JP2018199701A - 鼻腔内テストステロン生体付着性ゲル製剤および男性の性腺機能低下症の治療のためのその使用 - Google Patents

鼻腔内テストステロン生体付着性ゲル製剤および男性の性腺機能低下症の治療のためのその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】男性のテストステロン欠乏症治療のための、経鼻テストステロン生体付着性ゲル製剤およびその経鼻テストステロン生体付着性ゲル製剤を使ったテストステロン補充療法の提供。【解決手段】約４．０重量％、約４．５重量％および８．０重量％の量のテストステロン、溶媒がヒマシ油、湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリド、増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である経鼻投与テストステロンゲル製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、男性へのテストステロンの持続的鼻腔内送達を提供するための４．０％および４．５％鼻腔内テストステロン生体付着性ゲル、および徐放テストステロンを安全に提供し、性腺機能低下症の男性を治療するための経鼻治療法に関する。特に、本発明は、男性の性腺機能低下症を治療するための改善されたテストステロン補充療法（ＴＲＴ）および持続性鼻腔内テストステロンゲル製剤に関する。本発明は、また、男性の各鼻孔内の最適解剖学的部位に対し、このようなゲルをより少ない投与量で経鼻的に正確に分注するシステムに関し、それにより、例えば、性腺機能低下症などの男性対象のテストステロン欠乏症を効果的に治療するための、ＴＲＴ用の有効量のテストステロンが各鼻孔内の最適解剖学的部位内で沈積される。
アンドロゲンは、生殖器の男性化および男性の二次性徴の発生と持続の原因となるＣ１９ステロイドのグループに属する。また、アンドロゲンは、男性の筋肉量、骨量、性欲、および性的能力に関与する。テストステロンは、精巣のライディッヒ細胞により分泌される主要アンドロゲンであり、その産生は、思春期の間に増加する。例えば、「ティーツ：臨床化学および分子診断学テキスト（Ｔｉｅｔｚ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）」、第４版、編者：Ｂｕｒｔｉｓ ＣＡ、Ａｓｈｗｏｏｄ ＥＲ、およびＢｒｕｎｓ ＤＥ（２００６）、を参照されたい。現在では、アンドロゲン欠乏は、相対的に見れば、老化男性における共通の状態であると認識されている。例えば、Ｗａｎｇ Ｃ、Ｓｗｅｒｄｌｏｆｆ Ｒ．Ｓ．：「アンドロゲン補充療法（Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ａｎｎ Ｍｅｄ、２９：３６５−３７０（１９９７）；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ａ．Ｍ．：男性更年期：「男性の老化に伴う血清テストステロンレベル減少の臨床的意味（Ａｎｄｒｏｐａｕｓｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ａｇｉｎｇ ｉｎ ｍｅｎ）」、Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｍｅｄ Ｓｃｉ、５７：Ｍ７６−Ｍ９９（２００２）；およびＨａｒｅｎ Ｍｔ ｅｔ ａｌ．：「男性更年期：高齢男性の生活の質の問題（Ａｎｄｒｏｐａｕｓｅ：ａ ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−ｌｉｆｅ ｉｓｓｕｅ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｍａｌｅｓ）」、Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ、９０：１００５−１０２３（２００６）、を参照されたい。例えば、男性の性腺機能低下症を治療するために、補充療法、および内在性テストステロンの欠乏または非存在に関連する状態の男性に対し、テストステロンホルモン療法が必要である。これは、性機能障害、筋力低下、脂肪の増加、不妊症、髭および体毛の減少、などを引き起こす可能性がある。
性腺機能低下症は、テストステロン欠乏症として定義されている。男性の性腺機能低下症は、先天性である場合も、または、中年期以降に、例えば、傷害、外傷、手術、感染症、疾患、薬剤および／または老化が原因で発病する場合もある。一般的に、小児発症型男性性腺機能低下症の影響は最小限にとどまり、通常、思春期が遅くなるまで診断未確定のままである。未治療のまま放置した場合の、小児発症型男性性腺機能低下症に関連する症状または徴候には、筋力低下および、少ない髭、陰毛、胸毛および腋毛成長を含む低体毛成長、高音の声、身体の胴体に比べて腕および足の過剰成長、小陰嚢、異常陰茎および精巣成長、ならびに他の発育障害、例えば、前立腺および精嚢の発達および成熟障害、などが含まれる。成人発症型男性性腺機能低下症では、症状には、精子産生不足、骨粗鬆症、筋力低下、体筋肉組織または脂肪分布の変化、疲労および気力減退、衰弱、貧血、気分変動、例えば、うつ状態および怒り、記憶喪失および集中力の欠如を含む認知能力の低下、睡眠障害、女性化乳房、髭および体毛の減少、インポテンス、勃起不全、射精量減少、不妊症、性的衝動の減少（性欲減退）、および他の二次性徴の退行、が含まれる場合もある。
男性性腺機能低下症は、精巣の障害に起因する原発性性腺機能低下症、または、視床下部下垂体軸の障害が原因である中枢性もしくは続発性性腺機能低下症とて表される。原発性性腺機能低下症では、精巣がＦＳＨおよびＬＨに反応しないことによる、精巣でのテストステロン産生不足がある。結果として、原発性男性性腺機能低下症では、ＦＳＨおよびＬＨの両ホルモンの上昇が観察される。原発性男性性腺機能低下症の最も多い原因は、クラインフェルター症候群である。原発性男性性腺機能症の他の先天性原因には、例えば、両側の先天性無睾丸症、ライディッヒ細胞低形成、（ライディッヒ細胞無形成）、陰嚢に下がっていない睾丸（停留睾丸）、ヌーナン症候群、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）およびテストステロン酵素合成不足、が含まれうる。成人発症型原発性性腺機能低下症の原因には、老化、自己免疫障害、手術、化学療法、照射、感染症、疾患、手術、アルコール依存症、薬物療法および快楽を得るための麻薬の使用、が含まれうる。
続発性もしくは中枢性性腺機能低下症では、不十分な量のＦＳＨおよびＬＨしか視床下部で産生されない。続発性もしくは中枢性性腺機能低下症の生殖器の関与する原因には、例えば、カルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）、ダンディ・ウォーカー症候群、黄体形成ホルモン（ＬＨ）単独欠損症および特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（ＩＨＨ）、が含まれる。成人発症型続発性もしくは中枢性性腺機能低下症の原因には、老化、疾患、感染、腫瘍、出血、栄養障害、アルコール依存症、肝硬変、肥満症、体重減少、クッシング症候群、下垂体機能低下症、高プロラクチン血症、血色素症、手術、外傷、薬物療法、および快楽を得るための麻薬の使用、が含まれうる。
