CN109481394A

CN109481394A - 鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途

Info

Publication number: CN109481394A
Application number: CN201811198846.5A
Authority: CN
Inventors: W·克雷普聂; S·福加尔蒂; W·奥别瑞吉尔; P·J·P·M·梅斯
Original assignee: Aiseersi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aiseersi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-05-15
Filing date: 2012-05-15
Publication date: 2019-03-19
Anticipated expiration: 2032-05-15
Also published as: AU2020267162A1; PL2714006T4; WO2012156820A9; KR20210029849A; KR102568894B1; AU2022202402A1; AU2017204182A1; CA2836398C; JP2014513716A; MX2019003340A; CN103813784A; AU2019203067A1; EP3977982A1; MX2020008599A; JP2020079257A; CA2836405C; JP7017254B2; EP2709588B1; JP2017160204A; KR20200028503A

Abstract

本发明公开了鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途。具体地，本发明涉及鼻内给药的经鼻睾酮生物粘合性凝胶制剂和利用经鼻睾酮生物粘合性凝胶制剂向睾酮缺乏男性提供睾酮持续鼻内递送以治疗例如被诊断患有性腺功能减退症的男性对象的睾酮替代治疗方法。

Description

鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途

本发明是申请号为201280035150.5，申请日为2012年5月15日，发明名称为“鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及4.0％和4.5％鼻内睾酮生物粘合性凝胶，其用于为男性提供睾酮的持续鼻内递送；和用于安全地提供持续释放睾酮的鼻内治疗方法，以治疗患有性腺功能减退症的男性。具体地，本发明涉及改进的睾酮替代治疗(TRT)和持续鼻内睾酮凝胶制剂，用于治疗男性性腺功能减退症。本发明还涉及用于在男性每个鼻孔内的最佳解剖学位置以较小体积鼻内分配这种凝胶的精确剂量，使得有效量睾酮沉积在每个鼻孔内最佳解剖学位置的系统，其用于TRT，包括有效治疗男性对象的睾酮缺乏，如性腺功能减退症。

背景技术

雄激素是一组C19类固醇，其引起生殖道男性化及男性第二性征发育和保持。其还贡献于男性肌肉量、骨质、性欲和性功能。睾酮是主要雄激素，其由睾丸的莱迪希细胞分泌，并且其的生成在青春期期间增加。参见，例如，Tietz:Textbook of Clinical Chemistryand Molecular Diagnostics,4th edition,Editors:Burtis CA,Ashwood ER,and BrunsDE(2006.)。雄激素缺乏现被公认是老年男性相对常见的病症。参见，例如，2.Wang C,Swerdloff R.S.:Androgen replacement therapy.Ann Med,29:365-370(1997)；Matsumoto A.M.:Andropause:clinical implications of the decline in serumTestosterone levels with aging in men.J Gerontol A Med Sci,57:M76-M99(2002)；和Haren Mtet al.:Andropause:a quality-of-life issue in older males.Med ClinNorth Am,90:1005-1023(2006)。睾酮激素治疗被提出用于替代治疗和治疗患有与内源性睾酮缺乏或缺失相关的病症的男性，如治疗男性性腺功能减退症。这可导致性功能障碍、肌肉损失、脂肪增加、不育、胡须和体毛减少及其他症状。

性腺功能减退症被确定为睾酮缺乏。男性性腺功能减退症可以是先天性或其可在以后的生活中由于例如损伤、创伤、手术、感染、疾病、药物和/或衰老而引发。总体上，儿童发作型男性性腺功能减退症具有最小的效果，并且通常直到青春期延迟才被诊断出。如果不进行治疗，与儿童发作型男性性腺功能减退症相关的症状或迹象包括肌肉和体毛发育不良，包括胡须、阴毛、胸毛和腋毛生长不良、声音音调高、手臂和腿相对于身体躯干过度生长、阴囊小、阴茎和睾丸生长异常及其他生长问题，例如，前列腺和精囊的生长和成熟。在成年发作型男性性腺功能减退症中，症状可包括精子产量缺乏、骨质疏松、肌肉损失或身体肌肉、脂肪分布改变、疲劳和能量损失、虚弱、贫血、情绪波动——例如抑郁和愤怒、认知能力下降——包括记忆丧失和注意力无法集中、睡眠紊乱、男子乳房发育、胡须和体毛减少、性无能、勃起功能障碍；射精体积减少、不育、性欲减少(性欲丧失)和其他第二性征退化。

男性性腺功能减退症被限定为原发性性腺功能减退症，其源于睾丸疾患；或中枢性或次发性性腺功能减退症，其源自下丘脑垂体轴的疾患。在原发性性腺功能减退症中，因为睾丸不响应FSH和LH，睾丸中缺乏睾酮生成。因此，在原发性男性性腺功能减退症中观察到两种激素FSH和LH的升高。原发性男性性腺功能减退症最常见的病因是Klinefelter综合征。原发性性腺功能减退症的其他先天性病因可包括，例如，双侧先天性无睾丸、莱迪希细胞发育不良(莱迪希细胞发育不全)、睾丸未降(隐睾症)、Noonan综合征、肌强直性营养不良(MD)和睾酮酶合成缺陷。成年发作型原发性性腺功能减退症的病因可包括衰老、自身免疫性疾病、手术、化学治疗、辐射、感染、疾病、手术、酗酒、药物治疗和服用娱乐药物。

在次发性或中枢性性腺功能减退症中，下丘脑中生成不足量的FSH和LH。次发性或中枢性性腺功能减退症的生殖原因包括，例如，Kallmann综合征、Prader-Willi综合征(PWS)、Dandy-Walker畸形，单一性促黄体激素(LH)缺乏和特发性低促性腺激素性腺功能减退症(IHH)。成年发作型次发性或中枢性性腺功能减退症的原因可包括衰老、疾病、感染、肿瘤、出血、营养缺乏、酗酒、肝硬化、肥胖、体重减轻、Cushing综合征、垂体功能减退、高泌乳素血症、血色素沉着症(hemochromatosis)、手术、创伤、药物治疗和服用娱乐药物。

在原发性男性性腺功能减退症中，观察到的睾酮水平低于正常，但FSH和LH水平总体上高于正常。在次发性或中枢性男性性腺功能减退症中，观察到的睾酮、FSH和LH水平低于正常。因此，原发性或次发性男性性腺功能减退症的诊断一般通过激素水平确定，并且在检验中，原发性和次发性性腺功能减退症的睾酮血液水平的特征在于低并且应被替代。治疗总体上随病因学而不同，但一般包括睾酮替代治疗。在美国，睾酮可被以肌内注射、经皮贴剂或经皮凝胶给予。在其他国家，睾酮口服制剂是可用的。

鉴于数百万美国以及世界各地的男性患有性腺功能减退症的事实，对可治疗这种疾患的有效并且方便、使得这些对象的生活质量可以得到提高的药物治疗存在实际且迫切的需要。一种这样的治疗以解决这种迫切需要的一个治疗性目标可以是恢复男性睾酮水平至年轻成年人水平，希望减轻可能由于睾酮缺乏造成的与性腺功能减退症通常相关的症状。

发明内容

本发明克服了当前睾酮替代治疗(TRT)和具体地治疗男性对象性腺功能减退症的当前睾酮治疗手段相关的限制和缺陷，通过发现用于TRT和治疗性腺功能减退症的新型经鼻睾酮凝胶和方法。具体地，本发明通过发现新型和改进的剂量强度睾酮凝胶制剂，克服了当前可用的睾酮给药选择的限制和缺陷，该新型和改进的剂量强度睾酮凝胶制剂具体地被设计以鼻内给予，从而递送治疗有效量的睾酮，以治疗患有和/或已经被诊断患有睾酮缺乏症——包括性腺功能减退症——的男性。

术语“治疗有效量”意为用于睾酮替代或补充治疗以治疗男性睾酮缺乏——即，男性性腺功能减退症——的足以引起治疗或预防效果的睾酮量。

因此，总体而言，本发明提供新颖的和改进的、基本上无刺激性的、新型剂量强度睾酮凝胶制剂，其配制有如下量的睾酮：按重量计约4％和8.0％之间，优选按重量计约4.0％和约4.5％之间，更优选按重量计约4.0％、约4.5％和8.0％，其用于鼻腔给予，从而递送治疗有效量的睾酮，以有效治疗被诊断患有睾酮缺乏症——包括性腺功能减退症——的男性。

根据本发明，本发明的鼻内凝胶中的睾酮通过Franz池膜的扩散速率，如本发明考虑，在约28和100斜率(slope)/mgT％之间、优选约30和95斜率/mgT％。对于配制有约4.0％和4.5％之间睾酮的那些鼻内凝胶，优选的睾酮扩散速率在约28和35斜率/mgT％之间。

本发明还涉及经鼻给予鼻腔睾酮凝胶的新方法。总体而言，新方法包括将鼻内睾酮凝胶局部地沉积到每个鼻孔的鼻腔中，以在药剂寿命期间以较小的体积递送治疗有效量的睾酮，提供恒定的有效睾酮脑和/或血液水平，用于TRT，特别是用于有效治疗需要睾酮治疗性腺功能减退症的男性。

更具体地，本发明涉及适于经鼻给予、用于TRT和治疗性腺功能减退症对象的生物可利用的鼻内睾酮凝胶制剂。根据本发明，并且作为实例。本发明考虑：

·利用预充有125μL 4.0％睾酮凝胶的单位剂量装置治疗，每个鼻孔(鼻内)递送约5.0mg睾酮，给予例如一日三次(总剂量30mg/日)；

·利用预充有约150μL 4.5％凝胶的单位剂量装置治疗，每个鼻孔(鼻内)递送约6.75mg睾酮，给予例如，每日两次(总剂量27.0mg/日)；和/或

·利用预充有约125μL 4.5％凝胶的单位剂量装置治疗，每个鼻孔(鼻内)递送约5.625mg睾酮，给予例如一日三次(总剂量33.75mg/日)。

总体而言，本发明的鼻内睾酮凝胶制剂配制有按重量计约4％和4.5％睾酮，并且在这种凝胶制剂被经鼻给予性腺功能减退症对象时睾酮被充分吸收。更具体地，睾酮在经鼻给予后被迅速吸收，其中峰值浓度在鼻内给予后36分钟至1小时6分钟(平均Tmax)内达到，并且最大血清浓度在鼻腔给予后约1-2小时后达到。24小时间隔期间的最大睾酮浓度在第一次给药期间(0-10小时)在约57％至71％的性腺功能减退症男性体内被观察到，而约29％至43％的对象在随后的给药期间具有其最大24-h睾酮浓度。

包含按重量计4％和4.5％睾酮的制剂提供令人惊讶的特性。重要的是，睾酮在纯蓖麻油中的溶解度最大为3.6％，具有4％Labrafil时降至约3.36％。添加烟雾硅胶(Aerosil，CabOsil)可使睾酮在蓖麻油中的溶解度向上增加至4.5％，即使具有4.0％Labrafil。这对于本领域技术人员而言是反直觉的。但是，不希望被任意具体理论束缚，认为这种在二氧化硅存在的情况下溶解度增加至少部分是由于SiO₂吸收约10％睾酮的事实。

根据本发明的新方法，鼻内睾酮凝胶被局部地沉积在每个鼻孔鼻腔内的外侧外壁上(与鼻中隔相反)，优选在外侧外壁(与鼻中隔相反)的约中间至约上部分，每个鼻孔的鼻腔内的外侧外壁的软骨部分正下方。在鼻的每个鼻孔内的凝胶沉积完成后，对象然后平缓地和小心地挤压和/或搓揉外侧鼻，使得沉积的凝胶保持接触鼻腔内的粘膜，以在药剂寿命期间持续释放睾酮。一般的经鼻施用沉积的睾酮凝胶剂量在每个鼻孔约50至约150微升之间，优选每个鼻孔约125至约150微升。

在实施本发明方法时，近似约50微升和约150微升之间的本发明鼻内睾酮凝胶被施用至对象每个鼻孔，每日一次或每日两次或一日三次，例如，一个、两个、三个、四个或更多个连续周，或两个、三个、四个、五个或六个连续日或更多，或间歇性地如每隔一日或每周一次、两次或三次，或按需同一天一次或两次，作为TRT或治疗男性睾酮缺乏，包括男性性腺功能减退症。

此外，本发明考虑用于鼻腔给予的药学上等效的、治疗上等效的、生物等效的和/或可互换的睾酮凝胶制剂，而与为证明等效性或生物等效性选择的方法无关，如药代动力学方法、微透析、体外和体内方法和/或本文所述的临床终点。因此，本发明考虑用于鼻腔给予的生物等效的、药学上等效的和/或治疗上等效的睾酮凝胶制剂，特别是用于鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，其为按重量计0.15％睾酮的凝胶制剂、按重量计0.45％睾酮的凝胶制剂和按重量计0.6％睾酮的凝胶制剂——当根据本发明的治疗手段通过鼻内给药用于治疗性快感缺失和/或HSDD时。因此，本发明考虑：(a)用于鼻腔给予的药学上等效的睾酮凝胶制剂，其在相同剂型中包含相同睾酮量；(b)用于鼻腔给予的生物等效的睾酮凝胶制剂，其在化学上等效，并且在以相同剂量方案被给予相同个体时产生相当的生物利用度；(c)用于鼻腔给予的治疗上等效的睾酮凝胶制剂，其在以相同剂量方案被给予相同个体时提供实质上相同的效力和/或毒性；和(d)用于本发明鼻腔给予的可互换的睾酮凝胶制剂，其是药学上等效的、生物等效的和治疗上等效的。

虽然在实践本发明的新型方法时本发明的鼻内睾酮凝胶是优选的药物制剂，但应理解，本发明的新型局部鼻内凝胶制剂和方法也考虑任意适当活性成分的经鼻给药，其被单独给予或组合睾酮或其他活性成分给予，如神经类固醇或性激素(例如，雄激素和孕酮、类似的睾酮、雌二醇、雌激素、雌酮、孕酮等)、神经递质(例如，乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、褪黑激素、组胺、谷氨酸盐(酯)、γ-氨基丁酸、天冬氨酸盐(酯)、甘氨酸、腺苷、ATP、GTP、催产素、加压素、内啡肽、氧化氮、孕烯醇酮等)、前列腺素、苯二氮卓样地西泮(benzodiazepines like diazepam)、咪达唑仑(midazolam)、劳拉西泮(lorazepam)等和PDEF抑制剂样西地那(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)等，其处于任意适当的药物制剂中，如液体、乳膏、油膏、药膏或凝胶。用于根据本发明所述的新型方法的实践的另外的局部制剂的实例包括被公开于如下的局部经鼻制剂：例如，美国专利号5,578,588、5,756,071和5,756,071和美国专利公开号2005/0100564、2007/0149454和2009/0227550，其全部内容均被引入本文作为参考。

本发明还涉及封装的药物，其包括本发明的用于鼻腔给药的新型且改良的睾酮凝胶制剂。例如，本发明考虑用于经鼻给药的预充式单剂量或多剂量施药器系统，从而策略性地和独特地将鼻腔睾酮凝胶沉积在鼻腔内的优选位置处，以实践本发明的新型方法和教导。总体而言，本发明的施药器系统是，例如，无气液体、浸渍管流体分配系统、泵、预充式单位剂量注射器或适于实践本发明方法的任意其他系统。施药器系统或泵包括，例如，预充有单剂量或多剂量的本发明的鼻内睾酮凝胶的室，其通过致动器喷嘴或盖封闭。致动器喷嘴可包括出口通道和尖端，其中致动器喷嘴被塑形以符合使用者鼻孔的内表面，以(a)在鼻腔内经鼻施用过程中一致地递送均衡剂量的本发明的鼻内睾酮凝胶，和(b)沉积在患者每个鼻孔内的指定位置，如通过本发明的新型方法和教导考虑。预充式多剂量施药器系统的实例包括，例如，(a)COMOD系统购自Ursatec，Verpackung-GmbH，Schillerstr.4，66606St.Wendel，Germany，(b)Albion或数字无气施药器系统获自Airlessystems,RD 14927380Charleval，France或250North Route 303 Congers，NY 10950、(c)鼻施药器获自Neopac，The Tube，Hoffmann Neopac AG，Burgdorfstrasse 22，Postfach，3672Oberdiessbach，Switzerland或(d)注射器在下文描述实施例中描述。

根据本发明实施方式的鼻腔多剂量分配器装置，如Albion或Digital无气施药器系统，获自Airlessystems，由流体容器和用于递送多剂量的凝胶或其他局部制剂的配送泵构成。在本发明的一个实施方式中，鼻腔多剂量分配器装置适用于无气液体分配系统。在本发明另一实施方式中，鼻腔多剂量分配器装置适用于汲取管流体分配系统。

本发明考虑的无气系统的一个实例是这样的无气系统：其将递送液体，包括凝胶，而无需加压气体或空气泵接触液体(或凝胶)。通常，本发明的无气系统包括包含液体的柔性袋囊、坚固的圆柱体容器、移动的活塞、抽吸泵、给药阀和递送喷嘴，如例如图1-4所示。还参见图7A、7B、8A、8B、9A、9B、10A、10B和11。

根据本发明，图1的多剂量分配器100配置有流体容器120、配送泵140和盖102。

流体容器120包括容器主体122、基底124和颈体126。配送泵140通过套筒128被紧固至颈体。容器主体122的顶端通过配送泵140封闭。套筒128紧靠容器主体122顶端，紧紧夹住颈体衬垫150。容器主体122形成真空并且容纳待分配的流体。

配送泵140通过其致动器喷嘴130封闭，其保留杆头处的杆体144。致动器喷嘴130包括出口通道132和尖端134。

致动器喷嘴130被塑形以符合使用者鼻孔的内表面。致动器喷嘴130可在向下开启位置和向上封闭位置之间移动。使用者移除盖102并将致动器喷嘴130插入使用者的鼻孔。当使用者向下推动致动器喷嘴130至开启位置时，给药室180中的流体通过配送泵140被提取并经由致动器喷嘴130的出口通道132离开尖端134。

图2显示配送泵140的剖视图。

配送泵具有主体142，其配置有底部进口，该底部进口具有进口阀160，该进口阀160带有球体162作为其阀部件。球体162通过保持架164和复位弹簧170被固定在适当位置。

杆体144在其底端载有弹簧盖172。活塞174位于弹簧盖172上方。杆体144穿过活塞基底176的轴向孔。

活塞174的侧壁通过凸缘紧靠配送泵主体142形成密封。套筒128紧靠杆套环146、配送泵主体142和活塞174顶部，紧紧夹住杆体衬垫152。

预压缩弹簧178位于活塞基底176和杆套环146之间。预压缩弹簧178通过杆体144使致动器喷嘴130偏置至封闭位置。

复位弹簧170，其使活塞174向上复位，在保持架164和弹簧盖172上两个相对的座位之间被压缩。

配送泵140具有给药室180，该给药室180在保持架164和活塞174之间形成。当使用者向下推动致动器喷嘴至开启位置时，给药室中的流体通过配送泵140被提取并从致动器喷嘴130的尖端被分配。

