JP2023550422A - 非水性ゲル組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬的活性剤の投与、特に医薬的活性剤の経鼓室投与に有用である非水性ゲル組成物を開示する。該非水性ゲル組成物は、以下：‐該組成物の全重に基づいて85～95重量%の量で存在する、ヒマシ油、‐該組成物の全重に基づいて2～6重量%の量で存在する、オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）、‐該組成物の全重に基づいて1～6重量%の量で存在する、少なくとも1つの増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、を含み、そしてここで、‐25℃の温度にて該組成物の粘度は、1400～2400mPas、好ましくは1400～1800mPasである。

Description

技術分野と従来技術
本発明は、特に、医薬的活性剤の担体として有用な、新規非水性ゲル組成物に関する。本発明はまた、この非水性ゲル組成物を含む放出デバイス、及び医薬組成物又は薬剤の成分としてのこの非水性ゲル組成物の使用に関する。
それらの粘度特性のため、ゲル組成物は、医薬的活性剤の局部的及び経口適用のための担体として使用されることが多い。ゲル組成物の投与に重要であることは、例えば、一方では、十分な注射針通過性、すなわち、シリンジから分注される、及び/又は吸い込まれる能力、を可能にし、そして、その一方で、特に、有機組織にて単回投与後に、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、体温前後の有機組織にて該組成物の良好な接着を可能にする、比粘度特性である。
そのため、体温前後にてゲル化温度を提供するのに十分な量でコポリマーを主に含む、特性温度にて粘度を変化させる、熱可逆性水性ゲル組成物が使用されことが多い。
しかしながら、良好な粘度特性にもかかわらず、水性ゲル組成物は、それらの医薬的活性剤がゲルでの懸濁液として投与できない場合、比較的乏しい水溶解特性を有する医薬的活性剤を担持することができないといった不都合を示す。
非水性ゲル組成物は、比較的乏しい水溶解特性を有する前記医薬的活性剤のために、担体としての良好な代替手段を提供する。さらに、それらの親油性のため、非水性ゲル組成物は、医薬的活性剤が少なくとも細胞膜を一部通り抜ける可能性を付与できる。
しかしながら、良好な注射針通過性と有機組織における良好な接着を可能にする粘度特性に関して言えば、従来の非水性ゲル組成物はそれらの熱可逆性特性を欠いている。
特に、内臓におけるゲル組成物の投与のために、シリンジを用いて医薬組成物を投与する必要がある。さらに、目、耳、鼻、口、口唇、膣、尿道口及び肛門などの内臓は、接着(粘膜接着)を困難にする粘液又は粘膜によって大部分が被覆されている。
そのため、従来の非水性ゲル組成物は、良好な注射針通過性を可能にするであろう適切な粘度特性と、有機組織における良好な接着の両方を促進することができない。
熱可逆性水性ゲル組成物は、EP3501521A1やWO2019210107から知られている。対応する組成物は、薬物誘発性聴器毒性の治療又は予防のための、シスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン又はコルチコステロイド、特にデキサメタゾン又はJNK(c-Jun N末端キナーゼ)阻害剤のような医薬的活性剤を含む。
US20180000950A1では、治療薬、トリグリセリド、及び少なくとも1つの粘度調節剤を含む非水性ゲル組成物が記載されている。トリグリセリドは、耳内への注射のための治療薬を安定化させるのに十分な量で存在する。好ましくは、少なくとも1つの粘度調節剤は二酸化ケイ素である。
様々な疾患の治療における使用のための非水性熱可逆性ゲルを含むいくつかの特許文献、例えば、WO2014076569A2やEP0530965A1、が存在する。
EP0530965A1では、少なくとも1つの生殖ホルモン薬、少なくとも1つの親油性担体及び界面活性剤を含む組成物の経鼻適用が記載されている。さらに、その組成物は、コロイド状二酸化ケイ素である、粘度特性調整剤を含む。
US2013150410A1では、耳内への無菌医薬組成物の経鼓室投与を含む、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、浮動性めまい、回転性めまい及び耳鳴りから成る群から選択される耳の障害を治療する方法が記載されている。その組成物は、耳内へのイオンチャンネル調節剤の徐放が少なくとも5日間の期間にわたって起こるように、多粒子イオンチャンネル調節剤を含む。
US2019038469A1では、内耳への治療用組成物の送達のためのシステムを特許請求している。さらに、管腔を有する送達シースと、該送達シースの管腔を通して挿入されるように構成されたカニューレを含むシステムが記載されている。そのカニューレは、治療用組成物の送達のための管腔と、該組成物が正円窓膜に接着するような正円窓膜への治療用組成物の送達のために鼓膜に穴を開けるための遠位チップとを有する。さらに、その組成物は、内耳障害を治療するための治療薬と、カニューレを通して注射されている間、治療用組成物が液体で存在できるようにするチキソトロピー性材料とを含む。
従来のゲル組成物と比較して優れた特性を有する、新規ゲル組成物を提供することが、本発明の目的である。
上記の目的と更なる目的は、請求項1に記載の非水性ゲル組成物、請求項9に記載の放出デバイス、及び請求項10に記載の医薬組成物又は薬剤における使用のための非水性ゲル組成物によって解決される。好ましい実施形態は、従属クレームにおいて定義される。好ましいが必然ではなく、前記非水性ゲル組成物は、従属クレームで定義されるように、特に経鼓室投与に好適であり、かつ、比較的乏しい水溶性を有する医薬的活性剤を含む。
本発明は、非水性ゲル組成物であって、以下の
‐該組成物の全重に基づいて85～95重量%の量で存在する、ヒマシ油、
‐該組成物の全重に基づいて2～6重量%の量で存在する、オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）、
‐該組成物の全重に基づいて1～6重量%の量で存在する、少なくとも1つの増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、
を含み、そしてここで、
‐25℃の温度にて該組成物の粘度が、1400～2400mPas、好ましくは1400～1800mPasである、
非水性ゲル組成物を提供する。
図1は、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)のインビトロ溶解データ(装置US Paddle II、37℃)を図示的に示す(最初、3カ月及び6カ月)。 図2は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)のインビトロ溶解データ(装置US Paddle II、37℃)を図示的に示す(最初及び3カ月)。 図3は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)のモルモットにおける医薬的活性剤レベルの薬物動態学的(pk)試験を図示的に示す。 図4は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)を用いたモルモットにおける医薬的活性剤レベルの試験(内耳組織、平均値)を図示的に示す。 図5は、本発明の非水性ゲル組成物に使用する化合物Bバッチの粒子径分布(PSD)の例を図示的に示す(Master Sizerの結果)。 図6は、2～8℃にて6カ月にわたり保存したシリンジ内の、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物に関する安定性データを示す。 図7は、25℃/60%r.h.(相対湿度)にて6カ月にわたり保存したシリンジ内の、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物に関する安定性データを示す。 図8は、剪断応力を用いた、0.6%及び6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の粘度を図示的に示す。 図9は、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル処方のインビトロ溶解プロファイル(装置US Paddle II、37℃)を図示的に示す。 図10は、25℃におけるF1～F3、F5及びF6(V1、V2、V3、V5、V6として明細書中に列挙)の粘度計測を図示的に示す。 図11は、37℃におけるF1～F3、F5及びF6(V1、V2、V3、V5、V6として明細書中に列挙)の粘度計測を図示的に示す。
