divulgación actual:
EJEMPLO 1 - La preparación de MQX-GEL
500 gm Aceite IDL* 50 gm Organogel de lecitina** (L.O.) 100 gm Docusato sódico en polvo 50 gm Urea 50 gm Espesante 5 gm Agua destilada 245 ml
*E1 aceite IDL es una mezcla 1 :1 de Organogel de lecitina:docusato sódico basado en masa. **L.O. es una mezcla 1 :1 :1 de lecitina, miristato de isopropilio y propilenglicol.
1. Se agregó el IDL a L.O. y se calentó. 2. Se agregó docusato sódico en polvo, y se agitó la mezcla hasta obtener una mezcla homogénea.
3. Se disolvió por completo el espesante y la urea en agua, se calentó, y se le agregó al paso 2 con agitación. 4. Se ajustó el pH a entre 6.5 y 6.9.
Igualmente se puede preparar MQX-GEL de la siguiente manera:
1000 gm L.O. 250 gm Docusato sódico en polvo 150 gm Urea 100 gm Espesante 10 gm Agua destilada 490 ml
Se calentó el L.O. y se agregó el docusato sódico en polvo con agitación al L.O. caliente hasta preparar una solución homogénea. Se calentó el agua y se disolvieron el espesante y la urea en el agua, y en seguida se mezcló la solución de urea espesada con la solución de L.O que contenía el docusato sódico. El resultado fue un gel consistente, transparente de color ámbar con un pH de alrededor de 6.0.
Otro método para preparar MQZ-GEL es el siguiente:
1000 gm L.O. 100 gm IDL 300 gm Urea 100 gm Espesante 10 gm Agua destilada 490 gm
Se mezclaron bien el IDL y el L.O. y se preparó una solución caliente del agua, el espesante y la urea y se le agregó a la solución IDL-L.O. El resultado es un gel consistente, transparente de color ámbar con un pH de alrededor de 6.0.
EJEMPLO 2 - La preparación de Gel de 1.2% Trinitroglicerina
500 gm Trinitroglicerina (10% activa en 6.0 gm propilenglicol o 54.0 gm de propilenglicol) Organogel de Lecitina (L.O.) 90.0 gm Docusato sódico 22.6 gm Urea 25.1 gm Carbomer 934 3.5 gm Metilcelulosa 4.4 gm Agua destilada 294.4 gm
1. Se agrega docusato sódico a L.O. y se agita para obtener una solución transparente. 2. Se agrega Trinitroglicerina (como 10% activo en propilenglicol) a la solución del paso 1. 3. Se agrega urea al agua destilada, calentando y agitando hasta obtener una solución uniforme. 4. Se agregan Carbomer 934 y metilcelulosa para espesar la urea-agua del paso 3. 5. Se combinan el organogel de lecitina con el componente activo del paso 2, con la urea acuosa espesada del paso 4 para formar una mezcla uniforme. 6. Se ajusta el pH a 6.5 con NaOH acuoso diluido para formar un espeso gel elegante.
EJEMPLO 3 - La preparación de Gel de 0.5% Trinitroglicerina
500 gm Trinitroglicerina (10% activa en 2.5 gm propilenglicol o 22.5 gm de propilenglicol) Organogel de Lecitina (L.O.) 125.0 gm Docusato sódico 22.6 gm Urea 25.1 gm Carbomer 934 3.5 gm Metilcelulosa 4.4 gm Agua destilada 294.4 gm
Se usa el mismo método para combinar los ingredientes como se describió en el ejemplo 2.
También se puede preparar el MQX-GEL con distintas proporciones de los tres constituyentes del organogel de lecitina. En el siguiente ejemplo, la proporción de organogel de lecitina (L.O. #2), es un mezcla 1 :0.9:0.1 (m/m/m) de lecitina, miristato de isopropilio y propilenglicol, con aceite IDL (a 1 :1 [m/m] mezcla de L.O. #2 y docusato sódico), disolviendo agente tensoactivo adicional y/o docusato sódico en polvo en esta mezcla, y en seguida agregado la urea acuosa espesada. En esta incorporación de la formulación MQX-GEL, las concentraciones finales son: L.O. #2=25%; docusato sódico=10%; urea=10%; espesante=l%; y agua=54%. Se puede fácilmente variar estas proporciones de manera que las cantidades finales de cada componente son las siguientes: L.O. #2=15-50%; docusato sódico y/u otro agente tensoactivo=3-15%; urea=l -15%; espesante=0.5-5%; y agua=40-65%. Los ingredientes activos solubilizados en seguida se pueden agregar al MQX-GEL. Excipientes que pueden ser útiles para la solubilización del ingrediente activo incluyen L.O.#2, propilenglicol, miristato de isopropilio, aceite de menta, glicerina, y/o polietilenglicol. En seguida se hace una mezcla homogénea, mezclando con cuidado los varios componentes.