当使用者向上释放致动器喷嘴130至封闭位置时，容器主体122中的流体通过配送泵140被提取到给药室180中。因此，一个剂量的流体备用于使用者对致动器喷嘴的下一次致动。

在本发明另一实施方式中，图3的分配器200配置有流体容器220、配送泵240和盖202。

流体容器220包括容器主体222、基底224和颈体226。配送泵240通过套筒228被紧固至颈体。容器主体222的顶端通过配送泵240封闭。套筒228紧靠容器主体222的顶端，紧紧夹住颈体衬垫250。容器主体222容纳待分配流体。

配送泵240通过其致动器喷嘴230封闭，该致动器喷嘴230保留杆头处的杆体244。致动器喷嘴230包括出口通道232和尖端234。致动器喷嘴230被塑形以符合使用者鼻孔的内表面。致动器喷嘴230可在向下开启位置和向上封闭位置之间移动。使用者移除盖202并将致动器喷嘴230插入使用者的鼻孔。当使用者向下推动致动器喷嘴230至开启位置时，给药室280中的流体通过配送泵240被提取并经由致动器喷嘴230的出口通道232离开尖端234。

图4显示配送泵240的剖视图。

配送泵具有主体242，其配置有底部进口，该底部进口具有进口阀260，该进口阀260带有球体262作为其阀部件。球体262通过保持架264和复位弹簧270被固定在适当位置。任选地，汲取管290可从进口阀260向下延伸并浸入容器主体中包含的液体。

杆体244在其底端载有弹簧盖272。活塞274位于弹簧盖272上方。杆体244穿过活塞基底276的轴向孔。

活塞274的侧壁经由凸缘紧靠配送泵主体242形成密封。套筒228紧靠杆套环246、配送泵主体242和活塞274顶部，紧紧夹住杆体衬垫252。

预压缩弹簧278位于活塞基底276和杆套环246之间。预压缩弹簧278经由杆体244使致动器喷嘴230偏置至封闭位置。

复位弹簧270，其使活塞274向上复位，在保持架264和弹簧盖272上两个相对的座位之间压缩。配送泵240具有给药室280，该给药室280在保持架264和活塞274之间形成。当使用者向下推动致动器喷嘴至开启位置时，空气进入给药室280，其迫使给药室中的流体被配送泵240提取并从致动器喷嘴230的尖端被分配。

当使用者向上释放致动器喷嘴230至封闭位置时，给药室280中包含的空气迫使容器主体222中的流体被提取到给药室280中。因此，一个剂量的流体备用于使用者对致动器喷嘴的下一次致动。

被配送泵提取到给药室中的流体量可以是固定体积。配送泵可以具有多种尺寸以容纳一定范围的递送体积。例如，配送泵可具有140μl的递送体积。

本发明的分配器可分配——优选经鼻分配——局部鼻内凝胶或其他局部鼻内制剂，其包含可选的或另外的活性成分，如神经类固醇或性激素(例如，雄激素和孕酮、类似的睾酮、雌二醇、雌激素、雌酮、孕酮、等)、神经递质、(例如，乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、褪黑激素、组胺、谷氨酸盐(酯)、γ-氨基丁酸、天冬氨酸盐(酯)、甘氨酸、腺苷、ATP、GTP、催产素、加压素、内啡肽、氧化氮、孕烯醇酮等)、前列腺素、苯二氮卓样地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、等、和PDEF抑制剂样西地那非、他达拉非、伐地那非等，其形式为液体、乳膏、油膏、药膏或凝胶。分配器可适于美容、皮肤科或药物应用。根据本发明可被分配的用于局部经鼻施用的局部鼻内制剂的实例包括本发明的经鼻睾酮凝胶或其他鼻内局部凝胶——其中睾酮替代为或组合有效量的另一活性成分，如本文上述那些活性成分。此外，适于并考虑用于从分配器分配和/或根据本发明方法的其他睾酮制剂包括被公开于以下的制剂：例如，美国专利号5,578,588，5,756,071和5,756,071和美国专利公开号2005/0100564，2007/0149454和2009/0227550，其全部内容均被引入本文作为参考。

本领域技术人员应当理解，将在具体症状中治疗有效的本发明的较低剂量强度的鼻内睾酮凝胶中的睾酮量将取决于如下事项：用药方案、施用位点、具体凝胶制剂、药剂寿命和治疗的病症。因此，在此确定具体给药量通常是不实际的；但是，认为本领域技术人员将能够基于本文提供的指导、本领域中关于睾酮替代治疗可用的信息和常规检验确定适当的治疗有效量。

应进一步理解，上文发明概述并非意图描述本发明的每一个公开实施方式或每一个执行方式。说明书进一步示例示例性实施方式。在遍及说明书中多处通过实例提供指导，该实例可以不同组合应用。在每个示例中，实例仅充当代表组，而不应被解释为排外性实例。

附图说明

本发明的前述及其他目的、优势和特征以及其实施的方式将在结合附图和示例实施方式的实施例考虑下文发明详述后更加显而易见，其中：

图1是本发明第一实施方式的侧视图；

图2是本发明第一实施方式的配送泵的侧面剖视图；

图3是本发明第二实施方式的侧视图；

图4是本发明第二实施方式的配送泵的侧面剖视图；

图5是本发明第二实施方式的关于本发明无气瓶组件的侧视图；

图6是本发明第二实施方式的关于数字致动器和圆盖的侧视图；

图7A显示单剂量注射器给药后对象#1的右鼻孔；

图7B显示多剂量分配器给药后对象#1的左鼻孔

图8A显示单剂量注射器给药后对象#2的右鼻孔；

图8B显示多剂量分配器给药后对象#2的左鼻孔；

图9A显示单剂量注射器给药后对象#3的右鼻孔；

图9B显示多剂量分配器给药后对象#3的左鼻孔；

图10A和图10B示例根据本发明的多剂量分配器的应用；

图11示例根据本发明的多剂量分配器；

图12显示根据实施例5的比较检验的Franz池设备位置布局；

图13是显示与年轻健康成年男性的正常睾酮药代动力学相比根据本发明每日两次在性腺功能减退症男性的每个鼻孔中被给予的4.5％睾酮生物粘合性凝胶的血清中睾酮水平随时间的变化的图，如Diver MJ等：Diurnal rhythms of total,free andbioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with thosein young men.Clinical Endocrinology,58:710-717(2003)报告；

图14显示TBS 1 A 8％(部分I)之间的比较；

图15显示TBS 1 A 8％(部分I)之间的比较；

图16显示6小时和24小时运行(RD11101和RD11102)之间的比较；

图17显示TBS 1 A 4％(部分I)之间的比较；

图18显示TBS 1 A 4％(部分II)之间的比较；

图19显示TBS 1 A 4％(部分III)之间的比较；

图20显示比较减缓扩散；

图21显示6小时和24小时运行(RD11063和RD11085)之间的比较；和

图22显示400mg和1克凝胶(RD11063)之间的比较。

具体实施方式

通过示例和提供对本发明及其伴随的多个优势更完全的理解，给出下文关于本发明的新型较低剂量强度的鼻内睾酮凝胶、施用装置和方法的详细描述和实例。

如本发明描述和所附权利要求中所用，单数形式“一(a)”或“一(an)”或“该(the)”可交换使用，并意为也包括复数形式，并且落入各含义，除非上下文明确另外表示。还如本文所用，“和/或”意指和包括所列项目中一个或多个的任意和和全部可能的组合，以及当作选择型(“或”)解释时不包括组合。

还如本文所用，“至少一个”意为所列要素中的“一个或多个”。

单数用语形式意为包括复数用语形式，并且同样在本文中适当处可交换使用，并且落入各含义，除非明确另外陈述。

除另外注释之处以外，所有术语的大写和非大写形式均落入各含义。

除非另外说明，要理解，说明书和权利要求书中所用的所有表示数量、比例和成分、反应条件等数字性质的数字要被认为在所有示例中均能够被术语“约”修饰。

所有份数、百分比、比例等在本文中均按重量计，除非另外说明。

如本文所用，“生物等效性”或“生物等效的”意指药学上等效的被经鼻给予的睾酮凝胶制剂或药物产品，并且其在以相同摩尔剂量或量给药后的生物利用度(吸收速率和程度)在某种程度上是相似的：即其治疗效果，关于安全性和效力，实质上相同。换句话说，生物等效性或生物等效的意为，在相似条件下——例如，睾酮可离开这种制剂的速率和睾酮可被吸收和/或在作用位点可被利用以影响TRT，包括性腺功能减退症，的速率——以相同摩尔剂量被给予时，睾酮可从这种制剂在睾酮作用位点被利用的速率和程度不存在显著差异。换句话说，相同摩尔剂量的两种鼻腔给予的睾酮凝胶制剂药物产品(相同盖伦形式)的生物利用度具有高度相似性，不可能产生治疗效果或不良反应或二者的临床上相关差异。术语“生物等效性”以及“药物(药学)等效性”和“治疗等效性”也在本文中如以下定义和使用：(a)FDA，(b)Code of Federal Regulations(联邦法规)(“C.F.R.”)，Title 21，(c)Health Canada(加拿大卫生部)，(d)European Medicines Agency(欧洲药品管理局)(EMEA)，和/或(e)Japanese Ministry of Health and Welfare(日本卫生福利部)。因此，应理解，本发明考虑这样的鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品：可生物等效于本发明的其他鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品。作为实例，根据本发明，当第一鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品的至少一个药代动力学参数(一种或多种)如Cmax、Tmax、AUC等的测量结果与本发明第二鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品的相同药代动力学参数的测量结果相比差异不大于约±25％时，第一鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品生物等效于第二鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品。

如本文所用，“生物利用度”或“可生物可利用的”，总体上意为睾酮吸收到全身循环中的速率和程度，更具体地，意图反映睾酮在作用位点可被利用或在作用位点被从药物产品吸收而可被利用的速率和程度的速率或测量结果。换句话说，和作为实例，如睾酮在全身循环中的时间-浓度曲线反映睾酮自本发明的鼻腔给予的较低剂量强度凝胶制剂的吸收程度和速率。

如本文所用，术语“药物等效性”或“药学上等效的”意指本发明的鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品在相同剂型中包含相同睾酮量，但非必须包含相同非活性成分，用于相同给药途径和符合相同或相当的药典或其他适用的同一性、强度、质量和纯度标准，包括效力和——在适当的情况下——含量一致性和/或稳定性。因此，应理解，本发明考虑可在药学上等效于根据本发明所用的其他鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品的鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品。

如本文所用，“治疗等效性”或“治疗上等效的”意为如下那些鼻腔给予睾酮凝胶制剂或药物产品：(a)当根据本发明将睾酮药物产品用于TRT和治疗睾酮缺乏，包括男性对象性腺功能减退症时，将产生相同临床效果和安全性特征；和(b)药学等效物，例如，其在相同剂型中包含睾酮，其具有相同给药途径；和其具有相同睾酮强度。换句话说，治疗等效性意为，本发明的较低剂量强度睾酮制剂(即，当以相同剂量方案被给予相同对象时，在相同剂型中包含相同睾酮量)的化学等效物将提供实质上相同的效力和毒性。

如本文所用，“鼻腔给予睾酮凝胶制剂”意为包括组合溶剂、润湿剂和增粘剂的睾酮的制剂。

如本文所用，“血浆睾酮水平”意为对象血浆中的睾酮水平。血浆睾酮水平通过本领域已知方法确定。

“诊断”或“预后”，如本文所用，意指基于拥有共同症状、迹象、家族史或考虑患者健康状况或确定对象病痛——例如，睾酮缺乏，包括性腺功能减退症——相关的其他数据的多个对象的比较，利用信息(例如，来自生物学样品的生物学或化学信息、迹象和症状、体格检查结果、心理检查结果等)来预期最可能的结果、时间框架/和/或对于给定疾病、疾患或病症的具体治疗的响应。

“对象”，根据一些实施方式，是其迹象和症状、体格检查结果和/或心理检查结果将结合对象病症(即，疾病或疾患状况)和/或响应候选药物或治疗而被确定和记录的对象。

“对象”，如本文所用，优选但非必须地，限于人对象。对象可以是男性或女性，优选是女性，并且可为任意种族或民族，包括但不限于，白种人、非裔美国人、非洲人、亚洲人、西班牙人、印度人等。如本文所用，对象还可包括动物，具体地，哺乳动物如犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类(例如，大鼠和小鼠)、兔类、灵长类(包括非人灵长类)等，其可根据本发明方法进行治疗或以兽药或制药药物开发目的进行筛选。根据本发明一些实施方式的对象包括患者，需要睾酮缺乏——包括性腺功能减退症——的治疗处理的人或其他。

“治疗”，如本文所用，包括试图引起对象健康(即，涉及具体疾病、疾患或病症)具体方面变化所引入的任意药物、药物产品、方法、程序、生活方式改变或其他调整。

“药物”或“药物物质”，如本文所用，意指适于被给予男性对象以治疗睾酮缺乏，包括性腺功能减退症，的活性成分，如化学实体或生物学实体或化学实体和/或生物学实体的组合。根据本发明，药物或药物物质是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。

术语“药物产品”，如本文所用，与术语“药物”、“药剂”、“治疗性干预”或“药学产品”同义。最优选地，药物产品被政府机构批准根据本发明方法使用。根据本发明的药物产品是配制有药物物质，即睾酮，的鼻内凝胶。

“疾病”、“疾患”和“病症”在本领域公知，并且表示对象或患者存在通常被认为异常和/或不期望的迹象和/或症状。疾病或病症可基于病理变化被诊断和归类。疾病或病症可选自标准文本如Harrison's Principles of Internal Medicine,1997或RobbinsPathologic Basis of Disease,1998中列举的疾病类型。

如本文所用，“诊断”或“确定”患有睾酮缺乏如性腺功能减退症的患者或对象，是指确定对象是否患有睾酮缺乏如性腺功能减退症的过程。

如本文所用，“对照对象”意为还未被诊断患有睾酮缺乏或性腺功能减退症和/或不显示这些疾病相关的任何可检测症状的对象。“对照对象”还意为没有发生睾酮缺乏或性腺功能减退症的风险的对象，如本文定义。

本发明的睾酮凝胶制剂是意图鼻内施用的包含睾酮溶液的粘性和触变性油基制剂。非刺激性制剂被设计以粘附于鼻内。此外，其充当控制基质，因此允许持续药物递送通过鼻粘膜。

睾酮鼻内凝胶中的其他药理学上非活性成分是蓖麻油USP、油酰聚氧甘油酯EP和胶体二氧化硅NF。这些赋形剂无人或动物来源。全部赋形剂均是公知的，并且罗列在FDA颁布的批准药物产品的“非活性成分”列表中。

类固醇激素睾酮是本发明睾酮凝胶制剂中的活性成分。药物物质的制备不呈现对于人的潜在危险；合成途径被充分表征。

表1：睾酮命名

结构式

分子式

C₁₉H₂₈O₂

相对分子质量

288.4

物理化学特性

睾酮的物理化学特性列在表2中。

表2：睾酮的一般特性

本发明的睾酮凝胶制剂的睾酮呈现为白色或略乳白色晶体或晶体粉末。其易溶于甲醇和乙醇，溶于丙酮和异丙醇和不溶于n-庚烷。其也可被认为不溶于水(S_20℃＝2.41×10^-2g/L±0.04×10^-2g/L)；其n-辛醇/水分配系数(log P_OW通过HPLC确定)为2.84。睾酮在油中的溶解度被确定为在肉豆蔻酸异丙酯中0.8％，在花生油中0.5％，在大豆油中0.6％，在玉米油中0.5％，在棉籽油中0.7％，和在蓖麻油中上至4％。

由于睾酮在本发明制剂中充分溶解，药物物质的物理特征不影响药物产品——本发明的睾酮凝胶制剂——的性能。但是，本发明的睾酮凝胶制剂的制备性受睾酮颗粒尺寸影响。当使用50％≤25微米、90％≤50微米的颗粒尺寸时，药物物质在基质中的溶解度特别有利。

根据本发明，当配制成本发明的鼻内睾酮凝胶时，睾酮药物可以是，例如，晶体、非晶体、微粉化、非微粉化、粉末、小颗粒或大颗粒形式。睾酮颗粒尺寸的示例性范围包括约0.5微米至约200微米。优选地，睾酮颗粒尺寸在约5微米至约100微米的范围内，和睾酮为晶体或非晶体和非微粉化或微粉化形式。优选地，睾酮是晶体或非晶体微粉化形式。

睾酮的分子结构不包含可在生理pH-范围内被质子化或去质子化的官能团。因此，睾酮将被认为是在范围1-14内无pKa值的中性分子。由于其是中性的，睾酮可与赋形剂相容。

根据“Handbook of Pharmaceutical Additives”，油酰聚氧甘油酯被用作局部剂、注射剂和鼻腔剂的亲水性油。在FDA-批准的药物产品中，其被用作局部乳液/洗液/乳膏和阴道乳液/乳膏中的助乳化剂。在法国，这种赋形剂被批准用于鼻制剂如“Rhino-Sulforgan”(Laboratoire Jolly-Jatel，法国；包含10％油酰聚氧甘油酯)和“HuileGomenolee 2％(”Laboratoire Goménol，法国；包含10％油酰聚氧甘油酯)。因此，如同蓖麻油，可推断油酰聚氧甘油酯适于安全性和耐受性具有最高重要性的施用途径(例如注射剂和鼻腔或阴道制剂)。

油酰聚氧甘油酯也被称为Labrafil M 1944 CS、杏仁油PEG-6酯、聚乙二醇-5-油酸酯、甘油酯和聚乙烯酯的混合物。蓖麻油，用作本发明的睾酮凝胶制剂的溶剂，是不挥发性油。这种油具有无挥发性或扩散性的优势(与挥发油或液体石蜡相反)，但具有疏水性的劣势。鼻粘膜包含95-97％水。在无油酰基聚乙二醇-甘油酯的情况下，包含活性成分的蓖麻油将在粘膜上形成非相互作用层。为实现蓖麻油层和粘膜之间充分接触，亲水性油酰基聚乙二醇-甘油酯油被添加至制剂，以在蓖麻油和粘膜流体之间形成乳液。

取决于应用，油酰聚氧甘油酯以浓度范围为约3至20％的半固体应用。本发明睾酮凝胶制剂中的油酰基聚乙二醇-甘油酯量高到足以允许载体油与粘膜更好的接触，并且低到足以对可掺入载体油的睾酮量具有最小影响。本发明的睾酮凝胶制剂中的油酰基聚乙二醇-甘油酯的有利浓度被发现为制剂的4％。