この組成物では、ヒマシ油は、親油性担体の機能を有し、かつ、オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）は、界面活性剤の機能を有する。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物は、無菌である。
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物は、オレオゲルである。
請求項及び全般的な説明に使用される用語は、次のようにして定義される。
「非水性組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、水を含まないか又は実質的に水を含まない組成物を意味する。
「オレオゲル（oleogel）」という用語は、本明細書で使用される場合、脂質、特に、脂肪、ベースの粘弾性特性を有する半固体非水性ゲル組成物を意味する。
「親油性担体」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬的活性化合物の送達の過程に使用される基質、好ましくは親油性基質を意味し、そしてそれは、様々な親油性の医薬的活性剤の投与を改善するのに役立つ。
「界面活性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物中の二液間又は液体と固形物の間表面張力を下げ、そして、分散液の形成を可能にするか又は支援する、及び該組成物の湿潤性を改善する化合物を意味する。その界面活性剤はまた、洗浄剤、乳化剤、及び発泡剤としても作用し得る。
「増粘剤」という用語は、本明細書で使用される場合、その他の性能を実質的に変更させずに、液体組成物の粘度特性を増強する物質を意味する。好ましくは、増粘剤は、粘着性がある内部構造、特にゲルを形成するゲル化剤(gallant)として作用し、そのため、ゲル化剤としても知られている。
「耳の部位又は構造」という用語は、本明細書で使用される場合、耳部、特に耳の中耳部、又は耳の構造、特に耳の正円窓構造を意味し、ここで、前記の耳の構造は、前記の耳部の一部である。
「経鼓室投与（transtympanic administration）」という用語は、本明細書で使用される場合、中耳における、特に、正円窓膜上への投与のための、鼓膜を通り抜けた中耳内への注射を意味する。ここで、前記の正円窓膜上への投与は、正円窓膜を越えた拡散を容易にするためである。
「持続可能放出ゲル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの医薬的活性化合物を含むゲル組成物を意味し、そしてそれは、肉体、特に人体、及びその組織内への、少なくとも1つの医薬的活性化合物の、均等な、持続的かつ制御された遊離、特に放出を提供する。
「多粒子」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの医薬的活性剤の複数の粒子を意味し、ここで、該粒子は、同じサイズ又は異なったサイズのものである。
「微粉化」という用語は、本明細書で使用される場合、μm単位で計測される粒子までサイズが縮小された、物質、特に医薬的活性剤を意味する。
「無菌」という用語は、本明細書で使用される場合、生きた病原体又は微生物を含まない、特に無菌を意味する。
「粘膜接着」という用語は、本明細書で使用される場合、目、耳、鼻、口、口唇、膣、尿道口及び肛門などの粘液又は粘膜によって大部分が被覆された有機組織における接着を意味する。
「熱可逆性ゲル」という用語は、本明細書で使用される場合、特性温度にてその粘度特性が変化するゲル組成物を意味する。この熱的挙動は、ゲルの特性が、反復された加熱及び冷却によって影響を受けないこと、並びにゲルの粘度が、その初期状態へと可逆的であること、を含む。
本発明の好ましい実施形態において、25℃の温度での本発明の非水性ゲル組成物の粘度は、1400～2300mPas、より好ましくは1600～2000mPasである。1700～1800mPasの最後に言及された粘度の範囲内が、より一層さらに好まれる。
本発明によると、37℃の温度での本発明の非水性ゲル組成物の粘度は、好ましくは500～1200mPas、より好ましくは700～1000mPasである。
従来のゲル組成物とは対照的に、本発明の非水性ゲル組成物には、特性温度にてその粘度が変化する、熱可逆性ゲル組成物を提供する利点がある。
前記の熱可逆性粘度特性は、それを局所投与のための医薬組成物又は薬剤に特に有用にする、粘度を有する非水性ゲル組成物を提供する。15℃～25℃の(医薬的)室温での注射針通過性、すなわち、シリンジから分注される及び/又はその中に吸い込まれる能力、に十分である粘度、並びに、例えば、有機組織における単回投与後、特に、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、体温前後、通常35℃～38℃にて、有機組織における局所投与のための組成物の良好な接着を可能にする粘度、が提供される。
これは、シリンジを用いて組成物を投与する必要性と良好な接着、特に良好な粘膜接着の必要性の両方を前提とした、内臓におけるゲル組成物の投与にとって特に有利である。
本発明の非水性ゲル組成物は、18～27ゲージ(バーミンガムゲージ)、より好ましくは20～23ゲージ、特に20ゲージの好適な針直径を介して適用されるのに有用な粘度及びゲル構造を含むことが好ましい。本発明の非水性ゲル組成物はまた、例えば、内耳及び/又は中耳への、20μL～200μLの少容量で適用されるのに好適でもある。
本発明によると、通常、粘度は、粘度計、特にレオメーターを用いて計測される。レオメーターは、通例、加えた力に対応する液体、懸濁液又はスラリーの流動特性を計測する実験手段である。一般的な装置タイプは、いわゆる剪断レオメーターであり、そこでは、剪断応力が対応する材料に適用される。本発明による非水性ゲル組成物の粘度を計測するのに使用されるデバイスは、Brookfield(AMETEK Brookfield)製のレオメーターである。
本発明の別の実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物は、好ましくはコポリマーを含めたポリマーを含まない。
本発明の別の実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物のヒマシ油は、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、トリグリセリドエステル、及びその混合物を含む群から選択される少なくとも1つの更なる親油性担体、好ましくは少なくとも1つのグリセリドエステルを含み得、ここで、好ましくはグリセリドエステルはトリグリセリドエステルである。
本発明によると、少なくとも1つのトリグリセリドエステルは、少なくとも1つの不飽和又は飽和、好ましくは不飽和の、好ましくは、16～20個のC原子、好ましくは18個のC原子の鎖長を有する脂肪酸を含む。
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも1つの脂肪酸は、リシノール酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、パルミチン酸(palmic acid)を含む群から選択されることが好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態において、少なくとも1つの更なる親油性担体は、18個のC原子を含有する脂肪酸の鎖長を有する3つの不飽和脂肪酸を含むトリグリセリドエステルを含むことが好ましく、ここで、該脂肪酸はリシノール酸である。
本発明によると、少なくとも1つのグリセリドエステルを含む少なくとも1つの更なる親油性担体は、アーモンド油、亜麻仁油、キャノーラ油、トウモロコシ油、綿実油、パーム油、ラッカセイ油、ケシ油、ダイズ油及びその混合物を含む群から選択されることが好ましい。
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも1つのグリセリドエステルを含む少なくとも1つの更なる親油性担体は、天然油、合成油、半合成油及びその混合物を含む群から選択される。
