CN115554243A - 一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂，包括以下质量份的原辅料：0.5‑2.5份米诺环素和/或米诺环素衍生物的微粉，70‑85份疏水油，3‑7份硅酮类溶剂，3‑6份C12‑C32脂肪醇，2‑3份的C12‑C32脂肪酸，0.3‑0.5份的C6‑C10二元酸，3‑5份蜡，2‑3份二糖和/或单糖，1.2‑2份麦芽糖基‑β‑环糊精，0.5‑1.0份促渗透剂，0.5‑1.0份海藻酸，5‑10份抛射剂。本发明提供的米诺环素泡沫剂，在不使用水和表面活性剂的情况下，得到了具有优异稳定性的泡沫剂产品；通过加入促渗透剂和麦芽糖基‑β‑环糊精，改善了米诺环素泡沫剂对皮肤渗透能力，增强疗效。

Description

一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂

技术领域

本发明涉及药品技术领域，尤其涉及一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂。

背景技术

米诺环素，是第二代半合成的四环素类广谱抗生素，为蛋白质合成抑制剂，与核糖体30S亚单位特异性结合，阻止tRNA氨基酰基进入核位，抑制mRNA核糖体复合物的形成，阻止肽链延长，抑制病原体蛋白合成达到抑菌作用。

米诺环素有直接的抗痤疮丙酸杆菌酯酶活性，可以减少游离脂肪酸的形成，口服易被肠道吸收，半衰期长，见效快，是目前治疗痤疮的临床使用药物。但口服制剂的毒副作用对患者治疗造成影响，每日一次用药容易导致血药浓度峰值偏高，进而引起中枢神经副反应，且批次间差异较大，产品稳定性不佳。有文献报道，临床上目前发现的米诺环素存在血清病样综合征、超敏反应综合征等不良反应，引起发热、皮疹、关节痛、淋巴结病症等。一是可能血药浓度高，二是药物制剂不稳定，杂质引起的副反应。目前正在努力开发米诺环素外用制剂，比如乳膏剂型。但是乳膏涂膜存在油腻感，涂膜不均匀等问题。而且对于毛发浓密的皮肤区域，治疗效果下降。更重要的是，乳膏制剂没有克服米诺环素不稳定的问题。目前，我国临床用于治疗痤疮的米诺环素制剂主要以盐酸米诺环素的胶囊剂为主，还没有自主知识产权的米诺环素外用剂型。因此，研发一类具有自主知识产权的米诺环素外用剂型具有重要的商业价值和意义。

相比于乳膏剂，凝胶剂外用剂型，泡沫剂密度小，更易于涂布和渗透在患者的皮肤表面，很小的力道就能将药品涂膜均匀，患者的依从性在皮肤病的外形剂型中是最好的，因此也一直收到市场青睐，对于各类皮肤病，各大制药公司都希望开发出合适的泡沫剂剂型。之前治疗痤疮的泡沫剂包括克林毒素磷酸酯的气雾泡沫剂(Evoclin)，戊酸倍他米松(Luxiq)，丙酸氯倍他索(Olux)，酮康唑(Extina)，但是经过临床试验，上述泡沫剂在临床使用中存在不同程度的不良皮肤反应，比如红斑，皮肤干燥等现象，特别是对于具有过敏性皮肤的患者，非常容易引起皮肤的不良反应。因此，在目前临床治疗中，上述泡沫剂主要用于具有大面积毛发的皮肤炎症中，比如胸部，头皮。对于面部，特别是玫瑰痤疮，上述活性成分的泡沫剂还无法临床应用。目前已经商品化的米诺环素的泡沫剂，根据浓度商品名分别为Amzeeq(4wt%)和Zilxi(1.5wt)。根据文献(Paik J. Topical Minocycline Foam 4%: AReview in Acne Vulgaris. Am J Clin Dermatol. 2020; 21(3): 449-456.)的报道，临床试验显示米诺环素4wt%浓度的泡沫剂能够显著降低患者的验证病变。米诺环素泡沫剂能够有效将米诺环素疏松至毛囊皮脂腺部位，其他部位渗透较少，相比于口服米诺环素，全身吸吸收少，安全性明显提高。目前市售的米诺环素泡沫剂存在稳定性不足的缺陷，开封使用前需要贮存在冰箱(2-8℃)中，开封后，保存期限在室温条件只有90天左右，如果温度更高，保存周期更短，即有效期更短。而且一旦开封，就不能再贮存在冰箱中，否则会导致药效下降。米诺环素泡沫剂的上述特点，使得在高温高湿的条件下使用不便，疗效不显著的缺陷，比如我国南方城市的夏天。申请人经过大量研究发现，米诺环素及其盐酸盐泡沫剂不稳定，主要是对水、高温和表面活性成分比较敏感，易降解或者形成其他杂质。用于泡沫剂时，需要克服其稳定性的问题，避免活性成分降解，或者产生影响治疗效果的杂质。