原発性男性性腺機能低下症では、テストステロンの観察レベルは、正常値より低いが、通常、ＦＳＨおよびＬＨは、正常値を超える。続発性もしくは中枢性男性性腺機能低下症では、テストステロン、ＦＳＨおよびＬＨの観察レベルは、正常値より低い。従って、原発性または続発性男性性腺機能低下症の診断は、典型的な例では、ホルモンレベルにより確認され、検査の際には、原発性および続発性性腺機能低下症の両方のテストステロンの血中濃度が低いことにより特徴付けられ、補充されるべきである。治療は、原因により変わるのが通例であるが、典型的な例には、テストステロン補充療法が含まれる。米国では、テストステロンは、筋肉内注射、経皮パッチまたは経皮ゲルとして投与可能である。他の国では、テストステロンの経口剤を利用できる。
米国、ならびに世界中で数百万人の男性が性腺機能低下症に罹患しているという事実を考えれば、この障害を治療し、これらの個人の生活の質を改善できる効果的で簡便な医学療法に対する現実的、かつ、緊急なニーズがある。この緊急なニーズを解決するためのこのような療法の１つの目標は、テストステロン欠乏症によると考えられる性腺機能低下症に関連付けられることが多い症状を軽減することを願って、男性のテストステロンレベルを若年成人期レベルに戻すことであろう。
本発明は、テストステロン補充療法（ＴＲＴ）のための、および性腺機能低下症を治療するための、新規経鼻テストステロンゲルおよび使用方法の発見を通して、現在のＴＲＴ、および、特に、男性の対象の性腺機能低下症を治療するための現在のテストステロン療法に関連する制限と欠点を克服する。特に、本発明は、テストステロンの治療有効量を送達し、テストステロン欠乏症を罹患している男性、および／または、性腺機能低下症を含むテストステロン欠乏症と診断された男性を治療するために、特に鼻腔内投与用に設計された新規で、改善された有効性成分含量のテストステロンゲル製剤の発見を通して、現在利用可能なテストステロンオプションの制限と欠点を克服する。
用語の「治療有効量」は、男性のテストステロン欠乏症、すなわち、男性の性腺機能低下症を治療するためにテストステロン補充または補給療法に使用し、治療または予防効果を誘導するのに十分なテストステロンの量を意味する。
従って、一般的に言えば、本発明は、新規で改善された実質的に刺激がより少ない約４重量％〜８．０重量％の間、好ましくは、約４．０重量％〜約４．５重量％の間、より好ましくは、約４．０重量％、約４．５重量％および８．０重量％の量のテストステロンを配合した、治療有効量のストステロンを経鼻投与で送達し、性腺機能低下症等のテストステロン欠乏症と診断された男性を効果的に治療するための新規有効性成分含量のテストステロンゲル製剤を提供する。
本発明においては、本発明の鼻腔内ゲル中のテストステロンのフランツ細胞膜による拡散速度は、本発明により意図されるように、約２８〜１００傾き（ｓｌｏｐｅ）／ｍｇＴ％、好ましくは、約３０〜９５傾き／ｍｇＴ％である。約４．０％〜４．５％テストステロンを配合したこれらの鼻腔内ゲルに対し、好ましいテストステロンの拡散速度は、約２８〜３５傾き／ｍｇＴ％である。
また、本発明は、鼻腔内テストステロンゲルの新規経鼻投与方法に関する。一般的に言えば、この新規の方法は、各鼻孔内の鼻腔中に鼻腔内テストステロンゲルを局所的に沈着させ、より少ない量の治療有効量のテストステロンを送達し、ＴＲＴに使用するために、特に、性腺機能低下症の治療にテストステロンを必要としている男性の効果的治療のために、投与期間中一定の効果的なテストステロンの脳および／または血中濃度を与えることを含む。
さらに具体的には、本発明は、ＴＲＴに使用するための、特に、性機能低下症の対象を治療するための経鼻投与に適した、生物学的に利用可能な鼻腔内テストステロンゲル製剤に関する。一例示であるが、本発明は：
・例えば、１日３回（合計用量３０ｍｇ／日）投与される鼻孔（鼻腔内）当たり約５．０ｍｇのテストステロンを送達するために、１２５μＬの４．０％テストステロンゲルプレフィル単位用量デバイスを使った治療；
・例えば、毎日２回（合計用量２７．０ｍｇ／日）投与される鼻孔（鼻腔内）当たり約６．７５ｍｇのテストステロンを送達するために、約１５０の４．５％ゲルのプレフィル単位用量デバイスを使った治療；および／または
・例えば、１日３回（合計用量３３．７５ｍｇ／日）投与される鼻孔（鼻腔内）当たり約５．６２５ｍｇのテストステロンを送達するために、約１２５μＬの４．５％ゲルプレフィル単位用量デバイスを使った治療；
を意図している。
一般的に言えば、本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤は、約４重量％および４．５重量％のテストステロンを配合され、このようなゲル製剤が性機能低下症の対象に経鼻投与される場合、テストステロンがよく吸収される。より具体的には、テストステロンは、経鼻投与後急速に吸収され、鼻腔内投与後３６分〜１時間６分（平均Ｔｍａｘ）以内にピーク濃度に達し、経鼻投与後、約１〜２時間で最大血清濃度に達する。性機能低下症の男性の内の約５７％〜７１％において、最初の投与（０〜１０時間）の間に、２４時間中の最大テストステロン濃度が観察され、一方、約２９％〜４３％の対象で、次の投与の間に最大２４時間テストステロン濃度になる。
４重量％および４．５重量％のテストステロンを含む製剤は、驚くべき特性を示す。重要なのは、テストステロンの純粋なヒマシ油中の溶解度は、最大３．６％で、４％のＬａｂｒａｆｉｌを加えると約３．３６％に低下することである。ヒュームドシリカ（アエロジル、ＣａｂＯｓｉｌ）の添加により、４．０％のＬａｂｒａｆｉｌを加えたとしても、テストステロンのヒマシ油中の溶解度を４．５％まで高めることができる。これは、当業者にとって、直感に反したことである。しかし、いずれか特定の理論に拘泥することを望むものではないが、シリカの存在下での溶解度のこの増加は、少なくとも一部は、ＳｉＯ２が約１０％のテストステロンを吸着するという事実によると考えられている。
本発明の新規の方法では、鼻腔内テストステロンゲルは、各鼻孔の鼻腔の内側の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）上に、好ましくは、各鼻孔の鼻腔の内側の中心から離れた外壁の軟骨部直下の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）の真ん中近傍から上部周辺に局所的に沈着する。鼻の各鼻孔内でゲルの沈着が終わるとすぐに、外鼻は、対象により徐々に、慎重に圧迫され、および／またはこすられ、それにより、沈着ゲルは、投与期間中のテストステロンの徐放のために、鼻腔内の粘膜と接触状態を維持する。典型的な経鼻適用で沈着したテストステロンゲル投与量は、鼻孔当たり約５０〜約１５０マイクロリットル、好ましくは、鼻孔当たり約１２５〜約１５０マイクロリットルである。
本発明の方法を実施する際は、毎日１回もしくは２回または１日３回、例えば、１、２、３、４もしくはそれ超の連続週の間、または２、３、４、５もしくは５連続日もしくはそれ超の連続日の間、または断続的に、例えば、１日置きに、または週１、２、もしくは３回、または要求に応じ、同じ日に１回もしくは、２回、ＴＲＴ用として、または男性性腺機能低下症等の男性テストステロン欠乏症を治療するために、約５０マイクロリットル〜約１５０マイクロリットルの本発明の鼻腔内テストステロンゲルが対象の各鼻腔に適用される。
