TW201636045A - 組成物、促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法、包括該組成物之套組及裝置 - Google Patents

組成物、促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法、包括該組成物之套組及裝置 Download PDF

Info

Publication number
TW201636045A
TW201636045A TW105102626A TW105102626A TW201636045A TW 201636045 A TW201636045 A TW 201636045A TW 105102626 A TW105102626 A TW 105102626A TW 105102626 A TW105102626 A TW 105102626A TW 201636045 A TW201636045 A TW 201636045A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
igf
composition
recited
insulin
hair
Prior art date
Application number
TW105102626A
Other languages
English (en)
Inventor
Ｉ 史蒂芬 許
華 姚
古蘭特卡爾 曼格勒伯格
Original Assignee
波美西恩製藥有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 波美西恩製藥有限責任公司 filed Critical 波美西恩製藥有限責任公司
Publication of TW201636045A publication Critical patent/TW201636045A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供一種組成物、使用該組成物的治療之方法及製造該組成物之方法，其中該組成物包含一大分子。該組成物及包含該組成物之裝置及套組提供新穎及有用的改良物以作為針對一受試者之疾病、病症及其症狀的替代物。

Description

組成物、促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法、包括該組成物之套組及裝置
本發明一般係關於一種組成物、使用該組成物的治療方法、製造該組成物之方法、包括該組成物之裝置及套組。
醫藥工業之經皮貼片部門佔據快速增長的全球藥物遞輸市場(2010年215億美金，至2015年計劃增長至315億美金)之相對小的市占率。當前可將核准的貼片用於具有在局部施用時幫助使之跨於皮膚被動滲透的性質之藥物，諸如雌性素、菸鹼、硝化甘油、莨菪鹼(scopolamine)、酚太尼枸椽酸鹽(fentanyl)及可尼丁。
迄今為止，基於貼片之滲透增強調配物已受限於遞輸低於500道爾頓(dalton)之分子量大小的小化學藥物(所謂的「500規則」)，此係歸因於跨於厚、富集角蛋白之鎧甲狀皮膚外層(角質層)有效輸送大水溶性化合物之實體 限制條件。包含有活力表皮之下伏細胞層亦存在對成功滲透角質層之後的經皮藥物遞輸的速率限制性阻障。對跨於表皮之藥物擴散的阻障或許為緊密型連結之存在。全部表皮之移除取決於所遞輸分子而增加皮膚滲透性1-2個數量級。
當前，需要跨於皮膚並且局部地及全身性地改良大分子量分子之遞輸，以便針對有需要的患者之疾病、病症及其症狀。
本文中提供一種組成物、使用該組成物的治療方法及製造該組成物之方法，其中該組成物包含一種或複數種大分子(例如肽或蛋白質)。該組成物及包含該組成物之裝置及套組提供新穎及有用的改良物以作為針對受試者之疾病、病症及其症狀的替代物。
一個態樣為一種組成物，該組成物包含丙二醇(propylene glycol，PG)、泊洛沙姆188(poloxamer，P188)、月桂氮酮(laurocapram，LP)及類胰島素生長激素1(insulin-like growth hormone，IGF-1)。另一態樣為一種組成物，該組成物包含丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及類胰島素生長激素1(IGF-1)。該組成物為本文中之任何組成物，其中該組成物如下述。
丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為49：39：12(以重量計)。
丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為53：42：5(以重量計)。
丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為55：43：2(以重量計)。
丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為56：44：0(以重量計)。
丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為40-60：40-60：0-12(以重量計)。
丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為20-80：20-80：0-20(以重量計)。
該IGF-1為凍乾IGF-1。
該IGF-1以0.001-10mg/50μL之範圍存在。
進一步包含人類生長激素(human growth hormone，hGH)。
該hGH以0.001-10mg/50μL之範圍存在。
此處之組成物缺少月桂氮酮。
治療劑(例如，IGF-1)穿過皮膚模型(EpiDermFT)之滲透在初始投藥之後168、144、120、96、72、48或24小時為至少0.1μg/cm2/hr。
其中IGF-1之投藥係以一速率提供，該速率在初始投藥之後168、144、120、96、72、48或24小時以至少0.1μg/cm2/hr提供IGF-1穿過EpiDermFTTM之滲透。
該IGF-1經投與以使得歷經連續24-168小時(例如，168、144、120、96、72、48或24小時)而達成至少5-200ng/mL之血清IGF-1累積。
該IGF-1經投與以使得歷經連續24-168小時(例如，168、144、120、96、72、48或24小時)而達成至少10-150ng/mL之血清IGF-1累積。
該IGF-1經投與以使得歷經連續24-168小時(例如，168、144、120、96、72、48或24小時)而達成至少5-100ng/mL之血清IGF-1累積。
該IGF-1經投與以使得歷經連續24-168小時(例如，168、144、120、96、72、48或24小時)而達成至少10-125ng/mL之血清IGF-1累積。
該IGF-1係以0.01-100mg/天之劑量投與。
該IGF-1係以0.1-50mg/天之劑量投與。
該IGF-1係以0.01-15mg/天之劑量投與。
此處之組成物缺少月桂氮酮。
另一態樣為一種套組，該套組包含本文中之組成物及用於本文中之組成物之局部投藥的裝置。該套組包括其他態樣，其中：該裝置為貼片。
此處之組成物呈固體形式。
此處之組成物呈凝膠形式。
該貼片進一步包含黏著劑材料。
該貼片進一步包含覆蓋材料以在裝運及儲存期間保護此處之組成物。
該貼片為1×1(cm×cm)至8×8(cm×cm)。
該貼片為1×1、2×2、3×3、4×4、5×5、6×6、7×7或8×8(cm×cm)。
另一態樣為一種裝置，該裝置包含本文中之組成物及貼片。在其他態樣中，該裝置為彼裝置，其中該裝置如下述。
該貼片包含背襯。
該貼片包含黏著劑。
該貼片包含用組成物塗佈之積層體。
該貼片包含離型襯裡。
該貼片包含呈固體形式的本文中之組成物。
該貼片包含呈凝膠形式的本文中之組成物。
該貼片為1×1(cm×cm)至8×8(cm×cm)。
該貼片為1×1、2×2、3×3、4×4、5×5、6×6、7×7或8×8(cm×cm)。
