JP2021508331A - 眼投与のためのw/o/wマイクロエマルジョン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月19日に出願された米国特許仮出願第62/607429号および2018年9月7日に出願された第62/728564号に対して優先権を主張するものであり、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
原発開放隅角緑内障(POAG)は、世界的に、緑内障症例の90%を占める。これは、不可逆的失明の主因である。POAGは、網膜神経節細胞のアポトーシス細胞死から生じる進行性視神経損傷を特徴とする。眼圧(IOP)上昇は、この疾患における視野喪失の一因となる最も重要な危険因子のうちの1つである。定常状態IOPは、毛様体(CB)による眼房水(AH)生成と、線維柱帯網(TM;通常経路)、および程度は低いが、ブドウ膜強膜経路すなわち非通常経路を介するAH排出とのバランスによってもたらされる。AHの流入と流出のインバランスは、IOPの変化につながる。POAGとIOPの両方は高度に遺伝性である。ヒトでは、IOPの遺伝率は約55%であると推定される。さらに、IOP上昇およびPOAGの遺伝的危険性は部分的に共有されるが、POAGと関係があるいくつかの遺伝子座はIOPと関係がなかった。したがって、IOPをモジュレートする遺伝子変異体の特定は、治療介入のための重要な洞察および新しい標的を提供する可能性がある。
一局面では、本開示は、
(a)内部乳化剤内に包含される水溶液を含む非連続的内部相;
(b)内部相を包含する連続的油相;および
(c)油相を包含する外部乳化剤
を含む、マイクロエマルジョン(ME)を提供する。
(a)非連続的(分散した)油相;および
(b)油相を包含する乳化剤
を含む、マイクロエマルジョン(ME)を提供する。
引用するすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(a)内部乳化剤内に包含される水溶液を含む非連続的内部相;
(b)内部相を包含する油相;および
(c)油相を包含する外部乳化剤
を含む、マイクロエマルジョン(ME)が開示される。
(a)(i)製剤の0%〜約7%w/wの濃度の水;
(ii)製剤の約6%〜約13%w/wの濃度の油;
(iii)製剤の約1%〜約13%w/wの濃度のcapryol 90;および
(iv)製剤の約1%〜約13%w/wの濃度のレシチン
を含む、製剤の約0.1%〜約40%を構成する一次油中水型(w/o)相、ならびに
(b)(i)製剤の約0.1%〜約25%w/wの濃度のlabrasol;
(ii)製剤の約0.1%〜約25%w/wの濃度のCremophor EL;
(iii)製剤の0%〜約45%w/wの濃度のプロピレングリコール;および
(iv)製剤の約10%〜約99.7%w/wの濃度の水
を含む、製剤の50〜99.9%を構成する外部水相。
(a)(i)製剤の2%〜約7%w/wの濃度の水;
(ii)製剤の約6%〜約9%w/wの濃度の油;
(iii)製剤の約3%〜約9%w/wの濃度のCapryol 90;および
(iv)製剤の約3%〜約9%w/wの濃度のレシチン
を含む、製剤の約0.1%〜約40%を構成する一次油中水型(w/o)相、ならびに
(b)(i)製剤の約5%〜約9.5%w/wの濃度のlabrasol;
(ii)製剤の約5%〜約9.5%w/wの濃度のCremophor EL;
(iii)製剤の5%〜約25%w/wの濃度のプロピレングリコール;および
(iv)製剤の約30%〜約56%w/wの濃度の水
を含む、製剤の50〜99.9%を構成する外部水相。
(a)非連続的(分散した)油相;および
(b)油相を包含する乳化剤
を含む。
本発明者らは、複数の年齢コホートにおけるBXDファミリーの大きなサブセットの全体にわたって、IOPを体系的に測定した。発現定量的形質遺伝子座(QTL)マッピング、相関解析(直接的および部分的ピアソン検定)、ならびに一塩基多型(SNP)の解析に基づくストリンジェントな段階的詳細化を使用して、本発明者らは、IOPをモジュレートする候補遺伝子を特定することができ、マウスおよびヒトの遺伝的データを使用して候補遺伝子を検証することができる。第5染色体遺伝子座内の、IOPをモジュレートする候補遺伝子変異体を決定するために、以下のストリンジェントな判定基準を使用した:(1)遺伝子がピークeQTLの信頼区間内に位置すること;(2)遺伝子がシスモジュレーションを有すること;(3)直線相関および部分的ピアソン相関解析の両方を使用して、BXD系統の全体にわたる遺伝子の発現レベルがIOP上昇と有意に相関していること;(4)IOPのモジュレーションにおけるその役割を説明することができるネットワーク内の遺伝子機能;(5)遺伝子が、その遺伝子の領域に/その遺伝子の領域の近くに、親系統間で配列変異体を有すること;(6)遺伝子が眼で発現しており、IOPのモジュレーションと関係がある領域に局在していること;(7)GWASまたは標準的連鎖研究のいずれかによって、遺伝子がヒトPOAGおよび/またはIOP上昇と関係があること;ならびに(8)遺伝子が緑内障またはその治療と生物学的関連を有すること。第5染色体におけるQTLピーク内で、シス調節されている25個の位置的遺伝子候補が存在した。本発明者らの上記の判定基準を使用して、カルシウムチャネル電位依存性α2δ1サブユニット(Cacna2d1)が、単一の最良位置的候補として明らかになった(r=0.440;P=0.0003)(図1)。
原発開放隅角緑内障(POAG)は、世界的に、緑内障症例の90%を占める。これは、不可逆的失明の主因である。眼圧(IOP)上昇は、POAGにおける視野喪失の一因となる最も重要な危険因子である。IOPは、眼房水の生成と排出との間のバランスによってもたらされる。堅固に保たれるIOPの重要性のために、その低減は緑内障に対する第一選択治療である。緑内障の有病率および社会に与えるその影響にもかかわらず、現在の医薬品は、IOP上昇を引き起こす根底にある病態生理に対処せず、IOPモジュレーションに関連する遺伝的変異にも対処しない。さらに、その短い半減期および短い角膜滞留時間のために、これは、複数回の局所適用を毎日必要とし、このことは、患者服薬遵守が不十分であることと関係がある。本発明者らは、1日1回の投与、およびより良好な患者服薬遵守を可能にするであろう、プレガバリン(例示的なIOP低下薬物)を送達するための新規な持続放出局所生体接着性マイクロエマルジョン(ME)製剤を開発した。