本発明の別の実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物のオレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）は、オレオイルマクロゴールグリセリド、アシルグリセロール、レシチン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリグリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物を含む群から好ましくは選択される少なくとも1つの更なる界面活性剤を含み得る。
先に記載した界面活性剤、特にオレオイルマクロゴールグリセリドは、本発明の非水性ゲル組成物において、疎水性粒子、好ましくは疎水性医薬的活性剤粒子の均一分布を確実にするための、該組成物の湿潤性を改善するのに特に有用である。
本発明によると、オレオイルマクロゴールグリセリドは、好ましくはLabrafil（登録商標）、より好ましくはLabrafil（登録商標）M 1944 CSである。Labrafil（登録商標）M 1944 CSは、オレオイルポリオキシ-6-グリセリドである。
Labrafil（登録商標）は、Gattefosseの登録商標である。Labrafil（登録商標）シリーズとしては、Labrafil（登録商標）M 1944 CS、Labrafil（登録商標）M2125CS(リノレオイルポリオキシル-6グリセリド)及びLabrafil（登録商標）M2130CS(ラウロイルポリオキシル-6グリセリド)が挙げられる。
本発明によると、少なくとも1つの増粘剤は、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素である。本発明の別の実施形態において、少なくとも1つの増粘剤は、ステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、メソ多孔性二酸化ケイ素及びその混合物を含む群から選択されることが好ましい。
上記の増粘剤、特にコロイド状二酸化ケイ素は、特に有機組織における単回投与後に、特に少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、体温前後(通常35～38℃)にて有機組織における本発明の非水性ゲル組成物の接着特性を改善するのに特に有用である。
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも1つの増粘剤は、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素である。
本発明の別の好ましい実施形態において、少なくとも1つの増粘剤は、好ましくは溶解されないが、本発明の非水性ゲル組成物中に分散される。その結果、チキソトロピー性ゲル構造が得られ、そして、特定の剪断応力が該組成物に適用されるときに、一定期間にわたり高い粘度を示す非水性ゲル組成物をもたらす。
本発明によるヒマシ油は、本発明の非水性ゲル組成物中に、該組成物の全重に基づいて、85～95重量%の量で、好ましくは91～94重量%の量で、より好ましくは94重量%の量で存在する。
好ましい実施形態において、少なくとも1つの更なる親油性担体は、5%未満の量でヒマシ油中に存在する。
本発明によると、オレオイルマクログリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）は、本発明の非水性ゲル組成物中に、該組成物の全重に基づいて、2～6重量%の量で、好ましくは3,5重量%の量で存在する。
好ましい実施形態において、少なくとも1つの更なる界面活性剤は、5%未満の量で、オレオイルマクログリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）中に存在する。
非水性ゲル組成物中の界面活性剤、特にオレオイルマクログリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）の量は、一方では、良好な湿潤性を確保するのに重要であるが、その一方で、該非水性ゲル組成物の接着特性にマイナスに影響を及ぼさないことがわかった。先に記載のとおり、少なくとも1つの界面活性剤、特にオレオイルマクログリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）の量は、該非水性ゲル組成物の良好な湿潤性と良好な接着を保証するのに特に有用であることがわかった。
本発明によると、少なくとも1つの更なる増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素は、本発明の非水性ゲル組成物中に、該組成物の全重に基づいて、1～6重量%の量で、好ましくは2重量%の量で存在する。
先に記載の本発明の非水性ゲル組成物中に含まれる少なくとも1つの増粘剤、特にコロイド状二酸化ケイ素の量は、室温にて該組成物の十分な注射針通過性を提供するのに特に有用である(上記を参照のこと)。
本発明の非水性ゲル組成物が、有機組織における単回投与後に、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、好ましくは内臓における投与後、特に経鼓室投与後、治療的有効量の医薬的活性剤のインビボにおける徐放を提供するのに特に有用であることがわかった。
本発明によると、本発明の非水性ゲル組成物は、好ましくは少なくとも1つの医薬的活性剤をさらに含む。
本発明のある実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物は、好ましくは持続可能放出ゲルであり、そしてそれは、少なくとも1つの医薬的活性化合物を含み、そしてそれは、特に有機組織において、単回投与後、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間、より好ましくは少なくとも1カ月の期間にわたり、体内、特に人体内への、少なくとも1つの医薬的活性化合物の均等な、持続的な及び制御された遊離、特に放出を提供する。
本発明によると、少なくとも1つの医薬的活性剤は、好ましくは、活性剤を含め、組成物の全重に基づいて、0.05～10重量%、好ましくは0.1～10重量%、より好ましくは0.5～5重量%、より好ましくは0.6%又は3重量%、あるいは3～10重量%、好ましくは6～10重量%の量で存在する。
先に記載の少なくとも1つの医薬的活性剤の量は、有機組織における単回投与後に少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、本発明の非水性ゲル組成物から医薬的活性剤を放出する、持続可能放出ゲルを提供するのに特に有用であることがわかった。
本発明によると、少なくとも1つの医薬的活性剤は、0.01～100μm、好ましくは5～80μm、より好ましくは20～50μmの平均粒子径を有することが好ましい。
「平均粒子径」という用語は、本明細書で使用される場合、その寸法、特に直径、好ましくは平均直径が0.01～100μm、好ましくは5～80μm、より好ましくは20～50μmの範囲内にある粒子を意味する。このような関係において、「直径」という用語は、球状粒子の場合において、球の直径、すなわち、球の半径の2倍を意味すると理解されるものとする。非球粒子の場合、「直径」という用語は、該粒子の円周に沿った2点が互いに取り得る可能な限り長い距離と理解されるものとする。
平均粒子サイズ分布は、レーザー回折によって得られることが好ましい。レーザー回折計測中、レーザビームが分散粒子サンプルを通過し、そして、散乱光の強度で角度の変化が計測される。大きい粒子はレーザビームに対して小角で光を散乱させ、そして、小さい粒子は大きい角度で光を散乱させる。次に、角散乱強度データは分析されて、光散乱のMie理論を使用することで散乱パターンを作り出した粒子のサイズを計算した。粒子径は、体積が同等な球の直径として報告される。該測定値のために特に使用されるMastersizer3000(Malvern Panalytical製)の折り畳み光学設計は、単独の光学測定パスを使用して、10nmから最大3.5mmの粒子径計測範囲を提供する。Mastersizer3000は、赤色及び青色光源を用いた連続した測定値の組み合わせを使用して、全体の粒子径範囲にわたって計測する。
先に記載した少なくとも1つの医薬的活性剤の平均粒子径は、非水性ゲル組成物中の少なくとも1つの医薬的活性剤の均一な分布を得るのに特に有用であることがわかった。
本発明のある実施形態において、少なくとも1つの医薬的活性剤の所望の粒子径は、粉砕、ボールミリング、高圧均質化、均質化、微粉化又は記載した方法の少なくとも2つの組み合わせによって得られることが好ましい。