活化劑經由持續釋放貼片之累積量可基於跨於0.6cm2之表面積進入2.5ml之總受體體積中之穩態通量率來計算。例如，在與0.1μg/cm2/hr之穩態通量率相關聯的0.005mg/0.6cm2之最小劑量下，在前24hr跨於0.6cm2之累積量為：(0.1μg/cm2/hr)×0.6cm2×24hr/2.5ml=0.576 μg/ml。在168hr之後，累加的累積量為：(0.1μg/cm2/hr)×0.6cm2×168hr/2.5ml=4.032μg/ml。
在一態樣中，裝置(例如，局部用貼片或凝膠)以恆定速率提供活化劑之穩態通量(滲透)。在0.6cm2之表面積上0.1μg/cm2/hr之最小穩態通量下，在24小時內遞輸1.44μg。速率在每一連續24小時(1天)期間歷時至多7天保持相同，因為來自前24小時之受體流體經完全移除且經相同體積之新受體流體置換。因此，無論在投藥之後24小時還是168小時，穩態通量皆保持相同。此模型不僅評估經皮輸送以作為滲透物隨時間變化累積之量度，以證明恆定及一致的遞輸(曲線應為線性的；斜率定義劑量反應)。其亦為反映每一24小時之100%新陳代謝及消除之模型，因為受體流體在每一取樣時間(24小時)完全補足，如用於在使用菲克第一擴散定律(Fick’s first law of diffusion)計算穩態通量之「下沉(sink)」條件下所需的。
另一態樣為本文揭示的組成物，其用於大分子易腐藥物(perishable drugs)(例如肽或蛋白質)之連續或間歇局部投藥及經皮遞輸，該大分子易腐藥物適用於增強或促進局部毛髮厚度或飽滿度。其亦可適用於在所有形式之禿髮(例如，雄性型禿髮、化療誘發禿髮等)中經由對毛囊之局部效應而增強或促進局部毛髮生長。在一個態樣中，本文所述的組成物呈固體形式。在另一態樣中，本文所述的組 成物呈凝膠形式。
另一態樣為一種用於本文揭示的組成物之遞輸的方法，該組成物用於大分子易腐藥物(例如肽或蛋白質)之連續或間歇局部投藥及經皮遞輸，該大分子易腐藥物適用於促進或增強局部毛髮飽滿度或厚度，或在所有形式之禿髮(例如，雄性型禿髮、化療誘發禿髮等)中經由對毛囊之局部效應而促進或增強毛髮生長，該方法包含本文中之任何組成物向受試者之投藥。該方法可包括組成物歷經任何適當的時間間隔之連續或間歇投藥。
另一態樣為一種用於本文揭示的組成物之遞輸以用於治療受試者之激素缺陷的方法，該方法包含本文中之組成物向受試者之投藥。該方法包括多種態樣，其中：該投藥係局部投與。
IGF-1之投藥係以一速率提供，該速率在初始投藥之後24小時以至少75ng/cm2提供IGF-1穿過EpiDermFTTM之滲透。
IGF-1之投藥係以一速率提供，該速率在初始投藥之後48小時以至少75ng/cm2提供IGF-1穿過EpiDermFTTM之滲透。
IGF-1之投藥係以一速率提供，該速率在初始投藥之後72小時以至少200ng/cm2提供IGF-1穿過EpiDermFTTM之滲透。
該組成物呈固體形式。
該組成物呈凝膠形式。
該方法包括其他態樣，其中：該投藥係經由施用在身體之受影響皮膚表面區域上的凝膠之薄層來局部投與以用於增強或促進局部毛髮厚度或飽滿度，該受影響皮膚表面區域包括但不限於頭皮、眉毛、腋窩及恥骨。其亦可適用於在所有形式之禿髮(例如，雄性型禿髮、化療誘發禿髮等)中經由對存在於身體之區域中的毛囊之局部效應而增強或促進局部毛髮生長，該區域包括但不限於頭皮、眉毛、腋窩及恥骨區域。
該IGF-1係以0.0001-100ppm之範圍投與。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠投與6-12小時/天。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠每1-7天投與一次。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠每隔一天投與一次。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠每兩-三天投與一次。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠每隔一天每天投與一次或每週投與三次。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠作為連續的每天一次療法投與。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠投與歷時治療循環(例如，數天或數週)，以無治療期(例如，數天或數週)分隔。
IGF-1之投藥係經由施用於受影響區域之凝膠投與歷時連續1-12週之治療循環，以連續1-12週之無治療期分隔。
另一態樣為一種套組，該套組包含本文中之組成物及用於本文中之組成物之局部投藥的裝置。該套組包括其他態樣，其中：該裝置為分配為單次使用凝膠包裝之預量測體積。
此處之組成物呈固體形式。
此處之組成物呈凝膠形式。
該凝膠包裝進一步包含覆蓋材料以在裝運及儲存期間保護此處之組成物。
該凝膠包裝為1cm2至100cm2。
另一態樣為一種裝置，該裝置包含本文中之凝膠組成物及包裝。該包裝為用於輸送或儲存的由適用於含有凝膠組成物之材料製成的封裝或容器(例如，袋子、小囊等)。該裝置包括其他態樣，其中：該凝膠包裝包含用於單次使用的預量測體積。
該凝膠包裝包含呈固體形式的本文中之組成物。
該凝膠包裝包含呈凝膠形式的本文中之組成物。
該凝膠包裝為1cm2至100cm2。
該凝膠包裝之大小在約1平方公分與約100平方公分之間，包括整數之範圍(例如，1-10、5-50、50-100等)或約1與約100之間的任何整數。
該凝膠包之大小可在約1立方公分與約25立方公分之間。
含治療劑之調配物可包括熱敏聚合物。在一些實施例中，該熱敏聚合物可包括泊洛沙姆或泊洛沙胺。泊洛沙姆可為泊洛沙姆188。
裝置(例如，貼片或局部用凝膠)可包含皮膚黏著劑。含治療劑之調配物中的皮膚黏著劑可選自包括以下者之群組：丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油、丁二醇、二醇與甘油酯之衍生物及不可離子化二醇醚衍生物。
圖1顯示以決定因素劑量(mg/0.6cm2)達成的最佳化IGF-1 Topicon TM調配物跨於全厚度代謝活性人類皮膚等效物。
圖2顯示藉由MTT分析用最佳化IGF-1 Topicon TM處理的組織之細胞活力不具劑量依賴性。
圖3顯示藉由MTT分析用最佳化IGF-1 Topicon TM處理的組織之細胞活力不具時間依賴性。
圖4顯示在無毛髮CD大鼠中刺激及維持毛髮生長中最佳化IGF-1 Topicon TM凝膠之局部應用相較於米諾地爾(minoxidil)之結果。
定義
本揭示內容可參考以下定義來較好地理解。
如本文所使用，除非上下文另外清楚地規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。
除非上下文明確陳述或根據上下文為顯見者，否則如本文所使用之術語「約」係理解為處於此項技術中正常容限範圍內，例如處於平均數之2個標準偏差內。「約」可理解為處於所陳述值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非另外根據上下文為明確者，否則本文中提供的所有數值皆由術語「約」來修飾。
如本文所使用之術語「包含」、「含有」、「具有」及類似語可具有如根據美國專利法對其所描述的含義，並且可 意指「包括」及類似語。
除非上下文明確陳述或根據上下文為顯見者，否則如本文所使用的術語「或」係理解為包含。
術語「穿孔」應理解為係指在材料中製成的一系列孔，該孔允許材料之兩個區段之容易分離。孔可為圓形或可為伸長的。產生穿孔之製程涉及利用工具擊穿材料。穿孔可藉由打孔機或包括「刻痕」(亦即，壓痕)之切割邊緣來形成，其中材料之兩個區段未分離。或者，穿孔可藉由切割輪或研磨輪來製成，該切割輪或研磨輪包括輪之圓周中的刻痕。
本文中提供的範圍係理解為對該範圍內的所有值之簡記。例如，1至50之範圍係理解為包括來自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50(以及其分數，除非上下文另外清楚地規定)組成之群的任何數目、數目之組合或子範圍。