发明人在前的专利CN202211321751.4，制备了一种稳定的米诺环素2.5wt%~5.0wt%的泡沫剂，使用特定组合的疏水油，与脂肪醇、脂肪酸等成分配合，不使用水和表面活性剂，解决了米诺环素在水/表面活性剂存在下稳定性不好的问题。但是申请人发现，按照此配方，当减少米诺环素浓度时(比如市面上常见的用于治疗玫瑰痤疮的浓度为1.5wt%)，对玫瑰痤疮的治疗效果不能尽如人意。有可能是因为在低浓度下，缺少表面活性剂的分散作用，不能有效对皮肤达到渗透，进而是治疗效果下降。

发明内容

为了克服低含量的米诺环素泡沫剂稳定性和吸收不好，本发明不使用表面活性剂和水，使用特定组合的疏水油，与脂肪醇、脂肪酸等成分配合，在抛射剂作用下形成触感良好、稳定的泡沫制剂剂型。本发明制备得到米诺环素泡沫剂稳定性好，在30℃的加速条件下存放，杂质含量增加少，药剂稳定性显著增强，保证了治疗效果。本发明还通过麦芽糖基-β-环糊精和促渗透剂合理配伍，达到了提高药物透皮率，增强疗效的目的。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂，包括以下质量份的原辅料：0.5-2.5份米诺环素和/或米诺环素衍生物的微粉，70-85份疏水油，3-7份硅酮类溶剂，3-6份C12-C32脂肪醇，2-3份的C12-C32脂肪酸，0.3-0.5份的C6-C10二元酸，3-5份蜡，2-3份二糖和/或单糖，1.2-2份麦芽糖基-β-环糊精，0.5-1.0份促渗透剂，0.5-1.0份海藻酸，5-10份抛射剂。

所述米诺环素衍生物是米诺环素的盐酸盐，或者水合物，其衍生物都是具有治疗活性的有效成分。

进一步地，所述C6-C10二元酸选自己二酸，庚二酸、辛二酸、壬二酸中、癸二酸中的至少一种。

进一步地，泡沫剂中米诺环素及其衍生物的含量为1.2-2.0份，更进一步地，泡沫剂中米诺环素及其衍生物的含量为1.5-1.8份。

本发明的泡沫剂中，加入了少量的C6-C10二元酸，和米诺环素和/或米诺环素衍生物一起配伍，达到了增强治疗玫瑰痤疮的效果。

所述促渗透剂选自聚乙二醇，透明质酸钠，薄荷醇，肉桂油。促渗透剂的作用是与细胞蛋白作用提高药物对皮肤的渗透作用，或者改变药物在角质层和真皮层层之间的分配。以往经常使用化学成成的促渗透剂增强药物的渗透作用，但是对于玫瑰痤疮病患，由于其皮肤比较敏感，对化学类的粗渗透剂需要谨慎使用。本发明选择的粗渗透剂均为生物友好型，多为天然产物，安全性更好。

本发明使用促渗透剂和麦芽糖基-β-环糊精一起配伍，特别是肉桂油和麦芽糖基-β-环糊精，两者一起使用，能够明显增强米诺环素对皮肤的渗透作用，使药物成分达到皮肤角质层的较深部位，增强治疗效果。