さらに、本発明は、例えば、薬物動態学的方法、微小透析、インビトロおよびインビボによる方法、および／または、本明細書記載の臨床的評価項目、等の等価性または生物学的同等性を証明するために選択された方法を問わず、薬学的に等価で、治療的に等価であり、生物学的に同等な、および／または置き替え可能な経鼻投与用のテストステロンゲル製剤を意図している。従って、鼻腔内投与により無オルガスム症および／またはＨＳＤＤを治療するために本発明の治療で使用される場合、本発明は、生物学的に同等で、薬学的に等価な、および／または、治療的に等価な経鼻投与用テストステロンゲル製剤を意図し、特に、０．１５重量％テストステロンのゲル製剤、０．４５重量％テストステロンのゲル製剤および０．６重量％テストステロンのゲル製剤である経鼻投与用のテストステロンゲル製剤を意図している。従って、本発明は、（ａ）同じ剤形中の同じ量のテストステロンを含む経鼻投与用の薬学的に等価なテストステロンゲル製剤；（ｂ）化学的に等価で、同じ個体に同じ投与計画で投与する場合に、同等のバイオアベイラビリティをもたらす生物学的に同等な経鼻投与用テストステロンゲル製剤；（ｃ）同じ個体に同じ投与計画で投与する場合に、基本的に同じ有効性、および／または毒性を与える治療的に等価な経鼻投与用テストステロンゲル製剤；および（ｄ）薬学的に等価で、生物学的に同等であり、治療的に等価な置き替え可能な本発明の経鼻投与用テストステロンゲル製剤、を意図している。
本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、本発明の新規の方法を実施する場合、好ましい製剤であるが、本発明の新規局所的鼻腔内ゲル製剤および方法は、また、任意の適切な有効成分の単独の経鼻投与、あるいは、テストステロンまたは例えば、液体、クリーム剤、軟膏、膏薬またはゲル等のいずれかの適切な製剤の形態の、神経ステロイドまたは性ホルモン（例えば、アンドロゲンおよびプロゲスチン、テストステロン様物質、エストラジオール、エストロゲン、エストロン、プロゲステロン等）、神経伝達物質、（例えば、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、グルタメート、γアミノ酪酸、アスパルタート、グリシン、アデノシン、ＡＴＰ、ＧＴＰ、オキシトシン、バソプレシン、エンドルフィン、一酸化窒素、プレグネノロン等）、プロスタグランジン、ベンゾジアゼピン様ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム等、およびＰＤＥＦ阻害剤様シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの他の有効成分との組み合わせの経鼻投与も意図していることを理解されたい。本発明の新規の方法を実施するための追加の局所製剤の例には、例えば、米国特許第５，５７８，５８８号、同５，７５６，０７１号および同５，７５６，０７１号ならびに米国特許公開第２００５／０１００５６４号、同２００７／０１４９４５４号および同２００９／０２２７５５０号に開示の局所的経鼻製剤が含まれる。これらの全ての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
また、本発明は、新規で改善された本発明の経鼻投与用テストステロンゲル製剤を含む包装医薬品に関する。例えば、本発明は、本発明の新規の方法および教示を実施するために、鼻腔内テストステロンゲルを鼻腔内の好ましい部位に戦略的に、独特な方法で沈着させる、プレフィル、単回または複数回用量経鼻投与用アプリケーターシステムを意図している。一般的に言えば、本発明のアプリケーターシステムは、例えば、エアレス流体、浸漬管流体分注システムまたはポンプ、プレフィル、単位用量シリンジまたは本発明の方法を実施するのに適する他のいずれかのシステムである。アプリケーターシステムまたはポンプは、例えば、単回用量または複数用量の本発明の鼻腔内テストステロンゲルを予め充填された、アクチュエータノズルまたはキャップで閉止されている容器を含む。アクチュエータノズルは、出口チャネルおよびチップを含んでもよく、この場合、（ａ）鼻腔内への経鼻適用の間の、均一用量の本発明の鼻腔内テストステロンゲルの安定な送達、および（ｂ）本発明の新規の方法および教示により意図されるように、患者の各鼻孔内の指示された部位での沈着のために、アクチュエータノズルは、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形作られる。プレフィル複数回用量アプリケーターシステムの例には、例えば、（ａ）Ｕｒｓａｔｅｃ、Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ−ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｉｌｌｅｒｓｔｒ．４、６６６０６ Ｓｔ．Ｗｅｎｄｅｌ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＣＯＭＯＤシステム、（ｂ）Ａｉｒｌｅｓｓｙｓｔｅｍｓ、ＲＤ １４９ ２７３８０ Ｃｈａｒｌｅｖａｌ、Ｆｒａｎｃｅまたは２５０ Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｕｔｅ ３０３ Ｃｏｎｇｅｒｓ、ＮＹ １０９５０から入手可能なＡｌｂｉｏｎまたはデジタルエアレスアプリケーターシステム、（ｃ）Ｎｅｏｐａｃ、Ｔｈｅ Ｔｕｂｅ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｎｅｏｐａｃ ＡＧ、Ｂｕｒｇｄｏｒｆｓｔｒａｓｓｅ ２２、Ｐｏｓｔｆａｃｈ、３６７２ Ｏｂｅｒｄｉｅｓｓｂａｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、から入手可能な鼻腔内アプリケーター、または（ｄ）本明細書の下記の実施例に記載のシリンジ、が含まれる。
本発明の実施形態における鼻腔内複数回用量ディスペンサーデバイス、例えば、Ａｉｒｌｅｓ ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＡｌｂｉｏｎまたはデジタルエアレスアプリケーターシステムは、液体容器および複数用量のゲルまたは他の局所製剤の送達用分配器ポンプを含む。本発明の一実施形態では、鼻腔内複数回用量ディスペンサーデバイスは、エアレス流体分注システムに適する。本発明の別の実施形態では、鼻腔内複数回用量ディスペンサーデバイスは、浸漬管液体分注システムに適する。
本発明で意図されているエアレスシステムの一例は、液体（またはゲル）と接触する加圧ガスまたは空気ポンプの必要がなく、ゲルを含む液体を送達するものである。一般的に、本発明のエアレスシステムは、例えば、図１〜４に示すような、液体を含む可撓性パウチ、堅牢な円柱状容器、可動ピストン、吸引ポンプ、投薬弁および送達ノズルを含む。図７Ａ，７Ｂ，８Ａ，８Ｂ，９Ａ，９Ｂ，１０Ａ，１０Ｂおよび１１も参照されたい。
本発明によれば、図１の複数回用量ディスペンサー１００は、液体容器１２０、分配器ポンプ１４０およびキャップ１０２を備える。
液体容器１２０は、容器本体１２２、ベース１２４およびネック１２６を含む。分配器ポンプ１４０は、スリーブ１２８によりネックに固定される。容器本体１２２の上端は、分配器ポンプ１４０によって閉じられている。スリーブ１２８は、ネックガスケット１５０を容器本体１２２の上端を堅固に挟持する。容器本体１２２は、真空を形成し、分注される液体を収容する。
分配器ポンプ１４０は、分配器ポンプ１４０のアクチュエータノズル１３０により閉止され、これによりステム１４４がステムヘッドに保持される。アクチュエータノズル１３０は、出口チャネル１３２およびチップ１３４を含む。