根据“Handbook of Pharmaceutical Additives”，胶体二氧化硅被用作油吸收剂、热稳定剂和胶凝剂。在FDA-批准的药物产品中，其被用于牙齿凝胶、舌下片剂、子宫颈内凝胶、栓剂、阴道乳液/乳膏/片剂/棉塞和吸入胶囊。此外，其被用作“具有粘合性的Testoderm”(Alza Corporation，在1996年批准)睾酮经皮贴剂中的赋形剂。因此，可推断胶体二氧化硅适于安全性和耐受性具有最高重要性的施用途径(例如吸入剂、子宫颈内、阴道或直肠制剂)。

关于临床试验供应，睾酮鼻内凝胶在单位剂量注射器中被供应，该单位剂量注射器由以下构成：注射器主体，由聚丙烯制成；柱塞，由聚乙烯模制；和注射器盖，由高密度聚乙烯制成。注射器被包装在铝箔中，作为二级封装。根据实例中的研究应用的预充式单位剂量注射器被如下填充：(a)4％睾酮鼻内生物粘合性凝胶–148微升和5.92mgs睾酮；(b)4.5％睾酮鼻内生物粘合性凝胶–148微升和6.66mgs睾酮；和(c)4.5％睾酮鼻内生物粘合性凝胶–148微升和7.785mgs睾酮。

本发明的睾酮凝胶制剂中的油用胶体二氧化硅增稠，该胶体二氧化硅充当凝胶形成剂。这种化合物常用于硬化油凝胶。

本发明的睾酮凝胶制剂的预期剂型是半固体，非液体。制剂用胶体二氧化硅增稠。据认为胶体二氧化硅有益于凝胶的触变性，简化药物至鼻孔的递送。

胶体二氧化硅总体上是惰性材料，其作为粘膜施用如栓剂中的赋形剂耐受性良好。胶体二氧化硅一般在这些制剂中应用的浓度范围为约0.5至10％。胶体二氧化硅在本发明的睾酮凝胶制剂中的浓度高到足以实现凝胶形成，但处于对睾酮掺入载体油具有最小影响的水平。

优选地，本发明的鼻内睾酮凝胶通常具有范围为约3,000cps和约27,000cps之间的粘度。但本领域技术人员应当理解，虽然上述粘度范围被认为是优选的粘度范围，但任意适当的不使本发明的目的失败的粘度或粘度范围均被考虑。

本发明的睾酮凝胶制剂批次的详细描述显示在表3中。

表3：本发明的睾酮凝胶制剂的组成

本发明的睾酮凝胶制剂被储存在室温(20-25℃或68至77℉)。15至30℃或59至86℉的温度偏移可被允许用于本发明的睾酮凝胶制剂。稳定性数据支持12个月保质期。单位剂量注射器被选择用于下述临床试验的临床材料的一级封装，从而能够实现用药容易、通过改变填充体积产生多剂量的能力、和递送剂量一致性。注射器由注射器主体、柱塞和注射器盖构成。注射器主体由聚丙烯模制而成，柱塞由聚乙烯模制而成，并且盖由HDPE制成。这些注射器被设计和制备以递送低体积的无菌和非无菌溶液、液体和凝胶。关于另外的环境(即，暴露于灰尘、光、水分和氧气)隔离保护，注射器被封装在箔层压外包装袋囊中。

注射器和盖被设计用于临床设置，并且符合1993年6月14日的EU MedicalDevices Directive 93/42/EEC和修改后的规定。由于这种容器封闭仅意图用于此部分临床方案，不对注射器和注射器组件进行另外的研究。

关于进一步保护元件，两个注射器被包含在由铝箔袋囊构成的二级封装中。两个注射器被封装在铝箔袋囊中，并且各袋囊被密封。

袋囊由柔性3-层-箔-层压体构成，其中：a)聚酯12微米，b)铝12微米和c)聚乙烯75微米。其由Floeter Flexibles GmbH生产，并以名称“CLIMAPAC II 12-12-75”供应。

本发明提供将被鼻内给予的睾酮的鼻内生物粘合性凝胶制剂，其中制剂剂量为按重量计所述凝胶的约4.0％或4.5％睾酮。

本发明的方法和治疗适于男性TRT，特别是适于治疗睾酮缺乏男性对象，如那些被诊断患有性腺功能减退症的男性对象。

除非另外限定，本文所用的全部技术和科学术语与本发明所属领域技术人员的普遍理解具有相同的含义。虽然类似或等效于本文所述那些的方法和材料可用于本发明的实践或检验，但适当的方法和材料在下文中被描述。本文所述的全部出版物、专利申请、专利及其他参考以其全部内容均被引入作为参考。在冲突情况下，本说明书，包括定义、将占据主导。此外，材料、方法和实例仅具有示例性，而不意图具有限制性。

实施例

现已总体上描述了本发明，其将通过参考下列实施例被更容易地理解，该实施例被提供作为示例，而不被意图限制本发明，除非明示。

下列实施例的提供仅以示例为目的，而不意图限制发明人认作其发明的范围。

实施例1

本发明睾酮凝胶制剂的描述和组成

将在此临床试验中被给予的三种不同浓度的药物产品的组成提供在下表中。

剂型描述

本发明的睾酮凝胶制剂是意图鼻内施用的包含增溶睾酮的粘性和触变性油基制剂。药物产品配制有药典非活性成分：蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。

两种不同剂量的本发明的睾酮凝胶制剂被鼻内给予：0.4％w/w和0.45％w/w。过量添加至各注射器以考虑在用药后留在注射器中的凝胶。该过量保持一致在23μl，而不管注射器中的凝胶体积如何。

4.0％和4.5％鼻内睾酮组成

表1：组分、数量、质量标准和功能-0.4％本发明的睾酮凝胶制剂

表6组分、数量、质量标准和功能-0.6％本发明的睾酮凝胶制剂

表2：组分、数量、质量标准和功能，TBS-1：5.6mg/125μl/注射器(4.5％凝胶)

表3：组分、数量、质量标准和功能，TBS-1：6.75mg/150μl/注射器(4.5％凝胶)

容器

本发明的睾酮凝胶制剂在单位剂量聚丙烯注射器中被供应。每个剂量的两个注射器被封装在保护性铝箔袋囊中。

实施例2

鼻内睾酮凝胶制剂

本发明的睾酮凝胶制剂是睾酮在鼻内凝胶中的睾酮制剂，其被提出用于评估本发明的睾酮凝胶制剂的两种不同剂量在性腺功能减退症男性体内的药代动力学。

活性成分，睾酮，来自Bayer Schering。

鼻腔递送的挑战包括：

·需要颗粒大于肺给药(即，仅>10μm的颗粒足够重以避免进入呼吸道)；

·浓度必须较高，因为可给予较小体积；

·治疗剂从沉积位点迅速清除导致可用于吸收的时间较短；

·可能有局部组织刺激；和

·有限的、改变药物递送特征的制剂制备可能性。

睾酮被指示用于基于任何数量的原因睾酮缺乏的男性的TRT，包括性腺功能减退症。当前可用的睾酮给药选择是口服、口腔、注射、植入和经皮(贴剂和凝胶)。

鼻内睾酮(3.2％)凝胶被开发用于治疗男性性腺功能减退症，并且已在若干临床试验中被给予性腺功能减退症男性，参见例如，Mattern,C.et al.,2008The Aging Male11(4):171-178(Dec 2008，其全部内容被引入作为参考。在阶段II研究NCT00975650——其在美国、睾酮缺乏男性体内进行的并且补充Mattern等，如上报告的Romanian研究——中，3.2％鼻内凝胶，如Mattern等，如上报告，没有实现FDA要求的在睾酮缺乏男性体内支持TRT效力的睾酮血浆水平。本发明的鼻内睾酮凝胶制剂建立在约4.0％和4.5％睾酮的浓度上。

实施例3

过量

[本发明的睾酮凝胶制剂]

无过量被添加至制剂。过量被添加至各注射器以考虑在用药后留在注射器中的凝胶。该过量保持一致在23μl，而不管注射器中的凝胶体积如何。本发明的睾酮凝胶制剂的理论填充和分配量被提供如下。

实施例4

物理化学和生物学特性

[本发明的睾酮凝胶制剂]

本发明的睾酮生物粘合性凝胶制剂具有范围为3,000至10,000mPa×sec的粘度。粘度非常重要，因为其有助于鼻腔中的凝胶保持接触鼻粘膜。当粘度小于约3,000mPa×sec(即，3,000厘泊)时，凝胶趋向于被重力拖出鼻腔。

实施例5

批次配方

[本发明的睾酮凝胶制剂]

三种不同浓度的本发明的睾酮凝胶制剂，0.15％、0.45％和0.6％，被制备用于提出的临床试验。这些批次的批次配方显示在下表5中。

表5：200KG批次配方，4.0％和4.5％本发明的生物粘合性睾酮凝胶制剂，8kg批次大小

实施例6

制备方法和过程控制

[本发明的睾酮凝胶制剂]

根据下列方法制备材料。

制备过程流程图

混合成分–批量凝胶

预混合物通过如下制备：用推进式混合器将足量睾酮与蓖麻油部分1混合10分钟。混合物I通过如下制备：添加预混合物至剩余蓖麻油并混合60分钟。整个混合过程产品温度保持在50℃以下。

将油酰聚氧甘油酯在添加至混合物I前预加热至40-50℃并混合10分钟。其被确定为混合物II。将其混合45分钟，同时保持产品温度在50℃以下。然后通过筛网筛滤混合物II以去除任何未溶解睾酮聚集物。

混合物III通过如下制备：添加胶体二氧化硅至混合物II并混合15分钟，同时保持产品温度在50℃以下。在此步骤后进行目视检查，以确保凝胶透明。

在混合完成时，将凝胶搅拌并冷却至30℃以下的产品温度。然后将产品排入不锈钢桶，并提取批量凝胶样品用于分析检验。

填充和封装——临床供应

在通过质量控制实验室释放最终凝胶混合物后，填充和封装过程通过如下进行：填充预定体积到注射器中，然后加盖注射器盖。将两个注射器封装在箔袋囊中。

注射器用移液器填充，其中凝胶取自存储罐。在填充注射器后丢弃移液器尖端，并加盖注射器盖。将每个注射器单独标记。

在施加标记后，将两个注射器封装在预先形成的箔袋囊中，并将袋囊密封。将每个袋囊标记。

实施例7

药物产品，TBS-1，是包含增溶睾酮的粘性和触变性油基制剂，意图鼻内施用，用于治疗男性性腺功能减退症。

药物产品配制有下列药典非活性成分：蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。

为允许在阶段II方案中不同剂量被给予，注射器被用作临床供应的单位剂量容器。

意图用于临床程序的注射器是无针的，拧断盖被施加至注射器端部。注射器由注射器筒体和柱塞构成。注射器筒体由聚丙烯形成。柱塞由聚乙烯形成。注射器盖由高密度聚乙烯(HDPE)形成。

新剂量TBS-1制剂被制备用于临床研究TBS-1-2010-01(在07/28/2010被提交至机构，序号0019)。这些制剂中的睾酮量为4.0％和4.5％——伴随调节蓖麻油量。精确制剂列在表1、2和3中。TBS-1被浓缩，使得相同剂量以较小体积被鼻内给予。

三种不同浓度的TBS-1凝胶将在此临床试验5.0mg/125μl/注射器(4.0％凝胶)、5.6mg/125μl/注射器(4.5％凝胶)和6.75mg/150μl/注射器(4.5％凝胶)中被给予。过量被添加至各注射器以考虑在用药后留在注射器中的凝胶。该过量保持一致，而不管注射器中的凝胶体积如何。

组成

将在此临床试验中被给予的三种不同浓度的药物产品的组成被提供在表1、2和3中。

表1：组分、数量、质量标准和功能，TBS-1：5.0mg/125μl/注射器(4.0％凝胶)

容器

TBS-1凝胶在单位剂量聚丙烯注射器中被供应。每种剂量的两个注射器被封装在保护性铝箔袋囊中。

药物产品的控制[TBS-1，凝胶]

规定[TBS-1，凝胶]

按照下列批次释放规定，检验TBS-1批量凝胶。

表1：TBS-1批量凝胶规定

按照下列批次释放规定，检验封装在单位剂量注射器中的成品TBS-1凝胶。

表2：凝胶封装在单位剂量注射器中的TBS-1的规定

TAMC-总好氧微生物计数

TYMC-总组合酵母/霉菌计数

批次分析[TBS-1，凝胶]

已经生产一个初步批次(批次号100304)，四个中试规模批次(批次号ED 187、ED188、ED 189和ED 014)、两个试验非GMP批次(NA 090811-1和NA090723-1)和三个工业规模(批次9256、0823和0743)批次的TBS-1。新批次0823和0743的数据被描述在表4和5中。

表3：TBS-1批次描述

通过改变成品注射器中的凝胶重量，批次0743，批量4.5％睾酮凝胶，被填充成两种不同的剂量强度，5.6mg(批次0943)和6.75mg(批次0744)。批次0823，批量4.0％睾酮凝胶，被填充成一种剂量强度，5.0mg(批次0942)。

表4：批次分析-TBS-1批次0743和0823

TAMC-总好氧微生物计数

TYMC-总组合酵母/霉菌计数

表5：批次分析-TBS-1批次00744，0942和0943

稳定性[TBS-1，凝胶]

稳定性概括和总结[TBS-1，凝胶]

这部分已被修改成包括关于初期稳定性批次的正在进行的稳定性研究的另外的数据和提供关于用于阶段II临床研究的注射器中的药物产品的稳定性数据。仅更新部分和新信息已被包括用于评述。

TBS-1凝胶的全部稳定性研究已经由ACC GmbH Analytical Clinical Concepts,9-11,63849莱德尔斯巴赫/阿沙芬堡,德国进行。符合ICH要求的稳定性研究正在进行。

表1：支持TBS-1实施的稳定性研究

总体而言，将这部分提供的稳定性数据总结为支持在控制室温条件[即，25℃(77℉)；运输15-30℃(59-86℉)]下储存的TBS-1的24个月的“使用”期。数据还显示，药物产品无需特殊储存条件。封装配置足以保护药物产品与光隔离，药物产品在暴露于温度循环应力后不在物理上降解或改变。

当在控制室温条件[即，25℃(77℉)；运输15-30℃(59-86℉)]下储存时，临床供应适用1年复检期，以反映试验和可用数据的有效期。如另外的数据可用，复检期将被适当延长。

稳定性数据[TBS-1，凝胶]

在这部分中，提供商业尺寸批量批次9256、0743和0823和成品批次9445、9446、9447、0943的更新的稳定性数据表。

对于工业规模批量(bulk)(批次9256)6个月的实时稳定性方案正在实施。对于包装在1ml注射器中的三种不同剂量的批次9256进行36个月实时和6个月加速稳定性方案：批次9445 4.0mg(3.2％凝胶)、批次9446 5.5mg(3.2％凝胶)、批次9447 7.0mg(3.2％凝胶)。

对于工业规模批量批次0743(4.5％凝胶)和0823(4.0％凝胶)进行6个月实时稳定性方案。对于批次0943(填充在1ml注射器中的批量批次0743)进行36个月实时和6个月加速稳定性方案。

表2：工业规模批量TBS-1凝胶和填充在1ml注射器中的成品的稳定性计划

表3：稳定性数据，2009年7月制备、储存在环境温度下的TBS-1批次9256(3.2％批量凝胶)

表4：稳定性数据，4.0mg TBS-1批次9445(3.2％凝胶)1ml注射器(25±2℃，60±5％RH，水平)

表5：稳定性数据，4.0mg TBS-1批次9445(3.2％凝胶)1ml注射器，(40±2℃，75±5％RH，水平)

表6：稳定性数据，5.5mg TBS-1批次9446(3.2％凝胶)1ml注射器(25±2℃，60±5％RH，水平)

表7：稳定性数据，5.5mg TBS-1批次9446(3.2％凝胶)1ml注射器(40±2℃，75±5％RH，水平)

表8：稳定性数据，7.0mg TBS-1批次9447(3.2％凝胶)1ml注射器(25±2℃，60±5％RH，水平)

表9：稳定性数据，7.0mg TBS-1批次9447(3.2％凝胶)1ml注射器(40±2℃，75±5％RH.，水平)

表10：稳定性数据，5.6mg TBS-1批次0943(4.5％凝胶)1ml注射器(25±2℃，60±5％RH，水平)

表11：稳定性数据，5.6mg TBS-1批次0943(4.5％凝胶)1ml注射器(40±2℃，75±5％RH，水平)

表12：稳定性数据，TBS-1批次0743(4.5％凝胶)批量，储存在环境温度

14：稳定性数据，TBS-1批次0823(4.5％凝胶)批量，储存在环境温度

实施例8

这是阶段2研究，被设计以考察一日三次4％药物和一日两次和一日三次给予的4.5％药物的鼻内吸收，和比较来自在响应3.2％睾酮凝胶的相同对象内的在前研究的吸收。在在前研究中，分别采用凝胶体积125μL、172μL和219μL，利用Nasobol-01-2009，3.2％睾酮凝胶，来鼻内递送4.0mg、5.5mg和7.0mg睾酮。在此研究中，分别在凝胶体积125μL、125μL和150μL中给予5.0mg、5.65mg和6.75mg睾酮。此研究允许考察相似睾酮量在小很多的体积中的递送。

在此开标研究中，对象公平地被随机选择到三个治疗组中。治疗以平行设计被给予一周。在一周结束时，通过进行药物产品睾酮及其两种生理代谢物二氢睾酮和雌二醇的全身吸收的24小时药代动力学研究比较三种治疗。

8.研究目的

8.1第一目的

此研究的第一目的是，通过性腺功能减退症男性体内的4％TBS-1凝胶(被施用一日三次)和4.5％TBS-1凝胶(被施用一日两次和一日三次)的PK分析，确定生物利用度。

8.2第二目的

研究的第二目的是建立TBS-1的安全性特征。

9.研究计划

9.1整体研究设计和计划描述

这是鼻内给予的TBS-1的开标、随机选择、平衡、三治疗(4.0％t.i.d.、4.5％b.i.d.和4.5％t.i.d.)、平行设计的药代动力学研究。利用经过验证的LC/MS方法测量总睾酮、二氢睾酮和雌二醇的血清浓度。

需要性腺功能减退症对象在三种(3)情况下访视诊所，其中一种(1)访视(访视3)需要过夜滞留，以获得前述24小时药代动力学特征。

全部对象确定下列药代动力学参数：

·计算24小时间隔的AUC_0-τ、C_avg、C_min、C_max、t_max、PTF和PTS平均值和平均值的标准误差。

·计算睾酮、二氢睾酮和雌二醇的C_avg低于各个分析物的参考范围、在各个分析物的参考范围内和高于各个分析物的参考范围的对象百分比。

通过在筛选和停止访视时测量全血细胞计数，监测红细胞增多、贫血和感染。

计划招募约30个对象。二十二(22)对象完成研究。研究参与为2至3周。

9.2研究设计讨论

性腺功能减退症男性的睾酮治疗应矫正睾酮缺乏的临床异常，包括性功能紊乱。睾酮减少体脂肪和增加瘦肌肉质量和骨密度，并且具有最小的副作用。

存在几种可用的睾酮替代产品，其可被肌内、口服给予，以口腔片剂给予齿龈或以贴剂或凝胶局部给予。当前的替代治疗具有一定缺陷。睾酮注射显示血清睾酮水平宽波动，通常处在高于参考范围的值(5)。睾酮贴剂具有高皮肤刺激率(6、7)。睾酮凝胶虽然在北美常用，但并不一定方便并且具有皮肤至皮肤转移向家庭成员的风险(8、9)。口服睾酮十一烷酸酯需要随高脂肪餐被给予，并且获得的水平通常很低(10-12)。