优选地，所述米诺环素微粉和/或米诺环素衍生物微粉D90为3-50μm，优选在3-20μm。较大的粒径和较宽的粒径分布，一方面不利于米诺环素在泡沫剂中的分散和稳定性；另一方面大粒径的米诺环素容易聚集，造成分散不均，局部聚集导致对毛发，头皮的损伤风险加大。本发明控制米诺环素微粉的D90在合适范围，能够解决原料药分散不均匀的状况，进而制备良好混悬状态的泡沫剂。另外米诺环素粒径小，能够增加药物和皮肤的粘附，延长了治疗时间，进而提高了米诺环素的生物利用度，小剂量的米诺环素即可完成治疗的目的。但是米诺环素微粉粒径不能太小，低于3μm有进入真皮层导致米诺环素引起毒副作用的风险。

所述疏水油为植物油和轻质矿物油按照质量比2.5-4:1的混合油，所述植物油选自大豆油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、葵花油、菜籽油中的至少一种。疏水油作为药物载体的部分，以促进或增强药物的皮内渗透或递送，可逆地改变角质层外层的阻隔特性，从而推动药物通过细胞内途径穿过皮肤膜。优选地，所述疏水油选自椰子油和轻质矿物油按照质量比2.5-4:1的复配，并且氢化蓖麻油在植物油中的质量占比为1-10%，优选1.5-4%。对皮肤有良好的亲和力，泡沫细腻，患者使用感受良好。有助于改善泡沫剂对患者的依从性。

所述硅酮类溶剂选自环甲基硅酮。环甲基硅酮在化妆品领域已经得到广泛的应用，其具有低的蒸发热，涂膜在患者局部皮肤，没有潮湿的感觉，能够提高患者依从性。

所述单糖选自葡萄糖，所述二糖选自蔗糖，麦芽糖。发明人发现，本发明泡沫剂配方中加入单糖和/或多糖，与海藻酸一起复配使用，可以在不加入水和表面活性剂的情况下获得稳定的泡沫，使本发明的米诺环素泡沫剂稳定性得到明显的改善，不管在泡沫剂制备贮存过程中，以及患者使用过程中，都存在很大的便利性和优势。

所述C12-C32脂肪醇是含有12-32个碳原子的长链脂肪醇，具体选自十四醇、十六醇、十八醇、十六十八醇、二十二醇、二十四醇、二十六醇中的至少一种；所述C12-C32脂肪酸是含有12-32个碳原子的长链一元酸，具体选自十二酸、十四酸、十六酸、十七酸、十八酸、二十二酸、二十六酸、二十八酸、三十二酸中的至少一种；所述蜡选自棕榈蜡、石蜡、蜂蜡、固体石蜡、动物蜡、白蜡中的至少一种。表面活性剂具有刺激性，重复使用引起皮肤干燥；更重要的是，申请人发现，在水/醇的存在下，特别是在水/醇和表面活性共同作用下，会出现米诺环素稳定性下降的情况，比如发生降解等反应，导致杂质含量增加。说明水，醇和/或表面活性剂的存在是米诺环素稳定性不好的诱因之一，故本发明不使用水和表面活性剂，采用特定的泡沫剂配方，能够延长泡沫的坍塌时间和稳定性，其从加压容器中释放时应为稳定的并且暴露于皮肤表面不破碎，但在施加温和剪切力时其应易于扩散、分解并被皮肤吸收。

所述抛射剂是指非氟利昂类抛射剂，如四氟乙烷、七氟丙烷中的至少任意一种或者两种以任意比例的混合物，比如质量比1-5:1-5。

泡沫剂在皮肤科的外用剂型中越来越常见，其特点主要在于使用方便，密度小，更容易分布于表皮，不粘连，保证药物的的吸附或作用时间，且容易清洗，顺应性强。发明人在前的专利中，已经通过特定的配方，在不加入水和表面活性剂的情况下，开发了一种新型米诺环素泡沫剂(4wt%)，解决了米诺环素在水/表面活性剂中稳定性的问题。但是在更低浓度下，比如1-2wt%浓度的米诺环素泡沫剂，在没有表面活性剂情况下，难以达到对病患皮肤的有效渗透。本发明为了解决这一技术问题，对米诺环素泡沫剂的配方，成分，用量进行了改良，得到了一种较低浓度(1-2wt%)米诺环素泡沫剂，特别适合用于治疗玫瑰痤疮。本发明泡沫剂喷出的泡沫细腻，使用者感官体验佳。