アクチュエータノズル１３０は、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形成される。アクチュエータノズル１３０は、下の開位置と上の閉位置との間で移動させることができる。使用者は、キャップ１０２を外し、アクチュエータノズル１３０を使用者の鼻孔に挿入する。使用者がアクチュエータノズル１３０を下方の開位置まで押すと、投薬室１８０中の液体が分配器ポンプ１４０により引き出され、アクチュエータノズル１３０の出口チャネル１３２を通ってチップ１３４から出て行く。
図２は、分配器ポンプ１４０の断面図を示す。
分配器ポンプは、弁の構成部品としてのボール１６２を含む入り口弁１６０を有する底部取り込み口を備えた本体１４２を有する。ボール１６２は、ケージ１６４および伸縮ばね１７０により適所に保持される。
ステム１４４は、その底端部に、ばねキャップ１７２を保持している。ピストン１７４は、ばねキャップ１７２の上部に配置される。ステム１４４は、ピストンベース１７６の軸方向オリフィスを貫通する。
ピストン１７４の側壁は、分配器ポンプ本体１４２との間を、リップを介してシールする。スリーブ１２８は、ステムカラー１４６、分配器ポンプ本体１４２およびピストン１７４の先端に対し、ステムガスケット１５２を堅固に挟持する。
予圧ばね１７８は、ピストンベース１７６とステムカラー１４６との間に配置される。予圧ばね１７８は、アクチュエータノズル１３０を、ステム１４４を介して閉位置に移動させる。
ピストン１７４を後上方に戻す伸縮ばね１７０は、ケージ１６４およびばねキャップ１７２上の向かい合った２つのシートの間で圧縮される。
分配器ポンプ１４０は、ケージ１６４およびピストン１７４の間に形成された投薬室１８０を有する。使用者がアクチュエータノズルを下に開位置まで押すと、投薬室の液体が分配器ポンプ１４０により引き出され、アクチュエータノズル１３０のチップから分注される。
使用者がアクチュエータノズル１３０を上に閉位置まで緩めると、容器本体１２２中の液体が分配器ポンプ１４０により投薬室１８０中に引き上げられる。従って、投与量の液体に対し、使用者による次のアクチュエータノズルの作動の準備が整った状態になる。
本発明の別の実施形態では、図３のディスペンサー２００は、液体容器２２０、分配器ポンプ２４０およびキャップ２０２を備える。
液体容器２２０は、容器本体２２２、ベース２２４およびネック２２６を含む。分配器ポンプ２４０は、スリーブ２２８によりネックに固定される。容器本体２２２の上端は、分配器ポンプ２４０により閉じられる。スリーブ２２８は、ネックガスケット２５０を容器本体２２２の上端に堅固に挟持する。容器本体２２２は、分注される液体を収容する。
分配器ポンプ２４０は、ステムヘッドにステム２４４を保持するアクチュエータノズル２３０により閉じられる。アクチュエータノズル２３０は、出口チャネル２３２およびチップ２３４を含む。アクチュエータノズル２３０は、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形成される。アクチュエータノズル２３０は、下の開位置と上の閉位置との間で移動させることができる。使用者は、キャップ２０２を外し、アクチュエータノズル２３０を使用者の鼻孔に挿入する。使用者がアクチュエータノズル２３０を下方の開位置まで押すと、投薬室２８０中の液体が分配器ポンプ２４０により引き出され、アクチュエータノズル２３０の出口チャネル２３２を通ってチップ２３４から出て行く。
図４は、分配器ポンプ２４０の断面図を示す。
分配器ポンプは、弁の構成部品としてのボール２６２を含む入り口弁２６０を有する底部取り込み口を備えた本体２４２を有する。ボール２６２は、ケージ２６４および伸縮ばね２７０により適所に保持される。任意選択で、浸漬管２９０は、入り口弁２６０から下方へ延びることができ、容器本体に含まれる液体中に浸漬される。
ステム２４４は、その底端部に、ばねキャップ２７２を保持している。ピストン２７４は、ばねキャップ２７２の上部に配置される。ステム２４４は、ピストンベース２７６の軸方向オリフィスを貫通する。
ピストン２７４の側壁は、分配器ポンプ本体２４２間を、リップを介してシールする。スリーブ２２８は、ステムカラー２４６、分配器ポンプ本体２４２およびピストン２７４の先端に対し、ステムガスケット２５２を堅固に挟持する。
予圧ばね２７８は、ピストンベース２７６とステムカラー２４６との間に配置される。予圧ばね２７８は、アクチュエータノズル２３０を、ステム２４４を介して閉位置に移動させる。
ピストン２７４を後上方に戻す伸縮ばね２７０は、ケージ２６４およびばねキャップ２７２上の向かい合った２つのシートの間で圧縮される。
分配器ポンプ２４０は、ケージ２６４およびピストン２７４の間に形成された投薬室２８０を有する。使用者がアクチュエータノズルを下に開位置まで押すと、投薬室２８０に空気が入り、これが投薬室の液体を分配器ポンプ２４０により引き出すように作用し、アクチュエータノズル２３０のチップから分注させる。
使用者がアクチュエータノズル２３０を上に閉位置まで緩めると、投薬室２８０中に含まれる空気が容器本体２２２中の液体を投薬室２８０に引き上げるように作用する。従って、投与量の液体に対し、使用者による次のアクチュエータノズルの作動の準備が整った状態になる。
分配器ポンプにより投薬室中に引き上げられる液体の量は、固定容量であってよい。分配器ポンプは、一連の送達容量を収容できる種々の大きさであってよい。例えば、分配器ポンプは、１４０μｌの送達容量であってもよい。
本発明のディスペンサーは、液体、クリーム剤、軟膏、膏薬またはゲルの形態の、神経ステロイドまたは性ホルモン（例えば、アンドロゲンおよびプロゲスチン、テストステロン様物質、エストラジオール、エストロゲン、エストロン、プロゲステロン等）、神経伝達物質、（例えば、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、グルタメート、γアミノ酪酸、アスパルタート、グリシン、アデノシン、ＡＴＰ、ＧＴＰ、オキシトシン、バソプレシン、エンドルフィン、一酸化窒素、プレグネノロン等）、プロスタグランジン、ジアゼパム等のベンゾジアゼピン、ミダゾラム、ロラゼパム等、およびシルデナフィル等のＰＤＥＦ阻害剤、タダラフィル、バルデナフィル等の、代替または追加の有効成分を含む局所的鼻腔内ゲルまたは他の局所的鼻腔内製剤を、好ましくは、経鼻的に分注できる。ディスペンサーは、化粧品、皮膚科または医薬品用途に適する場合もある。本発明に係る分注可能な局所的経鼻適用のための局所的鼻腔内製剤の例には、テストステロンが置換、または本明細書の上記で考察された有効成分等の別の有効量の有効成分と組み合わされている、本発明の経鼻テストステロンゲルまたは他の鼻腔内局所的ゲルが含まれる。さらに、ディスペンサー、および／または、本発明の方法により、分注するために適し、そのように意図された他のテストステロン製剤には、例えば、米国特許第５，５７８，５８８号、同５，７５６，０７１号および同５，７５６，０７１号ならびに米国特許公開第２００５／０１００５６４号、同２００７／０１４９４５４号および同２００９／０２２７５５０号中で開示された製剤が含まれる。これらの特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の状況下で治療に有効な、より少ない有効成分含量の本発明の鼻腔内テストステロンゲル中のテストステロンの量は、投与計画、適用部位、特定のゲル製剤、投与期間および治療される状態、等に依存することは、当業者には理解されよう。従って、通常、本明細書で特定の投与量を確定することは現実的ではない。しかし、当業者なら、本明細書で提供されるガイダンス、テストステロン補充療法に関連する当技術分野で利用可能な上方、およびルーチン試験に基づいて適切な治療有効量を決定できると考えられている。