鼻内给予新型睾酮制剂(TBS-1)已经显示出被有效吸收和显示作为治疗男性性腺功能减退症的治疗产品的优秀能力(13)。鼻粘膜提供可选的给药途径，其不经过首过效应，具有高渗透性和易于给药，并且迅速吸收到全身循环中，产生高血浆水平——类似于在静脉内给药后观察到的那些水平。

当与其他制剂相比时，睾酮鼻腔凝胶的优势如下：方便的施用形式——允许不引人注意的使用、对象所需的活性成分量小很多、和已知这种给药类型不太可能沾染其他家庭成员(妻子和孩子)。

若干研究已经指出利用鼻腔凝胶的睾酮给药的适用性。在前研究在2009进行，证明TBS-1在治疗需要睾酮替代治疗的性腺功能减退症男性中的效力。效力通过如下确定：按照TBS-1的多剂量b.i.d.用药特征建立血清睾酮水平的最佳药代动力学特征，利用三种不同强度的睾酮(8.0mg、11.0mg和14.0mg)，和将其与活性对照比较。此研究的第二目的是建立TBS-1的安全性特征。这将通过如下实现：在整个研究过程中监测不良和严重不良事件，和比较各种后续安全性参数与在基线获得的那些。这些安全性参数由生命体征、全血细胞计数、化学特征、内分泌特征和尿液分析构成。此外，与基线比较后续鼻粘膜和前列腺变化。

此研究的剂量探索设计动力的重要优势是其最小化对象选择偏见和通常在顺序的研究设计中观察不同的宿主组。

Schiff&Company监测三个临床位点，以根据ICH E6和FDA指导确保对象安全性和临床研究性能。

中心实验室用于血液学和生物化学参数分析，从而获得一致的和公正的实验室结果。第二中心实验室用于PK分析。

下列是对象访视过程中研究设计中的具体活性：

*体格检查仅在筛选时和第8天。

知情同意在筛选访视1前签署，In/Ex期：入选和排除期。

²如果对象在Nasobol-01-2009接受过在前正常前列腺检查，则其将不需进行。

³化学概况：Na/K、葡萄糖、尿素、肌酸、总胆红素、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、AST、ALT、ALP、GGT和CK。

⁴全血细胞计数和差分。

⁵尿液浸渍片(无显微镜)。

⁶可卡因、大麻素、阿片类、苯二氮卓类。

⁷尿液酒精，通过浸渍片。

⁸T和DHT的血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇将由参考实验室利用经过验证的LC-MS/MS方法测量，而对于雌二醇，利用经过验证的LC-MS/MS或免疫分析方法测量。

筛选访视1

·对象，在已经自愿签署知情同意书后，由临床研究员或他/她的指定人医师/护士从业者面见，其获取医疗和体格历史、记录人口数据和进行常规体格检查。测量体重和身高和计算BMI。测量生命体征(就座5分钟)(血压、心脏速率、呼吸速率和体温)。

·如果对象在最近的Nasobol-01-2009试验中具有正常的前列腺数字直肠检查，则其不重复进行。

·临床研究员基于入选/排除标准评估对象研究合格性，和正处于睾酮替代治疗的合格对象需要经历洗出期；储存产品被肌内给予四(4)周(例如，睾酮庚酸酯200mg/mL)，和产品被口服或局部(贴剂、凝胶或口腔)给予两(2)周。在洗出期结束时，对象返回以测量其血清睾酮。

·无治疗对象不需洗出期。

·在禁食条件下，在0900h±30分，抽取血液用于血清睾酮。血清睾酮水平必须>150ng/dL，和<300ng/dL。

·在过夜禁食(8-10小时禁食)后，抽取用于临床实验室研究的血液，并且包括下列：

o全血细胞计数(血红蛋白、红细胞压积、MCV、MCHC、RBC、WBC&差分)

o临床化学概况(Na/K、葡萄糖、尿素、肌酸、总胆红素、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、AST、ALT、ALP、GGT和CK)

o血清PSA

o检验HBV、HCV和HIV(肝炎B表面抗原、肝炎C抗体、HIV抗体)

o全血液样品，用于血红蛋白A1c

o尿液，用于浸渍片尿液分析

o尿液用于药物筛查(可卡因、大麻、阿片类和苯二氮卓类)。检验阳性的对象不被招募，除非该阳性检验是由于医师指定的药物的干扰

o尿液，用于酒精检验

·耳鼻喉科鼻内镜检查通过ENT专家完成。

·符合全部入选和排除标准的对象被招募到研究中，并被随机选择到三个治疗组之一(A、B或C)。

访视2(第1天)

·对象在禁食条件下(6-8小时禁食)在2000时或更早到达诊所。

·给予对象关于TBS-1鼻内用药的适当技巧的说明书。

·在2045时抽取血液，用于基线血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇浓度。

·测量生命体征(就座5分钟)(血压、心脏速率、呼吸速率和体温)，以建立基线。

·给予对象一周供应的袋囊：治疗A为18个袋囊，治疗B为12个袋囊，和治疗C为18个袋囊。药代动力学概况期间用药所需的袋囊保留于临床研究员。用于治疗A、B或C的各袋囊包含预充有TBS-1凝胶的两个注射器。

·根据其治疗组在2100时给予对象其第一剂量的TBS-1。

·在2200时测量生命体征，并将对象和用于其治疗组的其袋囊供应送回家。

电话检查(第4天)

在第4天，打电话给全部对象以检查研究药物给予的依从性、戒酒48小时依从性和记录任何可已经发生的不良事件。提醒对象携带全部注射器，用于在访视3计数。

访视3(第7天)

·对象在2000时或更早在禁食条件下(6-8小时禁食)到达诊所。

·对象在2100时用药后立即进行24小时药代动力学概况。在用药后两小时每小时记录生命体征。

·记录安全性参数。

·对象在用药后两小时保持禁食，然后被给予晚餐。在晚餐后，对象再次禁食过夜并保持禁食直到第8天0900时。第8天的午餐和晚餐在常规时间进行，并且不经历禁食条件。

药代动力学血液抽取

·给予药物应当发生在指定时间(b.i.d.用药为2100h和0700h，并且t.i.d.用药为2100h、0700h和1300h)±5分钟。

·血液抽取在血液抽取间隔为≤30分钟时应在指定时间±5分钟内，和在血液抽取>30分钟时应在指定时间±15分钟内。

·治疗A：用于血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇测量的血液抽取：t.i.d.用药的血液抽取在2100时药物给予后的下列时间完成；0.33、0.66、1.0、1.5、2.0、3.0、6.0、9.0、9.75、10.33、10.66、11.0、11.5、12.0、13.0、14.0、15.75、16.33、16.66、17.0、17.5、18.0、20.0、22.0和24.0小时(总血液抽取；25+基线)。

·治疗B：用于血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇测量的血液抽取：b.i.d.用药的血液抽取在2100时药物给予后的下列时间完成；0.33、0.66、1.0、1.5、2.0、3.0、6.0、9.0、9.75、10.33、10.66、11.0、11.5、12.0、13.0、16.0、19.0、22.0、和24.0小时(总血液抽取；19+基线)。

·治疗C：用于血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇测量的血液抽取：t.i.d.用药的血液抽取在2100时药物给予后的下列时间完成；0.33、0.66、1.0、1.5、2.0、3.0、6.0、9.0、9.75、10.33、10.66、11.0、11.5、12.0、13.0、14.0、15.75、16.33、16.66、17.0、17.5、18.0、20.0、22.0和24.0小时(总血液抽取；25+基线)。

·药代动力学概况中的最后一次血液抽取包括足以测量在停止(Close-out)时所需的临床实验室安全性参数的血液。

访视3(第8天)，停止访视

对象进行下列评估：

·常规体格检查，包括生命体征(血压、心脏速率、呼吸速率和体温)。

·耳鼻喉科鼻检查。

·采集用于全血细胞计数(血红蛋白、红细胞压积、RBC、WBC和差分、MCV、MCHC)的血液样品。

·采集用于化学概况(Na/K、葡萄糖、尿素、肌酸、钙、磷酸盐、尿酸、总胆红素、白蛋白、AST、ALT、ALP、GGT、和CK)的血液样品。

·用于PSA的血液样品。

·用于浸渍片尿液分析的尿液样品。

9.3研究群体选择

根据下列入选/排出标准，对象入选研究：

9.3.1入选标准

1.Nasobol-01-2009试验中的高剂量鼻内睾酮响应者男性。

2.书面知情同意书。

3.年龄在18和80岁之间的男性。

4.患有原发性或次发性性腺功能减退症并且在禁食条件下抽取的血液中上午(0900h±30分钟)血清睾酮水平>150ng/dL和≤300ng/dL的男性。

5.BMI在18.5-35kg/m²之间。

6.在筛选访视时的全部临床实验室评估均来自在过夜禁食(10小时)后抽取的血液或收集的尿液，并且在临床实验室参考范围±15％内，除血清睾酮外。

7.正常耳鼻咽喉科鼻内镜检查。参见附录16.1.1，关于内镜检查的排除标准。

8.来自Nasobol-01-2009试验的在前正常前列腺检查(不可感知列腺质量)。

9.血清PSA≤4.0ng/mL。

9.3.2排除标准

1.任意类型的显著间发性疾病，具体地肝、肾或心脏疾病，任意形式的糖尿病或精神病。

2.行动力限制，限定为在水平表面上行走两个街区或攀登10级困难

3.在筛选时红细胞压积>54％。

4.癌症史，不包括皮肤癌。

5.鼻手术史，具体地鼻甲成形术、鼻中隔成形术、鼻成形术、“隆鼻”或鼻窦手术。

6.患有前鼻骨折的对象。

7.患有主动过敏的对象，如鼻炎、鼻漏和鼻充血。

8.患有粘膜炎性疾病的对象，具体地天疱疮和Sjogren综合征。

9.患有鼻窦疾病的对象，具体地急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎或真菌过敏性鼻窦炎。

10.鼻疾患史(例如，息肉病、复发性鼻出血(每个月>1次鼻出血)、滥用鼻减充血剂)或睡眠呼吸暂停。

11.应用任意形式的鼻内药物递送的对象，具体地鼻皮质类固醇和羟甲唑啉，包含鼻腔喷雾(例如，Dristan 12小时鼻腔喷雾)。

12.严重不良药物反应或白细胞减少症史。

13.与静脉穿刺或静脉内插管无关的异常出血倾向或血栓性静脉炎史。

14.肝炎B、肝炎C或HIV阳性检验。

15.哮喘史和正在进行哮喘治疗。

16.睡眠问题史。

17.吸烟者(每日>10支烟)。

18.每日多于四(4)单位酒精(1单位＝300ml啤酒、1杯葡萄酒、1杯烈性酒)的经常饮酒者或在24小时血液取样访视前48小时期间戒酒有困难的那些经常饮酒者。

19.滥用酒精或任意合法或非法药物物质史或当前证实；或关于滥用药物和酒精的阳性尿液药物和酒精筛查。

20.当前用雄激素(例如，脱氢表雄烯二酮、雄烯二酮)或合成代谢类固醇(例如，睾酮、二氢睾酮)治疗。

21.在前12个月内用雌激素、GnRH拮抗剂或生长激素治疗。

22.用干扰睾酮代谢的药物治疗，如阿那曲唑(Anastrozole)、克罗米芬(Clomiphene)、度他雄胺(Dutasteride)、非那雄胺(Finasteride)、氟他胺(Flutamide)、酮康唑(Ketoconazole)、螺内酯(Spironolactone)和螺内酯(Testolactone)。

23.在过去四周内雄激素治疗(肌内、局部、口腔等)。

24.不良依从史或不能保持出席的对象。

25.在进行研究期间或在此研究开始前30天参与任意其他调查研究，除Nasobol-01-2009外。

26.在此研究期间的任意时间和在此研究开始前12周时间内献血(通常550mL)。

9.3.3对象从治疗或评估中的移除

对象知道其自由在任意时间从研究离开，而无需给出其离开的原因，并且对其将来的医疗护理无后果。其被询问以告知直接研究员其决定。对象在研究中的参与可基于任意下列原因而中止：

·对象个人愿望。

·明显不服从研究方案和程序。

·间发性疾病，干扰研究进程。

·无法忍受的不良事件，包括临床上显著异常实验室发现，其中，在临床研究员的意见中，这些妨碍对象安全。

·临床研究员的决定：从研究离开是对象的最佳利益。

临床研究员在已经告知发起人和与发起人商议后有权力基于安全性原因提前终止研究。如果在研究过程中收集的临床观察表明继续可能是不合理的或基于发起人和临床位点之间的合同描述的其他原因(例如，行政、管理等)，发起人有权力提前终止研究。但是这是不必要的。研究中无提前终止或中止。

9.4治疗

9.4.1给予的治疗

对象被集中随机选择至下列治疗组，以使组中的数量在三个中心公平地平衡：

·治疗A(n＝10)：TBS-1注射器，预充有125μL 4.0％凝胶，从而每个鼻孔(鼻内)递送5.0mg睾酮，在2100、0700、和1300时t.i.d.给予。(总剂量30mg/日)

·治疗B(n＝10)：TBS-1注射器，预充有150μL 4.5％凝胶，从而每个鼻孔(鼻内)递送6.75mg睾酮，在2100和0700时b.i.d.给予。(总剂量27.0mg/日)

·治疗C(n＝10)：TBS-1注射器，预充有125μL 4.5％凝胶，从而每个鼻孔(鼻内)递送5.625mg睾酮，在2100、0700、和1300时t.i.d.给予。(总剂量33.75mg/日)

9.4.2研究产品的同一性

药物名称：TBS-1(预充注射器以包含5.0mg、5.625mg和6.75mg睾酮/注射器)。

药物形式：鼻腔给予凝胶。

含量：活性成分：睾酮。

赋形剂：二氧化硅，蓖麻油，

给药模式：经鼻，以单剂量至每个鼻孔。

生产商：Haupt Pharma Amareg。

批次号：0744、0942和0943。

储存条件：20-25℃之间。

封装

以箔袋囊中使用准备就绪的注射器将TBS-1研究药物递送至临床试验位点(每个袋囊两个注射器)。注射器和袋囊标签的实例在方案的附录4中描述。

9.4.3分配对象以治疗的方法

将符合入选标准的对象以1：1：1基础随机地分配至三个治疗组中的一个。在筛选时，通过在连续顺序中的位点将每个对象分配给一个对象编号。对象编号由5个数字组成。前2个数字表示分配至研究员的位点号，然后是3个数字的对象编号。例如，01-001表示位点(01)和第一对象(001)。

对象编号用于在整个研究中确定对象，并被输入全部档案。相同对象编号不分配给一个以上对象。

9.4.4研究中的剂量选择

在在前研究Nasobol-01-2009中，分别采用凝胶体积125μL、172μL和219μL，利用3.2％睾酮凝胶鼻内递送4.0mg、5.5mg和7.0mg睾酮。在此研究中，5.0mg、5.65mg和6.75mg睾酮分别以凝胶体积125μL、125μL和150μL给予。此研究允许考察以较小体积递送相似的睾酮量。

9.4.5每个对象的剂量选择和定时

这是基于在前研究的结果。

9.4.6致盲

不存在致盲，因为这是开标研究。不致盲的解释是测量了定量而非定性的分析终点，并且其不遭受对象或研究员带来的偏见。

9.4.7在前和伴随治疗

在研究过程中禁用下列药物：

对象服用任意形式的鼻内药物递送，具体地鼻皮质类固醇和羟甲唑啉，包含鼻腔喷雾s(例如，Dristan 12小时鼻腔喷雾)。

当前用雄激素(例如，脱氢表雄烯二酮、雄烯二酮)或合成代谢类固醇(例如，睾酮、二氢睾酮)治疗。

前12个月内用雌激素、GnRH拮抗剂或生长激素治疗。

用干扰睾酮代谢的药物治疗，如；阿那曲唑、克罗米芬、度他雄胺、非那雄胺、氟他胺、酮康唑、螺内酯和螺内酯。

过去四周内的雄激素治疗(肌内、局部、口腔等)。

9.4.8治疗依从性

全部药物被根据方案分配。主要研究员的责任是确保保持药物问题和返还的准确记录。在研究结束时，用过的原始包装被返还发起人以销毁。药物问责性在研究过程中和在剩余研究药物销毁前由监测员检验。

在访视2期间，给予对象一周袋囊供应；治疗A为18个袋囊，治疗B为12个袋囊，和治疗C为18个袋囊。各袋囊包含用于治疗A、B或C的预充有TBS-1凝胶的两个注射器。对象被指示如何给予凝胶，并且还被给予日记以说明在其家中给药的时间。

9.5效力和安全性变量

9.5.1评估的效力和安全性测量

主要效力参数是在给予TBS-1后24小时内获得的AUC。由AUC计算24小时C_avg。

·应用梯形法则确定0至24小时时间间隔的b.i.d.和t.i.d.用药的浓度曲线下面积(AUC)。

·利用下式由AUC计算用药间隔中的平均浓度(C_avg)：C_avg＝AUC_0-τ/τ，其中τ＝用药间隔时间。

·如下计算峰谷波动(PTF)和峰值峰谷转向(PTS)：

o PTF＝(C_max-C_min)/C_avg

o PTS＝(C_max-C_min)/C_min

·C_min、C_max和t_max取自实际测量值。值相对于被治疗对象的睾酮给药时间确定。

·计算血清睾酮、DHT和雌二醇浓度的24小时C_avg值在各个参考范围以上、以内和以下的对象百分比。

·如需，另外的PK参数探索性分析可已经进行。

安全性数据分析

通过在筛选和停止访视时测量全血细胞计数监测红细胞增多、贫血和感染。耳鼻咽喉科医师检查对象，并确定鼻粘膜在后续与基线相比的任何临床上显著变化。

评估在筛选访视1和在停止时的临床化学和尿液分析检验、低或高血糖、肾功能、肝功能(肝细胞或阻塞性肝疾病)、骨骼/心肌损伤和钙稳态变化。

测量血清PSA作为警示测量，以测量前列腺的可能变化，虽然前列腺和血清PSA的变化在短治疗时间框架内不被预期。

在筛选访视1和访视3时的血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇测量结果允许任意越过两种观察到的睾酮生理产物：DHT和雌二醇参考范围上限的偏移。