揭示內容之詳述
本揭示內容之至少一個實施例提供共聚物/增強劑調 配物，其用於大分子藥物之被動局部及經皮遞輸以用於局部或全身療法。有利地，在較佳實施例中，本文揭示的共聚物/增強劑調配物包含通常視為安全(generally regarded as safe，GRAS)的個別組分，且為熱敏感或皮膚黏著的，且增強治療劑跨於皮膚或其他表面之滲透。個別組分可擁有此等三種性質(主要性質、次要性質及/或第三性質)中的兩種或兩種以上。共聚物/增強劑調配物可體現為被動經皮遞輸貼片，其連續地遞輸一種或複數種治療劑歷時至多7天或更久。亦提供共聚物/增強劑調配物用於大的肽藥物(包括但不限於IGF-1、hGH等)之非侵入性、無針遞輸之用途。
在一較佳實施例中，遞輸系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇(PG)之共聚物、滲透增強劑月桂氮酮(Azone)及視情況其他類別之滲透增強化合物(包括短滲透增強肽)、以及一種或複數種治療劑。在一較佳實施例中，本文揭示的遞輸調配物可用於大分子易腐藥物(例如肽或蛋白質)進入全身循環中之經皮遞輸，該大分子易腐藥物適用於增強或促進受試者中與IGF-1缺陷相關聯的生長或其他臨床病狀。
在一較佳實施例中，遞輸系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇(PG)之共聚物、及視情況其他類別之滲透增強化合物(包括短滲透增強肽)、以及一種或複數種治療劑。在 一較佳實施例中，本文揭示的遞輸調配物可用作用於大分子易腐藥物(例如肽或蛋白質)之連續或間歇局部施用及經皮遞輸的凝膠，該大分子易腐藥物適用於在所有形式之禿髮(例如，雄性型禿髮、化療誘發禿髮等)中經由對毛囊之局部效應而增強或促進局部毛髮生長。
在用於全身遞輸之一較佳實施例中，遞輸系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇(PG)之共聚物、滲透增強劑月桂氮酮(Azone)及視情況其他類別之滲透增強化合物(包括短滲透增強肽)、以及一種或複數種治療劑。
在用於局部遞輸(例如，用於禿髮療法之IGF-1凝膠)之一較佳實施例中，遞輸系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇之共聚物及視情況其他類別之滲透增強化合物(包括短滲透增強肽)、以及一種或複數種治療劑。在一個實施例中，遞輸系統包含泊洛沙姆188(P188)及丙二醇之共聚物及一種或複數種治療劑(例如，IGF-1、hGH)(或基本上由該共聚物及治療劑組成)。在一個實施例中，調配物中不使用月桂氮酮，因為向相同皮膚位點重複施用月桂氮酮例如用於禿髮之治療可刺激投藥位點及受試者。
用於局部投藥之組成物之劑量以及投藥次數可根據各種參數而變化，且尤其隨所使用的投藥方法、掉髮(例如，禿髮)之嚴重性、患者年齡或替代地治療之所欲持續 時間而變化。本文中用於投藥之方法包括：其中局部施用定期或不定期地(亦即，以間歇交替的治療/非治療(「休息」)期)週期性地(例如，長期地、歷經數年、數月、數週、數天、數小時)投與。
本文揭示的共聚物/增強劑調配物為熱敏者。亦即，在室溫下為固體以便於施用於例如皮膚(30-32℃)或插入陰道溝中以塗佈子宮頸轉化區(37℃之核心體溫)，且在這些生理學溫度下轉變(融化)成凝膠或液相。泊洛沙姆188與丙二醇之間的共聚物比率可經改變以定義轉變溫度。例如，包含44%泊洛沙姆188及56%丙二醇的共聚物/增強劑調配物可判定在皮膚溫度30-32℃下之固體至凝膠轉變，而包含70%泊洛沙姆188及30%丙二醇之共聚物/增強劑調配物可判定在37℃之核心體溫下之固體至凝膠。此外，呈凝膠或液相之共聚物/增強劑調配物黏附於皮膚或黏膜且增強跨於皮膚或黏膜之大分子及小分子滲透。
有利地，本文揭示的共聚物/增強劑調配物允許治療劑跨於皮膚及黏膜表面之非侵入性、靶向遞輸。另外，本發明之共聚物/增強劑調配物使用安全的、廉價成分，易於投與且適用於廣泛範圍之臨床環境。共聚物/增強劑調配物可易於藉由健保工作者投與或藉由患者自我投藥而投與，且該投與係於極端溫度、高濕度、不良照明、缺少空間或缺少電或水之足夠供應的條件下進行。
用於治療化合物之局部遞輸的共聚物/增強劑調配物
本揭示內容之一個態樣提供一種用於治療劑之局部遞輸的共聚物/增強劑調配物。有利地，本揭示內容之共聚物/增強劑調配物為熱敏的、黏膜黏著的或皮膚黏著的，且增強治療劑跨於皮膚或黏膜表面之全厚度之滲透。
在一個實施例中，新穎局部遞輸調配物包含熱敏聚合物、黏膜黏著劑或皮膚黏著劑、滲透增強劑及視情況一種或複數種治療劑(例如，大分子治療劑、生長因子)。
在一個實施例中，共聚物/增強劑調配物包含一種或複數種熱敏聚合物之共聚物、一種或複數種黏膜黏著劑或皮膚黏著劑及一種或複數種滲透增強劑。在一較佳實施例中，共聚物/增強劑調配物包含泊洛沙姆188及丙二醇之共聚物、滲透增強劑月桂氮酮及視情況一種或複數種治療劑。
在一個實施例中，共聚物/增強劑調配物包含一種或複數種聚合物材料，包括但不限於泊洛沙姆及泊洛沙胺。根據本揭示內容有用的泊洛沙姆包括但不限於泊洛沙姆188、407、101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、212、215、217、231、234、235、237、 238、282、284、288、331、333、334、335、338、‘401、402及403。根據本揭示內容有用的泊洛沙胺包括但不限於泊洛沙胺304、504、701、702、704、707、901、904、908、1101、1102、1104、1301、1302、1304、1307、1501、1502、1504及1508。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物可包含一種或複數種聚合物材料，包括但不限於聚乳酸及共聚物、聚乙酸乙烯酯、纖維素及衍生物(諸如羧甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基烷基甲基纖維素及烷基纖維素)、交聯葡萄醣、聚乙二醇、二乙基胺基乙基葡萄醣、聚(氰基丙烯酸酯)、PEG及PLA之共聚物、聚(乳酸共聚羥基乙酸)、聚(原酸酯)及水凝膠。較佳地，聚合物材料為醫藥學上可接受的、生物可降解的、黏膜黏著的或皮膚黏著的及/或增強治療劑跨於皮膚及/或黏膜表面之滲透。
在一個實施例中，共聚物/增強劑調配物進一步包含一種或複數種黏膜黏著劑或皮膚黏著劑。在一個實施例中，黏膜黏著劑或皮膚黏著劑促進共聚物/增強劑調配物至皮膚或黏膜之黏著。較佳地，黏膜黏著劑或皮膚黏著劑亦增強治療劑跨於皮膚及/或黏膜表面之滲透。
根據本揭示內容有用的黏膜黏著劑或皮膚黏著劑包 括但不限於多元醇，諸如丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油及丁二醇；二醇與甘油酯之衍生物，諸如丙二醇之油酸酯；及非可離子化二醇醚衍生物，諸如乙氧基二甘醇。
根據本揭示內容有用的黏膜黏著劑或皮膚黏著劑亦可包括聚合物，諸如聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯；乙烯基聚合物(例如，聚羥基乙基丙烯酸酯、聚羥基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇及聚乙烯基吡咯啶酮)；纖維素類衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羧甲基纖維素；多醣，諸如海藻酸及海藻酸鈉。
在一個實施例中，局部遞輸調配物進一步包含一種或複數種滲透增強劑。根據本揭示內容有用的滲透增強劑包括但不限於月桂氮酮、二乙二醇、單乙醚、正癸基甲基亞碸、二甲亞碸、二甲基乙醯胺二甲基甲醯胺、蔗糖單油酸酯、醯胺及其他含氮化合物(例如，尿素、2-吡咯啶酮、1-甲基-2-吡咯啶酮、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺)、有機酸(例如，檸檬酸及丁二酸)、N-甲基-2-吡咯啶、琉璃苣油、四氫胡椒鹼(THP)、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醯醇)、脂肪酸(例如，油酸)、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇、甘油)、聚乙二醇單月桂酸酯及卵磷脂。