上記発明の概要は、それぞれの開示された実施形態、または全ての本発明の実施について説明する意図はないこともさらに理解されよう。本説明では、具体的実施形態をさらに例示する。明細書中のいくつかの場所で、実施例を使ってガイダンスが提供され、この実施例は、様々な組み合わせで使用できる。それぞれの場合で、実施例は、代表例の集まりとしての役割をもつに過ぎず、限定的な例と解釈されるべきではない。
前出のおよび他の本発明の目的、利点、および特徴、ならびにこれらが達成される方式は、添付の図面および実施例と併せて、説明される実施形態を例示する以下の本発明の詳細説明を考慮することにより、さらに容易に明らかとなろう。
本発明第１の実施形態の側面図である。 本発明第１の実施形態の分配器ポンプの側面断面図である。 本発明第２の実施形態の側面図である。 本発明の第２の実施形態の分配器ポンプの側面断面図である。 本発明第２の実施形態の本発明のエアレスボトルアセンブリの側面図である。 本発明第２の実施形態のデジタルアクチュエータおよび丸形キャップの側面図である。 単回用量シリンジ投与後の対象＃１の右鼻孔を示す。 複数用量ディスペンサー投与後の対象＃１の左鼻孔を示す。 単回用量シリンジ投与後の対象＃２の右鼻孔を示す。 複数用量ディスペンサー投与後の対象＃２の左鼻孔を示す。 単回用量シリンジ投与後の対象＃３の右鼻孔を示す。 複数用量ディスペンサー投与後の対象＃３の左鼻孔を示す。 図１０Ａ及びＢは本発明による複数用量ディスペンサーの使用を示す。 本発明による複数用量ディスペンサーを示す。 実施例５の比較試験のためのフランツセル装置の配置を示す。 本発明に従って、性機能低下症の男性の各鼻孔中に、４．５％テストステロン生体付着性ゲルを毎日２回投与した場合のテストステロンの血清中レベルの経時変化を、Ｄｉｖｅｒ ＭＪ．らの「中年男性の合計、遊離および生物学的に利用能なテストステロンならびにＳＨＢＧの若い男性と比べた日周リズム（Ｄｉｕｒｎａｌ ｒｈｙｔｈｍｓ ｏｆ ｔｏｔａｌ、ｆｒｅｅ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｏｆ ＳＨＢＧ ｉｎ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ｍｅｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｍｅｎ）」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、５８：７１０−７１７（２００３）、に報告されている健康な若年成人男性の正常なテストステロン薬物動態学と比較して示すグラフである。 ＴＢＳ１Ａ８％間の比較を示す（パートＩ）。 ＴＢＳ１Ａ８％間の比較を示す（パートＩＩ）。 ６時間試験と２４時間試験（ＲＤ１１１０１とＲＤ１１１０２）の間の比較を示す。 ＴＢＳ１Ａ４％間の比較を示す（パートＩ）。 ＴＢＳ１Ａ４％間の比較を示す（パートＩＩ）。 ＴＢＳ１Ａ４％間の比較を示す（パートＩＩＩ）。 より遅い拡散の比較を示す。 ６時間試験と２４時間試験（ＲＤ１１０６３とＲＤ１１０８５）の間の比較を示す。 ゲル（ＲＤ１１０６３）の４００ｍｇおよび１グラムとの比較を示す。
さらに完全な本発明の評価および付随するそれらの利点の多くを例示し、提供することを目的とし、本発明の新規の少ない有効性成分含量の鼻腔内テストステロンゲル、適用デバイスおよび方法に関して、下記の詳細説明および実施例が提供される。
本発明の説明および添付の請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は同義に使用され、文脈が明らかに別義を示さない限り、複数形も同様に含み、それぞれの意味に含まれることが意図される。また、本明細書で使用される「および／または」は、任意の、および列挙された項目の全ての可能な１つまたは複数の組み合わせを意味し、および、包含し、ならびに選択肢（「または」）と解釈される場合、組み合わせのないことを意味する。
本明細書で使用される「少なくとも１つの」は、「１つまたは複数の」列挙要素を意味することが意図されている。
明示的に別段の定めがない限り、単数語形は、複数語形を含むことが意図され、本明細書では、適切な場合、同義に使用され、それぞれの意味に含まれる。
別段の言及がある場合を除き、全ての用語の大文字および小文字型は、それぞれの意味に含まれる。
別段の指示がない限り、明細書および請求項で使われる成分、反応条件等の全ての数値を表す量、比率、および、成分の数値的特性、反応条件などは、全ての場合において、用語の「約」によって修飾され得ることが意図されていると理解されるべきである。
本明細書中の全ての部、パーセント、比率などは、別段の指示がない限り、重量ベースである。
本明細書で使用される「生物学的同等性」または「生物学的に同等な」は、薬学的に等価であり、同じモル投与量または量の投与後のバイオアベイラビリティ（吸収速度および程度）が安全性および有効性に関するそれらの治療効果が基本的に同じであるというほどまでに類似である経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品を意味する。換言すれば、生物学的同等性または生物学的に同等な、類似条件、例えば、テストステロンがこのような製剤を放出できる速度およびテストステロンが性腺機能低下症などのＴＲＴに影響する作用部位で吸収され、および／または利用可能になりうる速度の下で、同じモル用量で投与した場合、テストステロン作用部位でこのような製剤から利用出来るようになるテストステロンの速度および程度の有意差がないことを意味する。換言すれば、臨床的に関連性のある治療効果、もしくは有害反応、または両方の差異を生じそうもない同じモル用量の２種の経鼻投与テストステロンゲル製剤医薬品（同じガレノス型）のバイオアベイラビリティには高度の類似性がある。また、（ａ）ＦＤＡ、（ｂ）米国連邦規制基準（「Ｃ．Ｆ．Ｒ．」）、２１章、（ｃ）カナダ保健省、（ｄ）欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）、および／または（ｅ）日本の厚生省、で定義され、および／または使用されている用語の「生物学的同等性」、ならびに「製剤学的同等性」および「治療学的同等性」も本明細書で使用される。従って、本発明は、生物学的に同等な他の本発明の経鼻投与用テストステロンゲル製剤または医薬品である経鼻投与用テストステロンゲル製剤または医薬品を意図していることを理解されよう。例えば、第２の本発明の経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品に対する同じ薬物動態学的パラメータの測定に比べて、第１の経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品の少なくとも１つの薬物動態学的パラメータ、例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、など、の測定値が、わずか約±２５％程度変動する場合、本発明では、第１の経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品は、第２の経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品に生物学的に同等である。