对接收TBS-1的全部对象进行安全性分析。不良事件的发生通过治疗组、严重性和与研究药物的关系显示。关于因果性和严重性描述和评价全部不良事件。利用MedDRA分类不良事件。但是其极少，并且除了两个均不与药物有关。

对象安全性

·监测对象和紧急程序：紧急药物、设备和对象轮床在研究中心可用。“在家”阶段中，对象拥有紧急电话号码以能够联系临床研究员。

·不良事件被定义为已经被给予药物产品的对象或临床试验对象的任意不利的医疗现象，并且其可以或可以不与此治疗具有因果关系。因此不良事件可以是与研究药物产品的使用在时间上相关的任意不利的或不意愿的迹象、实验室发现、症状或疾病，无论是否将其联系考虑。临床试验中任意在临床研究过程中恶化的预先存在的病症将被认为是不良事件。

·不良反应被定义为与任意给予剂量相关的对研究产品的任意不利的或不意愿的响应。由临床研究员或发起人判断的与药物产品具有合理因果关系的全部不良反应被认定为不良反应。这意为通常表示存在表明因果关系的证据或论据。

·预期之外的不良反应被定义为不良反应，其性质或严重性不符合适用的产品信息。

·严重不良事件或严重不良反应被定义为在任意剂量下导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有对象住院治疗、导致持久或明显残疾或丧失行为能力或是先天性异常或先天缺陷的任意不利的医疗现象或结果。

·性腺功能减退症对象的观察期从对象开始研究药物时延伸至访视3结束。在研究期结束时继续进行的AE被遵循，直到研究员认为AE达到稳定的临床终点或得到解决。

·各个分析物的血清DHT和雌二醇大于参考范围上限的对象的百分比。

·将第8天停止结果与筛选结果相比较，并且确定下列的临床显著变化：

o生命体征和不良事件：血压、体温、呼吸速率、心脏速率。

o耳鼻咽喉科检查。

o全血细胞计数，以评价白血球计数、血红蛋白和红细胞压积的变化。

o临床化学概况；Na/K、葡萄糖、尿素、肌酸、钙、磷酸盐、尿酸、总胆红素、白蛋白、AST、ALT、ALP、GGT、CK和PSA。

·分类：

o严重不良事件(SAE)或严重不良反应：定义为在任意剂量下导致死亡、危及生命、需要对象住院治疗或延长现有对象住院治疗、导致持久或明显残疾或丧失行为能力、是先天性异常或先天缺陷、医学上重要情况的任意不利的医疗现象或结果，即，AE危及对象或需要干预以防止上述后果其中之一。

o非严重AE：不符合SAE标准的任意AE。

o强度：不良事件/反应被分类为轻度、中度或重度。

o因果性：不良事件可被认为是对研究的药物产品不良反应——当“合理的因果关系”存在于事件和研究产品之间时。下列因果关系程度可被考虑：

■绝对：与药物给予和撤回合理的时间关系，并且在药物重新开始后再现。

■很可能：与药物给予合理的时间关系。

■可能：与药物给予合理的时间关系，但可合理地与其他因素相关。

■不可能：不与药物给予具有合理的时间关系。

■未知：无充分要素以建立与药物摄入量的关联。

■无关：无法与药物给予相关联。

·在不良事件的情况下进行的程序：由临床研究员检测的全部不良事件被记录在事件报告书中的特殊部分。被分类为严重的任意事件——无关于因果关系——将在24小时内被报告至CRO和发起人。无严重不良事件。

9.5.2测量适当性

用于此研究的全部测量结果是效力、PK和安全性的标准指标，并且通常被认为是可靠的、准确的和相关的。

9.5.3.主要效力变量(一个或多个)

在治疗A、B和C中被用药的对象的血清睾酮的药代动力学概况具有：

1.24小时C_avg值>300ng/dL和<1050ng/dL。

2.24小时C_avg在血清睾酮参考范围300ng/dL-1050ng/dL以下、以内和以上的对象在各治疗组中的百分比。

9.6数据质量保证

CRF项目由监测员针对源数据检验。进入数据库的全部项目包括CRF和日记卡对象数据、PK结果和实验室值。全部数据在进入此报告的数据库后被100％审核。

9.7方案中计划的统计学方法和样品大小确定

9.7.1统计和分析计划

PK分析计划在上文中描述。在PK分析后，生命体征和实验室结果分析计划使基线结果与最终访视结果相比较。包括人口数据的其他数据为描述性。未进行统计学分析，因为未在统计学显著性的基础上选择组大小。

9.7.2样品大小确定

基于通过在每组10对象的小组中实施若干药代动力学研究获得的结果，这些足以用于此群体的药代动力学参数可接受的描述。由于这是以考察两种较高浓度的TBS-1凝胶为目的的相对适度的阶段II PK研究，未进行实际样品大小计算。

9.8研究或计划分析实施的变化

方案在2010年7月27日修改。请求的变化是血液抽取定时。血液抽取次数保持相同。需要此变化以能够全面采集在发生在第8天1300时或前一天(第7天)最初2100时药物给予后1600时的第三次TID用药后的睾酮吸收峰值。

10.研究对象

10.1对象部署

研究在位于Miami，FL，Shreveport，LA和Tucson，AZ的三个中心进行。

三个治疗组被公平地划分在三个位点。8个对象接受治疗A，7个对象分别接受治疗B和C。在研究中共22对象。此外，参与了在前临床研究的5个对象落选，因此不被随机选择至研究。

表10.1.通过位点和治疗的对象部署

10.2方案偏差

无有意义的药代动力学偏差。

11.药代动力学和统计学

11.1分析的数据组

PK群体被限定为接受治疗A、B或C并且完成研究而无重大方案违规或其PK概况可充分表征的对象。PK群体用于分析PK数据。

基于上述标准，PK群体包括二十二个(22)对象。通过位点和治疗的对象数量显示如下。

表11.1.1：PK群体中的对象部署：

11.2人口及其他基线特征

人口数据和特征通过全部被治疗对象的剂量组显示在表11.2中。在三个组中未观察到任意特征的有意义的差异。

表11.2：人口统计学特征-全部对象概述

A组的治疗群体的平均年龄为52.38，B组为53.86，和C组为51.57。标准偏差分别为12.55、11.04和9.90。各组的民族和种族分布实质上相同。

11.3治疗依从性测量

通过复核日记以及用过返还的袋囊和注射器来确定研究的在家部分期间的药物服用依从性。虽然方法不是绝对的，但其足以建立合理的依从性。一对象找不到其日记。

11.4药代动力学和统计学结果

11.4.1方法

血液浓度接收自ABL，并从Trimel Biopharma SRL电子转移至PharmaNet的统计单元。睾酮和二氢睾酮血清浓度以ng/mL提供。但是，血清浓度被转换成ng/dL用于PK计算，以匹配文献的参考范围单位。

在试验过程中，临床位点1比方案规定晚一天进行PK取样，其起始于第8天而非第7天。这个变动不是计划内的。因此，临床位点1的对象的实际时间相对于第8天2100药物给予而计算，而临床位点2和3的对象相对于第7天的药物给予2100h而计算。

对于对象编号02-003，第7天未记录用药时间。因此，计划取样时间代替实际取样时间用于PK计算。对象01-001的16.33h和16.67h样品由于技术原因在相同时间被提取。计划取样时间用于样品16.33h，而实际取样时间用于样品16.67h。

排除上述例外，取样过程中的时间偏差处理如下：对于全部取样时间，计划和实际取样时间之间的差异如果小于1分钟则被认为是可接受的。当差异超过此时间限值时，实际取样时间(四舍五入至三个小数位)用于计算药代动力学参数，除给药前样品外，给药前样品始终被报告为零(0.000)，与时间偏差无关。计划取样时间在统计学报告中的浓度表和图中显示。

PK计算利用WinNonlin^TM第5.2版(或更高)进行，根据工业预期和常规要求验证。描述性统计学计算也利用Office Excel 2003进行。Office Excel2003和Office Word 2003用于报告数据制表。

每个剂量水平下的每个治疗的血清浓度相对于时间以及全部药代动力学参数的描述性统计学(N、平均值、标准偏差(SD)、变异系数(CV)、中值、最小值(Min.)和最大值(Min.))利用可评价群体提供。全部图均采用线性(a)和半log(b)尺度显示。

关于从最后三次药物给予(治疗A和C：0小时至10小时、10小时和16小时和16小时和24小时；治疗B：0小时至10小时和10小时和24小时)计算PK参数，在时间点10小时(第二次药物给予给药前)和16小时(治疗A和C下第三次药物给予给药前)的睾酮、二氢睾酮和雌二醇的血清浓度值通过输入分别在时间点9.75小时和15.75小时观察到的血清浓度值获得。

确定全部对象的睾酮、二氢睾酮和雌二醇的下列药代动力学参数：

关于治疗A和C(t.i.d.)：AUC_0-τ、AUC_0-10、AUC_10-16、AUC_16-24、C_max、C_{max 0-10}、C_{max 10-16}、C_{max 16-24}、C_min、C_{min 0-10}、C_{min 10-16}、C_{min 16-24}、C_avg、C_{avg 0-10}、C_{avg 10-16}、C_avg16-24、t_max、t_{max 0-10}、t_{max 10-16}、t_{max 16-24}、t_{max 10-24}、PTF、PTS。

关于治疗B(b.i.d.)：AUC_0-τ、AUC_0-10、AUC_10-24、C_max、C_{max 0-10}、C_{max 10-24}、C_min、C_{min 0-10}、C_{min 10-24}、C_avg、C_{avg 0-10}、C_{avg 10-24}、t_max、t_{max 0-10}、t_{max 10-24}、PTF、PTS。

此外，计算各治疗中血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇的C_avg值在其各个参考范围以上、以内和以下的对象的百分比。而且，提供各治疗中血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇值在相应的参考范围以上(以上的％时间)、以内(以内的％时间)和以下(以下的％时间)的平均时间百分比。全部这些药代动力学参数的计算在下文说明。

11.4.1.1最大和最小观察浓度和观察到峰值浓度的时间

针对每个对象和每个治疗，如下确定C_max，最大观察浓度，和T_max，达到峰值浓度的时间，以及C_min，最小观察浓度被：

C_max：用药间隔期间的最大观察浓度。此参数针对治疗A、B和C计算。

C_{max 0-10}：时间零至10小时的最大观察浓度。此参数针对治疗A、B和C计算。

C_{max 10-16}：时间10小时至16小时的最大观察浓度。此参数针对治疗A和C计算。

C_{max 16-24}：时间16小时至24小时的最大观察浓度。此参数针对治疗A和C计算。

C_{max 10-24}：时间10小时至24小时的最大观察浓度。此参数仅针对治疗B计算。

C_min：用药间隔期间的最小观察浓度。此参数针对治疗A、B和C计算。

C_{min 0-10}：时间零至10小时的最小观察浓度。此参数针对治疗A、B和C计算。

C_{min 10-16}：时间10小时至16小时的最小观察浓度。此参数针对治疗A和C计算。

C_{min 16-24}：时间16小时至24小时的最小观察浓度。此参数针对治疗A和C计算。

C_{min 10-24}：时间10小时至24小时的最小观察浓度。此参数仅针对治疗B计算。

t_max：用药间隔期间观察到C_max的时间。此参数针对治疗A、B和C计算。

t_{max 0-10}：时间零至10小时观察到C_max的时间。此参数针对治疗A、B和C计算。

t_max时间10小时至16小时观察到C_max的时间。此参数针对治疗A和C计算。

_10-16：

t_max时间16小时至24小时观察到C_max的时间。此参数针对治疗A和C计算。

_16-24：

t_max时间10小时至24小时观察到C_max的时间。此参数仅针对治疗B计算。

_10-24：

11.4.1.2浓度-时间曲线下面积

AUC计算利用线性梯形方法进行。

AUC_0-τ计算剂量时间(0)至用药时间□(□＝24h)。但是，在24-h样品收集具有时间偏差的情况下，基于在24小时的利用从消除阶段计算的回归线估测的浓度而非实际观察时间的浓度估测AUC_0-τ。

在最终浓度值(Y)漏失或不相应于计划取样时间(即，10小时和16小时)的情况下，如可计算，利用相应对象的消除阶段推断AUC_X-Y。

计算下列AUC：

AUC_0-τ：一个用药间隔的浓度-时间曲线下面积。此参数针对治疗A、B和C计算。

AUC_0-10：时间零至10小时的浓度-时间曲线下面积。此参数针对治疗A、B和C计算。

AUC_10-16：时间10小时至16小时的浓度-时间曲线下面积。此参数针对治疗A和C计算。

AUC_16-24：时间16小时至24小时的浓度-时间曲线下面积。此参数针对治疗A和C计算。

AUC_10-24：时间10小时至24小时的浓度-时间曲线下面积。此参数仅针对治疗B计算。.如下计算C_avg：

C_avg：用药间隔期间的平均浓度，按AUC0-τ/τ(τ＝24小时)计算。此参数针对治疗A、B和C计算。

C_{avg 0-10}：时间零至10小时的平均浓度，按AUC0-10/10计算。此参数针对治疗A、B和C计算。

C_{avg 10-16}：时间10小时至16小时的平均浓度，按AUC10-16/6计算。此参数针对治疗A和C计算。

C_{avg 16-24}：时间16小时至24小时的平均浓度，按AUC16-24/8计算。此参数针对治疗A和C计算。

C_{avg 10-24}：时间10小时至24小时的平均浓度，按AUC10-24/14计算。此参数仅针对治疗B计算。

11.4.1.3平均药物浓度

如下计算C_avg：

11.4.1.4峰谷波动和峰谷转向

如下计算峰谷波动(PTF)和峰谷转向：

PTF：峰谷波动，按(C_max-C_min)/C_avg计算。此参数针对治疗A、B和C计算。

PTS：峰谷转向，按(C_max-C_min)/C_min计算。此参数针对治疗A、B和C计算。

11.4.1.5在参考范围以上、以内和以下的时间百分比和C_avg在参考范围以上、以内和以下的对象百分比

计算每个对象和治疗的血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇的观察结果落到参考范围以上(以上的％时间)、以内(以内的％时间)和以下(以下的％时间)所在的时间的百分比。对各治疗，计算血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇的C_avg值在其各个参考范围以上、以内和以下的对象的百分比。参考范围为睾酮300ng/dL至1050ng/dL，二氢睾酮25.5ng/dL至97.8ng/dL和雌二醇3pg/mL至81pg/mL。

11.4.1.6统计学分析

关于各治疗的血清浓度和PK参数仅计算描述性统计学(N、平均值、SD、CV、中值、Min.和Max.)。不进行推论性统计学分析。

11.4.2药代动力学的分析和统计学问题

11.4.2.2漏失数据的处理

由于体积不足(参见生物分析报告)未分析的样品在浓度表中被记录为INV(分析体积不足)。

这些样品针对药代动力学和统计学分析被设定为漏失。由于PK参数可利用剩余数据点估测，漏失数据的对象被保留在药代动力学分析中。

11.4.2.3药代动力学分析

确定全部对象的睾酮，二氢睾酮和雌二醇的下列药代动力学参数：

此外，针对各治疗计算血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇的C_avg值在其各个参考范围以上、以内和以下的对象的百分比。而且，针对各治疗提供血清睾酮、二氢睾酮和雌二醇值在相应参考范围以上(以上的％时间)、以内(以内的％时间)和以下(以下的％时间)的平均时间百分比。全部这些药代动力学参数的计算在下文中说明。

除文本表(编号为11.4.2.3-1至11.4.2.3-3)和文本图(编号为11.4.2.3-1至11.4.2.3-3)外，这部分涉及的全部表格和图分别显示在第14.2.1和14.2.2节中。为简便起见，TBS-1治疗在统计学报告的正文中通过其治疗代码被鉴定：A(125μL 4％凝胶，t.i.d.给予，总剂量30mg/日)，B(150μL 4.5％凝胶，b.i.d.给予，总剂量27.0mg/日)，和C(125μL4.5％凝胶，t.i.d.给予，总剂量33.75mg/日)。

治疗A和C的药代动力学分析的血液样品在第7天2100时药物给予之前和之后收集——在0.333、0.667、1.00、1.50、2.00、3.00、6.00、9.00、9.75、10.33、10.66、11.0、11.5、12.0、13.0、14.0、15.75、16.33、16.66、17.0、17.5、18.0、20.0、22.0和24.0小时。治疗B的药代动力学分析的血液样品在第7天2100时药物给予之前和之后收集——在0.333，0.667，1.00、1.50、2.00、3.00、6.00、9.00、9.75，10.33，10.66，11.0、11.5，12.0、13.0、16.0、19.0、22.0、和24.0小时。治疗A、B和C的用于PK计算的实际取样时间分别显示在表14.2.1.22、14.2.1.23和14.2.1.24中。

睾酮

每个对象在各取样时间测量的睾酮血清浓度根据治疗显示在表14.2.1.1、14.2.1.2和14.2.1.3中。各个血清水平随取样期的作图在图14.2.2.1至14.2.2.22中利用线性(a)和半log(b)尺度显示。基于信息目的还显示睾酮血清浓度的参考范围的最小(300ng/dL)和最大(1050ng/dL)限值的线。而且，在各个特征图上还显示用药间隔期间(τ＝24小时)平均药物浓度(C_avg)的线。

平均血清水平随取样期的作图也在分别针对治疗A、B和C的图14.2.2.23、14.2.2.24和14.2.2.25中利用线性(a)和半log(b)尺度显示。这些平均概况图上的误差条对应于一个标准偏差。平均值图上还显示参考范围的最小和最大限值的线。

各治疗的线性标度的平均值作图也显示在下图11.4.2.3-1中。

图11.4.2.3-1：各治疗的平均睾酮血清浓度(ng/dL)-时间曲线

根据治疗，治疗A、B和C的各对象的计算药代动力学参数分别显示在表14.2.1.4、14.2.1.5和14.2.1.6中。其总结在正文表11.4.2.3-1中。

表11.4.2.3-1：各治疗的睾酮药代动力学参数总结

*参考范围＝300-1050ng/dL.