さらに、先に記載した少なくとも1つの医薬的活性剤の粒子径に起因して、有機組織における投与後の本発明の組成物から身体への少なくとも1つの医薬的活性剤の取り込みは、医薬的活性剤を含む他の従来のゲル組成物と比較して特に有利である。本発明の非水性ゲル組成物から身体への医薬的活性剤の有利な取り込みに起因して、従来のゲル組成物と同じ治療的効果を達成するために、組成物中のより少ない量の医薬的活性剤しか必要としない。
「身体への医薬的活性剤の取り込み」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳類の体内、特にヒト及び/又は動物体内への、並びに/或いは哺乳類の体、特にヒト及び/又は動物の体の、特に外リンパ及び/又は内リンパへの、医薬的活性剤の取り込みを意味する。
本発明の一実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物は、医薬的活性剤の濃度に基づいて、医薬的活性剤の多粒子懸濁液を含む。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物は、医薬的活性剤の溶液を含むことが好ましい。
本発明によると、少なくとも1つの医薬的活性剤は、室温(22～26℃)にて<1mg/mL、好ましくは<0.1mg/mLの(低い)水溶解性を有することが好ましい。
医薬的活性剤の難溶解性は、特に内臓における投与後、例えば、経鼓室投与後、特に体の外リンパ及び/又は内リンパにおける、体内への医薬的活性剤の取り込みにマイナスに影響する。結果として、治療効果は、単回投与によって達成できず、そうではなく、所望の時間間隔にわたる医薬的活性剤の持続的な取り込みを得るのに好適なゲル組成物中の医薬的活性剤の固有の難溶解性を使用する局所的なデポー製剤が開発されるなければならなかった。
本発明の非水性ゲル組成物は、特に局所投与のために、先に記載した(低い)溶解性を有する医薬的活性剤を担持するために特に有用であることの利点を示す。さらに、本発明の非水性ゲル組成物は、特に有機組織における単回投与後、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、医薬的活性剤の持続的な取り込みを得るための局所的なデポー剤を形成するように投与されることができる。
本発明の好ましい実施形態において、少なくとも1つの医薬的活性剤は、好ましくは、難溶解性特性と高透過性特性を含む、生物薬剤学分類システムのクラスII(BCSクラスII)物質であり、ここで、その分類法は生物薬剤学分類(BCS)システムに基づいている。
BCSシステムは、難溶解性を有する医薬的活性剤のより十分な特性評価のために導入された。BCSシステムは、医薬的活性剤の溶解性と透過性に基づく4つのカテゴリを区別する。
本発明によると、少なくとも1つの医薬的活性剤は、以下の式(I)：
Figure 2023550422000001
 ｛式中、
‐Rは、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル基、又は非置換若しくは置換チエニル基であり、ここで、前記置換チエニル基又はフェニル基は、好ましくは少なくとも1つのF原子、Cl原子、Br原子若しくはI原子を含む群から選択される、少なくとも1つのハロゲン、より好ましくは少なくとも1つのF原子又は少なくとも1つのCl原子、で置換され、及び
‐R１は、F、SF５、CF３又はOCF３である｝
を有することが好ましい。
本発明によると、少なくとも1つの医薬的活性剤は、以下：
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、又は
(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドの立体異性体若しくは互変異性体、
特に、
鏡像異性体(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、又は
ラセミ混合物(1SR,2SR,4RS)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメチル(trifluormethyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
p-クロロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
p-クロロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
p-フルオロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
p-フルオロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
p-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、及び
p-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
を含む群から選択されることが好ましい。
先に列挙した医薬的活性剤は、カリウムチャンネル開口薬として、特に、Kv7.4カリウムチャンネルの開口薬として好ましくは機能する化合物群に属し、そのため、アルツハイマー病やパーキンソン病のような異常なカリウム活性に関係する障害の治療に特に有用である。更なる障害は、うつ病、躁病及び統合失調症のようなてんかん又は認知精神障害などの神経学的状態である。特に、カリウムチャネルが、コルチ器官の外有毛細胞(OHC)の正常機能に重要な役割を果たすことが知られている。そのため、先に列挙した医薬的活性剤は、例えば、聴器毒性誘導薬物を用いた治療前の、難聴の治療及び/又は予防のための有望な候補薬である。
先に記載の医薬的活性剤、特に(1SR,2SR,4RS)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、(以降、化合物Aと呼ばれる)、その鏡像異性体(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(以降、化合物Bと呼ばれる)は、室温(22～26℃)にて、<1mg/mL、好ましくは<0.1mg/mLの水中での(低い)溶解性を示し、そのため、BCSクラスII原薬に分類される。
本発明によると、非水性ゲル組成物が好まれ、ここで：
‐ヒマシ油は、該組成物の全重に基づいて85～95重量%の量で存在し、
‐オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）は、該組成物の全重に基づいて2～6重量%の量で存在し、
‐少なくとも1つの増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素は、該組成物の全重に基づいて1～6重量%の量で存在し、
‐25℃の温度にて該組成物の粘度が、1400～2400mPas、好ましくは1400～1800mPasであり、そして
‐少なくとも1つの医薬的活性剤は、以下：
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、又は
(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドの立体異性体若しくは互変異性体、
特に、
鏡像異性体(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、又は
ラセミ混合物(1SR,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメチル(trifluormethyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
(1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
p-クロロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
p-クロロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
p-フルオロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
p-フルオロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
p-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、及び