本明細書で使用される「バイオアベイラビリティ」または「生物学的利用能な」は、通常、テストステロンの体循環への吸収の速度および程度、およびさらに具体的には、テストステロンが作用部位で利用可能になる、または製剤から吸収されて、作用部位で利用可能になる速度および程度を反映することが意図された速度または測定値を意味する。換言すれば、一例であるが、本発明のより少ない有効性成分含量経鼻投与用ゲル製剤からのテストステロン吸収の程度および速度は、体循環中のテストステロンの時間−濃度曲線に反映される。
本明細書で使用される用語の「製剤学的同等性」または「薬学的に等価な」は、同じ投与経路に対し同じ剤形の同じ量のテストステロン、必須ではないが同じ有効成分を含み、また、効力、ならびに、該当する場合、含量の均一性および／または安定性などの同じまたは類似の公定書または他の適用可能な同一性、濃度、質、および純度の基準に適合する本発明の経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品を意味する。従って、本発明は、本発明に従って使用される他の経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品に薬学的に等価な経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品を意図していることを理解されたい。
本明細書で使用される「治療学的同等性」または「治療的に等価な」は、（ａ）本発明に従ってＴＲＴ用、および男性の対象の性腺機能低下症を含むテストステロン欠乏症を治療するためのテストステロン製剤を利用する場合、同じ臨床的効果および安全性プロファイルを生成し、また、（ｂ）例えば、同じ剤形のテストステロン含有、同じ投与経路、および同じテストステロン濃度、などの製剤学的同等製剤である経鼻投与テストステロンゲル製剤または医薬品を意味する。換言すれば、治療学的同等性は、本発明のより少ない有効性成分含量テストステロン製剤（すなわち、同じ投与計画で同じ個体に投与する場合、同じ剤形中に同じ量のテストステロンを含む）の化学的等価性が、基本的に同じ有効性および毒性を与えることを意味する。
本明細書で使用される「経鼻投与テストステロンゲル製剤」は、溶媒、湿潤剤、および増粘剤と組み合わせたテストステロンを含む製剤を意味する。
本明細書で使用される「血漿テストステロンレベル」は、対象の血漿中のテストステロンのレベルを意味する。血漿テストステロンレベルは、当技術分野で既知の方法により測定される。
本明細書で使用される「診断」または「予後」は、情報（例えば、生物試料からの生物学的または化学的情報、徴候および症状、理学的検査所見、心理学的検査所見、等）を使用して、症状、徴候、家族歴を共有する複数の個人との比較、または患者の健康状態の考察に適する他のデータ、または対象の病気、例えば、性腺機能低下症を含むテストステロン欠乏症の確認に基づいて、所与の疾患、障害、または状態の特定の治療に対する最も可能性の高い結果、タイムフレーム、および／または応答を予測することを意味する。
一部の実施形態の「対象」は、個体の状態（すなわち、疾患または障害の状態）および／または候補薬剤または治療に対する応答と併せて、徴候および症状、理学的検査所見、および／または心理学的検査所見が決定され、記録される予定の個体である。
本明細書で使用される「対象」は、限定されないが、ヒト対象であるのが好ましい。対象は、男性でも、女性でもよいが、女性のほうが好ましい。また、限定されないが、コーカサス人、アフリカ系アメリカ人、アフリカ人、アジア人、ヒスパニック、ラテン・アメリカ系アメリカ人、インド人、などのいずれの人種でも民族でもよい。また、本明細書で使用される対象には、本発明の方法に従って治療可能な、または獣医学または医薬品開発目的のために選別された動物、特に、哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類（非ヒト霊長類を含む）、などを含んでもよい。一部の本発明の実施形態の対象には、性腺機能低下症を含むテストステロン欠乏症の治療処置を必要としているヒトまたはその他の患者が含まれる。
本明細書で使用される「治療」は、対象の健康の特定の状況に（すなわち、特定の疾患、障害、または状態に対し）変化を起こさせようと試みて導入されたいずれかの薬剤、製剤、方法、手続き、ライフスタイルの変化、または他の調整を含む。
本明細書で使用される「薬剤」または「原薬」は、化学的実体もしくは生物学的実体、または化学的実体および／または生物学的実体の組み合わせなどの、性腺機能低下症を含むテストステロン欠乏症を治療するために男性対象に投与するのに適する有効成分を意味する。本発明では、薬剤または原薬は、テストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩またはエステルである。
本明細書で使用される用語の「製剤」は、用語の「医薬」、「薬物」、「治療介入」、または「医薬品」と同義である。本発明の方法に従って使用するためには、製剤は、政府機関により承認されるのが最も好ましい。本発明による製剤は、原薬、すなわち、テストステロンを配合した鼻腔内ゲルである。
「疾患」、「障害」、および「状態」は、当技術分野で広く使用され、個体または患者において、異常、および／または望ましくないと通常認識される徴候、および／または症状の存在を意味する。疾患または状態は、病理学的変化に基づいて診断され、分類されてもよい。疾患または状態は、標準的出典、例えば、「ハリソン内科学（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、１９９７、または「ロビンスの疾患の病理学的基礎（Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、１９９８、に挙げられている疾患タイプから選択してもよい。
本明細書で使用される「診断」または「性腺機能低下症などのテストステロン欠乏症の患者または対象の特定」は、個体が性腺機能低下症などのテストステロン欠乏症に苦しんでいるかどうかを判定するプロセスを意味する。
本明細書で使用される「対照被験者」は、テストステロン欠乏症または性腺機能低下症と診断されていない、および／またはこれらの疾患に関連するいずれの検出可能な症状も示していない対象を意味する。また、「対照被験者」は、本明細書で定義のテストステロン欠乏症または性腺機能低下症を発症する危険のない対象を意味する。
本発明のテストステロンゲル製剤は、鼻腔内への適用を意図したテストステロンの溶液を含む、粘稠で、チキソトロピー性の、油性製剤である。この非刺激性製剤は、鼻の内側に付着するように設計されている。さらに、マトリックスを制御するように作用し、それにより、鼻の粘膜を介した持続性薬剤送達を可能とする。
テストステロン鼻腔内ゲル中の他の薬理学的不活性成分は、ヒマシ油（アメリカ薬局方）、オレオイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）およびコロイド状二酸化ケイ素（国民医薬品集（米国））である。これらの賦形剤のいずれも、ヒトまたは動物由来ではない。全ての賦形剤は、よく知られ、ＦＤＡの承認医薬品の「不活性成分」リストに挙げられている。