生体接着性多層MEハイドロゲルの製剤化は3工程で達成した。第1の工程は、異なる三相ダイアグラムの構築による一次油中水型(w/o)MEの形成を含んでいた。第2の工程は、生成された一次w/o MEの親水性界面活性剤水溶液(すなわち、高い値の親水性親油性バランス(HLB)を有する界面活性剤)へのさらなる乳化をともなっていた。最後の工程は、生体接着性ポリマーを組み入れることを含んでいた。
一次w/o MEは、通常、油相、水相、単一界面活性剤または界面活性剤混合物からなる。効率的にMEを生成することができる、各成分の適切な比を決定するために、油相としてLabrafac lipophile WL 1349を、水相として脱イオン水を、および以下の界面活性剤:capryol 90;labrasol、cremophor EL;transcutol P;gelucire 50/13;gelucire 44/14;geluccire 43/01;またはダイズレシチンからの単一界面活性剤(三相ダイアグラムの場合)または界面活性剤混合物(擬似三相ダイアグラムの場合)を使用して、複数の三相および擬似三相ダイアグラムを構築した。
いくつかの三相ダイアグラムを構築した。図12に表すダイアグラムを選択し、なぜならば、これが最大のME領域を有しているからである。このダイアグラムから1箇所(他の箇所も同様に機能したであろうが)を選択し、多層水中油中水型(w/o/w)MEの製剤に使用した。すべての三相ダイアグラムは、0〜100%の各成分(水、界面活性剤/界面活性剤混合物および油)のパーセント比を使用して構築した。選択したw/o MEは、20%水+30%油(labrafac lipophile WL 1349)+50%界面活性剤混合物(capryol 90およびダイズレシチン、1:1)からなっていた。この箇所の選択は、必要とされる用量で薬物を溶解させることができるその内部相に可能な限りの高い量の水を有する安定なw/o一次エマルジョンを得ることに基づいた。選択した薬物濃度は0.6%である。最終的な多層w/o/w MEを調製するために、滴定法を使用して、高いHLBを有するいくつかの界面活性剤をスクリーニングして、多層w/o/w MEの製剤中で十分に機能するものを決定した。試験した界面活性剤は、cremophor EL、labrasol、tween 80、ポロキサマー188、およびbrij 97であった。これらの界面活性剤は、単独で、または互いに、もしくは他の共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはグリセリンと組み合わせて使用することができる。これらの界面活性剤の異なる濃度の水溶液を調製した。ME形成の終わりとマイクロエマルジョン形成の始まりを示す最初の混濁が現れるまで、連続撹拌下で、以前に選択したw/oをこれらの溶液に滴加した。これらの界面活性剤の中で、labrasolは、ウサギの眼に刺激を与える可能性があるので、10%を超える濃度で使用しなかった。Labrasolは、他の界面活性剤と組み合わせて(10%labrasol+10%cremophor EL+30%プロピレングリコール)使用した。この組み合わせを使用して、組み入れられたw/o MEの量は3.7gmであった。選択した界面活性剤系を表1に強調する。
外部水相は、10%labrasol、10%cremophor EL、および30%プロピレングリコールを蒸留水に溶解させることによって調製した。生体接着性ポリマー(CARBOPOL(登録商標)981、アルギン酸ナトリウム、またはキトサン)を、先に調製した界面活性剤溶液に浸漬し、一晩膨潤させた。最終的な透明な多層w/o/w MEハイドロゲル(図15)が得られるまで、先に調製した一次薬物装填w/oをこの粘性ポリマー溶液に滴下して組み入れた。表2は試験した3種のME製剤の化学組成を収載する。
インビトロ特性評価
プレガバリンMEハイドロゲルのインビトロ特性評価は以下を含んでいた:薬物放出研究、細胞毒性研究、粘性測定、粘膜付着研究、ならびに粒径およびゼータ電位測定。
半透性再生セルロース膜(分子量カットオフ5,000 Da)を有する1500μlのファストマイクロ平衡ダイアライザー(fast micro-equilibrium dialyzer)(Harvard Apparatus Co., Holliston, MA)を使用して、異なる製剤からのプレガバリンの徐放挙動をPBS(pH7.4)中で研究した。35℃および50rpmのサーモスタット制御振盪機中でダイアライザーを維持した。24時間にわたって所定の時間間隔で試料を取り出し、これを、その薬物含有量についてHPLCによって解析した。試験した製剤は、0.6%プレガバリンを含む、CARBOPOL(登録証)、アルギネート、キトサンおよび水を含む、4種の対照製剤に加えて、0.6%プレガバリンを含む、CARBOPOL(登録商標)ME、アルギネートME、およびキトサンMEであった。放出プロファイル(図16)は、すべての対照製剤が3〜8時間内で薬物含有量の100%を放出する急速な放出挙動を示したことを示す。その一方で、試験したMEは、24時間まで続く徐放挙動を示した。
公知のプロトコールに従ってMTTアッセイ方法を使用して、眼用製剤のインビトロ細胞毒性を試験した。手短に言えば、不死化ヒト角膜縁上皮細胞(HCLE)を200μlの増殖培地を含む96ウェルプレート(18,000細胞/ウェル)に播種し、乱すことなしに、(37℃ および5%CO2)で一晩維持して、これをウェルの底面に付着させた。翌日、培地を除去し、増殖培地中の製剤溶液200μlと置き換えた。24時間にわたって製剤を細胞と絶えず接触させ、次いで、200μlの(1mg/ml)MTT溶液と置き換えた。プレートを(37℃および5%CO2)で4時間維持して、細胞がMTTを紫色のホルマザン結晶に還元させることを可能にした。4時間後に、MTT溶液を200μlのDMSOに置き換えて、ホルマザンの結晶を溶解させた。マイクロプレートリーダー分光光度計を使用して、プレートのUV吸光度を570nmで測定した。試験した製剤についての細胞生存率を、それらの吸光度値を使用して、陰性対照(未処理細胞)の吸光度のパーセンテージとして、以下の式:
に従って、計算した。
以前に発表されたプロトコールに従ってBrookfieldコーンプレート型回転粘度計を使用して、製剤の粘性を測定した。500マイクロリットルの各製剤をコーンとプレートとの間に設置し、1分間平衡化させて、運転温度にした。測定は35℃±0.5で行った。実験は3回反復し、結果は平均±SEMとして計算した。図18は、CARBOPOL(登録商標)を含む製剤が、より長い時間にわたって眼の内部に製剤をとどまらせる最も高い粘性値を持っていたことを示す。この向上した角膜接触時間は、IOP低下効果を長引かせ、薬物の徐放を助長すると考えられる。