本发明还提供了所述米诺环素泡沫剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、将疏水油混合，加热至60~90℃，搅拌状态下加入脂肪醇、C15-C24脂肪酸、C6-C10二元酸、蜡、硅酮类溶剂、二糖和/或单糖、麦芽糖基-β-环糊精、促渗透剂和海藻酸，使物料完全溶解；

S2、将S1所得体系冷却至20-30℃，在搅拌状态下加入米诺环素和/或米诺环素衍生物，搅拌并均质完全；封口，压盖，填充适量抛射剂。

本发明制备出的半成品呈淡黄色混悬状，以铝罐（环氧酚醛树脂涂层）分装后罐压抛射剂，喷出物呈微黄色泡沫，且泡沫柔软细腻，具有一定的强度，能迅速在皮肤上涂布均匀，无异物感，使用者感官体验佳。在研制米诺环素泡沫剂的过程中，采用高低温试验，对制剂稳定性进行考察。将成品在30℃放置24小时，振摇，观察泡沫状态，再低温2~8℃放置24小时，振摇，观察泡沫状态，为一个循环。持续观察十五个循环。结果显示，十五个循环考察结束后，喷出泡沫状态仍良好。

按本方法制备的样品，进行使用稳定性考察。每天按照单次使用量喷出观察泡沫状态，直至喷完，最终喷出总量大于90%，且每次喷出泡沫状态均良好。

相对于现有技术，本发明取得了以下技术进步：

一、本发明提供的米诺环素泡沫剂，按照特定的配方，在不使用水和表面活性剂的情况下，得到了具有优异稳定性的泡沫剂产品，经过加速实验，本发明泡沫剂活性成分纯度基本没有降低，杂质增加量也很少。说明本发明米诺环素泡沫剂具有更好的稳定性，方便制造、运输和储备。

二、本发明通过加入促渗透剂和麦芽糖基-β-环糊精，改善了本发明低浓度的米诺环素泡沫剂对皮肤渗透能力，增强疗效。

三、本发明米诺环素泡沫剂产生泡沫细腻，柔和，没有油腻潮湿的感觉，能够迅速铺展在患者皮肤，患者依从性好。

附图说明

图1是本发明米诺环素泡沫剂的照片，为淡黄色的细腻稳定泡沫。

具体实施方式

以下用具体实施例对本发明米诺环素泡沫剂的制备和性能做进一步解释说明。

米诺环素干粉采购自CURIA ITALY S.R.L.（广东利玮医药有限公司代理），D90约100μm。

对于泡沫剂的发泡质量用4个等级来评价，如下：1）优：外观丰富，泡沫支撑性好，不含有气泡结构，泡沫在在皮肤扩散时保留非常明显的乳脂性；2）良好：外观丰富，具有少量微小气泡结构，薄膜在在皮肤扩散时有一定的乳脂性；3）一般：可见泡沫乳脂少，具有可见的气泡结构，皮肤上扩散时外观变薄变湿；4）差：未见乳脂，泡沫干燥，大且弱的气泡，难以在皮肤扩散。

对泡沫剂对患者依从性是请十名受试者，在面部喷涂少量本发明制得泡沫剂，停留20秒后洗去，喷涂下一组泡沫剂。请受试者依次对泡沫的细腻程度，皮肤触感进行打分，按照四个等级来评价，如下：1）4分：泡沫丰富、细腻、触感良好；2）3分：泡沫较粗糙，但无颗粒感；3）2分：泡沫粗糙，有轻微颗粒感；4）1分：泡沫粗糙，有明显的颗粒感。取平均分。