p-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
を含む群から選択される。
先に触れた組成物が、有機組織における単回投与後、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたる化合物の徐放を提供する、本発明の非水性ゲル組成物から体内への医薬的活性剤の接着及び粘度特性、並びに取り込みに関して特に有利であることがわかった。
本発明は放出デバイス、特にシリンジをさらに提供し、ここで、該放出デバイスには、特許請求した及び先に定義した非水性ゲル組成物が充填される。
本発明のある実施形態において、放出デバイスは、特に経鼓室投与のための、20μL～200μLの少容量の本発明の非水性ゲル組成物を適用するのに好適である経鼓室投与に好適な針、好ましくは18～27ゲージ(バーミンガムゲージ)、より好ましくは20～23ゲージ、特に20ゲージの直径を有する針に接続されていることが好ましい。
本発明の別の実施形態において、放出デバイスは、好ましくはCycloOlefinPolymer(COP)シリンジであり、そしてそれは、含まれる製造プロセスから何らかの残留ガラス粒子を含むリスクを負うことがない利点を示す。
本発明の別の実施形態において、放出デバイスは、ストッパーとプランジャーを含んでいるのが好ましい。
さらに、放出デバイスは、輸送中のシリンジの何らかの損傷を回避するのに特に有用である、シリンジホルダー、特にプラスチック又は段ボールのシリンジホルダーを含んでいるのが好ましい。
本発明の更なる実施形態において、放出デバイス、特にシリンジは、無菌の、本発明の非水性ゲル組成物を無菌条件下で充填されるのが好ましい。
特に非水性ゲル組成物に関する放出デバイスの更なる特徴及び利点に関して、先の説明を全体として参照する。
最後に、本発明は、医薬組成物又は薬剤における使用のための、特許請求及び先に定義した少なくとも1つの医薬的活性剤を含む非水性ゲル組成物を提供し、ここで、好ましくは、前記使用は、内耳疾患の予防又は治療のためのものであり、ここで、好ましくは、前記非水性ゲル組成物は、経鼓室投与のために提供される。
本発明のある実施形態において、少なくとも1つの医薬的活性剤を含む非水性ゲル組成物は、特に単回投与後、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり耳内、好ましくは内耳内への医薬的活性剤の徐放を提供する、経鼓室投与を介して投与されることが好ましい。先に記載した粘度のため、本発明の非水性ゲル組成物は、これだけに限定されるものではないが、誘発性難聴や薬物性聴器毒性を含めた耳の障害の治療のための、特に経鼓室投与のための、医薬的活性剤の徐放に特に有用である。
加えて、有利なことに、本発明の非水性ゲル組成物は、特に液滴としての投与に好適な、十分に調整された粘度とゲル構造を示す。経鼓室投与に続いて、組成物は、好ましくは、正円窓膜又はアジュバント粘液上に、特に液滴の形態で接着するので、中耳及び/又は正円窓膜から取り除かれることなく、そしてそのため、有機組織における単回投与後、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも5日間の期間にわたり、医薬的活性剤の徐放を提供し、その結果、患者の耳内への頻繁な経鼓室投与を回避する。
特に非水性ゲル組成物に関する使用の更なる特徴及び利点に関して、先の説明を全体として参照する。
本発明の更なる特徴と利点は、従属クレームの内容に関連して以下の実施例から明確になる。個々の特徴は、本発明の一実施形態において、単独で又は組み合わせのいずれかで実現される。好ましい実施形態は、本発明の例示及びより十分な理解に役立つにすぎず、いかなる形であっても本発明を制限すると理解されるべきではない。
実験室スケールの試験：
医薬的活性剤として(1SR,2SR,4RS)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(化合物A)又は(1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(化合物B)を試験に使用した。
医薬的活性剤を、その使用前に乳鉢/乳棒システムで適切な粒子径まで粉砕する。
その後、粉砕した医薬的活性剤を、界面活性剤と激しく混合し、ほぼ完全に含水した医薬的活性剤粒子を得る。その混合を、二重ジャケットガラス反応器で実施する。その後、(約50℃にて)予熱した親油性担体を、激しい混合下で段階的に加える。懸濁液を、医薬的活性剤の均質な懸濁を確実にするのに適切な時間にわたり撹拌する。最後に、増粘剤を、それが完全に分散し、かつ、非水性ゲル組成物が形成されるまで、約50℃にて撹拌下で慎重に加える。最終的な非水性ゲル組成物をガラス瓶に入れ、そして、含まれている空気の気泡を、減圧下(最初約150～80 mbar、続いて約18～20mbar)で取り除く。充填が実施される場合、最終的な非水性ゲル組成物を、充填システムを用いて、適切なサイズ(例えば、0.5、1.0、2.25、3.0ml)の透明な、例えば、ルアーロックCycloOlefinPolymer若しくはCycloOlefinCopolymer(COP又はCOC)シリンジ又はＩ型ガラスシリンジ、の中に充填し、最後に、ストッパーを、非水性ゲル組成物の上に配置して、シリンジを閉じる。そのシリンジを、使用まで適切な条件下で(例えば、2～8℃又は≦25℃にて)水平又は垂直で保存する。
無菌状態下でのパイロットスケールの試験：
すべての操作を、アイソレーターシステムを介して無菌環境でおこなう必要がある。そのプロセスを始める前に、無菌の出発物質を調製する必要がある。加えて、バイオバーデンのためのサンプルを、材料の滅菌前に採取しなければならない。
添加剤Labrafil（登録商標）M 1944 CSと精製ヒマシ油を、インラインでそれぞれ2つのフイルターカプセルを用いた無菌濾過で滅菌する。0.65μm及び0.2μmを有する一層から成るポリエーテルスルホン(PES)膜が最適であると判断したが、しかし同様に、他の膜が使用されてもよい。濾過前後のフィルター完全性試験を実施する。それぞれの個々のフィルターを試験する。無菌濾過前の完全性試験を水で湿らせた膜で実施する。無菌濾過を実施する前に、その水を取り除く。無菌濾過材料の適切な事前流出量を廃棄する。
無菌濾過が完了したとき、濾過膜の完全性試験をもう一度実施する。
濾過を容易にするために、ヒマシ油及びLabrafil（登録商標）M 1944 CSを約50～55℃に予熱する。濾過は、製造が始まる直前に実施する必要がある。
オレオゲル中の活性医薬成分の濃度によって、活性医薬成分(API)を、ヒマシ油とLabrafil（登録商標）M 1944 CSの混合物に加え、そして、無菌濾過した。活性医薬成分の濃度がオレオゲルの可溶化制限を超えている場合、ヒマシ油とLabrafil（登録商標）M 1944 CSは、別々に無菌濾過する必要があり、かつ、活性医薬成分にガンマ線照射しなければならず、その後、ヒマシ油とLabrafil（登録商標）M 1944 CSの無菌濾過混合物に無菌環境において添加する。
二酸化ケイ素は、製造前にその無菌状態を得るためにガンマ線照射される必要がある不溶性の固体である。活性医薬成分は、高い、溶解限度に及ぶ濃度の場合に、ガンマ線照射するしかない。バッチ生産に必要な量を、現在のバッチサイズに必要とされる、正確な質量であらかじめ秤量し、その後、ガンマ線照射した。照射済物質が入ったコンテナを、製造開始まで保存する。
油性マトリックス中の活性医薬成分の溶液の場合には、以下の製造ステップを適用する：
オレオゲルの製造を、二重にジャケットをかぶせたガラス反応器内で実施する。第1ステップでは、Labrafil（登録商標）M 1944 CSとヒマシ油を約50～55℃にて予混合し、そして、活性医薬成分をこの混合物中に溶解する。その後、この混合物を、ジャケットをかぶせたガラス反応器内に無菌濾過する(溶液1)。反応器を約50～55℃に予熱する。
すべての二酸化ケイ素が水を含む前の分散液の高粘度を避けるために、無菌二酸化ケイ素の分散は素早く実施されなければならない。全量の二酸化ケイ素を溶液1に分散させた後に、該組成物の均質化を、Ultra-Turraxを使用して完了し、そして、更に撹拌する。
ガラス反応器内でそのまま実施する、取り込まれた空気の除去を、その後実施する。好適な真空ポンプへの接続、そして、反応器と無菌エアフィルタを備えたとの分離後に、その除去を、特定の期間にわたり減圧(約25mbar)を適用することによって実施する。その減圧は、沸騰の遅延を避けるために気泡の立ち上がりを慎重に制御しながらおこなう必要がある。