較佳地，共聚物/增強劑調配物在室溫下為固體或半固體，在稍低溫度下開始融化，且在生理學溫度下完全融化。通常，室溫低於30℃、低於28℃、低於25℃、低於23℃、低於20℃或低於18℃。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物在以下範圍變化的溫度下融化或開始融化：約30℃至42℃、32℃至40℃、33℃至40℃、35℃至38℃或34℃至37℃。在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物在以下溫度下融化或開始融化：高於約30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃或37℃。在某些實施例中，生物聚合物調配物在以下溫度下融化或開始融化：低於45℃、44℃、43℃、42℃、41℃、40℃、39℃、38℃、37℃、36℃、35℃或34℃。
共聚物/增強劑調配物之所欲熱性質可藉由調整包括熱敏聚合物材料、黏膜黏著劑、滲透增強劑及/或治療劑之各種成分之相對比率(例如，就重量百分比或莫耳量而言)而達成。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物包含以下重量百分比之熱敏聚合物材料：約20%至約95%、約25%至約90%、約30%至約85%、約35%至約80%、約40%至約70%、約50%至約90%、約50%至約85%、約60%至約80%、約30% 至約40%、約30%至約50%、約70%至約90%、約70%至約85%或約70%至約80%。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物包含以下重量百分比之黏膜黏著劑或皮膚黏著劑：約5%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約20%、約5%至約30%、約5%至約20%、約5%至約15%或約15%至約30%。
在某些實施例中，共聚物/增強劑或共聚物/阻滯劑調配物包含分別在以下範圍變化之濃度下(以重量計)的滲透增強劑或滲透阻滯劑：約1至約10%、約2至約9%、約3至約8%、約4至約7%或約2至約5%
在某些實施例中，共聚物/增強劑或共聚物/阻滯劑調配物包含分別在以下濃度下(以重量計)的滲透增強劑或滲透阻滯劑：高於0.5%、1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%或30%。
在某些實施例中，共聚物/增強劑或共聚物/阻滯劑調配物包含分別在以下濃度下(以重量計)的滲透增強劑或滲透阻滯劑：低於70%、60%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%或5%。
在某些特定實施例中，共聚物/增強劑調配物包含以下比率(w/w)之泊洛沙姆188及丙二醇：約100：0、90：10、80：20、70：30、60：40、50：50、40：60、30：70、20：80、10：90或0：100。在較佳實施例中，共聚物/增強劑調配物包含以下比率(w/w)之泊洛沙姆188及丙二醇：約70：30(37℃或核心體溫)或44：56(30-32℃或皮膚溫度)。在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物不包含月桂氮酮。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物包含在以下濃度下(以重量計)之月桂氮酮：約1至約12%、約2至約11%、約3至約10%、約4至約9%或約2至約6%。在一個實施例中，共聚物/增強劑調配物包含約2%月桂氮酮。
在某些特定實施例中，共聚物/增強劑調配物包含比率(w/w)約100-0之泊洛沙姆188及丙二醇(組合)，及比率(w/w)約0：100之增強劑，其中總計等於100。在某些特定實施例中，共聚物/增強劑調配物包含比率(w/w)約100-0：100-0之泊洛沙姆188及丙二醇(組合)，其中總計等於100。例如，丙二醇(PG)及泊洛沙姆188(P188)記述為100-0：0-100(以重量計)之實施例包括特定實施例，諸如，例如60(PG)：40(P188)；45(PG)：55(P188)；55(PG)：45(P188)；40(PG)：60(P188)；或56(PG)：44(P188)。例如，丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)記述為20-80：20-80：0-20 (以重量計)之實施例包括特定實施例，諸如，例如49(PG)：39(P188)：12(LP)；或50(PG)：40(P188)：10(LP)；或56(PG)：44(P188)：0(LP)。
在用於IGF-1於全身循環中之經皮貼片遞輸以供激素替換療法或IGF-1之經皮凝膠遞輸以供局部施用以便適用於在所有形式之禿髮(例如，雄性型禿髮、化療誘發禿髮等)中經由對毛囊之局部效應而增強或促進局部毛髮生長的一較佳實施例中，共聚物/增強劑調配物包含0%月桂氮酮。在用於IGF-1及hGH於全身循環中之經皮貼片共同遞輸以供激素替換療法的一較佳實施例中，共聚物/增強劑調配物包含12%月桂氮酮。
共聚物/增強劑調配物可用於各種小治療劑或大治療劑的先前使用滲透增強劑未達成之局部遞輸，該治療劑包括但不限於大分子肽及蛋白質、核酸、具有不被視為服從被動經皮或經黏膜遞輸之物理化學結構及/或性質的化合物。適用於本文中之組成物及方法的肽及蛋白質可為具有在5000個胺基酸(aa)以下、在1000個胺基酸(aa)以下、在500個胺基酸(aa)以下、在100個胺基酸(aa)以下、在50個胺基酸(aa)以下、在5000個胺基酸(aa)以上、在1000個胺基酸(aa)以上、在500個胺基酸(aa)以上、在100個胺基酸(aa)以上或在50個胺基酸(aa)以上。
在一個實施例中，激素可包括任何人類激素，例如，包括但不限於人類類胰島素生長因子1(IGF-1)或人類生長激素(hGH)。在一個實施例中，激素可包括任何非人類或動物激素，例如包括但不限於適用於獸醫學用途之激素或生長因子，例如，牛生長激素。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物包含在以下濃度下之月桂氮酮：約0.1M至約1M、約0.2M至約0.9M、約0.3M至約0.8M、約0.4M至約0.7M或約0.2M至約0.5M。在一較佳實施例中，共聚物/增強劑調配物包含約0.4M月桂氮酮。
在某些實施例中，共聚物/增強劑調配物包含在以下範圍變化之濃度下的治療劑：約0.1mM至約3mM、約0.1mM至約2mM、約1mM至約1.5mM、約0.5mM至約2mM或約0.5mM至約1.5mM。本文揭示的併入共聚物/增強劑調配物中之治療劑之量亦可由熟習此項技術者判定(例如，基於年齡、治療劑之生物可利用性等來判定)，以使得治療劑係以實現對受試者之局部或全身治療益處之量而遞輸至受試者。
在一個實施例中，該方法包含使用任何標準局部用貼片設計或其變化形式向受試者之皮膚或黏膜表面投與本揭示內容之共聚物/增強劑調配物，該設計或其變化形式 的共同之處皆為直接施用(生物介接)於皮膚或黏膜表面。在特定實施例中，該方法包含向受試者之皮膚或黏膜表面投與包含泊洛沙姆188及丙二醇、月桂氮酮及視情況一種或複數種治療劑之共聚物/增強劑調配物。
如本文所使用之術語「受試者」描述生物體，其包括哺乳動物，諸如靈長類動物，可向該生物體提供利用根據本揭示內容之調配物的治療。可受益於所揭示治療方法之哺乳動物物種包括但不限於猿類、黑猩猩、紅毛猩猩、人類、猴類；及馴養動物，諸如犬、貓、馬、牛、豬、綿羊、山羊、雞、小鼠、大鼠、天竺鼠及倉鼠。