既に発表されている方法(Gallo EEHaJM 1990. A simple rheological method for the in vitro assessment of mucin-polymer bioadhesive bond strength. Pharmaceutical research 7(5):491-495;Mayol L, Quaglia F, Borzacchiello A, Ambrosio L, La Rotonda MI 2008. A novel poloxamers/hyaluronic acid in situ forming hydrogel for drug delivery: rheological, mucoadhesive and in vitro release properties. Eur J Pharm Biopharm 70(1):199-206;Tayel SA, El-Nabarawi MA, Tadros MI, Abd-Elsalam WH 2013. Promising ion-sensitive in situ ocular nanoemulsion gels of terbinafine hydrochloride: design, in vitro characterization and in vivo estimation of the ocular irritation and drug pharmacokinetics in the aqueous humor of rabbits. Int J Pharm 443(1-2):293-305)を使用して、製剤の粘膜付着力を評価した。手短に言えば、予熱した製剤(35℃)を胃ムチンの15%分散体(35℃)と1:1の比で混合した。35℃でBrookfieldコーンプレート型回転粘度計を使用して、製剤、ムチン、およびこれらの混合物の粘性を測定した。以下の式:
を使用して、混合物の粘性の変化を生体接着力に変換した。
適切な試料希釈(粒径およびPDIについて1:100、ならびにゼータ電位について1:1000)後、ゼータサイザーナノZSを使用して、製剤の粒径、PDI、およびゼータ電位を測定した。MEのゼータサイザーデータを少なくとも3回の読み取りの平均±SEMとして表3に収載する。粒径データは、すべての製剤が、非常に狭い粒径分布で、極めて小さな粒径(<20nm)を持っていたことを示す。本発明の一局面では、この極めて小さな粒径は、局所眼用製剤に有用であり、なぜなら、これは、患者を悩まし、医薬品を使用するための患者の服薬遵守に影響を及ぼす可能性がある、ざらついた感覚を引き起こさず、極めて小さな粒径が、受動拡散によって角膜を通る薬物浸透を向上させることができるからである。ゼータ電位の電荷は使用したポリマーによって異なっており、これは、キトサンについて正であり、CARBOPOL(登録商標)MEおよびアルギネートMEの両方について負であった。
異なる製剤についての角膜薬物透過性研究のために、改変フランツ拡散セルを使用した。改変フランツ拡散セルは、球状組織(すなわち、角膜)に適した球状接合部を介して互いに結合している2つの垂直に接続したチャンバー(ドナーチャンバーおよびレセプターチャンバー)からなる。ドナーチャンバーの容量は0.5mlであり、レセプターチャンバーの容量は5mlであった。レセプターチャンバーを、磁気撹拌子を用いて50rpmで撹拌して、チャンバーの内容物の連続的な混合を可能にした。2つのチャンバー間の接合部の開口部は直径9mmであり、ここで、角膜組織を固定し、薬物を拡散させることが可能になった。100マイクロリットルの各製剤をドナーチャンバーに入れた。レセプターチャンバーを5mlのBSS-Plus(平衡塩類溶液-plus)で満たし、細胞全体を温水ジャケットで取り囲んで、温度を35℃に保った。6時間の全期間にわたって1時間ごとにレセプターチャンバーから0.5mlの試料を取り出し、35℃に保たれた新鮮なBSS-Plusに置き換えた。標準的なHPLCプロトコールを使用して、採取した試料をその薬物含有量についてアッセイした。実験は6回反復し、結果は平均±SEMとして計算した。各製剤について、6時間にわたって角膜を通って透過した累積量をプロットし、データを図20に示した。プレガバリンはBCSクラスI薬物であり、これは、プレガバリンが高度に透過性であり、高度に可溶性である薬物であることを意味する。図20および表4は、MEを含まない製剤(プレガバリン/水およびプレガバリン/CARBOPOL(登録商標))が、MEを含む製剤よりも高い透過率を持っていたことを示す。これは、角膜を通って急速に透過するという、薬物の天然の能力が理由であり、それ自体が与えられた場合、経時的な薬物の徐放を可能にしない。MEを含むすべての製剤は、プレガバリン単独よりも低い透過率を持っていた。MEおよび薬物を含む任意の製剤を使用することによって、徐放が可能である。ME製剤を比較すると、すべての試験した製剤の中で、CARBOPOL(登録商標)を含む製剤が最も低い透過率を持っていることが分かった。本実験により、MEが、1日1回の適用のためにプレガバリン放出を持続することができるというインビトロ放出データが確証された。
製剤の安全性
ダッチベルトウサギ(n=3)の右眼の下結膜嚢に100μlの各製剤を組み込むことによってME製剤の安全性を試験し、一方で、左眼は対照として扱った。刺激の任意の徴候、例えば、赤味、流涙、結膜腫張、または角膜腫張について、毎時間、眼を検査した。実験の終わりに、すべてのウサギの眼に対して細隙灯検査を行った。図21は、ME製剤の適用後の細隙灯検査の例示的な写真である。図は、刺激の徴候が検出されなかったことを示し:角膜は透明であり、かつ腫張はなく、水晶体は透明であり、眼房水は細胞も発赤もなく透明であった。
単回投与応答設計を使用して、製剤のIOP低下効果を判定した。ダッチベルト(DB)ウサギ(n=3)を本研究に使用し、研究の間、各ウサギに、薬物を加えた製剤100μlを右眼の下結膜嚢に与え、一方で、左眼は、100μlのブランク製剤を与えることによって対照として扱った。製剤の適用直前(ベースライン)で、およびそのベースライン値に戻るまで所定の時間間隔で、Tonopen(Tono-pen AVIA Vet, Reichert)を使用して、眼圧(IOP)を測定した。