制备例1

将D90约100μm的米诺环素在超微粉碎机中粉碎30min，最终得到D90约8μm的米诺环素微粉。

制备例2

按照配比称量各组分，按照以下步骤制备米诺环素泡沫剂：

S1、将各种疏水油混合，加热至70℃，搅拌状态下加入脂肪醇、脂肪酸、蜡、硅酮类溶剂、二糖和/或单糖、麦芽糖基-β-环糊精、促渗透剂和海藻酸，搅拌条件下使各组分完全溶解；

S2、将S1所得体系冷却至20℃，在搅拌状态下加入盐酸米诺环素，搅拌并均质完全；封口，压盖，填充适量抛射剂。

实施例 以下实施例中各原料用量均为质量百分比。

实施例1 疏水油种类的研究：

按照制备例2的方法制备米诺环素泡沫剂，泡沫剂成分质量百分比配方如下表1所示，配方中各组分均以质量份计：

表1 泡沫剂成分和评价

矿物油和植物油对比，发现矿物油和植物油结合呈现的溶液状态相比更好，优选植物油的比例高于矿物油的比例，更优选，植物油和矿物油的质量比为2.5-4：1。具有一定粘性，使原料药的混悬程度最佳。以椰子油和轻质矿物油按照质量比2.5-4:1的组合，泡沫剂触感最为优异，受试者依从性好。 图1是本发明代表性实施例1处方1-2的泡沫剂喷出后照片，喷出后为淡黄色细腻稳定的泡沫。

实施例2 泡沫剂质量的研究I

按照制备例2的方法制备米诺环素泡沫剂，除了椰子油和氢化蓖麻油的配比不同，泡沫剂成分质量配方和处方1-2相同(处方2-4和处方1-2相同)，泡沫剂成分和评价如下表2所示：

表2 泡沫剂成分和评价

氢化蓖麻油本身是一种蜡状的固体，可以溶于植物油，氢化蓖麻油在植物油中占比不易过高，否则影响受试者皮肤触感，降低患者依从性；但也不能没有氢化蓖麻油，否则泡沫质量不氢化蓖麻油在泡沫剂中还起到一定支撑泡沫的作用，如果完全不佳氢化蓖麻油，泡沫剂消泡时间过短，不利于患者皮肤的吸收利用。

通过表2的数据可以发现，消泡时间和氢化蓖麻油成正比，氢化蓖麻油在植物油中占比在1wt%以上时，消泡时间达到150s以上，达到了泡沫剂的要求。但是氢化蓖麻油的用量不易过多，当氢化蓖麻油在植物油质量占比超过8wt%后，泡沫剂的溶液开始出现沉降；而且当氢化蓖麻油在植物油质量占比超过4.6wt%后，患者对泡沫剂的依从性降低。因此，本发明的泡沫剂，蓖麻油在植物油中占比在1-8wt%为宜，优选1.8-4.6wt%。

实施例3泡沫剂质量的研究II

泡沫促进成分和泡沫支撑成分对泡沫剂的影响较大，为保证泡沫质量和消泡时间，本实施对脂肪酸、脂肪醇和蜡结合配比进行实验，三者组合在无表面活性剂条件下能生成高质量的符合要求的泡沫，实现较好的泡沫质量。