在某些實施例中，本揭示內容之共聚物/增強劑調配物係投與至皮膚或黏膜表面，包括但不限於子宮頸、陰道、肛門、直腸、眼睛、耳朵、鼻、胸部、陰門、喉頭及頭與頸。
本揭示內容之實施例允許治療劑跨於全厚度皮膚阻障之局部遞輸，該全厚度皮膚阻障包括皮膚之角質化頂層(角質層)、表皮細胞層及真皮及/或黏膜。至少一個實施例允許治療劑跨於皮膚之非角質化表面及/或黏膜之局部遞輸。至少一個實施例允許治療劑進入或跨於多層子宮頸鱗狀上皮細胞之局部遞輸。至少一個實施例允許治療劑至皮膚之基底角質細胞及/或黏膜之局部遞輸。
至少一個實施例可用作施用於正常皮膚或黏膜表面以避免對治療化合物之皮下注射需要的非侵入性局部經皮或經黏膜遞輸系統(或裝置)。本文中的用於組成物之局部經皮遞輸之貼片可包括在經皮遞輸技術中熟知的任何適合材料(例如，經皮系統、背襯、襯裡、膜及膠帶及類似物)。該材料可商購自各種來源且在此項技術中為已知的。參見例如，可購自Tapemark,St.Paul,MN之彼等者。
適用於施用本文中之此技術及實施例之其他態樣係描述於國際發明專利申請案第PCT/US2014/030259號中，該申請案以引用方式併入。
調配物及用於局部投藥之調配物
本揭示內容亦提供一種治療或醫藥調配物，其包含呈可與醫藥學上可接受之載劑組合的形式之共聚物/增強劑調配物。在一較佳實施例中，治療或醫藥調配物在室溫下為固體，且在所欲生理學溫度下轉變成凝膠或液體。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。該醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括彼等以下者：石油，諸如礦物油；植物油，諸如花生油、豆油及芝麻油；動物油；或合成起源之油。
適合的醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、 明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似物。若需要，則治療調配物亦可含有微小量之濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。這些調配物可採取乳劑泡沫、貼片、洗劑、滴劑、噴霧、凝膠、油、氣溶膠、粉末、軟膏、溶液、懸浮液、乳液及類似物之形式。調配物可利用傳統黏合劑及載劑(三甘油酯)來調配。適合醫藥載劑之實例描述於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。該調配物含有治療有效量之治療調配物連同適合量之載劑，以便提供用於向患者適當投藥之形式。調配物應適於投藥之模式。
本揭示內容亦提供成分之改質，以使得其一旦投與至受試者即會更穩定，亦即，一旦投與該成分，與未改質形式比較，其具有更長時期之有效性。此等改質為熟習此項技術者所熟知，該改質例如微膠囊化等。
在特定疾病、病狀或病症之治療中有效的本揭示內容之治療或醫藥調配物之量將取決於疾病、病狀或病症之投藥途徑及嚴重性，且應根據行醫者之判斷及每一患者之情形來決定。
另外，至少一個實施例提供一種含有本文中之治療組成物之套組。較佳地，本揭示內容之調配物在低於所欲融 化溫度的廣泛範圍之溫度下為穩定的。在一個實施例中，活性治療劑可藉由直接在使用之前將預量測數量之每一組分混合來重構。套組可包括覆蓋包裝材料(例如，塑膠、箔、聚合物材料等)，其適於保護套組及其內容物(例如，活化劑、貼片、凝膠、裝置)免於劣化及污染。
本文中對變數之任何定義中的化學基團清單之記述包括作為任何單一基團或所列基團之組合的變數定義。本文中對變數之實施例之記述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分之組合的實施例。本文中對實施例之記述包括作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分之組合的實施例。
實例
以下為說明用於實現本揭示內容之程序的實例。這些實例不應視為限制。除非另有指明，否則所有百分比係以重量計，且所有溶劑混合物比例係以體積計。
材料
泊洛沙姆188(P188，目錄號P1169)係自Spectrum Laboratory Products Inc.(Gardena,CA,USA)購買。月桂氮酮(azone)(月桂氮酮(laurocapram))係自NetQem(Durham,NC,USA)購買。丙二醇(1,2-丙二醇，目錄號P4347)及所有其他化學品及試劑係自Sigma-Aldrich (Saint Louis,MO,USA)購買。IGF-1 Quantikine® ELISA套組係自R & D Systems Inc.(Minneapolis,MN,USA)購買。Tegaderm薄膜係自3M Health Care(St.Paul,MN,USA)購買。皮膚鏡DE300型係自Firefly Global(Belmont,MA,USA)購買。MTT係自Sigma-Aldrich(Saint Louis,MO,USA)購買。
調配物製備
Topicon TM調配物係藉由在室溫下以49：39：12或53：42：5或56：44：0(以重量計)混合丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)且在37℃水浴中融化而製備。隨後利用渦流及頻率40kHz之超音波水浴將混合物均質化。為併入活性成分，在37℃下將凍乾IGF-1添加至Topicon TM以製成主儲料製劑。IGF-1之工作儲料係藉由在37℃下主儲料(1ng/μL)於Topicon TM中之連續稀釋來製備。在此應用中，所測試的IGF-1之劑量(按50μL計)對活體外滲透研究而言為0.005mg/0.6cm2、0.05mg/0.6cm2、0.1mg/0.6cm2及0.5mg/0.6cm2。
在另一應用中，局部施用的用於CD無毛髮大鼠之活體內研究的所測試的最佳化IGF-1 Topicon TM凝膠之劑量為0.005ng/50μL(1ppm)或0.05ng/50μL(10ppm)。為功效之比較，以20μL 5%(50,000ppm)之劑量局部施用商業用5%米諾地爾(Rogaine®)。
實例1-藉由利用最佳化IGF-1 Topicon TM調配物之治療達成的跨於全厚度代謝活性人類皮膚等效物之IGF-1穩態通量。
在EpiDermFTTM人類皮膚等效物(EFT-300，表面積0.6cm2)上平行進行三次皮膚滲透研究，該皮膚等效物具有比其他模型(例如StrataTest)顯著更厚的真皮，從而可製成更具生理學的模型。MatTek EpidermFTTM(EFT-300)組織亦記載為具有基底膜之更多結構特微。培養皮膚組織及維持介質係自MatTek Corporation(Ashland,MA,USA)購買。這些皮膚組織係根據製造商之說明書來使用。在將組織用於實驗之前，將其從原始裝運細胞培養板轉移至含有1.0mL之維持介質的Costar® 6孔板(CorningIncorporated Life Sciences,Tewksbury,MA)。隨後在濕式培養箱中在37℃、5% CO2下使組織平衡至隔日。在第二天，以充當受體介質的2.5mL之新鮮預熱維持介質置換舊介質，且在濕式培養箱中在32℃(平均皮膚溫度)、5% CO2下使組織平衡直至製劑施用之時間。吾等研究最佳化IGF-1 Topicon TM調配物以測定在全厚度人類皮膚模型MatTek EpidermFTTM(EFT-300)中之穩態通量。利用Microman®微量滴管將五十μL之製劑分配至組織之頂端表面上。在給藥之後，將組織送返至32℃培養箱。以至多7天之預設間隔在6孔板中於細胞培養插件之底側側面處以新鮮介 質置換受體介質，以產生穩態通量之計算所需的下沉條件。在每一時間點，使用在平行三份組織上平行進行三次(三次獨立的樣本量測)的ELISA套組(IGF-1 Quantikine®)測定IGF-1濃度。
將滲透穿過單位面積皮膚之IGF-1累積量依隨時間之變化而繪圖。在無限下沉條件下，使用菲克定律自累積圖表之線性部分之斜率來計算穩態通量(J ss，滲透速率)。此模型不僅評估經皮輸送以作為滲透物隨時間變化累積之量度，以證明恆定及一致的遞輸(曲線應為線性的；斜率定義劑量反應)。其亦為反映每一24小時之100%新陳代謝及消除之模型，因為受體流體在每一取樣時間完全補足，如用於在使用菲克第一擴散定律計算穩態通量之「下沉」條件下所需者。