EJEMPLO 4 — La preparación de otro Gel de 1.2% Trinitroglicerina
500 gm Trinitroglicerina (10% activa en 6.0 gm propilenglicol o 54.0 gm de propilenglicol) L.O. #2 115.0 gm Docusato sódico 45.0 gm Urea 45.0 gm Carbomer 934 3.5 gm Metilcelulosa 4.4 gm Agua destilada 227.1 gm
Se usa el mismo método para combinar los ingredientes que en el ejemplo 2.
EJEMPLO 5 — La preparación de Gel de 0.5% Trinitroglicerina
500 gm Trinitroglicerina (10% activa en 2.5 gm propilenglicol o 22.5 gm de propilenglicol) L.O. #2 150.0 gm Docusato sódico 45.0 gm Urea 45.0 gm Carbomer 934 3.5 gm Metilcelulosa 4.4 gm Agua destilada 227.1 gm Se usó el mismo método de preparación en este ejemplo que en el anterior.
EJEMPLO 6 — La preparación de Gel de 8.0% Ciclopirox
500 gm Ciclopirox 40 gm L.O. #2 128.9 gm Docusato sódico 45.0 gm Urea 45.0 gm Carbomer 934 2.6 gm Metilcelulosa 1.5 gm Agua destilada 237.0 gm
1. Se agrega docusato sódico a L.O. #2 y se agita hasta obtener una solución transparente. 2. Se agrega Ciclopirox a la solución del paso 1. 3. Se agrega urea al agua destilada, calentando y agitando hasta obtener una solución uniforme. 4. Se agregan Carbomer 934 y Metilcelulosa con el fin de espesar la urea-agua del paso 3. 5. El organogel de lecitina con el activo del paso 2 se combina con la urea acuosa espesada del paso 4 para formar una mezcla uniforme. 6. Se ajusta el pH a 6.5 con NaOH acuosa diluida para formar un elegante gel espeso.
EJEMPLO 7 — La preparación de Gel de 15% Ácido láctico
500 gm Ácido láctico 75.0 gm L.O. #2 118.9 gm Docusato sódico 30.0 gm Urea 45.0 gm Carbomer 934 2.6 gm Metilcelulosa 1.5 gm Agua destilada 232.0 gm
Se usa el mismo método para la preparación del ejemplo 6.
EJEMPLO 8 - La preparación de Gel 8% Ciclopirox, 1% Trinitroglicerina
500 gm Trinitroglicerina (10% activa en 5.0 gm propilenglicol o 45.0 i gm de propilenglicol) Ciclopirox 40.0 gm L.O. #2 115.0 gm Docusato sódico 35.0 gm Urea 35.0 gm Carbomer 934 2.8 gm Metilcelulosa 1.7 gm Agua destilada 220.5 gm
1. Se agrega docusato sódico a L.O. #2 y se agita hasta obtener una solución transparente. 2. Se agrega Ciclopirox y Trinitroglicerina, como solución al 10% en propilenglicol a la solución del paso 1.
3. Se agrega urea al agua destilada, calentando y agitando hasta obtener una solución uniforme. 4. Se agregan Carbomer 934 y Metilcelulosa con el fin de espesar la urea-agua del paso 3. 5. El organogel de lecitina con el activo del paso 2 se combina con la urea acuosa espesada del paso 4 para formar una mezcla uniforme. 6. Se ajusta el pH a 6.5 con NaOH acuosa diluida para formar un espeso gel elegante.
EJEMPLO 9 - La preparación de Gel 10% Ibuprofeno, 0.5%
Trinitroglicerina
500 gm Trinitroglicerina (10% activa en 2.5 gm propilenglicol o 22.5 gm de propilenglicol) Ibuprofeno 50.0 gm L.O. #2 135.0 gm Docusato sódico 15.0 gm Urea 35.0 gm Carbomer 934 2.8 gm Metilcelulosa 1.7 gm Agua destilada 220.5 gm
1. Se agrega docusato sódico e ibuprofeno a L.O. #2 y se agita hasta obtener una solución transparente. 2. Se agrega Trinitroglicerina, como solución al 10% en propilenglicol a la solución del paso 1. 3. Se agrega urea al agua destilada, calentando y agitando hasta obtener una solución uniforme.