ステロイドホルモンのテストステロンは、本発明のテストステロンゲル製剤中の有効成分である。原薬の製造では、ヒトに対するリスクの可能性がなく、合成経路は、特性が十分に明らかになっている。
Figure 2018199701
 構造式
Figure 2018199701
 分子式
Ｃ１９Ｈ２８Ｏ２

相対分子量
２８８．４
物理化学的特性 テストステロンの物理化学的特性を表２に示す。
Figure 2018199701
本発明のテストステロンゲル製剤用のテストステロンは、白または少し乳白色の結晶または結晶質粉末の外観である。それは、メタノールおよびエタノールに制限なく溶解し、アセトンおよびイソプロパノールに可溶であり、ｎ−ヘプタンには不溶である。また、それは、水に不溶であると見なせ（Ｓ２０℃＝２．４１ｘ１０−２ ｇ／Ｌ±０．０４ｘ１０−２ｇ／Ｌ）、そのｎ−オクタノール／水分配係数（ＨＰＬＣにより測定されたｌｏｇ ＰＯＷ）は２．８４である。テストステロンの油中溶解度は、イソプロピルミリスタート中で０．８％、ピーナッツ油中で０．５％、大豆油中で０．６％、トウモロコシ油中で０．５％、綿実油中で０．７％であり、ヒマシ油中で４％に達すると測定された。
テストステロンは、本発明の製剤中で完全に溶解されるので、原薬の物理的特性は、本発明の製剤のテストステロンゲル製剤の動作には影響しない。しかし、本発明のテストステロンゲル製剤の製造性は、テストステロンの粒径により影響を受ける。２５ミクロン以下が５０％、５０ミクロン以下が９０％の粒径を使う場合に、マトリックス中の原薬の溶解度は、特に好ましい。
本発明では、テストステロン薬剤は、本発明の鼻腔内テストステロンゲルに配合する場合、例えば、結晶質、無定形、微粒子化、非微粒子化、粉末、小粒子または大粒子形態であってよい。テストステロン粒径の代表的な範囲には、約０．５ミクロン〜約２００ミクロンが含まれる。好ましくは、テストステロン粒径は、約５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲であり、テストステロンは、結晶質または無定形で、非微粒子化または微粒子化形態である。好ましくは、テストステロンは、結晶質または無定形の微粒子化形態である。
テストステロンの分子構造は、生理的なｐＨ範囲でプロトン化、または脱プロトン化され得る官能基を含まない。従って、テストステロンは、１〜１４のｐＨ範囲でｐＫａ値をもたない中性の分子であると見なされる。テストステロンは、中性であるため、賦形剤と混合可能である。
本発明のテストステロンゲル製剤は、鼻腔内への適用を意図したテストステロンの溶液を含む粘稠で、チキソトロピー性の、油性製剤である。この非刺激性製剤は、鼻の内側に付着するように設計されている。さらに、マトリックスを制御するように作用し、それにより、鼻の粘膜を介した持続性薬剤送達を可能とする。
テストステロン鼻腔内ゲル中の他の薬理学的不活性成分は、ヒマシ油（アメリカ薬局方）、オレオイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）およびコロイド状二酸化ケイ素（国民医薬品集（米国））である。これらの賦形剤のいずれも、ヒトまたは動物由来ではない。全ての賦形剤は、よく知られ、ＦＤＡの承認医薬品の「不活性成分」リストに挙げられている。
「医薬品添加物ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）」によれば、オレオイルポリオキシルグリセリドは、局所剤、注射剤および点鼻薬用の親水性油として使用される。ＦＤＡ承認薬用製品では、局所乳剤／ローション／クリーム剤および腟乳剤／クリーム剤に使用する共乳化剤として使用される。フランスでは、この賦形剤は、鼻の製剤、例えば、「Ｒｈｉｎｏ−Ｓｕｌｆｏｒｇａｎ」（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｊｏｌｌｙ−Ｊａｔｅｌ、Ｆｒａｎｃｅ；１０％オレオイルポリオキシルグリセリド含有）および「Ｈｕｉｌｅ Ｇｏｍｅｎｏｌｅｅ ２％」（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｇｏｍｅｎｏｌ、Ｆｒａｎｃｅ；１０％オレオイルポリオキシルグリセリド含有）用として認可されている。従って、ヒマシ油と同様に、オレオイルポリオキシルグリセリドは、安全性および耐容性が最も重要な適用経路（例えば、注射剤および鼻または腟の製剤）に適すると推論できる。
また、オレオイルマクロゴールグリセリドは、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、杏仁油ＰＥＧ−６エステル、ぺグリコール−５−オレアート、グリセリドとポリエチレンエステルの混合物、とも呼ばれる。本発明のテストステロンゲル製剤の溶媒として使用されるヒマシ油は、不揮発性油である。このような油類は、非揮発性または拡散性（精油または液体パラフィンとは対照的に）であるという利点を有するが、疎水性であるという欠点を有する。鼻粘膜は、９５〜９７％の水を含む。オレオイルマクロゴールグリセリドを含まない場合、有効成分含有ヒマシ油は、粘液膜上に非相互作用的な層を形成するであろう。ヒマシ油層および粘液膜の間で適切な接触を実現するために、親水性のオレオイルマクロゴールグリセリドオイルが製剤に加えられ、ヒマシ油および粘膜液体の間で乳剤が形成される。
オレオイルマクロゴールグリセリドは、適用に応じて、約３〜２０％の範囲で、半固形で使用される。本発明のテストステロンゲル製剤中のオレオイルマクロゴールグリセリドの量は、担体オイルの粘液膜とのより良好な接触を可能とするために十分多く、また、担体油中に取り込まれうるテストステロンの量に与える影響を最小限にするために十分少ない量である。好ましい本発明のテストステロンゲル製剤中のオレオイルマクロゴールグリセリドの濃度は、製剤の４％であることが明らかになっている。
「医薬品添加物ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）」によれば、コロイド状二酸化ケイ素は、油吸着剤、熱安定剤およびゲル化剤として使用される。ＦＤＡ承認薬用製品では、それは、歯科用ゲル、舌下錠、子宮頸管内ゲル、坐剤、腟用乳剤／クリーム剤／錠剤／タンポンおよび吸入用カプセル剤に使われる。さらに、テストステロンの経皮パッチである「接着剤付きＴｅｓｔｏｄｅｒｍ」（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１９９６に承認）の賦形剤として使用される。従って、コロイド状二酸化ケイ素は、安全性および耐容性が最も重要な適用経路（例えば、吸入、子宮頸管内、腟または直腸用製剤）に適すると推論できる。
臨床試験補給品として、テストステロン鼻腔内ゲルは、ポリプロピレン製シリンジ本体、ポリエチレンで成形されたプランジャーおよび高密度ポリエチレン製シリンジキャップからなる単位用量シリンジで供給される。このシリンジは、二次包装としてアルミニウムフォイルで包装される。実施例の試験で使用されるプレフィル単位用量シリンジは、下記に従って充填される：（ａ）４％テストステロン鼻腔内生体付着性ゲル−１４８マイクロリットルおよび５．９２ｍｇのテストステロン；（ｂ）４．５％テストステロン鼻腔内生体付着性ゲル−１４８マイクロリットルおよび６．６６ｍｇのテストステロン；ならびに（ｃ）４．５％テストステロン鼻腔内生体付着性ゲル−１４８マイクロリットルおよび７．７８５ｍｇのテストステロン。
本発明のテストステロンゲル製剤中の油は、コロイド状二酸化ケイ素により濃密化され、この化合物はゲル形成剤として作用する。この化合物は、通常、オレオゲルを堅くするために使われる。