在此代表性研究中，吾等觀察到在歷經7天協定(protocol)之過程中在0.005-0.5mg/0.6cm2範圍內IGF-1之劑量反應(圖1)。在包括於此研究中之最高劑量(0.5mg/0.6cm2)下未觀察到飽和。表1顯示藉由利用最佳化IGF-1TopiconTM調配物之治療按圖1中之決定因素劑量(mg/0.6cm2)達成的所計算穩態滲透速率(J ss )。表2顯示藉由模擬藥物動力學(pharmacokinetics，PK)模型化達成並維持臨床有意義治療血漿級之IGF-1 Topicon TM貼片(大小及劑量)之可行性，該模擬PK模型化組合了高度穩固的滲透資料 (圖1)與針對在患有IGF-1缺陷(IGFD)及生長失效的兒童中的IGF-1注入之經報導PK分佈。表3顯示針對8cm x 8cm貼片，在利用圖1所測試的最高劑量/0.6cm2的情況下，用於如表2中之模擬PK模型化或來源於該模擬PK模型化之值的匯總。
表1顯示所觀察到的最高穩態通量(J ss )為0.75微克/cm2/h。EpidermFTTM模型為利用正常人類皮膚之厚度3倍的角質層之穩固活體外模型。其為反映在使用菲克第一擴散定律計算穩態通量之「下沉」條件下，每一24小時之100%新陳代謝及消除之PK模型。
可藉由模擬PK模型化來評估達成並維持臨床有意義治療血漿級之IGF-1 Topicon TM貼片(大小及劑量)之可行性，該模擬PK模型化組合了高度穩固的滲透資料(圖1)與針對在患有IGF-1缺陷(IGFD)及生長失效的兒童中的IGF-1注入之經報導PK分佈。目標生理學正常穩態血漿 IGF-1濃度係定義為在出於模擬藥物動力學(PK)模型化之目的的貼片施用之後24小時為150ng/mL(Ct)。選擇此目標值，因為小兒及成年人GH替換療法之目標皆為理想地在正常臨床參考範圍之中間至上三分之一內達成IGF-1級。
用於自活體外滲透資料(表1)外推活體內資料(表2-3)之PK模擬模型係基於非隔室分析(non-compartmental analysis，NCA)及使用PKSolver(用於Excel之附加PK軟體)進行。模擬模型假定藉由TopiconTM貼片IGF-1遞輸的IGF-1之PK遵循第一級消除動力學，以使得藥物之消除與其血清濃度成正比，其取決於藥物之末端半衰期(T1/2)。第一級動力學暗示：一部分所投與藥物在前T1/2之消除不依賴於所投與藥物之濃度，如在大多數藥物以其治療劑量使用時之狀況。
PK模擬模型方程式
1)第一級消除速率常數Kel(min-1)係由方程式1：0.693/T1/2來計算。
2)達到目標血清IGF-1級Ct(150ng/mL)之IGF-1 k0之所需輸入速率(μg/min)可由方程式2：k0=Ct*Vd*Kel/(1-e^Kel*t)來計算。
[Vd(mL)為分佈之體積，t(min)為時間，Kel在方程式1中得出，且T1/2為末端半衰期]
3)每單位時間(t)自含有總劑量Dp(mg)之IGF-1 TopiconTM貼片的每單位面積Q之IGF-1輸入量(μg/cm2)係藉由方程式3：Jss*Dp*t來計算。
4)達成目標血清IGF-1級所需之貼片大小S(cm2)可由方程式4：k0/Jss來計算。
5)IGF-1 TopiconTM貼片之作用持續時間Dt(天)可由方程式5：Dt/Jss*S來計算。
基於PK模擬模型化，表2顯示貼片大小、劑量/面積、每貼片之總劑量及作用持續時間之間的關係。表2-3中所示的活體內研究及公開PK資料支持開發有效TopiconTM長期戴用IGF-1之可行性，其可連續>7天達成並維持150ng/mL之目標血清IGF-1級。
表3
實例2-藉由MTT分析用最佳化IGF-1 Topicon調配物TM處理的組織之細胞活力不具劑量依賴性或時間依賴性。
吾等使用標準MTT[3-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物]分析在如圖1所述的代表性7天研究結束時，在MatTek EpidermFTTM(EFT-300)全厚度人類皮膚組織上評估細胞活力隨最佳化IGF-1 Topicon TM調配物之治療劑量之變化(圖2)。結果表示三份平行組織之平均值±標準偏差。活力百分比為受治療組織之MTT分析比色讀出相較於任意假定具有100%活力之未治療組織而得的比率。在0.005-0.5mg/0.6cm2之劑量範圍內，細胞活力對所有組織而言皆為大致80%。跨於2個數量級至多0.5mg/0.6cm2 之飽和劑量未觀察到統計顯著差異。
吾等使用標準MTT[3-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物]分析在MatTek EpidermFTTM(EFT-300)全厚度人類皮膚組織上評估在最佳化IGF-1 Topicon TM調配物之飽和劑量0.5mg/0.6cm2下，細胞活力隨1天、3天、5天、7天之治療過程之變化(圖3)。結果表示三份平行組織之平均值±標準偏差。活力百分比為受治療組織之MTT分析比色讀出相較於任意假定具有100%活力之未治療組織而言的比率。歷經1-7天之時間過程，細胞活力對所有組織而言皆為大致80%。在利用0.5mg/0.6cm2之飽和劑量處理的組織之細胞活力中未觀察到統計上之顯著差異。這些MTT分析顯示表皮細胞活力獨立於劑量或時間而得以保存。
實例3-最佳化IGF-1 Topicon TM凝膠之間歇局部施用在雄性型禿髮之大鼠模型中促進持續的毛髮生長。
CD無毛髮大鼠為表徵為缺乏毛髮生長或毛髮生長稀疏之遺傳品系。毛囊幹細胞存在，但無活性。毛髮生長歸因於產生毛幹之稀疏小囊之繚繞構形而捲曲。儘管不是雄性型禿髮之睾固酮誘發模型，但是已暗示CD無毛髮大鼠為用於治療研究之合理模型，因為組織病理學特徵基本上相同。亦即，雄性型禿髮與CD無毛髮速率(絨毛大鼠)之間 的毛囊之基本相似性為毛囊之循環生長及毳毛產生的小規模、鑲嵌型樣。使用此模型，若藥物誘導這些毳毛囊之擴大，則相同藥物可能誘導雄性型禿髮中對毳毛囊之類似效應。
用0.005ng/50μL(1ppm)或0.05ng/50μL(10ppm)之IGF-1 Topicon TM凝膠或20μL之商業5%米諾地爾(ROGAINE®)(50,000ppm)局部治療正常10週齡CD無毛髮大鼠(圖4，左側欄)。治療方案為週一、週三及週五每天6小時以在人類受試者中於睡眠期間複製針對夜晚施用所欲之給藥方案。治療施用處在每一動物中皆相同(囊內區域)。連續治療26個日曆天且隨後停止(中間欄)。針對停止治療之後另外30個日曆天，繼續毛髮生長狀態之記載(右側欄)。總觀察期為8週。
在此年齡之CD無毛髮大鼠中治療前的毛髮生長最少且與預期類似(圖4，左側欄)。利用兩個極低濃度之IGF-1或利用5%米諾地爾之治療在治療過程結束時產生達到類似程度之總身體毛髮生長(圖4，中間欄)。對局部療法之反應係表徵為所有治療組中之較長及較緻密毛髮生長。然而，在不進行療法之30天之後，IGF-1治療的動物表明劑量依賴性方式之持續毛髮生長(圖4，右側欄，第1列及第2列)，而米諾地爾治療的動物顯示顯著掉髮(圖4，右側欄，第3列)，此與如在連續地利用局部米諾地爾治療的人類受 試者中觀察到的所預測時間依賴性「脫落」期一致。米諾地爾組中脫落之開始首先於治療後24天觀察到，且在治療後30天幾乎完全脫落。在IGF-1治療之動物中毛髮生長之持續治療後維持與正反饋迴路一致，該正反饋迴路產生毛髮生長期之延長，該毛髮生長期可持續許多個全毛囊生命循環，甚至在中斷IGF-1治療之後亦如此。
在CD無毛髮大鼠中觀察到普遍的毛髮生長暗示即使在利用以50μL之1ppm調配物之劑量局部施用的IGF-1TopiconENDOTM凝膠之間歇治療亦產生外源性IGF-1之全身吸收，且其與整個CD無毛髮大鼠上之毛囊幹細胞上所表現的IGF-1受體結合。
Topicon TM ThermoMatrix TM媒介之被動經皮遞輸之所欲作用機制。