按照制备例2的方法制备米诺环素泡沫剂，除了脂肪醇，脂肪酸和壬二酸的配比不同(处方3-1和处方1-2相同)，泡沫剂成分质量配方和处方1-2相同。结果如下表3所示：

表3 泡沫剂成分和评价

通过表3数据可以看出，脂肪醇选择十六醇，十七醇，十八醇影响不大，脂肪酸在C12-C22脂肪酸中，优选十八酸。

发明人还发现，壬二酸除了能与活性成分米诺环素合理配伍，增强疗效外，其本身还有一定的促进泡沫形成，支撑泡沫形状的作用。当取消壬二酸时，疗效和泡沫质量都出现下降。

白蜡的存在有助于加强泡沫质量，仅加入白蜡无法形成泡沫，因此，没有列举实施例。

实施例4 米诺环素粒径的影响

泡沫剂配方和实施例1中处方1-2相同，区别在于米诺环素粒径不同。结果如下表4所示：

表4 不同粒径米诺环素泡沫剂对比

说明本发明将米诺环素干粉处理后，减少其粒径，有利于原料药分散均匀，经过验证，原料药的粒径D90控制在50μm以下为宜，优选3-20μm。

实施例5 -促进药物的皮内渗透或递送

本发明低浓度的米诺环素泡沫剂，由于没有表面活性剂和水，对皮肤的渗透能力稍差。在相对高浓度的米诺环素泡沫剂中，还不会影响疗效太多。但是在1-2wt%低浓度的米诺环素泡沫剂，透皮率低会直接影响对玫瑰痤疮治疗效果。本发明通过合理的配伍，在之前的配方基础上，加入了促渗透剂和麦芽糖基-β-环糊精，二者共同作用，改善了低浓度米诺环素泡沫剂对皮肤的渗透能力，提高了透皮率，改善了低浓度的米诺环素泡沫剂对玫瑰痤疮的治疗效果。

本实施例研究了米诺环素泡沫剂通过1.05mm厚人工合成硅橡胶膜模拟泡沫剂(处方1-2)对皮肤渗透的机制，来模拟载体对经皮吸收的影响。具体操作是建立Franz扩散池，将1.05mm厚硅橡胶膜固定，接受池为和人体血浆具有相同pH、相同渗透压的生理盐水接受液，控制接受池水浴温度为32℃，待接受池接受液温度达到32℃后，取0.1g实施例的处方1-2制备的米诺环素泡沫剂在1.05mm厚硅橡胶膜上，涂抹面积1cm²，在给药24小时后，接受液经过微孔滤膜过滤后，HPLC检测米诺环素含量，计算透皮率。

表5 不同处方透皮率对比

通过表5数据可以看出，通过麦芽糖基-β-环糊精和天然的透皮促进剂(促渗透剂)的配合，显著地提高了泡沫剂的透皮率，改善了本发明米诺环素泡沫剂对玫瑰痤疮的治疗效果。可能的原因是麦芽糖基对皮肤有很好的亲和性，环糊精对米诺环素有一定的包合作用，两者相互作用，使其能有有效携带活性成分接近甚至穿过细胞膜，配合促渗透剂一起使用，有效地提高了米诺环素的透皮率。目前现有技术中常见的提高皮肤外用制剂透皮率的促进剂中，发明人选择了天然，生物友好的肉桂油，薄荷醇，透明质酸钠作为透皮促进剂，与麦芽糖基-β-环糊精一起配伍，发现肉桂油和麦芽糖基-β-环糊精的配合效果最佳，对米诺环素透皮率的提高最为显著，能够增加米诺环素穿透细胞膜，进入角质层起到协同作用。

发明人还曾经尝试现有技术中常见的改性壳聚糖，比如精氨酸改性壳聚糖和上述透皮促进剂配伍，发现对米诺环素的透皮率提高并不如麦芽糖基-β-环糊精显著。分析其原因，有可能是米诺环素分子具有较多的羟基、酰胺基，能够有效和β-环糊精在疏水作用，范德华力和氢键的的共同作用下，米诺环素的并四苯基团进入β-环糊精的空腔，完成对米诺环素的包合以及运输。而精氨酸改性的壳聚糖，其改善透皮率的机理是通过带有正电荷的壳聚糖和带有负电荷的细胞膜结合，精氨酸的胍基基团和药物通过静电等作用力结合，最终使药物分子穿过细胞膜。但是一般米诺环素类药物出于生物利用度的考虑，是以盐酸盐的形式作为有效活性成分，其和精氨酸的静电相互作用较弱。

实施例6 稳定性实验

为了证实蔗糖和海藻酸对本发明泡沫剂中米诺环素的稳定性有改善作用，进行了以下稳定性的实验。对实施例1中处方1-2的泡沫剂进行加速试验（40℃，75%RH），测试稳定性。同时还进行了对比处方的实验：