最後に、ガラス反応器を、好適な充填ポンプに接続する。シリンジの充填を実施し、そして最後に、ストッパーの取り付けを実施する。シリンジを、それらのネスト内に戻し、そして、アイソレータから取り外す。
シリンジを、意図した少容量(例えば、100μl)の正確な適用を裏付ける2つのマークを用いた透明なラベルで標識する。
非水性ゲル組成物の例
数種類の実験室スケールのバッチを、医薬的活性剤の添加あり又はなしで先に記載した一般手法に従って製造した。以下の表1～3は、いくつかの関連バッチの概説を示す：
Figure 2023550422000002
Figure 2023550422000003
Figure 2023550422000004
Capmul（登録商標）はアシルグリセロールである。Capmul（登録商標）GMO50はモノオレイン酸グリセロールである。Capmul（登録商標）はABITECの登録商標である。Capmul（登録商標）シリーズとしては、Capmul（登録商標）GMO50、Capmul（登録商標）708G(グリセリルモノカプリレート)、Capmul（登録商標）MCM(中鎖、モノ及びジグリセリド)及びCapmul（登録商標）MCM C8(グリセリルモノカプリレート)、Capmul（登録商標）PG-8(プロピレングリコールモノカプリレート)、Capmul（登録商標）PG-12(プロピレングリコールモノラウラート)、Capmul（登録商標）PG-2L(プロピレングリコールジラウラート)、並びにCapmul（登録商標）S12L(ラウロイル乳酸ナトリウム)が挙げられる。
SILSOL（登録商標）は、6035メソ多孔性二酸化ケイ素であり、かつ、W. R. Grace & Co.-Connの製品である。
別の実施形態において、最終的な選択組成物を伴った実験室スケールバッチを、先に記載したとおり製造した。代表的な例として、2種類のバッチを記載する：
実験室スケールバッチA
バッチサイズ：約250g
濃度：0.6%の有効成分化合物B
組成物(表4)
Figure 2023550422000005
実験室スケールバッチB
バッチサイズ：約250g
濃度：6.0%の有効成分化合物B
組成物(表5)
Figure 2023550422000006
無菌条件下のパイロットスケールバッチを、先に記載したとおり製造した。例として、2種類の代表的なバッチを記載する：
パイロットスケールバッチA
バッチサイズ：約2200g
濃度：0.6%の有効成分化合物B
組成物(表6)
Figure 2023550422000007
パイロットスケールバッチB
バッチサイズ：約2200g
濃度：6.0%の有効成分化合物B
組成物(表7)
Figure 2023550422000008
流体力学及び注射針通過性の測定結果
粘度を、Brookfield RST Cone Plate Rheometerを用いて計測する。定速回転を用いた500 1/sの剪断速度を、使用し得る。好適な計測時間は120秒である。計測温度として、25℃と37℃を使用する。
サンプルの調製と計測のために、レオメーターをサーモスタットにより所望の測定温度まで予熱する。次に、サンプル(0.6ml)を、目盛り付きピペット、Eppendorf Pipette又はレオメーターの測定ギャップの完全な充填を達成するのに好適なシリンジによって、サンプルプレート上に滴下して入れた。余分なサンプル物質を取り除いた後に、そのサンプルもまた、所望の温度まで予熱し、そして、計測する。
更なる実施形態において、先に列挙した製剤バッチの一部を、接着特性、粘度及び注射針通過性について試験した：
Figure 2023550422000009
F1～F6の相対粘度値は、以下のとおりである：
Figure 2023550422000010
別の実施形態において、特に、ヒマシ油、オレオイルマクロゴールグリセリド(Labrafil（登録商標）M 1944 CS)及び二酸化ケイ素(Aerosil（登録商標）Pharmaとしても知られているAerosil 200PH、Evonik Operations GmbHの製品)を含有する非水性ゲル組成物を、注射針通過性及び接着試験に供した：
Figure 2023550422000011
化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の粒子径分布(PSD)
いくつかの実施形態において、医薬的活性剤のPSD(粒子径分布)を、Malvern MasterSizer 2000又は3000(分散媒体としての水中、1500rpmのスターラー速度、Mieプレゼンテーション)を用いて計測して、以下の結果を得た(表11)。有効成分のPSDは、非水性ゲル組成物において不変のままであった。粉砕したバッチの一部を、図5中の完全PSDプロファイルを用いて報告する：
Figure 2023550422000012
数種類の実験室スケールバッチを、オレオイルマクロゴールグリセリドLabrafil（登録商標）の添加あり又はなしで、かつ、医薬的活性剤(API)の添加あり又はなしで、先に記載した一般手法に従って製造する。以下の表11a及び11bには、数種類の関連バッチの概説を示す。表11a及び11bは、本発明の非水性ゲル組成物中のLabrafil（登録商標）が、Capmul（登録商標）を超える利点を有して、より良好な注射針通過性及びより良好な流出傾向を有する組成物をもたらすことを示す。
Labrafil（登録商標）を含むバッチF6、F2、F7b及び6は、(約25℃にて)23G針を用いた適用中に軽い又は中程度の抵抗がある組成物をもたらし、そのため、シリンジからの分注及び/又はシリンジ内への吸い込みが簡単である。比較すると、Capmul（登録商標）を含むバッチF7a、F10aI、F8b及び7は、(約25℃にて)23G針を用いた適用中に抵抗がない組成物をもたらし、そのため、それらは該シリンジに高い圧力を加えることなく該シリンジから垂れ出すので、使用中に適用するのにそれほど好適ではない。
有機組織における組成物の接着をシミュレートする接着試験における液滴の流出傾向を試験するとき、類似の結果を得た。Labrafil（登録商標）を含むバッチF6、F2、F7b及び6は、低流出傾向を有する組成物をもたらし、そのため、有機組織への接着に好適である。Capmul（登録商標）を含むバッチF7a、F10a、F8b及び7は、高いか又は中程度の流出傾向を有する組成物をもたらし、そのため、特に単回投与後、少なくとも3日間の期間にわたる有機組織への接着に関して、それほど好適ではない。
接着試験のために、それぞれの組成物の液滴をペトリディッシュ上に乗せた。次に、そのペトリディッシュを、その液滴の見込まれる流出効果を確認するために垂直に置いた。加えて、その後、その液滴の見込まれる剥落効果を確認するために、水で満たしたペトリディッシュ上に、更なる液滴を乗せた。
Figure 2023550422000013
Figure 2023550422000014
滅菌
以下の状態を、二酸化ケイ素に使用した：
起源：６０Co
包装：X線照射耐性キャップを備えた褐色ガラス瓶又はHDPE(High Density Poly Ethylene)瓶をドライアイス中で包装した
照射線量：25～50kGy(標準範囲)
ヒマシ油とLabrafil（登録商標）又はヒマシ油/Labrafil混合物の無菌濾過のために、PESフィルターを使用した。無菌環境のために、ISO 5クラス資格を有するアイソレータを使用した。二酸化ケイ素と最終生成物の無菌を、有効なPh.Eur(European Pharmacopoeia)法を用いて立証した。
ガンマ線照射前後の活性成分の不純物プロファイル
いくつかの実施形態において、化合物Bの不純物プロファイルを、ガンマ線照射前後にHPLCによって調査し、そして、冷却するためにドライアイスを使用する場合に、ガンマ線照射(標準条件)が活性成分の品質にわずかしか影響しないことを立証した。
Figure 2023550422000015
溶解プロファイル
更なる実施形態において、インビトロにおける溶解を、3%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を伴った、37℃にて、pH7.4(リン酸緩衝生理食塩水(PBS))にて100rpmでSotax T7スマートUSパドルシステムを用いて試験した。定義した量の様々な非水性ゲル組成物を、時計皿(直径8cm)上に均一に広げ、その時計皿を溶解容器の底に置いた。結果を、図1、2及び9で見本となるように報告するか、又は安定性サンプルのために以下で表にする。
安定性