明顯地，皮膚形態學之複雜結構尚未獲完全闡明。首先提出的是，角質層細胞外空間之脂肪層由1：1：1莫耳比率之飽和長鏈腦醯胺、游離脂肪酸及膽固醇構成。咸認脂肪層係作為單一及相關凝膠相而存在。直至2012年，玻璃狀皮膚斷面散焦系列之極高放大率冷凍電子顯微鏡(cryoelectron microscopy，EM)、分子模型化及EM模擬才用於現場判定呈其近天然狀態之角質層脂質基質之原子結構。結構由完全延伸的腦醯胺和與腦醯胺鞘胺醇部分相 關聯之膽固醇分子之堆疊雙層構成；游離脂肪酸與腦醯胺之長鏈脂肪酸部分相關聯。
大分子藥物(例如，胰島素、IGF-1、hGH)之Topicon TM ThermoMatrix TM媒介之被動經皮遞輸係假設藉由其組分(熱敏聚合物、皮膚黏著劑及化學滲透增強劑)之協同效應而發生，該組分全部貢獻化學滲透增強性質。在2010年開發的Topicon TM ThermoMatrix TM調配物預期了由Norlen’s group(2012)所報導的角質層細胞外脂質基質之原子結構。此導致特定非離子性兩親媒性(amphipathic)三嵌段聚合物(泊洛沙姆188)之納入，該嵌段聚合物形成中斷層中脂質基質之「孔隙」。親脂性聚氧丙烯核心係設想為與角質層之細胞外脂質基質(游離脂肪酸、膽固醇、腦醯胺)之周圍結構相互作用且形成孔隙之外壁，而非離子性(無淨電荷)親水性側接聚氧乙烯臂將形成促進藥物遞輸穿過在孔隙的中心中產生的路徑之內壁。
該推定孔隙之大小可在一定範圍內在隨機分佈方面不同。該推定孔隙之大小分佈可遵循鐘形曲線，以使得小分子藥物「通過」所有孔隙，中間大小藥物(例如胰島素)通過大部分孔隙，該孔隙構成尺寸分佈跨於鐘形曲線之中心部分的孔隙，且大藥物(例如，hGH或更大藥物)僅通過在鐘形曲線之上大小分佈處的小數目之大孔隙。若此為真實狀況，則用於增加大分子之通量的一個策略為使鐘形曲 線朝向上大小分佈移位(亦即，「將曲線移位至右側」)。達成此舉之能力需要對角質層之整個膜域之3-D結構的更詳細理解。
等效物
在替代實施例中，可藉由較少要素或單一要素來進行若干要素之功能。類似地，在一些實施例中，任何功能要素可進行比相對於所說明實施例描述的彼等功能要素更少或不同的操作。
雖然已描述根據本揭示內容之某些實施例，但本揭示內容不只是限於所描述實施例。可對所描述實施例之任何實施例做出各種變化及/或修改，而不脫離本揭示內容之精神或範疇。此外，所描述實施例之要素、步驟、特徵及/或態樣之各種組合為可能的，且即使此等組合未明確地在本文中認定，仍涵蓋該組合。
以引用方式之併入
本文中引用的所有專利、公開專利申請案及其他參考文獻之全部內容在此以全文引用方式明確地併入本文中。

Claims (34)

  1. 一種組成物，其包含丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)、月桂氮酮(LP)及類胰島素生長激素1(IGF-1)。
  2. 如請求項1所記載之組成物，其中丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為56：44：0(以重量計)。
  3. 如請求項1所記載之組成物，其中丙二醇(PG)、泊洛沙姆188(P188)及月桂氮酮(LP)之比率為50：50：0(以重量計)。
  4. 如請求項1所記載之組成物，其中前述類胰島素生長激素1(IGF-1)為凍乾類胰島素生長激素1(IGF-1)。
  5. 如請求項1所記載之組成物，其呈固體形式。
  6. 如請求項1所記載之組成物，其呈凝膠形式。
  7. 如請求項1所記載之組成物，其缺少月桂氮酮(LP)。
  8. 如請求項1所記載之組成物，其中前述類胰島素生長激素1(IGF-1)以0.001-10mg/50μL/cm2之一劑量範圍存在。
  9. 如請求項1所記載之組成物，其進一步包含以0.001-10mg/50μL之一劑量範圍存在的人類生長激素(hGH)。
  10. 如請求項1所記載之組成物，其中前述組成物係以一速率提供類胰島素生長激素1(IGF-1)之滲透，前述速率在初始投藥之後24小時以至少0.1μg/cm2/hr提供類胰島素生長激素1(IGF-1)穿過EpiDermFT之前述 滲透。
  11. 一種促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，包含呈凝膠形式之如請求項1所記載之組成物的投藥。
  12. 如請求項11所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中前述投藥係經由凝膠重複施用於毛髮或皮膚之相同或不同受影響區域而局部投與，前述受影響區域包括但不限於頭皮、眼睛、眉毛、腋窩及恥骨區域。
  13. 如請求項11所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中類胰島素生長激素1(IGF-1)係以0.0001-100ppm之一劑量範圍經由一凝膠投與。
  14. 如請求項11所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中類胰島素生長激素1(IGF-1)係經由一凝膠投與1-2次/天且以每隔一天或每週三次之一治療方案投與。
  15. 如請求項14所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中前述類胰島素生長激素1(IGF-1)係經由一凝膠作為連續每天一次療法來投與。
  16. 如請求項15所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中前述治療係維持連續1-12週之一循環，其由連續1-12週之一無治 療期分隔。
  17. 如請求項11所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中前述組成物係以一速率提供類胰島素生長激素1(IGF-1)之滲透，前述速率在初始投藥之後24小時以至少0.1μg/cm2/hr提供類胰島素生長激素1(IGF-1)穿過EpiDermFT之前述滲透。
  18. 如請求項17所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中前述組成物係以一速率提供類胰島素生長激素1(IGF-1)之滲透，前述速率在初始投藥之後48小時以至少0.1μg/cm2/hr提供類胰島素生長激素1(IGF-1)穿過EpiDermFT之前述滲透。
  19. 如請求項18所記載之促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法，其中前述組成物係以一速率提供類胰島素生長激素1(IGF-1)之滲透，前述速率在初始投藥之後168小時以至少0.1μg/cm2/hr提供類胰島素生長激素1(IGF-1)穿過EpiDermFT之前述滲透。
  20. 一種套組，其包含如請求項1所記載之組成物及用於如請求項1所記載之組成物之局部投藥的裝置。
  21. 如請求項20所記載之套組，其中前述裝置為一貼片。
  22. 如請求項20所記載之套組，其中前述如請求項1所記載之組成物呈固體形式。
  23. 如請求項21所記載之套組，其中前述貼片進一步包含一黏著劑材料。
  24. 如請求項21所記載之套組，其進一步包含一覆蓋材料，用於在裝運及儲存期間保護前述如請求項1所記載之組成物。
  25. 如請求項20所記載之套組，其中前述裝置為用於與受試者接觸的一施用器。
  26. 如請求項20所記載之套組，其中前述裝置為具有一海綿之一施用器。
  27. 如請求項20所記載之套組，其中前述裝置為具有一刷子之一施用器。
  28. 如請求項20所記載之套組，其中前述如請求項1所記載之組成物呈凝膠、泡沫或乳劑形式。
  29. 如請求項20所記載之套組，其中前述如請求項1所記載之組成物呈凝膠形式。
  30. 一種裝置，其包含如請求項1所記載之組成物及一貼片。
  31. 如請求項30所記載之裝置，其中前述貼片包含一背襯。
  32. 如請求項30所記載之裝置，其中前述貼片包含一黏著劑。
  33. 如請求項30所記載之裝置，其中前述貼片包含用前述如請求項1所記載之組成物塗佈的一積層體。