1＝TBS-1，125μL 4.0％凝胶，t.i.d.给予(总剂量30mg/日)

2＝TBS-1，150μL 4.5％凝胶，b.i.d.给予(总剂量27.0mg/日)

3＝TBS-1，125μL 4.5％凝胶，t.i.d.给予(总剂量33.75mg/日)

针对各对象计算观察结果落到参考范围以上(以上的％时间)、以内(以内的％时间)和以下(以下的％时间)所在的时间的百分比，并且针对治疗A、B和C分别显示在表14.2.1.4、14.2.1.5和14.2.1.6中。这些结果还总结在正文表11.4.2.3.1中。

针对各治疗计算血清睾酮C_avg值在参考范围以上、以内和以下的对象的百分比，并显示在表14.2.1.7中。这些结果还总结在正文表11.4.2.3.1中。

二氢睾酮

根据治疗，各对象在各取样时间测量的二氢睾酮血清浓度显示在表14.2.1.8、14.2.1.9和14.2.1.10中。各个血清水平随取样期的作图利用线性(a)和半log(b)尺度显示在图14.2.2.26至14.2.2.47中。基于信息目的还显示二氢睾酮血清浓度的参考范围最小(25.5ng/dL)和最大(97.8ng/dL)限值的线。而且，在各个特征图上还显示用药间隔期间(τ＝24小时)平均药物浓度(C_avg)的线。

针对治疗A、B和C的平均血清水平随取样期的作图也利用线性(a)和半log(b)尺度分别显示在图14.2.2.48、14.2.2.49和14.2.2.50中。这些平均概况图上的误差条对应于一个标准偏差。平均值图上还显示参考范围的最小和最大限值的线。

各治疗线性标度平均值作图也显示在下文图11.4.2.3-2中。

图11.4.2.3-2：各治疗的平均二氢睾酮血清浓度(ng/dL)-时间特征

按照SAP，当最终浓度(Y)不相应于计划取样时间时，利用通过消除阶段数据计算的回归线基于估测浓度(Y)计算AUC_X-Y。针对对象编号01-002和02-007，由于10至16小时和0至10小时间隔的二氢睾酮血清浓度分别波动，消除阶段未被明确表征。因此，不可计算治疗A的对象编号01-002的AUC_10-16和C_{avg 10-16}(衍生自AUC_10-16)(这些参数N＝7)。而且，不可计算治疗A的对象编号02-007的AUC_0-10和C_{avg 0-10}(衍生自AUC_0-10)(这些参数N＝7)。

治疗A、B和C的根据治疗计算的各对象的药代动力学参数分别显示在表14.2.1.11、14.2.1.12和14.2.1.13中。其总结在正文表11.4.2.3-2中。

表11.4.2.3-2：各治疗的二氢睾酮药代动力学参数总结

针对各对象计算观察结果落到参考范围以上(以上的％时间)、以内(以内的％时间)和以下(以下的％时间)所在的时间的百分比，并且治疗A、B和C分别显示在表14.2.1.11、14.2.1.12和14.2.1.13中。这些结果还总结在正文表11.4.2.3.2中。

针对各治疗计算血清二氢睾酮的C_avg值在参考范围以上、以内和以下的对象的百分比，并显示在表14.2.1.14中。这些结果还总结在正文表11.4.2.3.2中。

雌二醇

根据治疗各对象在各取样时间测量的雌二醇血清浓度显示在表14.2.1.15、14.2.1.16和14.2.1.17中。各个血清水平随取样期的作图利用线性(a)和半log(b)尺度显示在图14.2.2.51至14.2.2.72中。基于信息目的还显示雌二醇血清浓度的参考范围的最小(3pg/mL)和最大(81pg/mL)限值的线。而且，各个曲线图上还显示用药间隔期间(τ＝24小时)的平均药物浓度(C_avg)的线。

治疗A、B和C的平均血清水平随取样期的作图也利用线性(a)和半log(b)尺度分别显示在图14.2.2.73、14.2.2.74和14.2.2.75中。这些平均曲线图上的误差条相应于一个标准偏差。平均值图上还显示参考范围的最小和最大限值的线。

各治疗的线性标度的平均值作图也显示在下文图11.4.2.3-3中。

图11.4.2.3-3：各治疗的平均雌二醇血清浓度(pg/mL)-时间曲线

按照SAP(第8.3节)，当最终浓度(Y)不对应于计划取样时间时，基于利用通过消除阶段数据计算的回归线估测的浓度(Y)计算AUC_X-Y。但是，对于一些对象而言，消除阶段由于雌二醇血清浓度波动未被明确表征，如下：

·对象编号：02-007，治疗A的0至10小时和0至24小时时间间隔。无法计算治疗A的该对象的下列PK参数：AUC_0-10、C_{avg 0-10}、AU_C0-τ、C_avg和PTF(这些参数N＝7)。

·对象编号：01-002和01-007，治疗A的10至16小时时间间隔。无法计算治疗A的这些对象的AUC_10-16和C_{avg 10-16}(这些参数N＝6)。

·对象编号：02-004和02-007，治疗A的16至24小时时间间隔。无法计算治疗A的该对象的AUC_16-24和C_{avg 16-24}(这些参数N＝6)。

·对象编号：02-003和02-005，治疗C的0至10小时时间间隔。无法计算治疗C的这些对象的AUC_0-10和C_{avg 0-10}(这些参数N＝5)。

治疗A、B和C的根据治疗计算的各对象的药代动力学参数分别显示在表14.2.1.18、14.2.1.19和14.2.1.20中。其被总结在正文表11.4.2.3-3中。

表11.4.2.3-3：各治疗的雌二醇药代动力学参数总结

*参考范围＝3-81pg/mL.

1＝TBS-1，125μL 4.0％凝胶，t.i.d.给予(总剂量30mg/日)

2＝TBS-1，150μL 4.5％凝胶，b.i.d.给予(总剂量27.0mg/日)

3＝TBS-1，125μL 4.5％凝胶，t.i.d.给予(总剂量33.75mg/日)

b＝关于这些参数，治疗A为N＝7。

c＝关于这些参数，治疗A为N＝6。

d＝关于这些参数，治疗C为N＝5。

针对各对象计算观察结果落到参考范围以上(以上的％时间)、以内(以内的％时间)和以下(以下的％时间)所在的时间的百分比，并且治疗A、B和C分别显示在表14.2.1.18、14.2.1.19和14.2.1.20中。这些结果还总结在正文表11.4.2.3.3中。

针对各治疗计算血清雌二醇C_avg值在参考范围以上、以内和以下的对象的百分比，并显示在表14.2.1.21中。这些结果还总结在正文表11.4.2.3.3中。

11.4.2.4药代动力学分析

在此研究期间不计划或进行药代动力学分析。

11.4.7药代动力学和统计学结论

在此阶段II研究中，对象被随机选择到三个治疗组中(4.0％TBS-1被t.i.d.给予，和4.5％TBS-1被bid.和t.i.d.给予)。治疗以平行设计通过鼻内途径被给予一周。在一周结束时，通过进行药物产品睾酮及其两种生理代谢物二氢睾酮和雌二醇的全身吸收的24小时药代动力学研究比较三种治疗。

睾酮

在2个在前研究(TST-PKP-01–MAT/04和TST-DF-02-MAT/05)中检查单次和反复用药后的TBS-1药代动力学概况。这些研究证明睾酮在鼻内给予后被良好吸收。最大血清浓度在给药后1-2小时后达到。在当前研究中，睾酮制剂(4.0％TBS-1被t.i.d.给予，和4.5％TBS-1被bid.和t.i.d.给予)被迅速吸收，并且峰值浓度在鼻内给予后36分钟至1小时6分钟(平均T_max)内达到。24小时间隔期间的最大睾酮浓度在第一次给药(0-10小时)期间在约57％至71％性腺功能减退症男性体内被观察到，而约29％至43％对象在随后的给药期间具有其最大24-h睾酮浓度。

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间的平均AUC相似，但第一次给药后与两次随后给药相比观察到较大AUC(治疗A和C分别为AUC_0-10：4178.68和4355.19h*ng/dL>AUC_10-16：2635.05和2301.51h*ng/dL<AUC_16-24：3016.52和2766.97h*ng/dL)。治疗B的第二次给药与第一次给药相比观察到较大AUC(AUC_0-10：4451.64h*ng/dL～AUC_10-24：5264.19h*ng/dL)。t.i.d.和b.i.d.制剂给药之间的AUC差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。在24小时用药间隔期间计算的平均AUC_0-τ在全部治疗之间相当(治疗A、B和C分别为AUC_0-τ：9920.07，9781.39和9505.03h*ng/dL)。

虽然治疗A和C之间的平均C_max相似，但观察到C_max随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为C_{max 0-10}：786和857ng/dL>C_{max 10-16}：698和675ng/dL>C_{max 16-24}：556和595ng/dL)。治疗B的两次给药观察到相当的平均睾酮C_max(C_{max 0-10}：894ng/dL～C_{max 10-24}：846ng/dL)。t.i.d.制剂给药之间的C_max差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。治疗B(150μL4.5％凝胶(b.i.d.))(C_max：1050ng/dL)的24小时用药间隔期间计算的平均C_max与治疗A和C(分别为C_max：830和883ng/dL)相比略高。治疗A的8对象中的1个和治疗B和C的7对象中的3个超过生理参考范围的上限(1050ng/dL)。

当单独地比较t.i.d.和b.i.d.治疗的给药时，观察到C_avg略微减少的趋势(治疗A和C分别为C_{avg 0-10}：418和436ng/dL>C_{avg 10-16}：439和384ng/dL>C_{avg 16-24}：377和346ng/dL，和治疗B为C_{avg 0-10}：445ng/dL>C_{avg 10-24}：376ng/dL)。给药之间的C_avg差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_avg相当(治疗A、B和C分别为C_avg：413，408，396ng/dL)。

这些结果表明t.i.d.给药(治疗A和C)的每次用药之间暴露(AUC、C_avg和C_max)减少，但b.i.d.给药(治疗B)则不。t.i.d.给药的这种暴露减少可部分由来自HPG轴的内源性睾酮生成的负反馈解释。换句话说，由于t.i.d.组每次给药之间时间间隔较小，HPG系统从负反馈的恢复将小于b.i.d.组。

无关于制剂，约86％-88％的对象的平均药物浓度(C_avg)在生理参考范围(300至1050ng/dL)内，13％-14％的对象的C_avg低于参考范围，并且无对象的C_avg高于参考范围。

全部制剂在一天(24小时)期间血清睾酮浓度在生理参考范围以下、以内和以上的时间段分别覆盖24小时时间的30至35％、59％至68％和0％。也就是说，睾酮水平在一天中约14至16小时处于正常范围内。

二氢睾酮

TBS-1给药后1小时24分钟和2小时23分钟(平均T_max)内达到二氢睾酮峰浓度。

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间平均AUC相似，但观察到AUC随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为AUC_0-10：345.77和411.10h*ng/dL>AUC_10-16：186.33和222.62h*ng/dL>AUC_16-24：269.16和275.21h*ng/dL)。治疗B的两次给药被观察到相当的AUC(AUC_0-10：402.77h*ng/dL～AUC_10-24：543.29h*ng/dL)。t.i.d.制剂给药之间的AUC差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗之间，24小时用药间隔期间计算的平均AUC_0-τ是相当的(治疗A、B和C分别为AUC_0-τ：818.95，946.89和909.68h*ng/dL)。

虽然t.i.d.制剂之间平均C_max相似，观察到C_max随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为C_{max 0-10}：51.4和59.0ng/dL>C_{max 10-16}：44.2和48.9ng/dL>C_{max 16-24}：41.3和42.6ng/dL)。治疗B的两次给药被观察到相当的平均睾酮C_max(C_{max 0-10}：56.8ng/dL～C_{max 10-24}：54.6ng/dL)。t.i.d.制剂给药之间的C_max差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_max是相当的(治疗A、B和C分别为C_max：52.2，61.0和60.3ng/dL)。任意治疗的任意对象不超过生理参考范围上限(97.8ng/dL)。

治疗和给药之间通过给药计算的C_avg是相当的(治疗A和C分别为C_{avg 0-10}：34.6和41.1ng/dL>C_{avg 10-16}：31.1和37.1ng/dL>C_{avg 16-24}：33.6和34.4ng/dL，和治疗B为C_{avg 0-10}：40.3ng/dL>C_{avg 10-24}：38.8ng/dL)。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_avg是相当的(治疗A、B和C分别为C_avg：34.1，39.5，37.9ng/dL)。

治疗A给药后约63％的对象的C_avg被包括在DHT生理参考范围内(25.5至97.8ng/dL)，而当给予治疗B和C时这个数值上升至约86％。无对象的C_avg在正常范围以上，而治疗A和治疗B和C分别38％和14％的对象的C_avg在正常范围以下。

一天(24小时)中血清DHT浓度在生理参考范围以下、以内和以上所在的时间段分别覆盖32.64％、67.36％和0％——治疗A，26.22％、73.78％和0％——治疗B，和13.87％、86.13％和0％——治疗C。也就是说，治疗A、B和C的DHT水平分别一天之中约16，18和21小时处于正常范围内。

雌二醇

TBS-1给药后1小时12分钟和2小时41分钟(平均T_max)内达到雌二醇峰值浓度。

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间平均AUC相似，但观察到AUC随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为AUC_0-10：234.96和267.78h*pg/mL>AUC_10-16：144.76和144.30h*pg/mL<AUC_16-24：153.02和177.97h*pg/mL)。治疗B的两次给药被观察到相当的AUC(AUC_0-10：242.02h*pg/mL～AUC_10-24：295.12h*pg/mL)。t.i.d.制剂给药之间的AUC差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗之间24小时用药间隔期间计算的平均AUC_0-τ是相当的(治疗A、B和C分别为AUC_0-τ：530.27，537.16和601.91h*pg/mL)。

虽然t.i.d.制剂之间平均C_max相似，但观察到C_max随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为C_{max 0-10}：36.8和35.5pg/mL>C_{max 10-16}：28.9和31.5pg/mL>C_{max 16-24}：27.2和26.9pg/mL)。治疗B的两次给药被观察到相当的平均睾酮C_max(C_{max 0-10}：35.8pg/mL～C_{max 10-24}：30.6pg/mL)。t.i.d.制剂给药之间的C_max差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_max是相当的(治疗A、B和C分别为C_max：37.9，36.2和36.4pg/mL)。任意治疗的任意对象不超过生理参考范围上限(81pg/mL)。

治疗和给药之间通过给药计算的C_avg是相当的(治疗A和C分别为C_{avg 0-10}：23.5和26.8pg/mL>C_{avg 10-16}：24.1和24.0pg/mL>C_{avg 16-24}：19.1和22.2pg/mL，和治疗B为C_{avg 0-10}：24.2pg/mL>C_{avg 10-24}：21.1pg/mL)。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_avg是相当的(治疗A、B和C分别为C_avg：22.1、22.4、25.1pg/mL)。

全部治疗在给药后的全部对象的C_avg被包括在E₂生理参考范围(3至81pg/mL)内。全部对象的E₂浓度在24小时期间处于正常范围内。无对象的E₂水平在该天任意时间处于正常范围以下或以上。

12.安全性评价

12.1暴露程度

两个位点的对象使用药物7天，和另一位点的对象使用药物8天。

12.2不良事件

12.2.1不良事件的简单概括

6对象发8个不良事件。其中6个事件在治疗A期间发生，2个在治疗B期间发生。对象01-002和01-007均感到头晕，并且均被指出可能与研究药物有关。对象01-002具有中等严重度，其在5天后解决。8个不良事件中的7个是轻度。8个事件中的6个与研究药物无关。

对象02-004被研究员归类为具有贫血。血红蛋白处于最低正常水平，并且被认为与药物无关。表12.2.2总结了事件。

12.2.2不良事件展示

表12.2.2：不良事件

12.2.4对象的不良事件列举

表12.2.2列举对象的不良事件。

12.3死亡、其他严重不良事件及其他明显不良事件

此研究过程中无死亡、其他严重不良事件或其他明显不良事件。

12.4.2各实验室参数评价

主要研究员确定，实验室值在研究开始至结束无临床上显著变化。全部对象在初次访视和/或第三次访视均不具有一些异常值。全部访视无连贯的变化。

对象01-007在第三访视的尿酸水平为539U/L，而289是正常的上限。约一半对象与正常的第一访视值相比存在升高的葡萄糖值。这遍及全部三个剂量，并且仅略微升高。无临床显著性。

12.5生命体征、身体结果及其他安全性相关观察结果

在检验药物给予后生命体征无有意义的或显著变化。

12.6安全性结论

在本研究及其他研究中，TBS-1凝胶证明其是使用安全的。在此PK研究或在自己给药的7天期间，无严重不良事件或任意后果事件。表14.3.2.1至14.3.2.8显示访视1和访视3的全部实验室值。

13.讨论和总体结论

此研究的第一目的是确定4.0％TBS-1凝胶(t.i.d.施用)和4.5％TBS-1凝胶(b.i.d.和t.i.d.施用)在性腺功能减退症男性体内的生物利用度。

在在前研究中，Nasobol-01-2009，3.2％睾酮凝胶，被应用，其分别用凝胶体积125μL、172μL和219μL鼻内递送4.0mg、5.5mg和7.0mg睾酮。在此研究中，5.0mg、5.65mg和6.75mg睾酮分别在凝胶体积125μL、125μL和150μL中被给予。此研究允许考察相似睾酮量在小得多的体积中递送。

此研究的第二目的是建立TBS-1的安全性概况。在此阶段II研究中，对象被随机选择到三个治疗组中(4.0％TBS-1，被t.i.d.给予，和4.5％TBS-1，被bid.和t.i.d.给予)。治疗以平行设计通过鼻内途径被给予一周。在一周结束时，通过进行药物产品睾酮及其两种生理代谢物二氢睾酮和雌二醇的全身吸收的24小时药代动力学研究来比较三种治疗。

6对象描述了8个不良事件。其中6个事件发生在治疗A期间，2个发生在治疗B期间。对象01-002和01-007均感到头晕，并且均被指出可能与研究药物有关。其余与研究药物无关。

无显著或有意义的生命体征或实验室变化。在筛选和停止时全血细胞计数测量后未观察到红细胞增多、贫血或感染。临床化学和尿液分析显示停止时无如下变化：低或高血糖、肾功能、肝功能、骨骼/心肌损伤或钙稳态变化。鼻粘膜无临床上显著变化。

PK群体限定为接受治疗A、B或C和完成研究而无重大方案违规或PK概况可充分表征的对象。PK群体用于PK数据分析。基于这些标准，PK群体包括二十二(22)对象。

睾酮

单次和反复用药后TBS-1的药代动力学概况在2个在前研究(TST-PKP-01–MAT/04和TST-DF-02-MAT/05)中被检查。这些研究证明，睾酮在鼻内给予后被充分吸收。最高血清浓度在给药后1-2小时后达到。在当前研究中，睾酮制剂(4.0％TBS-1，被t.i.d.给予，和4.5％TBS-1，被bid.和t.i.d.给予)被迅速吸收，其中峰值浓度在鼻内给予后36分钟至1小时6分钟(平均T_max)达到。在第一次给药(0-10小时)期间约57％至71％的性腺功能减退症男性体内观察到24小时间隔期间的最大睾酮浓度，而约29％至43％的对象的最大24-h睾酮浓度在随后给药期间。