处方7-1：其他和处方1-2相同，区别在于蔗糖替换为等质量的麦芽糖。

处方7-2：其他和处方1-2相同，区别在于蔗糖用量改为3份，海藻酸用量改为1.0份。

对比处方1：市售1.5wt%米诺环素泡沫剂(含有水和表面活性剂)

对比处方2：其他和处方1-2相同，区别在于不加入蔗糖。

对比处方3：其他和处方1-2相同，区别在于不加入海藻酸。

盐酸米诺环素含量通过HPLC测试得到，是以空白泡沫剂(其他成分相同，不加入盐酸米诺环素)作为参比扣除后计算得到，每个处方稳定性是以在进行加速实验前(第0天)，盐酸米诺环素含量为100%作为计算基准。

表6 米诺环素含量在加速实验条件下的相对含量变化

可以看出市售的1.5%米诺环素泡沫剂稳定不如本发明提供的米诺环素泡沫剂，经过三个月的加速试验，相对含量下降至96.38%，而本申请提供的泡沫剂含量均在99.5%以上。通过对比处方2和对比处方3，尽管原因还不明确，可以看出，蔗糖和海藻酸配合，起到了增强泡沫剂中米诺环素稳定性的作用。

Claims (10)

1.一种治疗玫瑰痤疮的米诺环素泡沫剂，其特征在于，包括以下质量份的原辅料：0.5-2.5份米诺环素和/或米诺环素衍生物的微粉，70-85份疏水油，3-7份硅酮类溶剂，3-6份C12-C32脂肪醇，2-3份的C12-C32脂肪酸，0.3-0.5份的C6-C10二元酸，3-5份蜡，2-3份二糖和/或单糖，1.2-2份麦芽糖基-β-环糊精，0.5-1.0份促渗透剂，0.5-1.0份海藻酸，5-10份抛射剂。

2.根据权利要求1所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，所述米诺环素衍生物是米诺环素的盐酸盐，或者水合物，其衍生物都是具有治疗活性的有效成分。

3.根据权利要求1所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，所述C6-C10二元酸选自己二酸，庚二酸、辛二酸、壬二酸中、癸二酸中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，泡沫剂中米诺环素及其衍生物的用量为1.5-1.8份。

5.根据权利要求1所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，所述米诺环素微粉和/或米诺环素衍生物微粉D90为3-50μm。

6.根据权利要求1所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，所述疏水油为植物油和轻质矿物油按照质量比2.5-4:1的混合油，所述植物油选自大豆油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、葵花油、菜籽油中的至少一种；并且氢化蓖麻油在植物油中的质量占比为1-10%。

7.根据权利要求6所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，氢化蓖麻油在植物油中的质量占比为1.5-4%。

8.根据权利要求6所述的米诺环素泡沫剂，其特征在于，所述硅酮类溶剂选自环甲基硅酮；所述单糖选自葡萄糖，所述二糖选自蔗糖，麦芽糖；所述C12-C32脂肪醇是含有12-32个碳原子的长链脂肪醇；所述C12-C32脂肪酸是含有12-32个碳原子的长链一元酸；所述蜡选自棕榈蜡、石蜡、蜂蜡、固体石蜡、动物蜡、白蜡中的至少一种；所述抛射剂是非氟利昂类抛射剂。

9.权利要求1-8任一项所述米诺环素泡沫剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将疏水油混合，加热至60~90℃，搅拌状态下加入脂肪醇、C15-C24脂肪酸、C6-C10二元酸、蜡、硅酮类溶剂、二糖和/或单糖、麦芽糖基-β-环糊精、促渗透剂和海藻酸，使物料完全溶解；

S2、将S1所得体系冷却至20-30℃，在搅拌状态下加入米诺环素和/或米诺环素衍生物，搅拌并均质完全；封口，压盖，填充适量抛射剂。

10.权利要求1-8任一项所述米诺环素泡沫剂在制备治疗玫瑰痤疮药物中的用途。

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