プレガバリンCARBOPOL(登録商標)MEが、多回投与後に、低減されたレベルでIOPを保つことができたかどうかを判定するために、タキフィラキシー研究を21日間行った。3週にわたって毎日午前8時に、1滴のプレガバリンが装填されたME製剤をダッチベルトウサギの右眼に滴下注入し、ブランクMEを左眼に滴下注入した。1日目および21日目は1〜2時間ごとにIOPを測定したが、すべての他の日は、1日あたり2回IOPを測定した。図24は、薬物を加えた眼のIOPは、1日目のTmaxで30.7%低減したことを実証する。IOPは、ベースラインIOPに向けて戻り始めたが、それでも最初の投与を受けてから24時間後までに20.5%低減した(図25)。ME製剤の2回目の投与を受けた後、IOPは、研究の継続期間の全体を通して、12〜13mmHgの間の正常な生理的範囲に保たれた(図24および26)。
ガバペンチノイド薬物ファミリーの他のメンバーもIOPの低減に効力があるかどうかを判定するために、C57Bl/6Jマウスにおいて、2%HPMC粘性点眼剤中の0.9%のプレガバリン、0.9%の2-フェニルグリシン、および0.9%のガバペンチンの効力を比較した。
マーケットリーダーIOP低下薬物と比較して本発明者らのプレガバリンME製剤がどうであるかを判定するために、Lumigan 0.01%を本発明者らの同じダッチベルトウサギ製剤で評価した。ヒトでは、Lumiganは就寝前に投与される。本発明者らは、午前9時および午後9時での投与を評価した。午前9時(図30)および午後9時(図31)の両方で投与されたウサギでは、Lumiganまたはビヒクルで治療したIOPに差はなかった。投与の時間は、IOP低下応答の欠如に影響を及ぼさなかった。したがって、本発明者らのプレガバリンMEは、マーケットリーダーのIOP低下滴より劣っていない。
本発明者らのプレガバリンCARBOPOL(登録商標)MEが他の水溶性薬物に適合するかどうかを判定するために、同一の方法を使用して、リバビリンを装填したCARBOPOL(登録商標)MEを合成し、特性評価した。リバビリンは、呼吸系発疹ウイルス感染症、C型肝炎、およびウイルス性出血熱を治療するのに使用される抗ウイルス性医薬品である。これは、眼のウイルス感染症、例えば、角膜上皮の疾患である単純ヘルペス性角膜炎を治療するのにも使用することができる。リバビリンは合成ヌクレオシド類似体である。その化学名は1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドであり、その実験式はC8H12N4O5であり、分子量は244.21である。リバビリンは白色の結晶性粉末である。これはプレガバリンのように水に溶けやすい。
プレガバリンについて上で詳しく述べられている同一の方法を使用して、異なる製剤からのリバビリンの徐放挙動を研究した。放出プロファイル(図32)は、すべての対照製剤が、3〜4時間以内に薬物含有量の100%を放出する急速な放出挙動を示したことを実証する。これに対して、試験したMEは24時間まで続く徐放挙動を示した。
プレガバリンについて上で詳しく述べられている同一の方法を使用して、MTTアッセイ方法によって、製剤のインビトロ細胞毒性を試験した。図33は、製剤は、治療量で、角膜上皮細胞に対して安全であり、無毒であることを示す。実験は、各製剤について8回反復し、結果は平均±SEMとして計算した。
プレガバリンについて上で詳しく述べられている同一の方法を使用して、製剤の粘性を測定した。図34は、CARBOPOL(登録商標)を含む製剤が、より長い時間にわたって眼の内部に製剤をとどまらせる最も高い粘性を持っていたことを示す。
プレガバリンについて上で詳しく述べられている同一の方法を使用して、製剤の粘膜付着力を評価した。実験は3回反復し、結果は平均±SEMとして計算した。図35は、最も高い生体接着性はCARBOPOL(登録商標)を含む製剤に存在したことを示す。
プレガバリンについて上で詳しく述べられている同一の方法を使用して、リバビリン製剤の製剤の粒径、PDI、およびゼータ電位を測定した。MEのゼータサイザーデータを少なくとも3回の読み取りの平均±SEMとして表7に収載する。粒径データは、すべての製剤が、非常に狭い粒径分布で、極めて小さな粒径(<20nm)を持っていたことを示す。
プレガバリンについて上で詳しく述べられている同一の方法を使用して、リバビリン含有製剤を特性評価した。各製剤について、6時間にわたって角膜を通って透過した累積量をプロットし、データを図36および表8に示した。リバビリンはBCSクラスIII薬物であり、これは、リバビリンが高度に透過性でないが、高度に可溶性である薬物であることを意味する。図36は、ME製剤がリバビリン単独よりも透過率を増大させたことを示す。
Claims (65)
- (a)内部乳化剤内に包含される水溶液を含む非連続的内部相;
(b)該内部相を包含する連続的油相;および
(c)該油相を包含する外部乳化剤
を含む、マイクロエマルジョン(ME)。 - (d)前記外部乳化剤を取り囲む水相
をさらに含む、請求項1記載のME。 - 前記内部乳化剤が、プロピレングリコールモノカプリレートもしくはHLB値3〜7を有する任意の他の界面活性剤、ならびに/または任意の脂肪酸のプロピレングリコールエステル、例えば、プロピレングリコールモノカプロエート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノパルミテート、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリエチレングリコールオレイルエーテル、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノラウレート、transcutol P、gelucire 50/13、gelucire 44/14、gelucire 43/01、任意の脂肪酸の任意のPEGモノ、ジおよび/もしくはトリエステル、レシチン、卵レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、トコフェロール、または任意の他のリン脂質、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1または2記載のME。
- 前記内部乳化剤が、capryol 90、レシチン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1または2記載のME。
- 前記水溶液が、脱イオン水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、人工涙液、平衡塩類溶液からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載のME。
- 前記油相が、カプリル酸(C8)およびカプリン酸(C10)の中鎖トリグリセリド、限定されないが、エチル、プロピルイソプロピル、およびブチルを含む任意の純粋な脂肪酸エステルからなる油;限定されないが、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、またはステアリン酸を含めた脂肪酸のエステル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルカプロエート、イソプロピルカプリレート、エチルステアレート、ブチルラウレート、ならびに限定されないが、ヤシ油、パーム核油、ダイズ油、ヒマシ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油を含めた任意の天然油;ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載のME。
- 前記油相がlabrafac lipophile WL 1349を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載のME。
- 前記外部乳化剤が、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、マクロゴールグリセロールリシノレエート、10〜16の親水性−親油性バランス(HLB)値を有する任意の他の親水性界面活性剤、任意の脂肪酸もしくは脂肪酸混合物のポリエチレングリコールモノおよび/もしくはジエステル、プロピレングリコール、または限定されないが、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールを含めた任意の他のアルコール、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載のME。
- 前記外部乳化剤が、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、マクロゴールグリセロールリシノレエート、プロピレングリコール、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1〜8のいずれか一項記載のME。
- 0.5〜35%w/wの水溶液、0.5〜95%w/wの油相、および5〜99%w/wの乳化剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のME。
- 10〜30%w/wの水溶液、20〜40%w/wの油相、および40〜60%w/wの乳化剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のME。
- 前記水溶液が水溶性薬物を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載のME。
- 前記水溶性薬物が、ベータ-遮断薬、例えば、ベタキソロールおよびチモロール;プロスタグランジン類似体、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、およびトラボプロスト;アルファ-アドレナリン作動薬、例えば、酒石酸ブリモニジン;炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、およびアセタゾラミド;カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニモジピンおよびプレガバリン;アシアロガラクトシル化トリアンテナ型(NA3)(アシアロ-トリアンテナ型錯体型N-グリカンとしても公知である)、OT-551塩酸塩(1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニルシクロプロパンカルボン酸エステル塩酸塩)、酒石酸ブリモニジン、クリンダマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、オフロキサシン、トリアムシノロン、バラシクロビル、ピリメタミン、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ホスカルネット、酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドネート、トリアムシノロン、デキサメタゾン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、シクロホスファミド、リバビリン、ブロムフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リフィテグラスト、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトチフェン、ネドクロミル、フェニレフリン、アゼラスチン、エピナスチン、ナファゾリン/フェニラミン、オロパタジン、ベポタスチン、アルカフタジン、ペミロラスト、硫酸亜鉛を有するまたは有さないテトラヒドロゾリン、ロドキサミド、ナファゾリン、フェニレフリン、クロモリン、エメダスチン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、フェニルグリシン、ガバペンチン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項12記載のME。
- 前記水溶性薬物が、フェニルグリシン、ガバペンチン、プレガバリン、およびリバビリン、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項12記載のME。
- 前記水相がハイドロゲルを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載のME。
- 前記ハイドロゲルが粘膜付着性ポリマーを含む、請求項15記載のME。
- 前記粘膜付着性ポリマーが、ポリアクリル酸誘導体(限定されないが、CARBOPOL(登録商標)、例えばCARBOPOL(登録商標)981が挙げられる)、アルギン酸およびその塩もしくは誘導体(限定されないが、アルギン酸ナトリウムが挙げられる)、キトサンおよびその誘導体、デキストランおよびその誘導体、ペクチンおよびその誘導体、ゼラチンおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、N-メチルピロリドンおよびその誘導体、ヒアルロン酸塩およびその誘導体、ジェランガムおよびその誘導体、キサンタンガムおよびその誘導体、寒天およびその誘導体、グリココール酸およびその塩もしくは誘導体、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16記載のME。
- 前記粘膜付着性ポリマーが、ポリアクリル酸誘導体(限定されないが、CARBOPOL(登録商標)、例えばCARBOPOL(登録商標)981が挙げられる)、アルギン酸およびその塩もしくは誘導体(限定されないが、アルギン酸ナトリウムが挙げられる)、キトサンおよびその誘導体、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16記載のME。
- 直径約1nm〜約200nmの小球として存在する、請求項1〜18のいずれか一項記載のME。
- 局所製剤として製剤化される、請求項1〜19のいずれか一項記載のME。
- 眼疾患を有する対象に、該眼疾患を治療するのに有効な量の請求項1〜20のいずれか一項記載のMEを投与する工程を含む、眼疾患を治療するための方法であって、前記水溶液が、該眼疾患を治療することができる水溶性薬物を含む、方法。
- 眼圧(IOP)を低減させる、緑内障を治療する、加齢性黄斑変性症(AMD)を治療する、ブドウ膜炎を治療する、および/または結膜炎を治療するための方法であって、眼圧を低減させる、緑内障を治療する、AMDを治療する、ブドウ膜炎を治療する、および/または結膜炎を治療するのに有効な量の請求項1〜20のいずれか一項記載のMEを、眼圧、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎を有する対象に投与する工程を含み、前記水溶液が、IOPを低減させる、緑内障を治療する、AMDを治療する、ブドウ膜炎を治療する、および/または結膜炎を治療することができる水溶性薬物を含む、方法。
- IOPを低減させる、緑内障を治療する、AMDを治療する、ブドウ膜炎を治療する、および/または結膜炎を治療することができる前記水溶性薬物が、ベータ-遮断薬、例えば、ベタキソロールおよびチモロール;プロスタグランジン類似体、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、およびトラボプロスト;アルファ-アドレナリン作動薬、例えば、酒石酸ブリモニジン;炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、およびアセタゾラミド;カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニモジピンおよびプレガバリン;アシアロガラクトシル化トリアンテナ型(NA3)(アシアロ-トリアンテナ型錯体型N-グリカンとしても公知である)、OT-551塩酸塩(1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニルシクロプロパンカルボン酸エステル塩酸塩)、酒石酸ブリモニジン、クリンダマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、オフロキサシン、トリアムシノロン、バラシクロビル、ピリメタミン、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ホスカルネット、酢酸プレドニゾロン、ジフルプレドネート、トリアムシノロン、デキサメタゾン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、シクロホスファミド、リバビリン、ブロムフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リフィテグラスト、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトチフェン、ネドクロミル、フェニレフリン、アゼラスチン、エピナスチン、ナファゾリン/フェニラミン、オロパタジン、ベポタスチン、アルカフタジン、ペミロラスト、硫酸亜鉛を有するまたは有さないテトラヒドロゾリン、ロドキサミド、ナファゾリン、フェニレフリン、クロモリン、エメダスチン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、フェニルグリシン、ガバペンチン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項21または22記載の方法。
- IOPを低減させる、緑内障を治療する、AMDを治療する、ブドウ膜炎を治療する、および/または結膜炎を治療することができる前記水溶性薬物が、フェニルグリシン、ガバペンチン、プレガバリン、およびリバビリン、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項21または22記載の方法。
- 前記MEが前記対象の片方または両方の眼に投与される、請求項21〜24のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与が1日あたり1回行われる、請求項21〜24のいずれか一項記載の方法。
- (a)非連続的(分散した)油相;および
(b)該油相を包含する乳化剤
を含む、マイクロエマルジョン(ME)。 - (c)前記乳化剤を取り囲む連続的水相
をさらに含む、請求項27記載のME。 - 前記非連続的油相中に不溶性またはわずかに可溶性の薬物をさらに含む、請求項27または28記載のME。
- 緑内障を治療するのに有効な量の、カルシウム電位依存性チャネル補助サブユニットアルファ2デルタ1(CACNA2d1)タンパク質の阻害剤を、緑内障を有する対象に投与する工程を含む、緑内障を治療するための方法。
- 前記緑内障が原発開放隅角緑内障(POAG)である、請求項29記載の方法。
- 眼圧を治療する、低減させるのに有効な量の、CACNA2d1タンパク質の阻害剤を、それらを必要とする対象に投与する工程を含む、眼圧を低減させるための方法。
- 前記阻害剤が、ガバペンチノイド、フェニルグリシン、またはこれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項30〜32のいずれか一項記載の方法。
- 前記ガバペンチノイドが、ガバペンチン、プレガバリン、またはこれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項33記載の方法。
- 前記阻害剤が局所投与される、請求項30〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記阻害剤が点眼剤を介して投与される、請求項30〜35のいずれか一項記載の方法。