  34. 如請求項30所記載之裝置，其中前述貼片包含呈固 體形式之前述如請求項1所記載之組成物。
TW105102626A 2015-01-28 2016-01-28 組成物、促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法、包括該組成物之套組及裝置 TW201636045A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562108865P 2015-01-28 2015-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201636045A true TW201636045A (zh) 2016-10-16

Family

ID=56544320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105102626A TW201636045A (zh) 2015-01-28 2016-01-28 組成物、促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法、包括該組成物之套組及裝置

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201636045A (zh)
WO (1) WO2016123317A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012016575A2 (pt) * 2010-01-06 2016-04-12 Orf Liftaekni Hf composição para cuidado da pele/dermatológica, fator de crescimento heterólogo produzido por planta, e, método para fabricar um produto tópico
US8783451B2 (en) * 2011-02-18 2014-07-22 Allergan, Inc. Unit dose breakable vial with integrated brush applicator
EP2709588B1 (en) * 2011-05-15 2021-08-25 Acerus Biopharma Inc. Controlled release nasal testosterone gels, methods and pre-filled multi-dose applicator systems for pernasal administration
EP2968757A4 (en) * 2013-03-15 2016-10-12 Prometheon Pharma Llc DEVICES, SYSTEMS AND METHOD FOR THE TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF CONNECTIONS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016123317A1 (en) 2016-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mali An updated review on transdermal drug delivery systems
Rastogi et al. Transdermal drug delivery system: An overview
JP2009542657A (ja) ゲルの形態でのロピニロール含有薬学的組成物、その使用
Jasti et al. Transdermal and Topical drug delivery systems
US20070196325A1 (en) Compositions and methods for dermally treating infections
CA3072016C (en) Transdermal drug delivery system
US11801221B2 (en) Lipid vesicle compositions with penetration enhancing agents
CN101123948A (zh) 眼科用固体外用药剂
Lather et al. Proniosomal gel-mediated transdermal delivery of bromocriptine: in vitro and ex vivo evaluation
Ibrahim Spray-on transdermal drug delivery systems
JP2007510628A (ja) 親水性薬剤の経皮投与の促進
TW201636045A (zh) 組成物、促進或增強受試者之局部毛髮飽滿度及厚度或毛髮生長之方法、包括該組成物之套組及裝置
Lunter et al. Progress in Topical and Transdermal Drug Delivery Research—Focus on Nanoformulations
AU2016362979A1 (en) Systems and methods for transdermal drug delivery
WO2016044750A1 (en) Topical formulations of growth factors
US20240156756A1 (en) Topical wipe containing nifedipine and lidocaine
WO1999007355A1 (fr) Preparation contenant de l'idebenone pour administration par voie percutanee
JP6949321B2 (ja) 経皮吸収促進剤
Wollina et al. Treatment of Psoriasis: Novel Approaches to Topical Delivery. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Sep 30; 7 (18): 3018-3025
Krishnarajan et al. RECENT APPROACHES OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW
Tarakaramarao et al. Transdermals as Novel Drug Delivery System: A Review
Lodhi et al. PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE ORODISPERSIBLE FILM
Deshpande In vitro diffusion studies for the assessment & optimization of the drug release from various dermatological formulations of hydroxyzine hydrochloride
Bahe et al. ETHOSOMES: A POTENTIAL CARRIER FOR ENHANCING TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
Armstrong et al. Addicks, WJ, see Chiang, C.-M.(49) 109 Amagase, H., see Murakami, T.(49) 173 Anders, R. and P. Merkle, H. Evaluation of laminated muco-adhesive patches for buccal drug delivery (49) 231