本発明のテストステロンゲル製剤用として意図される剤形は、半固形であり、液体ではない。製剤は、コロイド状二酸化ケイ素で濃密化される。コロイド状二酸化ケイ素は、ゲルのチキソトロピック特性に寄与し、鼻孔への薬剤の送達を容易にすると考えられている。
通常、コロイド状二酸化ケイ素は、坐剤などの粘膜への適用で賦形剤として耐容性良好な不活性材料である。典型的な例では、コロイド状二酸化ケイ素は、これらの製剤中で、約０．５〜１０％の範囲の濃度で使用される。本発明のテストステロンゲル製剤中のコロイド状二酸化ケイ素の濃度は、ゲル形成を達成するのに十分高いが、担体油中へのテストステロンの混合に与える影響が最小限となるレベルである。
一般的に、本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、約３，０００ｃｐｓ〜約２７，０００ｃｐｓの範囲の粘度であるのが好ましい。上記の粘度範囲は、好ましい粘度範囲と考えられてはいるが、しかしながら、本発明の目的を損なわないいずれかの適切な粘度または粘度範囲も意図されていることを、当業者なら理解されよう。
本発明のテストステロンゲル製剤バッチの詳細説明を表３に示す。
Figure 2018199701
本発明のテストステロンゲル製剤を室温（２０〜２５℃すなわち６８〜７７°Ｆ）で保存した。１５〜３０℃すなわち５９〜８６°Ｆの温度変動は、本発明のテストステロンゲル製剤では許容可能である。安定性データは、１２ヶ月の保存可能期間を裏付ける。単位用量シリンジは、下記の臨床試験用の臨床材料の一次包装として選択され、投薬を容易にし、充填容量および一定の投与用量を変えることにより複数用量を生成出来るようにする。シリンジは、シリンジ本体、プランジャーおよびシリンジキャップから構成される。シリンジ本体は、ポリプロピレンから作られ、プランジャーは、ポリエチレンで成形され、キャップは、ＨＤＰＥ製である。これらのシリンジは、無菌および非無菌の溶液、液体、およびゲルを小容量で送達するように設計され、製造される。環境（すなわち、汚れ、光、湿度および酸素への露出）からの追加の保護のために、シリンジは、ホイル積層上包みパウチで包装される。
シリンジおよびキャップは、臨床施設での使用のために設計され、１９９３年６月１４日の欧州医療機器指令９３／４２／ＥＥＣ（改正を含む）の要求に適合する。この容器の施栓は、臨床プログラムのこの部分での使用のためのみであるので、シリンジおよびシリンジ部品についての追加の調査は行わない。
さらに保護するために、２本のシリンジをアルミニウムホイルパウチからなる二次包装に入れる。２本のシリンジをアルミニウムホイルパウチに包装し、各パウチを密封する。
このパウチは、柔軟で、ａ）ポリエステル１２ミクロン、ｂ）アルミニウム１２ミクロンおよびｃ）ポリエチレン７５ミクロンの３層のホイル積層からなる。ホイルパウチは、Ｆｌｏｅｔｅｒ Ｆｌｅｘｉｂｌｅｓ ＧｍｂＨで製造され、「ＣＬＩＭＡＰＡＣ ＩＩ１２−１２−７５」の商品名で供給されている。
本発明は、鼻腔内に投与されるテストステロンの鼻腔内生体付着性ゲル製剤を提供し、製剤の投与量は、前記ゲルの約４．０重量％または４．５重量％テストステロン相当量である。
本発明の方法と治療は、男性のＴＲＴに適し、特に、テストステロン欠乏症の男性対象、例えば、性腺機能低下症と診断されている対象を治療するのに適する。
別段の定義がない限り、本明細書で使われる全ての技術および科学用語は、本発明の分野に属する当業者により通常理解されているものと同じ意味を有する。本明細書記載のものに類似または同じ方法および材料を本発明の実施または試験で使用できるが、適切な方法および材料は、以降で記載される。本明細書で言及した全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によってその全体が組み込まれる。矛盾が生じる場合には、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は、例示することのみが目的であり、限定する意図はない。
実施例
これまで本発明を一般手的に説明してきたが、次の実施例を参照することによりさらに容易に本発明が理解されよう。下記の実施例は、例示の目的のために提供されるものであり、特段の指定がない限り、本発明を限定する意図はない。
次の実施例は、例示の目的でのみ提示されるものであり、発明者が発明と考えることの範囲を制限する意図はない。
実施例１
本発明のテストステロンゲル製剤の説明と組成
この臨床試験で投与される２種の異なる濃度の製剤の組成が下表で提供される。
剤形の説明
本発明のテストステロンゲル製剤は、粘稠で、チキソトロピックな、可溶化テストステロンを含む鼻腔内への適用を意図した油性製剤である。製剤は、公定書にある不活性成分：ヒマシ油、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびコロイド状二酸化ケイ素が配合されている。
２種の異なる用量：４．０％ｗ／ｗおよび４．５％ｗ／ｗの本発明のテストステロンゲル製剤が経鼻投与される。投薬後にシリンジ中に保持されるゲルの比率が維持されるように過剰量が加えられる。この過剰量は、シリンジ中のゲルの容量に関係なく、２３μｌの一定量で残る。
４．０％および４．５％鼻腔内テストステロン組成
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
容器
本発明のテストステロンゲル製剤は、単位用量ポリプロピレンシリンジで提供される。各投与量の２種のシリンジは、保護用アルミニウムホイルパウチで包装される。
実施例２
鼻腔内テストステロンゲル製剤
本発明のテストステロンゲル製剤は、性機能低下症の男性に投与される本発明のテストステロンゲル製剤に関し、２種の異なる用量の本発明のテストステロンゲル製剤の薬物動態学を評価するために計画された鼻腔内ゲル中のテストステロンの製剤である。
有効成分のテストステロンは、Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手される。
鼻腔内送達の課題には下記が含まれる：
・肺内投与より大きな粒子が必要である（すなわち、１０ｍを越える粒子のみが、気道に入るのを避けるために十分な重さである）；
・投与できるのが小容量であるため、濃度を高くする必要がある；
・沈着部位からの治療薬の急速クリアランスが、吸収に利用可能な時間を短くする；
・局部組織に刺激を与える可能性がある；および
・薬剤送達プロファイルを変更するためにできる製剤操作が限られている。
テストステロンは、性腺機能低下症などの多くの理由からテストステロン欠乏症になっている男性のＴＲＴに必要である。現状利用可能なテストステロン投与オプションは、経口、バッカル、注射、インプラントおよび経皮（貼付剤およびゲル）である。
鼻腔内テストステロン（３．２％）ゲルは、男性の性腺機能低下症の治療のために開発され、いくつかの臨床試験で、性機能低下症の男性に投与されている（例えば、Ｍａｔｔｅｒｎ、Ｃ．ｅｔ ａｌ．、２００８、Ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｍａｌｅ １１（４）：１７１−１７８、Ｄｅｃ． ２００８、を参照（本文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））。米国でテストステロン欠乏症の男性に関し行われ、また、Ｍａｔｔｅｒｎ、ら（上記を参照）、により報告されたルーマニア人の試験に追加された第２相試験ＮