KR102538518B1 - 친수성 활성물질을 캡슐화할 수 있는 하이드로겔 마이크로캡슐 - Google Patents

Abstract

본 발명은 친수성 활성물질을 캡슐화할 수 있고, 더 나아가 스트레스에 의해 활성물질의 방출을 제어할 수 있는 새로운 구조의 하이드로겔 마이크로캡슐에 관한 것으로, 보다 상세하게는 한가지 이상의 활성물질을 함유하는 친수성 용액으로 이루어진 코어 액적; 및 상기 액적의 표층에 형성된 오일층;이 하이드로겔 쉘로 캡슐화 되어있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐에 관한 것이다.

Description

친수성 활성물질을 캡슐화할 수 있는 하이드로겔 마이크로캡슐{Hydrogel Microcapsules Encapsulating Hydrophilic Active Substances}

본 발명은 친수성 활성물질을 캡슐화할 수 있고, 더 나아가 스트레스에 의해 활성물질의 방출을 제어할 수 있는 새로운 구조의 하이드로겔 마이크로캡슐에 관한 것이다.

에멀젼은 활성물질들을 캡슐화하여 장기간 안정적으로 저장할 수 있기 때문에 식품, 화장품, 홈케어, 개인 관리 및 바이오 메디컬과 같은 다양한 분야에서 활성물질의 전달체로 폭넓게 사용되고 있다. 더 나아가 에멀젼 액적을 주형으로 분산상(dispersed phase)을 고분자 중합, 계면 복합체, 호스트-게스트 상호작용, 상전이, 용매 증발과 같은 다양한 물리화학적 방법에 의해 경질화 시키거나 경질막을 형성시켜 고체 고분자 미소구체 또는 코어-쉘 구조 마이크로캡슐을 제조할 수 있다.

최근 다중상의 흐름을 정밀하게 제어할 수 있는 미세유체공학의 발전에 따라 각 부분의 크기나 형태, 조성을 정밀하게 제어한 단분산성 다중 에멀젼 액적을 생산할 수 있게 되었다(등록특허 제10-1466770호, Adv. Mater. 2016, 28, 3340-3344.). 다중 에멀젼은 캡슐화된 물질의 방출을 제어할 수 있는 물리/화학적 특성을 갖는 맞춤형 마이크로캡슐로 쉽게 전환할 수 있다. 예를 들어, 외부 연속상으로부터 내부 액적을 분리하는 중간 상을 갖는 이중 에멀젼은 w/o/w 또는 o/w/o 에멀젼 액적을 활용하여 소수성 또는 친수성 물질을 각각 캡슐화하거나, 혹은 하나의 캡슐 내에 교차 오염없이 소수성 물질과 친수성 물질을 캡슐화하는데 사용될 수 있다. 각 시스템에서 중간 상을 경화하여 다양한 외부 자극을 통한 캡슐화된 물질을 방출할 수 있도록 미세 조정될 수 있는 고형 쉘을 형성할 수 있지만, 이러한 시스템은 다음과 같은 몇몇 단점이 있다. 예를 들면, o/w/o 에멀젼 주형의 마이크로캡슐은 소수성 활성 물질에만 적용될 수 있으며, w/o/w 에멀젼 주형의 마이크로캡슐에서 쉘의 소수성 특성은 생체적합성을 나타내지 않는다는 문제가 있다.

최근 삼중 에멀젼 액적과 같은 고도의 다중 에멀젼이 이러한 문제를 해소하기 위한 캡슐 주형으로 제안되었다. 삼중 에멀젼 액적으로부터 형성된 캡슐의 독특한 특징은 캡슐 쉘과 내부 액적을 분리하는 추가의 중간층이 존재한다는 것이다. 그러나 아직까지 이러한 삼중 에멀전 액적을 친수성 활성물질을 생체적합성을 나타내는 친수성 하이드로겔에 캡슐화하는데 이용한 것은 보고된 바 없다. 생체적합성 하이드로겔에 친수성 활성물질을 캡슐화하는 것은 약물이나 화장품 전달체로서의 응용가능성을 확장시킬 수 있다. 이에 더하여, 캡슐화된 물질들을 pH, 온도, 기계적 압력, 화학 물질의 처리와 같은 외부 자극을 가하는 것에 의해 제어된 조건에서 효과적으로 방출할 수 있도록 한다면, 그 응용 범위는 더욱 확장될 수 있으며 유용성 또한 증가할 것이다.

등록특허 제10-1466770호

Adv. Mater. 2016, 28, 3340-3344.

본 발명은 친수성 활성물질을 캡슐화할 수 있으며, 생체적합성을 나타내는 하이드로겔 마이크로캡슐을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 스트레스에 의해 활성물질의 방출을 제어할 수 있는 하이드로겔 마이크로캡슐을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.

본 발명은 또한 단순한 공정에 의해 원하는 방출특성을 갖도록 구조를 용이하게 제어할 수 있는 하이드로겔 마이크로캡슐을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 다른 목적은 상기 하이드로겔 마이크로캡슐을 이용한 약물전달체를 제공하는 것이다.

전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 한가지 이상의 활성물질을 함유하는 친수성 용액으로 이루어진 코어 액적; 및 상기 액적의 표층에 형성된 오일층;이 하이드로겔 쉘로 캡슐화 되어있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐에 관한 것이다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 쉘을 형성하는 하이드로겔과 친수성 용액으로 이루어진 코어 액적 사이에 오일층이 형성되어 있어, 하이드로겔 쉘이 친수성을 나타내고 공극구조를 갖는 것에도 불구하고, 친수성 활성물질을 효과적이고 안정적으로 캡슐화할 수 있다.

하이드로겔은 친수성 고분자 사슬이 물리적 또는 화학적으로 가교결합되어 삼차원 네트워크를 형성한 것이다. 이러한 삼차원 구조로 인하여 하이드로겔은 물에 녹지 않고 다량의 물을 흡수하여 팽윤될 수 있으며, 구조 내 공극을 가진다. 또한 생체물질들과 친화성을 가지기 때문에 생체적합성 물질로 세포 배양이나 조직 공학 등에 활용되고 있다.

하이드로겔을 형성하는 물질은 종래 기술에서 이미 잘 알려져 있으며, 이들 전구체를 중합하는 방법과 구조 내 공극의 크기 역시도 많은 연구가 진행되어 있다. 본 발명은 하이드로겔이 친수성으로 생체적합성을 나타내고, 구조 상 공극을 가지며 물에서 팽창할 수 있다는 공통적인 특성을 이용한 것일 뿐 구체적인 조성에 의한 특성을 이용하는 것이 아니므로 하이드로겔의 조성에 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서는 하이드로겔로 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트(Poly(ethylene glycol) diacrylate, PEGDA)와 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA)을 광중합한 것만을 예시하였으나, 예를 들어 아가로스, 덱스트란, 전분, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴릭산, 폴리스타이렌설폰산, 폴리실리익산, 폴리포스포릭산, 폴리에틸렌설폰산, 폴리말레익산, 폴리아민스, 폴리아크릴아마이드, 폴리(N-프로필아크릴아마이드), 폴리에틸렌글리콜로부터 선택된 하나 이상을 가교가 형성되도록 중합하는 것에 의해 형성할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 중합 방법 역시 광중합 이외에도 열중합이나 호스트-게스트 상호작용, 계면복합체, 용매증발 등을 포함한 다른 방법을 사용할 수 있음은 당연하다. 또한 예를 들면, 광중합 시에 광개시제와 같이 중합에 필요한 첨가제가 있을 경우, 하이드로겔 전구체 조성물에는 상기 첨가제가 포함될 수 있음은 당연하며, 당업자라면 사용 용도에 따라 종래기술로부터 적절한 조성과 중합 방법을 선택하여 사용하는 것은 용이할 것이다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐에서는 쉘과 코어 액적 사이에 형성된 오일층이 코어 액적을 형성하는 친수성 용액과 하이드로겔 쉘의 직접적인 접촉을 방지하는 보호층으로 작용한다. 따라서 친수성 용액에 함유되어 있는 활성물질이 그 크기가 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 작다고 하더라도 공극을 통해 누출되지 않고 안정적으로 캡슐화될 수 있어 종래 기술에서 친수성 활성물질은 생체적합성을 나타내지 않는 소수성 고분자로만 캡슐화될 수 밖에 없던 문제를 간단하게 해소할 수 있다. 또한 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 하이드로겔 쉘과 코어 액적의 사이에 소수성 오일층을 갖고 있기는 하지만, 소수성 작용기를 갖는 활성물질도 안정하게 캡슐화할 수 있다. 이와 더불어 상기 오일층에는 친유성 활성물질을 추가로 함유할 수 있어, 하나의 마이크로캡슐 내부에 서로 다른 극성을 갖는 활성물질을 동시에 캡슐화할 수 있다. 이러한 점을 이용하면, 예를 들어, HIV나 암과 같이 복수의 의약품을 병용처리하는 칵테일 제제의 전달체로 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 3개월 이상 보관 시에도 활성물질의 유출없이 안정한 상태를 유지하였으며, 직접적인 압착이 아니라면 볼텍스 믹싱과 같은 기계적인 자극을 가하는 경우에도 파손되지 않고 활성물질을 캡슐화할 수 있다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 스트레스에 의해 활성물질이 방출되는 것을 특징으로 한다. 상기 스트레스는 마이크로캡슐 내부의 오일층 혹은 하이드로겔 쉘을 불안정하게 하여 파열시킬 수 있는 것이라면 어떤 것이든 사용할 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예에서와 같이 화학적 스트레스나 물리적 스트레스, 삼투 스트레스를 예로 들 수 있으며, 이외에도 pH, 온도나 빛에 감응하는 하이드로겔을 이용한다면 이 역시 활성물질의 방출을 위한 스트레스로 이용할 수 있다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐이 삼투 스트레스에 반응할 수 있도록 하기 위해서는 코어 액적에 삼투 물질이 함유되어 있으며, 오일층에는 계면활성제가 혼합되어 있어야 한다. 코어 액적과 마이크로캡슐이 분산된 분산액 간 삼투압의 차이가 발생하면, 오일층이 반투막으로 작용하여 분산액으로부터 코어 액적으로 물이 유입된다. 오일층을 통한 물의 유입은 역 마이셀(reverse micell) 구조나 수화된 계면활성제를 통하여 일어나게 된다.

목적하는 활성물질의 방출 양상에 따라 상기 스트레스는 오일층 또는 하이드로겔 쉘을 선택적으로 파열시키는 것과, 이들 모두를 동시에 파열시키는 것을 선택하여 사용할 수 있다.

첫 번째의 활성물질의 방출 양상은, 하이드로겔의 공극 크기보다 작은 활성물질만을 선택적으로 방출시키는 것이다. 마이크로캡슐에 오일층만을 선택적으로 파열시키는 스트레스가 가해지면 오일층이 불안정화 되면서 코어 액적에 함유되어 있던 활성물질이 하이드로겔 쉘과 직접적으로 접촉하게 된다. 하이드로겔 쉘은 코어 액적과 마찬가지로 친수성을 나타내므로, 코어 액적에 함유되어 있던 활성물질이 하이드로겔 쉘과 상호작용 할 수 있다. 이때 활성물질의 크기가 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 작다면, 공극을 통하여 활성물질이 방출되게 된다. 따라서 하이드로겔 쉘의 형상을 유지하면서 오일층만을 선택적으로 불안정하게 하는 스트레스를 가하는 것에 의해, 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 작은 활성물질만을 선택적으로 방출시키는 것이 가능하다. 오일층만을 선택적으로 불안정하게 하는 스트레스로는, 예를 들면 오일층을 용해시킬 수 있는 화학물질에 의한 화학적 스트레스나, 액적으로 물이 유입됨에 따라 마이크로캡슐이 팽창하여 오일층을 불안정하게 만드는 삼투 스트레스를 들 수 있다. 또는 오일층에 계면활성제가 다량 함유되어 있고 오일층의 두께가 매우 얇다면, 온도 스트레스 역시 오일층을 불안정하게 할 수 있다. 이외에도 오일층을 불안정하게 할 수 있는 것이라면 어떤 스트레스는 적절하게 사용할 수 있을 것이며, 적절한 크기의 공극을 갖는 하이드로겔을 사용하는 것에 의해 특정 크기의 물질을 선택적으로 방출시키는 것이 가능하다.

두 번째 활성물질의 방출 양상은, 마이크로캡슐 내부에 캡슐화된 모든 활성물질을 동시에 방출시키는 것이다. 이러한 방출 양상은 하이드로겔 쉘과 오일층을 함께 파열시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 이를 가능하게 하는 스트레스로는 하이드로겔 쉘의 모듈러스 이상의 힘을 가하는 물리적 스트레스나, 삼투 스트레스를 하기 실시예에서 예시하였으나, 고온 처리에 의해 내부 압력을 증가시키는 등 예시한 이외에도 하이드로겔과 쉘과 오일층을 함께 파열시킬 수 있는 것이라면 스트레스의 종류에 제한되지 않는다.

세 번째 활성물질의 방출 양상은, 크기와 무관하게 활성물질을 서서히 방출하는 것이다. 이는 오일층은 그대로 유지한 채 하이드로겔 쉘만을 제거하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 하이드로겔 쉘이 일단 제거되면 초기에는 코어 액적이 오일층으로 둘러싸인 이중 에멀젼의 형상으로 존재한다. 이중 에멀젼은 형상을 유지할 수 있도록 외부로부터 보호해주는 하이드로겔 쉘이 존재하지 않기 때문에 그 형상을 오래 유지하기 어려우며, 이 때문에 코어 액적에 함유된 활성물질을 크기와 상관없이 서서히 방출시키게 된다. 이를 위해서 마이크로캡슐을 이루는 하이드로겔을 선택적으로 제거할 수 있도록 자극 감응성 하이드로겔을 사용하는 것이 바람직하다. 자극 감응성 하이드로겔은 예를 들면, 낮은 pH에서 가수분해되는 pH 감응성 하이드로겔, 특정 파장의 빛에 반응하여 분해되는 광반응성 하이드로겔 등이 있으나 이외에도 초음파 감응성 하이드로겔, 글루코스 감응성 하이드로겔 등 다양한 자극에 반응하는 하이드로겔이 존재하므로, 종래기술을 참작하여 활성물질의 전달에 적합한 것을 선정하여 사용할 수 있다.

이외에도, 스트레스를 단계로 나누어 가하는 것에 의해 활성물질을 순차적으로 방출하도록 할 수도 있다. 즉, A) 오일층을 불안정하게 하는 것에 의해 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 작은 활성물질만이 선택적으로 방출되는 단계; B) 하이드로겔 쉘을 파열시켜 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 큰 물질이 방출되는 되는 단계;를 포함하여 활성물질이 순차적으로 방출되도록 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐을 약물전달체로 사용하면서 녹여먹는 타블렛 제제로 제조한다면, 녹여먹는 과정에서 입안에서는 삼투압에 의해 크기가 작은 활성물질이 방출되어 구강 점막을 통하여 흡수되고, 위에 도달해서는 pH에 의해 하이드로겔 쉘이 가수분해되는 것에 의해 크기가 큰 활성물질이 방출되어 위장관을 통해 흡수되도록 할 수 있다.

이와 같이 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 다양한 스트레스에 의해 다양한 방출 양상으로 활성물질을 방출시킬 수 있다. 당업자라면 스트레스의 종류와 강도를 적절히 조합하여 용도에 따라 활성물질을 목적에 따라 적절한 순차에 따라 방출할 수 있도록 설계할 수 있을 것이다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 코어 액적, 액적의 표층에 형성된 오일층, 오일층의 표층을 감싸는 하이드로겔 전구체층으로 이루어진 삼중 에멀젼에서 하이드로겔 전구체를 중합하여 가교를 형성하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 삼중 에멀젼은 다양한 방법으로 제조될 수 있으나, 미세유체장비를 사용하는 것이 단분산성 삼중 에멀젼을 제조할 수 있고 각 층의 조성 뿐 아니라 두께 역시 유속을 조절하는 것에 의해 정밀하게 제어할 수 있으므로 미세유체장비를 사용하는 것이 바람직하다. 삼중 에멀젼을 제조하는 미세유체장비는 본 발명자의 등록특허 제10-1466770호를 비롯하여 종래기술에서 잘 알려져 있으므로, 이에 대한 설명은 생략한다.

활성물질의 방출양상은 스트레스의 종류 뿐 아니라, 마이크로캡슐 자체의 특성에 의해서도 영향을 받는다. 즉, 코어 액적이나 오일층, 하이드로겔 쉘의 조성이나 각각의 두께 또한 스트레스에 대한 반응에 영향을 미쳐 방출 양상을 변화시킬 수 있다.

예를 들면, 코어 액적에 함유된 삼투 물질의 농도는 삼투압을 직접적으로 결정하므로 삼투 물질의 함유량이 높을수록 활성물질의 방출속도가 빨라진다. 오일층의 조성은 오일층의 두께에 영향을 미친다. 동일한 장비에서 동일한 유속으로 삼중 에멀젼을 제조한다고 하더라도 오일층의 점도가 높으면 오일층의 두께가 두꺼워진다. 오일층의 두께가 두꺼울수록 오일층을 불안정하게 하는데에는 더 많은 크기의 스트레스가 필요하며, 활성물질의 방출에 소요되는 시간도 더 길어질 것이라 예측할 수 있다. 삼투 스트레스에 의해 활성물질이 방출된다면, 오일층에 함유된 계면활성제의 양도 활성물질의 방출속도에 영향을 미칠 수 있다. 계면활성제의 양이 많을수록 코어 액적으로의 물의 유입이 용이하며 따라서 활성물질의 방출이 더 용이하다. 하이드로겔 쉘의 조성은 쉘에 형성되는 공극의 크기에도 영향을 미치며, 특히 하이드로겔 쉘의 감응성을 결정한다. 하이드로겔을 특정 스트레스에 감응할 수 있도록 하기 위해서는, 해당 스트레스 감응성 하이드로겔을 사용하여야 한다. 각종 스트레스 감응성 하이드로겔은 이미 많은 분야에서 연구되어 있으며, 본 발명은 하이드로겔의 물질 조성 자체에 특징이 있는 것은 아니므로 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다. 오일층의 두께와 하이드로겔 쉘의 두께 역시 활성물질의 방출 특성에 영향을 미친다. 특히 하이드로겔 쉘의 두께는 쉘의 모듈러스에 영향을 미치기 때문에 하기 실시예에서 확인할 수 있듯이, 스트레스에 의해 오일층만이 파열되거나 쉘과 오일층이 함께 파열되도록 할 수 있어 활성물질의 방출 양상 자체를 변화시킬 수 있다. 따라서 본 발명에서는 코어 액적에 함유된 삼투 물질의 농도, 오일층의 두께, 오일층의 조성, 하이드로겔 쉘의 조성 또는 하이드로겔 쉘의 두께에 의해 활성물질의 방출 특성을 제어할 수 있다.

이와 같은 하이드로겔 마이크로캡슐은 약물전달체를 비롯하여 화장품, 식품 첨가물 등 다양한 활성물질의 전달체로 사용될 수 있다.

이상과 같이 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 생체적합성을 나타내면서, 친수성 활성물질이 크기가 작거나 소수성 작용기를 갖는 경우에도 내부에 안정적으로 캡슐화할 수 있어 약물전달체나 화장품 등에 유용하게 이용될 수 있다.

또한 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 다양한 스트레스에 의해 활성물질의 방출을 제어할 수 있고, 적절한 방출특성을 나타내도록 하이드로겔 마이크로캡슐의 구조를 제어하는 것 또한 용이하여, 다양한 분야에서 활성물질의 전달체로 응용될 수 있다.

도 1은 삼중 에멀젼 제조를 위한 일실시예의 미세유체장비의 모식도 및 현미경 사진.
도 2는 삼중 에멀젼으로부터 하이드로겔 마이크로캡슐의 수득과정을 보여주는 모식도 및 수득된 마이크로캡슐의 구조를 보여주는 현미경 이미지.
도 3은 본 발명의 일실시예에 의한 하이드로겔 마이크로캡슐에 다양한 활성물질이 캡슐화될 수 있음을 보여주는 형광 현미경 이미지.
도 4는 본 발명의 일실시예에 의한 하이드로겔 마이크로캡슐에 스트레스를 가하는 것에 의해 활성물질이 방출되는 것을 보여주는 모식도 및 형광 현미경 이미지.
도 5는 하이드로겔 마이크로캡슐의 조성과 형상에 의해 활성물질의 방출특성을 조절할 수 있음을 보여주는 그래프.
도 6은 하이드로겔 마이크로캡슐의 안정성을 보여주는 이미지 및 그래프.
도 7은 복수종의 활성물질을 함유하는 하이드로겔 마이크로캡슐에서 마이크로캡슐의 구성을 조절하는 것에 의해 방출특성을 조절할 수 있음을 보여주는 이미지.
도 8은 하이드로겔 마이크로캡슐을 친수성 약물의 약물전달체로서 응용할 수 있음을 보여주는 이미지 및 그래프.
도 9는 하이드로겔 마이크로캡슐을 친수성 약물과 소수성 약물의 병용치료를 위한 약물전달체로 응용할 수 있음을 보여주는 이미지 및 그래프.

이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.

[실시예]

실시예 1 : 삼중 에멀젼 형성을 위한 미세유체장비의 제조

삼중 에멀젼 형성을 위한 미세유체장비는 Adv. Mater. 2016, 28, 3340-3344에 기재된 방법을 수정하여 제조하였다.

구체적으로, 외경이 1 mm이고, 내경이 580 ㎛인 유리 모세관(W.P.I)을 일말단의 내경이 100 ㎛인 테이퍼 형상이 되도록 한쪽 끝을 가공하여 주입용 모세관을 제조하였다. 내벽을 소수성으로 표면개질하기 위하여, 가공된 모세관을 트리클로로(옥타데실)실란(Sigma-Aldrich)에 10분간 침지한 후, 에탄올로 세척하였다.

이와 별도로 주입구로 두가지의 비혼화성 액체를 각각 주입할 수 있도록 일말단의 외경이 20 ㎛가 되도록 테이퍼 형상을 형성한 작은 모세관을 제조하였다.

수집용 모세관은 일말단의 내경이 350 ㎛인 테이퍼 형상으로 제조하였으며, 주입용 모세관과 동일한 방법에 의해 내벽을 소수성으로 표면개질하였다.

주입용 모세관을 주입용 모세관의 외경보다 내부넓이가 조금 큰 1.05 mm인 사각 모세관(A.I.T)에 삽입하고, 주입용 모세관의 내부에 상기 작은 모세관을 삽입하였다. 사각 모세관의 타단측으로 테이퍼 형상의 수집용 모세관을 삽입하였다. 조립된 모세관들은 5 min epoxy(Devcon)을 사용하여 고정하였다.

삼중 에멀젼의 형성을 위하여, 친수성 물질을 함유하는 수용액은 작은 모세관으로, 계면활성제를 포함하는 오일 상(oil phase)은 주입용 모세관으로, 주입용 모세관과 사각 모세관의 사이에는 하이드로겔 전구체 수용액을 각각 주입하였다. 각 용액의 주입 속도는 시린지 펌프(Legato100, KD Scientific)를 사용하여 정밀하게 제어하였으며, 에멀젼 액적의 생성을 고속 카메라(MINI UX 50)가 장착된 역상 형광 현미경(Eclipse Ti2, Nikon)으로 관측하였다. 현미경 이미지는 ImageJ(National Institute oc Health) 및 NIS Elements(Nikon) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 이미지를 분석하였다.

도 1의 A는 본 실시예에서 제조된 미세유체장비에서 삼중 에멀젼이 형성되는 것을 보여주는 모식도이며, 도 1의 B는 실제 장치와 삼중 에멀젼의 형성을 보여주는 현미경 사진이다. 도 1로부터 본 장치를 사용하여 단분산성의 삼중 에멀젼이 안정적으로 형성되는 것을 확인할 수 있다.

실시예 2 : 하이드로겔 마이크로캡슐의 제조 및 구조 분석

DI 수, 2 w% Span80을 포함하는 미네랄 오일, 10% poly(ethylene glycol) diacrylate(PEGDA, Mn 700)와 2% polyvinyl alcohol(PVA, Mw 13,000~23,000, 87~89% 수화) 및 광개시제(2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenon)를 포함하는 하이드로겔 전구체 수용액을 상기 실시예 1에서 제조한 미세유체장비의 작은 모세관, 주입용 모세관 및 사각 모세관과 주입용 모세관의 사이에 각각 주입하여 삼중 에멀젼이 형성되도록 하였다. 사각 모세관과 수집용 모세관의 사이로는 2 w%의 Span 80을 포함하는 미네랄 오일을 공급하였다. 미세유체장비의 배출구측 말단에 UV 광을 조사하여 하이드로겔 전구체 수용액에서 광중합을 유도하여 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하였다. 제조된 마이크로캡슐은 물에 분산시켜 별도의 세척과정 없이 수득하였다. 도 2의 A와 B는 각각 하이드로겔 마이크로캡슐의 수득과정을 보여주는 모식도와 수득된 마이크로캡슐의 현미경 이미지이다. 제조 과정 중 일부 o/w/o 이중 에멀젼 액적으로부터 하이드로겔 마이크로캡슐이 형성된 것이 관측되었으나, 상기 하이드로겔 마이크로캡슐은 물보다 밀도가 낮아 물에 분산시키는 과정에서 쉽게 제거되었다.

제조된 하이드로겔 마이크로캡슐의 세부 구조를 확인하기 위하여 오일 층에 Nile red를 용해시키고, 하이드로겔 전구체 수용액에는 FITC-DEX(fluorescein isothocyanate-dextran, Mw=2,000,000)을 용해시켜 하이드로겔 마이크로캡슐을 제조하고 이를 현미경으로 관측하여(sacle bar 100 ㎛) 도 2의 C에 도시하였다. 도 2의 C는 하이드로겔 마이크로캡슐에서 삼중 에멀젼의 구조가 유지되고 있음을 보여준다. 도 2의 D에서 확인할 수 있듯이, 하이드로겔 마이크로캡슐에서 총 크기와 하이드로겔 쉘의 두께, 오일 상의 두께 등은 미세유체장비에서의 각 용액의 유속을 조절하는 것에 의해 정밀하게 조절할 수 있었다.

본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 코어 액적을 통해 종래 기술에서는 캡슐화가 어려웠던 다양한 친수성 물질을 캡슐화할 수 있다. 도 3의 scale bar는 모두 100 ㎛를 나타낸다.

도 3의 A는 erioglaucine(793 Da, 청색 염료), B는 fluorescein sodium salt(376 Da, 초록색 염료)가 하이드로겔 마이크로캡슐 내에 캡슐화된 것을 보여주는 형광 현미경 이미지로, 하이드로겔 마이크로캡슐 내에 크기가 작은 수용성 분자들이 캡슐화됨을 보여준다. 오일층으로 계면활성제를 함유한 헥사데칸을 사용한 상기 하이드로겔 마이크로캡슐은 3개월 이상 안정하게 상기 활성물질을 캡슐화할 수 있었다.

소수성 잔기를 갖는 단백질은 오일/물의 계면에 흡착하고 시간이 지남에 따라 변성되기 쉽기 때문에 캡슐화가 어려운 것으로 알려져 있다. 도 1의 G는 오일층으로 계면활성제(2% Krytox-PEG-Krytox, Ran Biotechnoloty)를 함유한 플루오로카본 오일(FC-70, Sigma-Aldrich)을 사용하여 Alexa Fluor® 647 fibrinogen(Thermo Fisher Scientific)을 캡슐화한 것을 보여주는 형광 이미지이다. 상기 결과는 소수성 잔기를 갖는 fibrinogen 역시 본 발명에 의한 생체적 합성이 있는 하이드로겔 마이크로겔에 효과적으로 캡슐화됨을 나타낸다.

실시예 3 : 스트레스에 의한 활성물질의 방출

본 발명에 의한 하이드로겔 마이크로캡슐은 다양한 스트레스를 가하여 중간 오일층을 교란시키는 것에 의해 하이드로겔 쉘의 형태를 유지한 채로 활성물질을 방출시킬 수 있음을 확인하였다. 이를 위하여, 실시예 2의 방법에 따라 활성물질로서 Alexa Fluor 594(Thermo Fisher Scientific)를 함유하는 하이드로겔을 제조하였다. 오일 층은 헥산으로 형성하였으며, 하이드로겔 쉘은 10% PEGDA, 2% PVA와 광개시제를 사용한 용액을 광중합하여 제조하였다. 이 경우 하이드로겔의 공극 크기는 Alexa Fluor 594의 유체역학적 직경인 1.48 nm보다 큰 2 nm인 것으로 알려져 있어(Microsc. Res. Tech. 1998, 42, 2), 하이드로겔 쉘을 통하여 Alexa Fluor 594가 방출될 수 있다.

1) 화학적 스트레스

하이드로겔 마이크로캡슐을 20% 에탄올을 함유하는 수용액에 침지하고 시간에 따른 변화를 공초점 현미경(SP-5, Leica)으로 관측하였다. 하이드로겔을 통하여 물과 에탄올이 유입되면서 1분 이후에는 마이크로캡슐의 크기가 점차 증가하였으며, 유입된 에탄올에 의해 헥산이 혼화되면서 오일층이 제거되면서 5분째에는 하이드로겔 쉘의 외부로 Alexa Fluor 594가 방출됨을 보여준다(도 4의 A). Alexa Fluor 594는 30분 이내에 모두 방출되었으나, 헥사데칸을 오일층으로 사용한 경우에도 유사한 방출 양상을 나타내었다.

2) 기계적 스트레스

1)과 동일한 하이드로겔 마이크로캡슐을 유리 슬라이드 사이에 넣고 물을 떨어뜨린 후 다른 유리 슬라이드로 덮어주었다. 슬라이드 사이에 과량의 물을 제거한 후, 윗면의 유리 슬라이드에 압력을 가하였다. 압력이 가해짐에 따라 마이크로캡슐은 측방으로 팽창하며, 압력이 더욱 증가하면 오일층이 파열되고, 결국 Alexa Fluor 594가 방출된다(도 4의 B).

3) 삼투 스트레스

삼투 스트레스에 의한 활성성분의 방출 양상을 확인하기 위하여, 코어 액적에 Alexa Fluor 594와 함께 10% 설탕을 함유시키고 하이드로겔 마이크로캡슐을 물에 분산시킨 후 시간의 경과에 따른 변화를 관측하였다. 마이크로캡슐이 DI 수에 분산되면, 삼투압의 차이로 인하여 반투막으로 작용하는 오일층을 통하여 물이 코어 액적으로 확산된다. 물은 오일과 비혼화성이지만, 물은 오일층의 두께와 조성에 따라 역 마이셀(reverse micelle) 형태 또는 수화된 계면활성제의 형태로 코어 액적으로 확산된다. 물이 유입됨에 따라 코어 액적의 부피는 증가하며, 시간이 경과함에 따라 오일층은 불안정해져서 결국 하이드로겔 쉘을 통하여 Alexa Fluor 594이 방출됨을 도 4의 C에서 확인할 수 있다. 이때 설탕의 유체역학적 직경은 0.9 nm로 하이드로겔의 공극의 크기보다 작기 때문에 Alexa Fluor 594와 함께 마이크로캡슐의 밖으로 방출된다.

실시예 4 : 삼투 스트레스에 의한 활성물질의 방출 제어 요인 평가

1) 삼투압의 차이

코어 액적에 함유된 삼투 물질의 농도나 마이크로캡슐이 분산되는 연속상을 변화시키는 것에 의해 삼투압을 정밀하게 조절할 수 있고, 이를 통하여 활성물질이 방출되는 시간을 조절할 수 있을 것으로 기대된다. 이를 확인하기 위하여 코어 액적에 20% 설탕을 함유하는 동일한 마이크로캡슐을 하나는 DI 수에 분산시키고, 다른 하나는 5% 설탕 수용액에 분산시켰다. freeze point osmometer(Osmomet 3000, Gtonotec)로 측정한 결과, 상기 각 분산상의 오스모 농도는 각각 0, 160 mOsmol/kg이었으며, 코어 액적의 오스모 농도는 871 mOsmol/kg이었다. 도 5의 A는 시간에 따른 코어 액적의 직경과, 활성물질이 방출되기 시작하는 시간을 보여주는 그래프이다. DI 수에 분산시킨 마이크로캡슐(high osmotic pressure)은 10분 내에 활성물질을 방출하기 시작하였으나, 5% 설탕 수용액에 분산시킨 마이크로캡슐(low osmotic pressure)은 그보다 3배 이상의 시간이 경과한 후에야 활성물질을 방출하였다. 이는 하이드로겔 마이크로캡슐의 활성물질 방출 개시 시간을 삼투압으로 조절할 수 있음을 증빙하는 것이다.

2) 하이드로겔 쉘의 기계적 특성

도 5의 B는 하이드로겔의 두께에 따른 방출 특성을 보여주는 그래프이다. 이를 확인하기 위하여 코어 액적에는 10% 설탕을 동일하게 함유하나, 쉘의 두께만이 다른 두 개의 마이크로캡슐을 제조하였다. 이전과 동일한 방법에 의해 제조된 마이크로캡슐의 하이드로겔 쉘의 두께는 약 6 ㎛(thin shell)이며, 다른 하나는 약 17 ㎛(thick shell)이었다. 이들 마이크로캡슐을 DI 수에 분산시키면 오일층에 가해지는 삼투 압력은 동일하지만, 쉘의 두께가 얇은 마이크로캡슐이 두꺼운 편에 비해 빠르게 팽창한다. 이러한 팽창의 차이는 하이드로겔 마이크로캡슐의 기계적 특성의 차이에 기인할 것으로 사료된다.

마이크로캡슐의 하이드로겔 쉘의 두께에 따른 기계적 특성을 마이크로피펫-흡기 방법을 사용하여(K. Guevorkian, J. L. Maitre, in Methods in Cell Bioology (Eds: T.Lecuit), Academica Press, London, UK 2017) 평가하였다. 도 5의 C는 그 결과를 보여주는 것으로, ~6 ㎛ 쉘과 ~17 ㎛ 쉘을 갖는 마이크로캡슐의 총 강성(stiffness)은 각각 2.78±0.69 kPa과 16.12±10.48 kPa이었다. 이는 도 5의 B에서 두께와 물의 유입 및 팽창 속도가 반비례한다는 것과 일치하는 결과로, 쉘의 두께에 따른 강성의 증가로 인해 쉘의 두께가 얇은 마이크로캡슐의 팽창속도가 더 빠른 것을 설명할 수 있다.

도 5의 B에서는 ~6 ㎛ 쉘의 마이크로캡슐이 50분 후 활성물질을 방출하는 것에 반해, ~17 ㎛ 쉘의 마이크로캡슐에서는 코어 액적의 크기 변동이 작음에도 불구하고 10분 내에 캡슐화된 물질이 방출되었음을 보여준다. 이는 실제 오일층에 가해지는 효과적인 스트레스로 설명할 수 있다. 반투과성 오일층에는 동일한 삼투압이 가해지지만, 물의 유입 속도는 삼투압뿐 아니라 하이드로겔 쉘의 강성에도 의존한다. 쉘의 강성이 증가함에 따라, 변형을 위해서는 더 많은 에너지가 필요하므로 동일한 삼투압에서 두께가 얇은 쉘의 마이크로캡슐에 비해 강성이 높은 두꺼운 쉘의 마이크로캡슐은 물의 유입 속도와 코어의 팽창속도가 느리다. 그 결과 물 유입 속도가 느린 두꺼운 쉘의 마이크로캡슐은 오일층에 부과되는 삼투압을 효과적으로 완화시킬 수 없고, 실질적으로 오일층에 가해지는 압력이 크기 때문에 코어 액적의 크기가 작음에도 불구하고 오일층을 불안정하게 한다. 이러한 결과는 오일층이 반투막 역할을 하는 오일층을 가진 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐의 독특한 특성을 나타내며, 하이드로겔 쉘은 강성 조절을 통해 물의 유입 속도를 제어할 수 있음을 시사한다.

실시예 5 : 하이드로겔 마이크로캡슐의 안정성 평가

~6 ㎛의 얇은 오일층을 갖는 마이크로캡슐의 유용성을 확인하기 위하여, 안정성을 평가하였다.

도 6의 A는 등삼투압 조건에서 분산시킨 상태로 안정성을 확인한 결과로 1주일이 지난 후에도 코어 액적의 형광물질이 누출되지 않고 안정한 상태를 유지함을 확인할 수 있다. 도 6의 B는 볼텍스 믹싱으로 외력을 가하여 안정성을 평가한 결과이다. 오일층의 두께가 얇음에도 불구하고 하이드로겔이 외력을 완충시키기 때문에 볼텍스 믹싱 후 형광물질이 여전히 잘 캡슐화됨을 보여주며, 이후 방치한 후에도 코어 액적으로부터의 활성물질의 방출은 관측되지 않았다. 이에 더하여 약한 삼투압에서의 안정성을 평가하였다. 코어 액적에는 0.2% 설탕 수용액(6 mOsmol/kg)을 캡슐화하고, 마이크로캡슐을 0.15% 설탕 수용액(4 mOsmol/kg)에 분산시켰다. 도 6의 C는 분산 후 시간의 경과에 따른 코어 액적의 크기를 보여주는 그래프로, 삼투 평형에 도달할 때까지 코어 액적의 크기가 약간 증가하였으나, 약 350분 후 평형 상태에 도달하여 일정한 크기를 유지하는 것을 알 수 있다.

이상의 결과를 종합하면, 본 발명의 하이드로겔 마이크로캡슐은 내부 액적의 두께가 매우 얇다고 하더라도 코어 액적에 활성물질을 캡슐화하여 안정된 상태를 유지할 수 있다.

실시예 6 : 하이드로겔 쉘의 강성 조절을 통한 복수 활성물질의 선택적 방출

본 발명의 마이크로캡슐이 코어 액적의 외부에 오일층과 하이드로겔 쉘의 두 개의 층을 갖는다는 점을 이용하여 복수의 활성물질을 선택적으로 또는 동시에 방출할 수 있는 지 확인하였다.

이를 위하여, 먼저 코어 액적에 녹색 형광을 나타내는 FITC-dextran(fluorescein isothiocyanate-dextran, Mw 2,000,000, Sigma-Aldrich)과 붉은색 형광을 나타내는 Alexa Fluor 594를 함께 캡슐화하였다. FITC-dextran은 유체역학적 직경은 약 54 nm로 하이드로겔의 공극보다 큰 반면, Alexa Fluor 594의 직경은 약 1.4 nm로 하이드로겔의 공극보다 크기가 작다. 도 7의 A의 형광 이미지는 코어 액적 내에 두가지의 활성물질이 성공적으로 캡슐화될 수 있음을 보여준다.

이에 코어 액적에는 상기 두가지 활성물질과 함께 10% 설탕을 함유하며, 상기 하이드로겔 쉘의 두께가 15 ㎛이거나 1 ㎛인 하이드로겔 마이크로캡슐을 각각 제조하였다. 두 종류의 마이크로캡슐을 각각 DI 수에 분산시키고 시간의 경과에 따른 변화를 형광 현미경으로 관측하여 도 7의 B와 C에 모식도와 함께 도시하였다.

두꺼운 하이드로겔 쉘을 갖는 마이크로캡슐의 코어 액적은 시간이 지남에 따라 팽창하다가 10분 이내에 최대 크기에 도달하였으며, 형광은 노란색에서 점차 녹색이 감해지다가 10분째에는 거의 초록색의 형광만을 나타내었다(도 7의 B). 이는 삼투압에 의해 코어 액적으로 물이 유입되어 오일층이 불안정해지면서, 하이드로겔의 공극보다 작은 Alexa fluor 594는 선택적으로 방출되고 공극보다 크기가 작은 FITC-dextran는 마이크로캡슐 내에 여전히 캡슐화되어 있기 때문이라고 설명될 수 있다.

반면 하이드로겔 쉘의 두께가 얇은 마이크로캡슐은 물이 유입되면 코어 액적이 팽창하면서, 하이드로겔 쉘도 함께 팽창하다가 결국은 하이드로겔 쉘이 25분 이내에 파열되어 Alexa fluor 594와 FITC-dextran이 한꺼번에 방출되었다.

상기 결과는 ~1 ㎛ 및 15~19 ㎛의 하이드로겔 마이크로캡슐을 사용하여 각각 50회의 재현성 실험결과 100%의 재현성을 나타내었다. 이러한 결과로부터 동일한 삼투압과 하이드로겔 쉘의 조성에서, 쉘의 두께만을 조절하여 쉘의 강성을 변화시키는 것에 의해 코어 액적으로부터 유효물질을 선택적으로 방출시키거나, 혹은 동시에 방출시킬 수 있음을 알 수 있다.

실시예 7 : 항암제의 약물 전달체로서 생체적합성 하이드로겔 마이크로캡슐의 응용

1) 수용성 항암제의 약물전달체로서의 응용

서방성 약물 전달체로서 하이드로겔 마이크로캡슐의 유용성을 수용성 항암제인 독소루비신을 사용하여 확인하였다.

독소루비신 염산염(1 mg/ml)과 10% 설탕을 오일층으로 생체적합성을 갖는 대두유를 사용하여 평균 두께가 12 ㎛인 하이드로겔 마이크로캡슐에 캡슐화하였다. 독소루비신은 입경이 1.5 nm로 Alexa fluor 595와 유사한 크기이며, 형광을 나타내기 때문에 형광 현미경으로 관측이 용이하다.

도 8의 A와 B는 상기 하이드로겔 마이크로캡슐을 DI 수에 분산시켰을 때의 모식도와 시간에 따른 형광이미지를 보여주는 것으로, 시간이 경과함에 따라 삼투압에 의해 오일층이 파열되어 코어 액적에 캡슐화되어 있던 독소루비신이 방출되는 것을 확인할 수 있다. 도 8의 C는 각각 다른 개수의 마이크로캡슐을 동량의 DI 수에 분산시킨 후, 분산액의 485 nm에서의 흡광도를 UV-Vis spectrophotometer(UV-1800, Shimadzu)로 측정하고, 이로부터 방출된 독소루비신의 농도를 계산하여 나타낸 그래프이다. 도 8의 C로부터 마이크로캡슐의 개수와 독소루비신의 농도는 정비례함을 나타내어, 마이크로캡슐의 개수로 약물의 투약 농도를 조절할 수 있음을 확인할 수 있다.

2) 수용성 항암제와 지용성 항암제의 동시 전달체로서의 응용

하이드로겔 쉘의 두께가 얇은 마이크로 캡슐을 사용하여 극성이 다른 두가지 항암제의 약물전달체로서의 응용성을 확인하였다.

독소루비신 염산염(1 mg/ml, red)과 10% 설탕을 코어 액적에 포함하고 Oregon green으로 표지된 파크리탁셀(Thermo Fisher Scientific, 40 ㎍/ml, green)을 대두유의 오일층에 함유하며, 하이드로겔 쉘의 두께가 2.5 ㎛인 마이크로캡슐을 제조하였다. 상기 마이크로캡슐을 DI 수에 분산시킨 후 형태의 변화를 형광현미경으로 관측하여 그 결과를 모식도와 함께 도 9에 도시하였다. 도 9의 B의 초기 이미지(0 min)에서 독소루비신과 파크리탁셀이 각각 코어 액적과 오일층에 분리 수용되어 있음을 확인할 수 있다. DI 수에 분산되어 마이크로캡슐에 삼투압이 가해지면, 물이 유입됨에 따라 마이크로캡슐이 팽창되다가, 오일층보다 먼저 하이드로겔이 파열되어 독소루비신과 파크리탁셀이 동시에 방출되었다. 독소루비신은 주변으로 빠르게 분산된 것에 반해, 파크리탁셀은 물에 대한 용해도가 0.3 ㎍/ml로 매우 낮기 때문에 하이드로겔의 파열에 의해 생성된 오일 액적으로부터 상대적으로 서서히 방출되었다.

오일층을 대두유로 형성한 본 실시예의 마이크로캡슐은 헥산으로 오일층을 형성한 실시예 6의 마이크로캡슐에 비해 활성물질의 방출에 소요되는 시간이 길었다(180~250분 vs 10~40분). 이는 대두유의 점성(40.5 cP)이 헥산(0.28 cP)보다 높은 것으로 설명될 수 있다. 오일의 점성이 높으면 더 두꺼운 오일층을 형성하여 파열이 어려울 뿐 아니라, 반투막인 오일층을 통한 물의 유입 또한 더 느려질 것으로 예상할 수 있다. 실시예 6과 7에서 얇은 하이드로겔 쉘을 갖는 마이크로캡슐의 오일층의 두께는 각각 0.1 ㎛와 1.1 ㎛였다.

Claims (11)

1. 하이드로겔 쉘의 공극의 크기보다 크기가 작은 일종 이상의 활성물질을 함유하는 친수성 용액의 단일 액적으로 이루어진 코어 액적;
   상기 액적의 표층에 미네랄 오일, 대두유, 헥산 또는 헥사데칸에 의해 형성되는 연속상의 오일층; 및
   상기 오일층을 둘러싸는 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트와 폴리비닐알코올의 광중합체로 이루어진 하이드로겔 쉘;
   을 포함하는 미소입자로 화학적 스트레스, 물리적 스트레스 또는 삼투 스트레스에 의해 오일층이 불연속화되어 활성물질이 방출되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
2. 청구항 1에 있어서,
   하이드로겔 쉘의 공극의 크기보다 크기가 큰 적어도 일종의 활성물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
3. 청구항 1에 있어서,
   상기 오일층에는 친유성의 활성물질이 추가로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
4. 삭제
5. 삭제
6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
   삼투 스트레스에 의해 활성물질을 방출할 수 있도록 코어 액적에 삼투 물질이 함유되어 있으며, 오일층에는 계면활성제가 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
7. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 오일층을 불안정하게 하는 것에 의해 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 작은 활성물질만이 선택적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
8. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
   하이드로겔 쉘과 오일층이 함께 파열되는 것에 의해 모든 활성물질이 한꺼번에 방출되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
9. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
   A) 오일층을 불안정하게 하는 것에 의해 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 작은 활성물질만이 선택적으로 방출되는 단계;
   B) 하이드로겔 쉘을 파열시켜 하이드로겔 쉘의 공극 크기보다 큰 물질이 방출되는 되는 단계;
   를 포함하여 활성물질을 순차적으로 방출시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
   
10. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    코어 액적에 함유된 삼투 물질의 농도, 오일층의 두께, 오일층의 조성 또는 하이드로겔 쉘의 두께에 의해 활성물질의 방출 특성을 제어하는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 마이크로캡슐.
    
11. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항의 하이드로겔 마이크로캡슐로 이루어진 약물 전달체.

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