- 以下を含む製剤:
(a)(i)該製剤の0%〜約7%w/wの濃度の水;
(ii)該製剤の約6%〜約13%w/wの濃度の油;
(iii)該製剤の約1%〜約13%w/wの濃度のcapryol 90;および
(iv)該製剤の約1%〜約13%w/wの濃度のレシチン
を含む、該製剤の約0.1%〜約40%を構成する一次油中水型(w/o)相、ならびに
(b)(i)該製剤の約0.1%〜約25%w/wの濃度のlabrasol;
(ii)該製剤の約0.1%〜約25%w/wの濃度のcremophor EL;
(iii)該製剤の0%〜約45%w/wの濃度のプロピレングリコール;および
(iv)該製剤の約10%〜約99.7%w/wの濃度の水
を含む、該製剤の50〜99.9%を構成する外部水相。 - 以下を含む製剤:
(a)(i)該製剤の2%〜約7%w/wの濃度の水;
(ii)該製剤の約6%〜約9%w/wの濃度の油;
(iii)該製剤の約3%〜約9%w/wの濃度のCapryol 90;および
(iv)該製剤の約3%〜約9%w/wの濃度のレシチン
を含む、該製剤の約0.1%〜約40%を構成する一次油中水型(w/o)相、ならびに
(b)(i)該製剤の約5%〜約9.5%w/wの濃度のlabrasol;
(ii)該製剤の約5%〜約9.5%w/wの濃度のCremophor EL;
(iii)該製剤の5%〜約25%w/wの濃度のプロピレングリコール;および
(iv)該製剤の約30%〜約56%w/wの濃度の水
を含む、該製剤の50〜99.9%を構成する外部水相。 - 対象が請求項37または38記載の製剤を投与される、眼の疾患を治療する方法。
- 前記眼の疾患が、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎である、請求項39記載の方法。
- 前記製剤が患者の眼に投与される、請求項39〜40のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が1日1回前記患者に投与される、請求項39〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が1日2回以上前記患者に投与される、請求項39〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎を少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%低減させる、請求項21〜26、30〜36、または40〜43のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎を約5%〜約100%、約10%〜約100%、約20%〜約100%、約30%〜約100%、約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約10%〜約90%、約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約90%、約60%〜約90%、約70%〜約90%、約10%〜約80%、約20%〜約80%、約30%〜約80%、約40%〜約80%、約50%〜約80%、または約60%〜約80%、約10%〜約70%、約20%〜約70%、約30%〜約70%、約40%〜約70%、または約50%〜約70%低減させる、請求項21〜26、30〜36、または40〜43のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が水溶性薬物を含む、請求項39〜45のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤がプレガバリン、フェニルグリシン、ガバペンチン、またはリバビリンの1つまたは複数を含む、請求項46記載の方法。
- 前記製剤がプレガバリンを含む、請求項46記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、少なくとも0.3%w/w、少なくとも0.4%w/w、0.5%w/w、少なくとも0.6%w/w、少なくとも0.7%w/w、少なくとも0.8%w/w、少なくとも0.9%w/w、少なくとも1.0%w/w、少なくとも1.1%w/w、少なくとも1.2%w/wの水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜48のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、約0.3%w/w〜約1.2%w/w、約0.3%w/w〜約1.1%w/w、約0.3%w/w〜約1.0%w/w、約0.3%w/w〜約0.9%w/w、約0.3%w/w〜約0.8%w/w、約0.4%w/w〜約1%w/w、約0.4%w/w〜約0.9%w/w、約0.4%w/w〜約0.8%w/w、約0.4%w/w〜約0.7%w/w、約0.5%w/w〜約1.0%w/w、約0.5%w/w〜約0.9%w/w、約0.5%w/w〜約0.8%w/w、約0.5%w/w〜約0.7%w/w、約0.55%w/w〜約0.8%w/w、または約0.55%w/w〜約0.7%w/wの水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜48のいずれか一項記載の方法。
- 前記水溶性薬物の濃度が、前記MEまたは製剤の少なくとも0.3%w/w、少なくとも0.4%w/w、0.5%w/w、少なくとも0.6%w/w、少なくとも0.7%w/w、少なくとも0.8%w/w、少なくとも0.9%w/w、少なくとも1.0%w/w、少なくとも1.1%w/w、少なくとも1.2%w/wである、請求項21〜26、30〜36、または46〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記水溶性薬物の濃度が、最終的なMEまたは製剤の最大で0.3%w/w、最大で0.4%w/w、最大で0.5%w/w、最大で0.6%w/w、最大で0.7%w/w、最大で0.8%w/w、最大で0.9%w/w、最大で1.0%w/w、最大で1.1%w/w、または最大で1.2%w/wである、請求項21〜26、30〜36、または46〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記水溶性薬物の濃度が、前記MEまたは製剤の約0.3%w/w〜約1.2%w/w、約0.3%w/w〜約1.1%w/w、約0.3%w/w〜約1.0%w/w、