4. Se agregan Carbomer 934 y Metilcelulosa con el fin de espesar la urea-agua del paso 3. 5. El organogel de lecitina con los activos del paso 2 se combina con la urea acuosa espesada del paso 4 para formar una mezcla uniforme. 6. Se ajusta el pH a 6.5 con NaOH acuosa diluida para formar un espeso gel elegante.
EJEMPLO 10 - La preparación de gel 5.0% 2-Deoxi-D-glucosa
500 gm 2-Deoxi-D-glucosa 25.0 gm L.O. #2 128.9 gm Docusato sódico 45.0 gm Urea 45.0 gm Carbomer 934 2.6 gm Metilcelulosa 1.5 gm Agua destilada 252.0 gm
1. Se agrega docusato sódico a L.O. #2 y se agita hasta obtener una solución transparente. 2. Se agrega 2-Deoxi-D-glucosa a la solución del paso 1. 3. Se agrega urea al agua destilada, calentando y agitando hasta obtener una solución uniforme. 4. Se agregan Carbomer 934 y Metilcelulosa con el fin de espesar la urea-agua del paso 3. 5. El organogel de lecitina con el activo del paso 2 se combina con la urea acuosa espesada del paso 4 para formar una mezcla uniforme.
6. Se ajusta el pH a 6.5 con NaOH acuosa diluida para formar un espeso gel elegante.
EJEMPLO 11 - La formulación de Gel 2% miconazol
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 6, conteniendo 2% nitrato de miconazol, 48.5% agua destilada, 10% urea, 0.45% carbopol, 8.8% miristato de isopropilio, 9.8% lecitina, 19.1% docusato sódico,
0.4% polisorbato 80, 1.0% propilenglicol, 0.8% trolamina y 0.12% 1.0 N NaOH.
EJEMPLO 12 - La formulación de Gel 5% Naftifina
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 6 que contiene, 2% clorhidrato de naftifina, 48.5% agua destilada, 10% urea, 0.45% carbopol, 8.8% miristato de isopropilio, 9.8% lecitina, 19.1% docusato sódico,
0.4% polisorbato 80, 1.0% propilenglicol, 0.8% trolamina y 0.12% 1.0 N
NaOH.
EJEMPLO 13 - La formulación de Gel 5% Terbinafina
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 6 que contiene 5% hidrocloruro de terbinafina, 45.5% agua destilada, 9.7% urea, 0.7%) carbopol, 8.8% miristato de isopropilio, 9.8% lecitina, 19.1% docusato sódico, 0.4% polisorbato 80, 1.0% propilenglicol, 0.8%) trolamina y 0.12% 1.0 N NaOH.
EJEMPLO 14 - Formulación de Gel 2% Ciclopirox
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 6 que contiene 2%> ciclopirox olamina, 48.5%) agua destilada, 10% urea, 0.45 % carbopol, 8.8% miristato de isopropilio, 9.8%) lecitina, 19.1%) docusato sódico,
0.4% polisorbato 80, 1.0% propilenglicol, 0.8% trolamina y 0.12% 1.0 N NaOH.
EJEMPLO 15 - Formulación de gel 4% Ciclopirox
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 6 que contiene 4% ciclopirox olamina, 46.5% agua destilada, 10%) urea, 0.45% carbopol, 8.8%> miristato de isopropilio, 9.8% lecitina, 19.1% docusato sódico,
0.4% polisorbato 80, 1.0% propilenglicol, 0.8% trolamina y 0.12% 1.0 N
NaOH.
EJEMPLO 16 - Formulación de 0.001% dipropionato de betametasona y 2.5%) metotrexato para el tratamiento de soriasis de las uñas
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 11, sustituyendo el 2% miconazol con 0.001% dipropionato de betametasona y 2.5% metotrexato .
EJEMPLO 17 - Formulación de 0.001% dipropionato de betametasona, 2.5% metotrexato, y 2%> miconazol para el tratamiento de soriasis de las uñas.
Se prepara una formulación de similar manera que en el Ejemplo 11, sustituyendo el 2% miconazol con 0.001% dipropionato de betametasona y 2.5% metotrexato y 2% miconazol.