別の実施形態において、本発明の非水性ゲル組成物の安定性を調査した。結果を、表4及び表5に記載の0.6%の非水性ゲル組成物処方に関する見本となるように報告する。示した結果は、2～8℃及び25℃/60%の相対湿度にて調査区間にわたる優れた安定性を立証する。
薬物動態学的プロファイル
モルモットでの試験
適用
100μLの単回投与として経鼓室適用
動物の仕様
種：Dunkin Hartley Guinea Pig
性別：雌
実験群と用量
群：時点毎に3匹
用量：100μLの0.6% 非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)又は100μLの6% 非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)/動物/耳
開示したものに関するより十分な理解のために、図式的若しくは図示的、又は単なる非限定的な例が、本発明の実施形態の実用的な事例を示す、いくつかの図面を添付する。
図1は、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)のインビトロ溶解データ(装置US Paddle II、37℃)を図示的に示す(最初、3カ月及び6カ月)。
図2は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)のインビトロ溶解データ(装置US Paddle II、37℃)を図示的に示す(最初及び3カ月)。
図3は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)のモルモットにおける医薬的活性剤レベルの薬物動態学的(pk)試験を図示的に示す。
図4は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物(表4及び表5に記載)を用いたモルモットにおける医薬的活性剤レベルの試験(内耳組織、平均値)を図示的に示す。
図5は、本発明の非水性ゲル組成物に使用する化合物Bバッチの粒子径分布(PSD)の例を図示的に示す(Master Sizerの結果)。
図6は、2～8℃にて6カ月にわたり保存したシリンジ内の、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物に関する安定性データを示す。
図7は、25℃/60%r.h.(相対湿度)にて6カ月にわたり保存したシリンジ内の、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物に関する安定性データを示す。
図8は、剪断応力を用いた、0.6%及び6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の粘度を図示的に示す。
図9は、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル処方のインビトロ溶解プロファイル(装置US Paddle II、37℃)を図示的に示す。
図10は、25℃におけるF1～F3、F5及びF6(V1、V2、V3、V5、V6として明細書中に列挙)の粘度計測を図示的に示す。
図11は、37℃におけるF1～F3、F5及びF6(V1、V2、V3、V5、V6として明細書中に列挙)の粘度計測を図示的に示す。
図1は、次のように説明される：図1は、1カ月(1M)及び3カ月(3M)にわたる、2～8℃及び25℃/60r.h.での保存後の、US Paddle II法による37℃にて22時間にわたる、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の一定の放出プロファイルを実証する。単独及びn=3の平均値を、最初の放出プロファイル(MWt0)と比較して提示する。
「放出されたAPI」とは「放出された活性医薬成分」を意味する。
図2は、次のように説明される：図2は、3カ月(3M)の期間にわたり2～8℃で保存した、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物に関する、2時間にわたる50℃での熱処理と、それに続く、15分間にわたる超音波(US)処理(可能な再均質化)の効果、並びに最初の放出プロファイル(MWt0)と比較したUS-パドル装置による37℃での溶解プロファイルに対する影響、を実証する。
図3は、次のように説明される：図3は、6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物のモルモットの組織及び外リンパにおける、ng/ml単位での医薬的活性剤の濃度レベルのpk試験を示し、>150時間の期間にわたる徐放効果を実証する。
図4は、次のように説明される：図4は、平均値として6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物のモルモットの組織及び外リンパにおける、nM単位での医薬的活性剤の濃度レベルのPK試験を示し、>150時間の期間にわたる徐放効果を実証する。
図5は、次のように説明される：図5は、手動粉砕サンプルに関するそれぞれ4.4若しくは6.5ミクロンのd10値、それぞれ18若しくは32ミクロンとd50値及びそれぞれ44若しくは72ミクロンのd90値(上及び中央の例示)、並びに微粉化サンプル向けのジェットミルを使用した微粉化サンプルに関する3.4ミクロンのd10値、12.4ミクロンのd50値及び26.3ミクロンのd90値(下の例示)が報告された、本発明の非水性ゲル組成物に使用される化合物Bバッチの粒子径分布(PSD)(MasterSizerの結果)の例を図示的に示す。
図6は、次のように説明される：図6は、2～8℃にて6カ月にわたり保存し、そして、提示したパラメーターの記述、(HPLCによる)アッセイ、粘度、(HPLCによる)分解及び37℃での溶解(US Paddle Typ II)に対して分析した、シリンジ内の、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の安定性データを示し、調査期間にわたる非水性ゲルの良好な安定性を実証する。
図7は、次のように説明される：図7は、25℃/60%r.h.にて6カ月にわたり保存し、そして、提示したパラメーターの記述、(HPLCによる)アッセイ、粘度、(HPLCによる)分解及び37℃での溶解(US Paddle Typ II)に対して分析した、シリンジ内の、0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の安定性データを示し、調査期間にわたる非水性ゲルの良好な安定性を実証する。
図8は、次のように説明される：図8(上の図形)は、剪断応力を用いた20℃～25℃の温度での0.6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の粘度を図示的に示し、そして、応力増加及び応力減少曲線がほとんど同一であることを実証し、従って、約2100～2200mPa*sの初期値から、粘度が、チキソトロピー性培地と可逆性影響の典型として増加した剪断速度(応力)を伴った、約1500～1600mPa*sの定常状態レベルまで減少していることを立証する。
図8(下の図形)は、剪断応力を用いた20℃～25℃の温度での6%の化合物Bを含有する非水性ゲル組成物の粘度を図示的に示し、そして、約71500mPa*sの最初値から、粘度が、チキソトロピー性培地の典型として増加した剪断速度(応力)を伴った、約1500mPa*sの定常状態レベルまで減少しているが、しかし、剪断速度が減少したときに、長期間にわたり剪断効果を維持し、かつ、低粘度レベル(化合物Bの高添加に起因)に留まることを立証する。
図9は、次のように説明される：図9は、0.6%の化合物Bを含有する2種類の非水性ゲル製剤のインビトロ溶解プロファイル(装置US Paddle II、37℃)、並びに放出プロファイルに対する該組成物中の界面活性剤の変更の効果を図示的に示す(表1及び2を参照のこと；起源バッチとしてV5はF5と同一であり、かつ、V9eはF9eと同一である)。
図10は、次のように説明される：図10は、25℃における表1のF1、F2、F3、F5及びF6(V1、V2、V3、V5及びV6として明細書中に列挙)の粘度計測を図示的に示す。F1、F2、F3、F5及びF6の組成物は、V1、V2、V3、V5及びV6と同一である。この図面のとおり変更した割り付けは、新しい実験に関連する。グラフは、非水性ゲルの組成に対する粘度増加の依存関係を示す。
先の説明と一致して、粘度測定を、25℃の温度にて、Brookfield RST-CPS(Cone Plate)レオメーターを用いておこなった。500 1/sの剪断速度を使用した。