約0.3%w/w〜約0.9%w/w、約0.3%w/w〜約0.8%w/w、約0.4%w/w〜約1%w/w、約0.4%w/w〜約0.9%w/w、約0.4%w/w〜約0.8%w/w、約0.4%w/w〜約0.7%w/w、約0.5%w/w〜約1.0%w/w、約0.5%w/w〜約0.9%w/w、約0.5%w/w〜約0.8%w/w、約0.5%w/w〜約0.7%w/w、約0.55%w/w〜約0.8%w/w、または約0.55%w/w〜約0.7%w/wである、請求項21〜26、30〜36、または46〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎の症状を少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%低減させる水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜53のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎の症状を最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で35%、最大で40%、最大で45%、最大で50%、最大で55%、最大で60%、最大で65%、最大で70%、最大で75%、最大で80%、最大で85%、最大で90%、最大で95%、または最大で100%低減させる水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜53のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎の症状を約10%〜約100%、約10%〜約90%、約10%〜約80%、約10%〜約70%、約10%〜約60%、約10%〜約50%、約10%〜約40%、約20%〜約100%、約20%〜約90%、約20%〜約80%、約20%〜約20%、約20%〜約60%、約20%〜約50%、約20%〜約40%、約30%〜約100%、約30%〜約90%、約30%〜約80%、約30%〜約70%、約30%〜約60%、または約30%〜約50%低減させる水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜53のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、約0.3%/日〜約1.2%/日の範囲で治療的有効量の水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、少なくとも0.3%w/w/日、少なくとも0.4%w/w/日、少なくとも0.5%w/w/日、少なくとも0.6%w/w/日、少なくとも0.7%w/w/日、少なくとも0.8%w/w/日、少なくとも0.9%w/w/日、少なくとも1.0%w/w/日、少なくとも1.1%w/w/日、または少なくとも1.2%w/w/日の範囲で治療的有効量の水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、約0.3%w/w/日〜約1.2%w/w/日、約0.3%w/w/日〜約1.1%w/w/日、約0.3%w/w/日〜約1.0%w/w/日、約0.3%w/w/日〜約0.9%w/w/日、約0.3%w/w/日〜約0.8%w/w/日、約0.4%w/w/日〜約1.2%w/w/日、約0.4%w/w/日〜約1.1%w/w/日、約0.4%w/w/日〜約1.0%w/w/日、約0.4%w/w/日〜約0.9%w/w/日、約0.4%w/w/日〜約0.8%w/w/日、約0.5%w/w/日〜約1.2%w/w/日、約0.5%w/w/日〜約1.1%w/w/日、約0.5%w/w/日〜約1.0%w/w/日、約0.5%w/w/日〜約0.9%w/w/日、約0.5%w/w/日〜約0.8%w/w/日、約0.55%w/w/日〜約1.2%w/w/日、約0.55%w/w/日〜約1.1%w/w/日、約0.55%w/w/日〜約1.0%w/w/日、約0.55%w/w/日〜約0.9%w/w/日、約0.55%w/w/日〜約0.8%w/w/日の範囲で治療的有効量の水溶性薬物を含む、請求項21〜26、30〜36、または39〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が単回投与として投与されるか、または連続的に投与される、請求項21〜26、30〜36、または39〜59のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、1日1回、1日2回、1日3回、数日に1回、または週1回、患者に投与される、請求項21〜26、30〜36、または39〜60のいずれか一項記載の方法。
- 前記MEまたは製剤が、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、またはそれ以上にわたって、IOP、緑内障、AMD、ブドウ膜炎、および/または結膜炎の治療のために投与される、請求項21〜26、30〜36、または39〜61のいずれか一項記載の方法。
- 治療的有効量の水溶性薬物が、個体の眼内の内圧を少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%低減させる、請求項21〜26、30〜36、または39〜62のいずれか一項記載の方法。
- 治療的有効量の水溶性薬物が、個体の眼内の内圧を最大で10%、最大で15%、最大で20%、最大で25%、最大で30%、最大で35%、最大で40%、最大で45%、最大で50%、最大で55%、最大で60%、最大で65%、最大で70%、最大で75%、最大で80%、最大で85%、最大で90%、最大で95%、または最大で100%低減させる、請求項21〜26、30〜36、または39〜62のいずれか一項記載の方法。
- 治療的有効量の水溶性薬物が、個体の眼内の内圧を約10%〜約100%、約10%〜約90%、約10%〜約80%、約10%〜約70%、約10%〜約60%、約10%〜約50%、約10%〜約40%、約20%〜約100%、約20%〜約90%、約20%〜約80%、約20%〜約20%、約20%〜約60%、約20%〜約50%、約20%〜約40%、約30%〜約100%、約30%〜約90%、約30%〜約80%、約30%〜約70%、約30%〜約60%、または約30%〜約50%低減させる、請求項21〜26、30〜36、または39〜62のいずれか一項記載の方法。
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