La descripción anterior ilustra y describe la divulgación actual. Además, la divulgación muestra y describe solamente las incorporaciones preferidas de la divulgación, sin embargo, como se mencionó con anterioridad, se entenderá que; es capaz de cambios o modificaciones dentro del alcance del concepto que aquí se expresa, acorde las enseñanzas anteriores y/o la habilidad o conocimiento del arte relevante. Además es el propósito de las incorporaciones aquí descritas explicar la mejor manera conocida de practicar el invento y de facilitar que otros con conocimientos en el arte utilice la divulgación y una, u otra incorporación y con varias modificaciones requeridas por las aplicaciones o usos específicos aquí descritos. Por lo consiguiente, la descripción no tiene el propósito de limitar el invento a la forma aquí revelada. Así mismo, es la intención que las reivindicaciones anexas se construyan de tal manera que incluyan incorporaciones alternas. Se incorporan por referencia a todas las publicaciones, patentes y solicitudes para patentes mencionadas en esta especificación, para cualquier y cada propósito, como si cada y toda publicación, patente o solicitud para patente fuera indicado como incorporada por referencia específica e individualmente. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la divulgación actual.
Claims (43)
1. Un compuesto adecuado para el suministro de por lo menos un agente cosmético o un agente farmacéutico o los dos a través de la piel o las uñas de un mamífero, que consta de dos solventes orgánicos bio-compatibles, un lípido polar, por lo menos uno o más agentes tensoactivos, agua, urea y espesante; en que los solventes orgánicos constan de un éster y un alcohol dihídrico y/o un alcohol polihídrico; y en que el compuesto consta de alrededor de 2 hasta alrededor de 30%> del éster y alrededor de 0.5 hasta alrededor de 20%> del alcohol dihídrico y/o el alcohol polihídrico.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en que el éster es un monoéster de ácido graso.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, en que el éster es obtenible a través de reponer el hidrógeno activo del ácido graso que tiene entre 4 y 22 átomos de carbón por el grupo alquilo de un alcohol monohídrico que tiene entre 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbón.
4. Los compuestos de la Reivindicación 2, en que el éster es un éster isopropílico.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, en que el éster es por lo menos un miristato de isopropilio o palmitato de isopropílico.
6. El compuesto de la Reivindicación 1, en que el éster es un miristato de isopropilio.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, en que el alcohol dihídrico o polihídrico es un alcohol alcano y contiene entre 3 y 8 átomos de carbón.
8. El compuesto de cualquier de las Reivindicaciones 1-6, en que el alcohol es por lo menos uno de propilenglicol o glicerol.
9. El compuesto de cualquier de las Reivindicaciones 1-6, en que el alcohol es propilenglicol.
10. El compuesto de la Reivindicación 1, en que el lípido polar es por lo menos una lecitina o fosfatidilcolina.
11. El compuesto de la Reivindicación 1 , en que se selecciona por lo menos un agente tensoactivo del grupo que consta de docusato sódico, benzoato de docusato sódico, docusato de calcio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, éter monodecílico de pentaoxietilenglicol, y lauril sulfato de trietanolamina.
12. El compuesto según la Reivindicación 2, en que el espesante se selecciona del grupo de polietilenglicol, metilcelulosa, y carbomer.
13. El compuesto según la Reivindicación 1, en que la cantidad del lípido polar es alrededor de 10 hasta alrededor de 30%) por peso; la cantidad de agente tensoactivo es alrededor de 0.5 hasta alrededor de 15% por peso, la cantidad de agua es alrededor de 40 hasta alrededor de 65% por peso, la cantidad de urea es alrededor de 1 hasta alrededor de 15% por peso y la cantidad del espesante es de alrededor de 0.05 hasta alrededor de 5% por peso.
14. El compuesto de la Reivindicación 1, en que la cantidad del lípido polar es alrededor de 6 hasta alrededor de 30%) por peso; la cantidad de agente tensoactivo es alrededor de 0.5 hasta alrededor de 19% por peso, la cantidad de agua es alrededor de 40 hasta alrededor de 65% por peso, la cantidad de urea es alrededor de 1 hasta alrededor de 15% por peso y la cantidad del espesante es de alrededor de 0.05 hasta alrededor de 5% por peso.
15. El compuesto de la Reivindicación 1, en que además contiene por lo menos un agente cosmético o un agente farmacéutico, o ambos.
16. El compuesto de la Reivindicación 14, en que la cantidad de agente cosmético o agente farmacéutico o ambos es de alrededor de 0.001 hasta alrededor de 30% por peso.
17. El compuesto de la Reivindicación 14, con un pH de alrededor de 5.5 hasta alrededor de 7.5.
18. E compuesto de la Reivindicación 16, en que el pH es de alrededor de 6 hasta alrededor de 7.
19. El compuesto de la Reivindicación 1, que además consta de por lo menos 0.2-1.8% agente vasodilatador.
20. El compuesto de la Reivindicación 18, en que el agente vasodilatador es Trinitroglicerina.
21. El compuesto de la Reivindicación 1, que además consta de alrededor de 1 hasta alrededor de 12% agente antimicrobiano.
22. El compuesto de la Reivindicación 20, en que el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consta de ciclopirox, miconazol, itraconazol, metronidazol, un alilamina y mezclas de estos y farmacéuticamente aceptables sales de los mismos.
23. El compuesto de la Reivindicación 20, en que el agente antimicrobiano se selecciona de grupo que consta de ciclopirox, miconazol, terbinafina y naftifina y mezclas de los mismos y sales de los mismos.
24. El compuesto de la Reivindicación 1, que además consta de alrededor de 0.001-10.0% inhibidor de crecimiento y proliferación de células.
25. El compuesto de la Reivindicación 23, en que dicho inhibidor es 2-deoxi-D-glucosa.
26. El compuesto, según la Reivindicación 1 , que además consta de alrededor de 0.001-5.0%» inhibidores de transporte de poliamina o 0.005-5.0% inhibidor de síntesis de poliamina.
27. El compuesto, según la Reivindicación 1, que además consta de alrededor de 0.001-5.0% de un inductor antizima.
28. El compuesto, según la Reivindicación 1, que además consta de alrededor de 0.5-10% de un agente descalcificante de la piel.
29. El compuesto de la Reivindicación 27, en que el agente descalcificante de la piel es ácido láctico.
30. Los compuestos, según la Reivindicación 1, que además constan de una cantidad efectiva de uno o más agente(s) para tratar la soriasis.
31. El compuesto, según la Reivindicación 29, en que el agente de tratamiento de soriasis consta de dipropionato de betametasona o metotrexato o ambos.
32. El compuesto, según la Reivindicación 29, que además consta de miconazol.
33. El compuesto, según la Reivindicación 1, que además consta de por lo menos dos ingredientes activos.
34. Un método para entregar un agente activo en y a través del tejido epidermis de un humano o animal que consta de aplicar de manera tópica a la piel del humano o animal un compuesto según la Reivindicación 14.
35. Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de onicomicosis que consta de aplicar de manera tópica a la(s) uña(s) del paciente infectada(s) con un hongo un compuesto según la Reivindicación 21.
36. Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de onicomicosis que consta de aplicar de manera tópica a la(s) uña(s) del paciente infectada(s) con un hongo un compuesto según la Reivindicación 22.
37. Un método para hacer el compuesto adecuado para el suministro cutáneo de una farmacéuticamente activa sustancia que consta de: a. Disolver un lípido polar, en por lo menos dos solventes orgánicos bio-compatibles que están compuestos de por lo menos un éster y por lo menos un alcohol dihídrico o polihídrico; b. Agregar uno o más agentes tensoactivos al compuesto del paso (a); c. Disolver un farmacéuticamente activo compuesto en la mezcla lípido solvente-polar, agente tensoactivo del paso (b); d. Agregar urea y espesante(s) a agua; y e. Combinar el compuesto de c y d y ajustar el pH a alrededor de 5.5 hasta alrededor de 7.5, de ser necesario.
38. Un compuesto preparado según el método de la Reivindicación 36.
39. Un método para hacer un compuesto adecuado para el suministro cutáneo de una sustancia farmacéuticamente activa que consta de: a. Disolver un lípido polar, por lo menos dos solventes orgánicos bio-compatibles que constan de por lo menos un éster y por lo menos un alcohol dihídrico o polihídrico; b. Agregar uno o más tensoactivos al compuesto del paso (a); c. Agregar urea y un(os) espesante(s) a agua; d. Disolver un farmacéuticamente activo compuesto en la urea acuosa espesada; y e. Combinar los compuestos de (b) y (d) y ajustar el pH a alrededor de 5.5 hasta alrededor de 7.5, de ser necesario.
40. Un compuesto preparado según el método de la Reivindicación 38.
41. Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de soriasis de la uña que consta de aplicar de manera tópica a la(s) uña(s) del paciente un compuesto según la Reivindicación 29.
42. Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de soriasis de la uña que consta de aplicar de manera tópica a la(s) uña(s) del paciente un compuesto según la Reivindicación 31.
43. Un método para el tratamiento de un paciente con infecciones que consta de aplicar de manera tópica al paciente un compuesto según la Reivindicación 1 que además consta de una cantidad efectiva de un agente antibacteriano.
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