図11は、次のように説明される：図11は、37℃におけるF1、F2、F3、F5及びF6(V1、V2、V3、V5及びV6として明細書中に列挙)の粘度計測を図示的に示す。F1、F2、F3、F5及びF6の組成物は、V1、V2、V3、V5及びV6と同一である。この図面のとおり変更した割り付けは、新しい実験に関連する。グラフは、非水性ゲルの組成に対する粘度増加の依存関係を示す。図10で先に説明したのと同じ装置及び条件(しかし37℃)を使用した。

Claims (10)

  1. 非水性ゲル組成物であって、以下：
    ‐該組成物の全重に基づいて85～95重量%の量で存在する、ヒマシ油、
    ‐該組成物の全重に基づいて2～6重量%の量で存在する、オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）、
    ‐該組成物の全重に基づいて1～6重量%の量で存在する、少なくとも1つの増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、
    を含み、そしてここで、
    ‐25℃の温度にて該組成物の粘度が、1400～2400mPas、好ましくは1400～1800mPasである、
    非水性ゲル組成物。
  2. 前記非水性ゲル組成物が、少なくとも1つの医薬的活性剤をさらに含み、好ましくは前記少なくとも1つの医薬的活性剤が、該組成物の全重に基づいて、0.05～10重量%、好ましくは0.1～10重量%、より好ましくは0.5～5重量%の量で存在する、請求項1に記載の非水性ゲル組成物。
  3. 前記少なくとも1つの医薬的活性剤が、0.01～100μm、好ましくは5～80μm、より好ましくは20～50μmの平均粒子径を有する、請求項2に記載の非水性ゲル組成物。
  4. 前記少なくとも1つの医薬的活性剤が、室温にて<1mg/mL、好ましくは<0.1mg/mLの(低い)水溶解性を有する、請求項2又は請求項3に記載の非水性ゲル組成物。
  5. 前記少なくとも1つの医薬的活性剤が、以下の式(I)：
    Figure 2023550422000016
     ｛式中、
    ‐Rは、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル基、又は非置換若しくは置換チエニル基であり、ここで、前記置換チエニル基又はフェニル基は、好ましくは少なくとも1つのF原子又は少なくとも1つのCl原子で置換され、及び
    ‐R１は、F、SF５、CF３又はOCF３である｝
    を有する、請求項2～4のいずれか一項に記載の非水性ゲル組成物。
  6. 前記少なくとも1つの医薬的活性剤が、以下：
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメチル(trifluormethyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    p-クロロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
    p-クロロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
    p-フルオロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
    p-フルオロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
    p-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、及び
    p-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
    を含む群から選択される、請求項5に記載の非水性ゲル組成物。
  7. 請求項6に記載の非水性ゲル組成物であって、ここで：
    ‐ヒマシ油が、該組成物の全重に基づいて85～95重量%の量で存在し、
    ‐オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）が、該組成物の全重に基づいて2～6重量%の量で存在し、
    ‐少なくとも1つの増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素が、該組成物の全重に基づいて1～6重量%の量で存在し、
    ‐25℃の温度にて該組成物の粘度が、1400～2400mPas、好ましくは1400～1800mPasであり、そして
    ‐少なくとも1つの医薬的活性剤が、以下：
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメチル(trifluormethyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    p-クロロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
    p-クロロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
    p-フルオロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
    p-フルオロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
    p-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、及び
    p-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
    を含む群から選択される、非水性ゲル組成物。
  8. 請求項6に記載の非水性ゲル組成物であって、以下：
    ‐該組成物の全重に基づいて85～95重量%の量で存在する、ヒマシ油、
    ‐該組成物の全重に基づいて2～6重量%の量で存在する、オレオイルマクロゴールグリセリド、好ましくはLabrafil（登録商標）、
    ‐該組成物の全重に基づいて1～6重量%の量で存在する、少なくとも1つの増粘剤、好ましくは二酸化ケイ素、より好ましくはコロイド状二酸化ケイ素、並びに
    ‐以下：
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメチル(trifluormethyl))ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    (1S,2S,4R)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、
    p-クロロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
    p-クロロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
    p-フルオロ-N-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ベンズアミド、
    p-フルオロ-N-(4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ベンズアミド、
    p-クロロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、及び
    p-フルオロ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド、
    を含む群から選択される少なくとも1つの医薬的活性剤、
    から成り、ここで、
    ‐25℃の温度にて該組成物の粘度が、1400～2400mPas、好ましくは1400～1800mPasである、
    非水性ゲル組成物。
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の非水性ゲル組成物が充填される、放出デバイス、特にシリンジ。
  10. 医薬組成物又は薬剤における使用のための請求項1～6のいずれか一項に記載の非水性ゲル組成物であって、ここで、好ましくは、前記使用が、内耳疾患の予防又は治療のためのものであり、ここで、好ましくは、前記非水性ゲル組成物が、経鼓室投与（transtympanic administration）のために提供される、非水性ゲル組成物。
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