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间平均AUC相似，但与两次随后给药相比第一次给药后观察到较大AUC(治疗A和C分别为AUC_0-10：4178.68和4355.19h*ng/dL>AUC_10-16：2635.05和2301.51h*ng/dL<AUC_16-24：3016.52和2766.97h*ng/dL)。关于治疗B，与第一次给药相比时第二次给药被观察到较大AUC(AUC_0-10：4451.64h*ng/dL～AUC_10-24：5264.19h*ng/dL)。t.i.d.和b.i.d.制剂的给药之间的AUC差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗之间24小时用药间隔期间计算的平均AUC_0-t是相当的(治疗A、B和C分别为AUC_0-t：9920.07，9781.39和9505.03h*ng/dL)。

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间平均C_max相似，但观察到C_max随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为C_{max 0-10}：786和857ng/dL>C_{max 10-16}：698和675ng/dL>C_{max 16-24}：556和595ng/dL)。治疗B的两次给药被观察到相当的平均睾酮C_max(C_{max 0-10}：894ng/dL～C_{max 10-24}：846ng/dL)。t.i.d.制剂给药之间的C_max差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。与治疗A和C(分别为C_max：830和883ng/dL)相比，治疗B(150μL4.5％凝胶(b.i.d.))(C_max：1050ng/dL)的24小时用药间隔期间计算的平均C_max略大。治疗A中8对象中的1个和治疗B和C中7对象中的3个超过生理参考范围上限(1050ng/dL)。

当单独地比较t.i.d.和b.i.d.治疗的给药时，观察到C_avg略微减少的趋势(治疗A和C分别为C_{avg 0-10}：418和436ng/dL>C_{avg 10-16}：439和384ng/dL>C_{avg 16-24}：377，和治疗B为C_{avg 0-10}：445ng/dL>C_{avg 10-24}：376ng/dL)。给药之间的C_avg差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_avg是相当的(治疗A、B和C分别为C_avg：413，408，396ng/dL)。

二氢睾酮

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间平均AUC相似，但观察到AUC随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为AUC_0-10：345.77和411.10h*ng/dL>AUC_10-16：186.33和222.62h*ng/dL>AUC_16-24：269.16和275.21h*ng/dL)。治疗B的两次给药被观察到相当的AUC(AUC_0-10：402.77h*ng/dL～AUC_10-24：543.29h*ng/dL)。t.i.d.制剂给药之间的AUC差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗之间，24小时用药间隔期间计算的平均AUC_0-τ是相当的(治疗A、B和C分别为AUC_0-t：818.95，946.89和909.68h*ng/dL)。

一天(24小时)中血清DHT浓度在生理参考范围以下、以内和以上所在的时间段分别覆盖32.64％、67.36％和0％——治疗A，26.22％、73.78％和0％——治疗B，和13.87％、86.13％和0％——治疗C。也就是说，治疗A、B和C的DHT水平一天之中分别约16，18和21小时处于正常范围内。

雌二醇

当单独地比较t.i.d.治疗的TBS-1给药时，虽然制剂之间平均AUC相似，但观察到AUC随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为AUC_0-10：234.96和267.78h*pg/mL>AUC_10-16：144.76和144.30h*pg/mL<AUC_16-24：153.02和177.97h*pg/mL)。治疗B的两次给药被观察到相当的AUC(AUC_0-10：242.02h*pg/mL～AUC_10-24：295.12h*pg/mL)。t.i.d.制剂给药之间的AUC差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗之间24小时用药间隔期间计算的平均AUC_0-τ是相当的(治疗A、B和C分别为AUC_0-t：530.27、537.16和601.91h*pg/mL)。

虽然t.i.d.制剂之间平均C_max相似，但观察到C_max随着随后给药减少的趋势(治疗A和C分别为C_{max 0-10}：36.8和35.5pg/mL>C_{max 10-16}：28.9和31.5pg/mL>C_{max 16-24}：27.2和26.9pg/mL)。治疗B的两次给药被观察到相当的平均睾酮C_max(C_{max 0-10}：35.8pg/mL～C_{max 10-24}：30.6pg/mL)。t.i.d.制剂给药之间的C_max差异可能是由于每次给药之间经过不同的时间段。全部治疗的24小时用药间隔期间计算的平均C_max是相当的(治疗A、B和C分别为C_max：37.9、36.2和36.4pg/mL)。任意治疗的任意对象不超过生理参考范围上限(81pg/mL)。

结论

TBS-1制剂(4.0％TBS-1凝胶(被t.i.d.施用)和4.5％TBS-1凝胶(被b.i.d.和t.i.d.施用))被迅速吸收，其中在1小时内观察到平均睾酮峰值。

总体而言，全部治疗之间处于稳态的睾酮暴露(AUC_0-t和C_max)是相当的。

无关于制剂，约86％-88％的对象的平均睾酮药物浓度(C_avg)在生理参考范围内(300至1050ng/dL)。

睾酮水平在一天之中约14至16小时处于正常范围内。

TBS-1在所示剂量和频率下对于鼻内给药是安全的。与基线相比时，无有意义的不良事件、生命体征变化或实验室结果变化。

基于这些结果，未发现明显证据证明其中一种制剂性能更好。

实施例9

4％和8％批量凝胶的TBS1A报告

目的：

接续IMP-临床批次制备。要点涉及工艺流程和关于稳定性的批量表观。

·工艺流程改进

·批量凝胶的粘度

·稳定性(再结晶)

·替代材料来源和等级的评价

·体内结果，影响释放发生的制剂变化

·利用Franz池的试验检验，试验选择

确定用于试验的原料列表：

使用的设备：

除Silverson高剪切混合器外——仅在制备TBS1A IMP临床批次的过程中使用，还包括推进器类型混合单元，用于关于若干预混合操作的试验。高剪切作用的唯一应用是分散共溶剂中的活性剂。

为较均匀混合和控制温度，建议带有擦拭叶片的加套容器以从内碗壁(innerbowl wall)去除材料(对于加热以及冷却循环期间均匀的批量温度尤其重要)。

关于IMP浴制备的背景信息

IMP临床批次制备过程中的观察结果包括在制备由PVP K17/S640、Klucel HF和微粉化睾酮组成的DMI/Transcutol共溶剂混合物的预混合物过程中的高粘度。混合物在利用高剪切混合器设置被添加至蓖麻油时导致粘性质。用相同的高剪切混合器设置添加Cab-O-Sil(后文涉及SiO₂)不能获得掺入材料的涡流，并且在添加阶段中需要另外的手动混合，因此建议推进器类型混合单元)。即使材料在该添加阶段中具有粘性，在进一步混合基础上，最终批量凝胶的粘度下降至约1,500-2,000cps。混合时间和速度必须被控制成不超过目标凝胶温度(无冷却系统)。

试验要点：

初期试验(Placebo)致力于改变添加顺序，以确定对粘度的影响。此前的方法包括在最终阶段添加SiO₂(参见上述内容)，在添加替代活性剂混合物前变成SiO₂在蓖麻油中的分散液。所得的蓖麻油/SiO₂混合物粘度——采用不同百分比，随着小百分比的Arlasolve(DMI)的添加而增加。

下一步骤是利用活性剂混合物(共溶剂/PVP/HPC/活性剂)重复这些结果和添加该混合物至蓖麻油和SiO₂的预混合物。但是，这导致低粘度溶液，表明活性剂混合物对粘性凝胶形成的影响。

由于无其他材料的共溶剂混合物导致粘度增加，将溶剂量分成2部分，仅添加部分溶剂混合物至油混合物并保留用于分散PVP、HPC和活性剂的溶剂混合物。共溶剂减少的活性剂混合物消除了较多的粘胶，而且在被添加至蓖麻油预混合物时具有相似的低粘度。另外的试验包括制备仅在DMI(无PVP)中的活性剂并获得良好的粘度。HPC被单独制备在Transcutol P中，产生在被添加至混合物时拉丝(stringing)的问题(类似于IMP观察结果)。以0.1-0.3％的水平添加SiO₂解决了该问题。

上述将活性剂溶解于共溶剂中的方法足以增加4％制剂的溶解度，而不需要PVP，但是制剂中的共溶剂不足以至实现8％强度的溶解度。关于8％的试验包括如下成功替代方法：通过将SiO₂包含在该混合物中制备包含PVP的活性分散液。如关于评价添加至DMI以及Transcutol P的SiO₂的影响的评价试验证明，导致DMI形成良好粘度，但是Transcutol不是。通过仅将PVP溶解在DMI中，然后在55℃(50-60℃)添加活性剂和部分可用的SiO₂，由此id制备活性剂分散液。

请注意，此方法在试验工作过程中仅建立于8％，因此其可成比例缩小至4％强度，如果PVP显示另外的功能性(Franz池检验)。

关于添加纯水的评述(显示在表xxx中)指示，包含HPC的试验中粘度增加，仅使用PVP的试验中粘度不增加。这些试验被包括，仅用于研究水摄取和在施用到鼻腔中后对粘度的影响的信息。

HPC设置中的关键步骤是提供至少24小时溶剂化，以获得透明溶液。

如试验目的所述，制剂比也是用于替代的材料等级和来源实施的，并且在制剂表中被确定。

为确定方法改变的影响(如添加共溶剂的粘度增加反应)，进行试验以研究影响与DMI相关或是与Transcutol P相关。试验开始于将SiO₂分散(与蓖麻油混合物所用相同的比)在仅DMI中以及在仅Transcutol P中。DMI混合物导致粘性混合物，而Transcutol P混合物非常流畅。

类似的试验开始于单独地利用共溶剂研究聚合物以及活性剂的溶解度在Transcutol P中的可能性降低。在4％强度下应用混合物或单独溶剂的溶解度无显著差异。但是，如果仅在DMI中制备PVP和HPC，在储存过夜时观察到两种材料分离(在共溶剂混合物中混合时不明显)。

为消除添加活性剂/聚合物混合物时分散液的粘性，从制剂去除HPC并仅使用PVP(分别为等级K17-K29/32-K90，无混合物)。这导致不同程度的粘性，与所用等级有关。

材料还包括应用Labrafil M 1944 CS，并且在批次描述中被概述，并且被选择用于Franz池检验。

评述：

4％强度以及8％的不同试验在下文中被描述。

两种强度的试验批次已被选择用于在Franz池上检验。选择的批次被确定。

监测全部试验的再结晶物理表现和表观变化(分离)，检验粘度变化。记录和更新试验的粘度值。

可实施正进行的Franz池结果评价、制剂和方法优化。这对于鉴定至关重要，因为试验要点不包括全部过程参数相关的对粘度的影响(需要包括分析检验和稳定性数据)。

粘度检验过程中的观察——利用Brookfield Viscometer Model DV-II+，带有Spindle#6，在50rpm下30秒——确实显示用较高粘度等级HPC制备的样品的粘度值随着检验时间增加。这可归因于凝胶粘性导致于心轴和圆盘的凝聚，产生牵引(不是报告结果的实际粘度值)。若干试验的批量凝胶不具有触变性。还在一些试验中检验37℃的粘度。

应用新的Haupt方法、用心轴4在6rpm下检验若干试验。

多个附表显示活性凝胶、预混合物和安慰剂的试验数。

两种强度的后续试验讨论和考虑

即使‘粘度提高’不是进行试验的主要目标，其也无疑是在考虑制剂中存在的高百分比SiO₂下研究低粘度起因的设计努力。针对SiO₂替代来源比较的交叉检查不显示显著差异，不同比例共溶剂也不显示，有限的调节是因为需要一定百分比溶解睾酮。PVP等级的改变在用于活性剂分散液时显示对粘度的影响，但在被添加至混合物其余部分时不显示对粘度的影响。HPC等级的改变(使用精细材料的替代来源)显示对最终凝胶的影响，但是HPC分子量越高，最终凝胶的粘性和拉丝的影响。在数周后检验粘度显示凝胶分离，粘胶沉降在容器底部。

在SiO₂固定睾酮的指示下，添加更多SiO₂以增加粘度不是一个选择，目标是减少所用％。特别是对于TBS1A 4％强度，其与8％TBS1A相比显示明显较高的T固定百分比。目标是4％强度至少获得与8％强度相同的SiO₂与T的比(因此，目标是按比例缩小至3％)。随着试验完成和显示出与方法和制剂变化相关的对粘度影响，SiO₂减少无疑对于是4％强度可能的，该4％强度将还包括在制剂中使用PVP——通过利用对8％强度的方法改变。

上述仅基于粘度；但是对减缓体内初期吸收速率的制剂变化的影响可仅从用于利用Franz池分析检验的试验所获得的数据评价。这些结果将被检查和评价，可能的建议用于进一步试验以重复在前试验或基于DOE。

粘度附表显示制备日期和最近的检验结果(有助于Franz池上的试验选择)。在评述列中，原始数据将是参考或在试验方法描述中被引用。

在各强度的主要制剂和方法已建立后建议进一步的替代材料来源评价，以进行直接比较。

TBS1A-4％的制剂/组成

表1A(参见上述实施例和包括实施例10中的制剂)

Lot#RD11037

IMP批次(4％)方法重复，而无HPC。K17和S630溶解在DMI/Transcutol混合物中，然后添加活性剂。透明溶液。蓖麻油预热和添加上述活性剂混合物。观察到透明溶液。然后添加Cabosil，伴以低剪切。在制备时的粘度为500cps，然后在48小时后检验结果为620cps。

较低粘度主要是由于无HPC(注意，IMP 4％为约1,500cps)。

Lot#RD11038

添加顺序改变，应用相同制剂——其中DMI/Transcutol降低和用蓖麻油调节。Cabosil混合到蓖麻油中，获得透明粘性溶液。活性剂混合物按照RD11037制备。

蓖麻油/Cabosil混合物粘度变为1180cps(在安慰剂试验中基于添加共溶剂预期较高粘度)。PVP和活性剂对溶剂混合物可能的影响。

Lot#RD11039

重复进行，基于还在蓖麻油和Cabosil(用于IP)中包含Labrafil的安慰剂混合物。在添加活性剂混合物时发生相同的粘度降低反应。

Lot#RD11040

重复安慰剂过程，向蓖麻油/Cabosil混合物添加部分DMI/Transcutol P共溶剂混合物。油混合物粘度增加。用剩余共溶剂制备活性剂混合物，而无PVP，并添加至油混合物。批量凝胶的最终粘度为10,400cps。可进行F/C。

Lot#RD11041

按照RD11040重复过程，活性剂混合物包括PVP K17和S630，并且粘度降至500cps(在3周后增至1,500cps)。利用K17和S630明确显示PVP对降低粘度的影响。

Lot#RD11042

按照RD11037通过蓖麻油/Labrafil添加重复试验，并减少Cabosil，有活性共溶剂混合物，但无PVP。粘度为1,750cps。

设计下列试验被确定改变至较高PVP等级以及替代HPC来源(2等级)的影响。如表3关于无Labrafil的混合物所示用天然蓖麻油和Aerosil 200进行预混合。

Lot#RD11050

制备蓖麻油和Aerosil 200的分散液(预混合物I)，并通过添加部分DMI(4％)增加粘度。活性剂混合物的制备应用RD11047A(PVP K17-3％)在仅DMI中的预混合物，添加0.3％的HPC Nisso H，然后添加活性剂。添加活性剂混合物至预混合物I。

Lot#RD11050A

与RD11050相同的基础制剂，其中的变化为添加另1％的Aerosil 200至一部分。

Lot#RD11051

制备蓖麻油和Aerosil 200的分散液(预混合物I)，并通过添加部分DMI(4％)增加粘度。活性剂混合物的制备应用RD11047B(PVP K30-3％)在仅DMI中的预混合物，添加0.3％的HPC Nisso M，然后添加活性剂。将活性剂混合物添加至预混合物I。

Lot#RD11051A

与RD11051相同的基础制剂，其中的变化为添加另1％的Aerosil 200至一部分。

Lot#RD11053

制备蓖麻油和Aerosil 200的分散液(预混合物I)，并通过添加部分DMI和Transcutol P增加粘度。活性剂混合物的制备应用RD11048A(PVP K17-3％)的预混合物，添加0.3％的HPC Nisso H，然后添加活性剂。将活性剂混合物添加至预混合物I。

Lot#RD11054

制备蓖麻油和Aerosil 200的分散液(预混合物I)，并通过添加部分DMI和Transcutol P增加粘度。活性剂混合物的制备应用的预混合物RD11048B(PVP K30-3％)，添加0.3％的HPC Nisso H，然后添加活性剂。将活性剂混合物添加至预混合物I。

Lot#RD11055

制备蓖麻油和Aerosil 200的分散液(预混合物I)，并通过添加部分DMI和Transcutol P增加粘度。活性剂混合物的制备应用RD11048C(PVP K90-3％)的预混合物。无HPC添加。将活性剂混合物添加至预混合物I。

Lot#RD11056

制备蓖麻油和Aerosil 200的分散液(预混合物I)，并通过添加部分DMI增加粘度。活性剂混合物的制备应用RD11047C(PVP K90-3％)的预混合物。无HPC添加。将活性剂混合物添加至预混合物I。

Lot#RD11059

制备蓖麻油和Cabosil(2.5％)的混合物。活性剂溶解在DMI和Transcutol P中。导致乳状表观。添加该混合物至蓖麻油预混合物，混合物不变透明。用DMI制备PVP(K30)溶液，添加至混合物，表观无变化，但粘度降低。

注意，在添加0.1％HPC的混合物的评价中无表观变化，粘度略微增加。试验不以试验批次号报告。

Lot#RD11060

制备添加3.5％Cabosil的蓖麻油，然后添加DMI/Transcutol P混合物以增稠。制备在PVP中的活性剂分散液(K30)，其中DMI作为共溶剂。(无HPC)

Lot#RD11061

制备添加3％Cabosil的蓖麻油，然后添加Labrafil(2％)以增稠。制备在包含PVPK17(2％)的DMI混合物中的活性剂分散液。混合导致低粘度，但是可考虑进行F/C检验。

Lot#RD11062

天然蓖麻油混合Aerosil 200(3％)，并添加DMI/Transcutol P(6+2)混合物以增稠。K17和K30的PVP混合物溶解在DMI/Transcutol P中，然后HPC H和溶剂化物中，4天。在添加活性剂前再加热混合物。在添加活性剂分散液前加热蓖麻油预混合物。建议进行F/C。

Lot#RD11063

天然蓖麻油混合Aerosil 200(4％)，并添加DMI(6％)，导致高粘胶混合物。PVPK17和L29/32的混合物溶解在DMI中，加入HPC Nisso H(0.2)。在过夜设置下，观察到分离，需要再混合。活性剂添加至高粘度蓖麻油预混合物。后续有组成改变。

可进行F/C或应用RD11065。

Lot#RD11064

添加0.3％至部分批次RD11062。

Lot#RD11065

添加0.3％至部分批次RD11063。

Lot#RD11066

添加0.3％至部分批次RD11041。

Lot#RD11070

添加0.3％至部分批次RD11037。

Lot#RD11071

添加0.3％至部分批次RD11042。

Lot#RD11072

添加0.3％至部分批次RD11040。

Lot#RD11073

制备蓖麻油/Aerosil 200预混合物。睾酮溶解在无PVP的DMI(6％)中，并添加至蓖麻油预混合物。获得粘度6,300cps。在Transcutol P和DMI混合物中分散HPC M(仅用0.25％制备)，并添加至主要混合物。建议进行F/C。

Lot#RD11074

添加0.3％至部分批次RD11072。

Lot#RD11075

制备原液混合物以完成由蓖麻油(68％)Aerosil 200(3％)DMI(6％)组成的3×500g试验。向此混合物添加在DMI(10)中的PVP K29-32(1％)和活性剂。将批量分成3部分，以完成3试验：包含在Transcutol中的不同混合物和HPC Nisso等级(参考批次RD11067/68/69)

Lot#RD11076

使用来自RD11075的批量，并添加HPC混合物RD11067(Transcutol P与Nisso H(0.15％)

Lot#RD11077

使用来自RD11075的批量，并添加HPC混合物RD11068(Transcutol P与Nisso H(0.2％)

Lot#RD11078

使用来自RD11075的批量，并添加HPC混合物RD11069(Transcutol P与Nisso H(0.1)和M(0.1)

Lot#RD11079

添加0.3％至部分批次RD11076。

Lot#RD11080

添加0.3％至部分批次RD11077。

Lot#RD11081

添加0.3％至部分批次RD11078。

Lot#RD11082

试验试图制备不使用SiO2的批次，失败。

Lot#RD11085

制备蓖麻油预混合物，添加2.5％Aerosil 200，然后添加DMI(10)和睾酮的混合物。获得粘度3,100cps。然后添加HPC Nisso L(0.2％)和Nisso M(0.3％)在DMI和Transcutol中混合，加入0.3％Aerosil 200以降低粘性。材料添加无任何至主要混合物的拉丝，并在制备当天获得4,800cps的粘度，和3周后4,900cps的粘度。建议进行F/C。

Lot#RD11086

添加0.3％至部分批次RD11085。

表2TBS1A 4％强度

应用心轴6，20rpm的粘度值，重复检验，参考Franz池：F/C

TBS1A 8％制剂/组成

表3

活性试验的方法要点：

Lot#RD11087

试验以无PVP开始，以确定对T溶解度的影响。所用％DMI中的活性剂分散液不呈现透明溶液，并且在被添加至蓖麻油/SiO2混合物时不变透明。即使共溶剂存在于HPC混合物中也不呈现透明批量凝胶。向HPV混合物添加0.1％SiO2以减少拉丝和粘性。

粘度在4,400

但是，此试验将被选择用于Franz池检验，以确定排除PVP的扩散速率。

Lot#RD11088

将0.3％水添加至部分批次RD11087，以确定对粘度的影响。如在4％试验中观察，与在HPC中的SiO2混合的批量的粘度增加不明显。此试验不考虑进行F/C。

Lot#RD11089

本试验使用与IMP临床8％相同的定量制剂，但是使用替代HPC来源(原始HPC来源Klucel HF)。另外做出微小方法改变，溶解PVP在仅DMI中，并添加活性剂。HPC在Transcutol中制备，并被单独地添加至主要批量。

在添加活性剂共溶剂混合物到蓖麻油中时获得透明溶液，并且在添加SiO2后添加HPC时无显著拉丝。

凝胶粘度在制备当天为1,800cps，在24小时后复检时为3,700，和在48小时后上至4,300。10月3日的复检(见表)记录4,500cps。

本试验别选择进行F/C检验

Lot#RD11089A

0.3％水添加至部分批次RD11089，以确定对粘度的影响。

粘度随时间的变化类似于上述试验，在制备当天为2,700cps，在24小时后时复检时为3,920和在48小时后上至4,600。10月3日的复检(见表)记录5,040cps。

选择用于关于水的影响的研究

Lot#RD11090

使用较高百分比的DMI和Transcutol，其将被分成多个预混合物，类似于SiO2将被添加HPC。制备蓖麻油和SiO2的预混合物，但是由于2种赋形剂之间的比较低，混合物变得相当粘稠，并且在添加部分DMI时进一步增稠。

完成试验，结束于低粘度下，在制备当天为900cps，10月3日检验-1,260cps。较低水平的SiO2被考虑研究影响，但是考虑到处理问题(参见RD11100)

不适于F/C检验

Lot#RD11100

使用部分上述试验RD11090，添加另外的2％SiO2(共5.5％)，以研究对粘度的影响。在制备当天增加至1,900cps，10月3日复检(见表)导致3.060的值。

Lot#RD11101

为有可能减少PVP的影响，需要溶解将活性剂，在添加至蓖麻油/SiO2混合物的过程中，添加2％的SiO2至DMI-PVP-睾酮混合物，获得粘性混合物。在添加该混合物至包含1％SiO2的蓖麻油的分散液后，保持粘性混合物处于50％的温度(将在冷却基础上进一步增稠)。随着添加HPC混合物和最终量的SiO2，粘度进一步增加。

粘度在冷却凝胶至21℃后为3,800cps。(注意，将需要随时间的复检，批次在10月3日制备)

本试验被选择进行F/C

Lot#RD11102

在TBS1A投影目标为5,000cps粘度的情况下，上述RD11101是至今评价进一步添加SiO2的影响的最佳候选，因此向部分该批次添加另外的1％SiO2。6％是为了获得与4％强度中3％SiO2的目标水平相同的活性剂与SiO2的比。

粘度增加至8,000cps，该批次被选择进行F/C研究，以确定与除添加1％SiO2外具有相同组成的RD11101相比粘度对扩散速率的影响，可需要基于获得的分析考虑。

Lot#RD11103

添加水，获得对粘度的影响，不考虑进行后续检验(参见粘度结果表，RD11101从3,800增加至4,500cps)

Lot#RD11104

包括本试验以评价Labrafil的添加。将Labrafil添加至与1％的SiO2混合的蓖麻油。如此前观察，添加Labrafil至包含SiO2的蓖麻油增加粘度。全部其他混合物按照试验RD11101被制备并添加，其中添加2％SiO2以完成混合物。该混合物包含较大百分比的气泡，常见于包含Labrafil的制剂。

获得粘度3,300cps，将在多个时间点被跟踪和检验。

选择进行F/C检验。

Lot#RD11105

将另外的0.5％SiO2(调节％，以避免在RD11102上观察到的高度增加)添加至RD11104。

从3,300增加至4,100cps

不选择进行F/C检验

注：建立安慰剂试验，以利用2种不同来源的蓖麻油和SiO2确定对粘度的影响。这些试验还将回答关于TBS1和TBS2的潜在问题。

表4TBS1A 8％强度

粘度值，利用心轴#6，20rpm，Franz池＝F/C

预混合物RD试验(用于在活性剂试验中添加)

表5

安慰剂TBS1A试验

表6

实施例10

Franz池研究–睾酮扩散速率

总体而言，在扩散溶液中浸泡膜30分钟。在将膜放置在Franz池上后。将环和供体室放置在膜上，并将其夹住。添加约1克凝胶(TBS 1A 4％或8％)。检查Franz池中扩散溶液的水平。其应当在标记上。将“帕拉胶膜”放置在取样端口上，以避免蒸发。在60、120、180、240、300和360分钟用注射器提取0.3mL样品。添加扩散溶液，以使其上升至Franz池标记。各样品应被收集到插入物中。

根据此实施例9和本发明所用的一般Fanz池显示在图13中。材料包括：

扩散溶液：乙醇/水50：50

膜：Millipore 0.45μm。

温度：37℃±0.5℃。

搅拌速度：600rpm。

介质体积：20mL。

表面积：1.7671cm2

Franz池数：6。

取样时间(分钟)：60、120、180、240、300和360。

等份体积：0.3mL。

插入：0.4mL。

TBS1A制剂如下并且如上述和本文实施例报告。针对检验的各凝胶浓度被标准化、测量为斜率/mgT％的通过Franz池膜的睾酮扩散结果速率在Franz池表中报告如下。

用于Franz池的4％TBS1A试验制剂

试验批号#RD11063 批次大小500g

试验批号#RD11085 批次大小500g

试验批号#RD11038 批次大小500g

试验批号#RD11039 批次大小500g

试验批号#RD11040 批次大小500g

试验批号#RD11042 批次大小500g

试验批号#RD11051 批次大小500g

试验批号#RD11055 批次大小500g

试验批号#RD11078 批次大小500g

试验批号#RD11054 批次大小500g

试验批号#RD11061 批次大小500g

关于TBS-1A凝胶4.0％和TBS-1A凝胶4.5％释放速率研究总结的TBS-1A凝胶体外释放速率验证显示在随附提交的附录A和B中。

这些总结概括了示例性TBS-1A凝胶的释放速率实验数据。四种Nasobol凝胶(0.15％、0.6％、4.0％和4.5％)用于方法验证。第1天和第2天检验的目的是确定斜率(释放速率)的特征和日内/日间精确度，第3天和第4天的目的是评价斜率对样品强度变化的敏感度。

参见随附提交的附录A(4.0％)和附录B(4.5％)，二者全部内容被引入本文作为参考。

参考文献列表

1.Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics(临床化学和分子诊断学教科书),4th edition,2006.Editors；Burtis CA,Ashwood ER,andBruns DE.

2.Wang C,Swerdloff RS.Androgen replacement therapy(雄激素替代疗法).Ann Med 1997；29:365-370.

3.Matsumoto AM.Andropause:clinical implications of the decline inserum Testosterone levels with aging in men(男性更年期：男性伴随衰老血清睾酮水平降低的临床暗示).J Gerontol A Med Sci 2002；57:M76-M99.

4.Haren MT,Kim MJ,Tariq SH,Wittert GA,Morley JE.Andropause:a quality-of-life issue in older males(男性更年期：老年男性生活质量问题).Med Clin NorthAm 2006；90:1005-1023.

5.Nieschlag E.Testosterone treatment comes of age:new options forhypogonadal men(睾酮治疗新纪元：性腺机能减退男性的新选择).Clin Endocrinol(Oxf)2006:65:275-281.

6.Tenover JL.The androgen-deficient aging male:current treatmentoptions(雄激素缺乏衰老雄性：当前治疗选择).Rev Urol 2003；5(Suppl):S22-S28.

7.Jockenhovel F.Testosterone therapy-what,when and to whom(睾酮疗法-是什么、什么时候以及向谁)？Aging Male 2004；7:319-324.

8.Kunz GH,Klein KO,Clemons RD,Gottschalk ME,Jones KL.Virilization ofyoung children after topical androgen use by their parents(父母局部使用雄激素后年轻儿童的女性化).Pediatrics 2004；114:282-284.

9.Brachet C,Vermeulen J,Heinrichs C.Children’s virilisation and theuse of a Testosterone gel by their fathers(儿童女性化与父亲使用睾酮凝胶).EurJ Pediatr 2005；164:646-647.

10.Bagchus WM,Hust R,Maris F,Schnabel PG,Houwing NS.Important effectof food on the bioavailability of oral Testosterone undecanoate(食物对口服十一酸睾酮生物利用度的重要影响).Pharmacotherapy 2003；23:319-325.

11.Haren M,Chapman IM,Haren MT,MacKintosh S,Coates P,Morley JE.OralTestosterone supplementation increases muscle and decreases fat mass inhealthy elderly males with low normal gonadal status(在低正常性腺状态的健康老年男性中，口服睾酮补充剂增加肌肉和降低脂肪质量).J Gerontol A Biol Sci Med Sci2003；58:618-625.

12.Haren M,Chapman I,Coates P,Morley JE,Wittert G.Effect of 12monthoral Testosterone on Testosterone deficiency symptoms in symptomatic elderlymales with low-normal gonadal status(在低正常性腺状态的有症状老年男性中，12个月口服睾酮对睾酮缺乏症状的影响).Age Ageing 2005；34:123-130.

13.Mattern C,Hoffmann C,Morley JE,Badiu C.The Aging Male(衰老男性)2008；11:171-178.

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

NASOBOL凝胶体外释放速率验证更新

释放速率研究概述

第3部分：Nasobol凝胶4.0％

目的

本概述总结Nasobol凝胶的全部释放速率实验数据。

四种Nasobol凝胶(0.15％、0.6％、4.0％和4.5％)用于方法验证。

第1天和第2天检验的目的是确定斜率(释放速率)的特异性和日内/日间精确度，第3天和第4天的目的是评价斜率对样品强度变化的敏感度。

附录A

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4.0％释放速率

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

4％第1天释放速率

睾酮4％凝胶

活性剂实际释放量(μg/cm²)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

4％凝胶的系统适应性，第1天

1:介质(稀释剂)

结果	在睾酮从稀释剂注射液RT处无干扰峰
		标准	在睾酮从稀释剂RT处应无显著干扰峰
评述	通过

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16016.225515x-601.467936

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

4％第2天释放速率

睾酮4％凝胶

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4％的系统适应性，第2天

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16191.343821x-559.963706

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

4％第3天释放速率

睾酮凝胶2.0％

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

4.0％第3天释放速率

睾酮凝胶4.0％

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

4.0％第3天释放速率

睾酮凝胶8.0％

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4％的系统适应性，第3天

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16400.350881x-586.919769

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

睾酮凝胶2％第4天释放速率

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

睾酮凝胶4％第4天释放速率

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm²)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

睾酮凝胶8％第4天释放速率

睾酮凝胶8％

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.0％体外释放速率方法验证

系统适应性

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16123.2297x-239.5651

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

NASOBOL凝胶体外释放速率验证更新

释放速率研究概述

第4部分:Nasobol凝胶4.5％

目的

本概述总结Nasobol凝胶的全部释放速率实验数据。四种Nasobol凝胶(0.15％、0.6％、4.0％和4.5％)用于方法验证。第1天和第2天检验的目的是确定斜率(释放速率)的特异性和日内/日间精确度，第3天和第4天的目的是评价斜率对样品强度变化的敏感度。

附录B

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4.5％释放速率

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第1天释放速率

睾酮4.5％凝胶

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4％凝胶的系统适应性，第1天

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16214.013222x-404.968835

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第2天释放速率

睾酮4.5％凝胶

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4.5％的系统适应性，第2天

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16354.946833x-532.850889

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第3天释放速率

睾酮凝胶2.25％

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第3天释放速率

睾酮凝胶4.5％凝胶

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第3天释放速率

睾酮凝胶9.0％

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4.5％的系统适应性，第3天

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线 Y＝16446.511438x-909.542212

4:检查STD Rec.(％)

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第4天释放速率

睾酮凝胶2.25％

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第4天释放速率

睾酮凝胶4.5％

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

4.5％第4天释放速率

睾酮凝胶9.0％

活性剂浓度(μg/mL)与时间

活性剂实际释放量(μg/cm2)与时间^0.5

Nasobol凝胶4.5％的体外释放速率方法验证

Nasobol凝胶4.5％的系统适应性，第4天

1:介质(稀释剂)

2:STD-4的六次重复注射的注射再现性RT、拖尾因子和理论板数

3:校准曲线Y＝16050.748753x-354.26124

4:检查STD Rec.(％)

Claims

1.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：

a.所述凝胶制剂按重量计约4.0％的睾酮；和

b.药学上可接受的载体。

2.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：

a.所述凝胶制剂按重量计约4.5％的睾酮；和

b.药学上可接受的载体。

3.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：

a.所述凝胶制剂按重量计约8.0％的睾酮；和

b.药学上可接受的载体。

4.权利要求1-3所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂包括溶剂、润湿剂和增粘剂。

5.权利要求4所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。

6.权利要求4所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。

7.权利要求4所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。

8.权利要求1-3所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。

9.权利要求1-8中任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。

10.权利要求1-8中任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学上等效的制剂。

11.权利要求1-8中任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗上等效的制剂。

12.封装药物，包括：

(a)鼻腔给予的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括约按重量计4.0％的睾酮；和(b)将所述睾酮凝胶制剂用于睾酮替代治疗或治疗性腺功能减退症或睾酮缺乏的相关说明书。

13.封装药物，包括：

(a)鼻腔给予的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约4.5％的睾酮；和(b)将所述睾酮凝胶制剂用于睾酮替代治疗或治疗性腺功能减退症或睾酮缺乏的相关说明书。

14.封装药物，包括：

(a)鼻腔给予的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约8.0％的睾酮；和(b)将所述睾酮凝胶制剂用于睾酮替代治疗或治疗性腺功能减退症或睾酮缺乏的相关说明书。

15.权利要求12-14所述的封装药物，其中所述睾酮以药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。

16.权利要求12-14所述的封装药物，进一步包括确定需要所述药物的对象的步骤。

17.治疗男性对象性腺功能减退症的方法，所述方法包括鼻内给予男性对象权利要求1-16中任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性腺功能减退症。

18.治疗男性对象睾酮缺乏的方法，所述方法包括鼻内给予男性对象权利要求1-16中任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗睾酮缺乏。

19.在男性对象内提供睾酮替代治疗的方法，所述方法包括鼻内给予男性对象权利要求1-16中任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效提供睾酮替代治疗。

20.制备鼻腔给予的睾酮凝胶制剂的方法，所述睾酮凝胶制剂包括所述凝胶制剂按重量计约4.0％的睾酮；和药学上可接受的载体，所述方法包括：

a.混合微粉化睾酮以接触溶剂，以形成第一混合物；

b.混合油酰聚氧甘油酯与所述第一混合物，以形成第二混合物；和

c.混合胶体二氧化硅与所述第二混合物，以提供鼻腔给予的睾酮凝胶制剂。

21.制备鼻腔给予的睾酮凝胶制剂的方法，所述睾酮凝胶制剂包括所述凝胶制剂按重量计约4.5％的睾酮；和药学上可接受的载体，所述方法包括：

a.混合微粉化睾酮以接触溶剂，以形成第一混合物；

22.制备鼻腔给予的睾酮凝胶制剂的方法，所述睾酮凝胶制剂包括所述凝胶制剂按重量计约8.0％的睾酮；和药学上可接受的载体，所述方法包括：

a.混合微粉化睾酮以接触溶剂，以形成第一混合物；

23.权利要求1–22所述的凝胶制剂，其中所述睾酮凝胶制剂的睾酮扩散速率在约28至约100斜率/mgT％之间。

24.权利要求1–22所述的凝胶制剂，其中所述睾酮凝胶制剂的睾酮扩散速率在约30至约95斜率/mgT％之间。

25.权利要求1-22所述的凝胶制剂，其中所述睾酮凝胶制剂的睾酮扩散速率在约28至约35斜率/mgT％之间。

26.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：

a.睾酮；和

b.药学上可接受的载体，其中所述睾酮凝胶制剂的睾酮扩散速率在约28至约100斜率/mgT％之间。

27.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：

a.睾酮；和

b.药学上可接受的载体，其中所述睾酮凝胶制剂的睾酮扩散速率在约30至约95斜率/mgT％之间。

28.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：

a.睾酮；和

b.药学上可接受的载体，其中所述睾酮凝胶制剂的睾酮扩散速率在约28至约35斜率/mgT％之间。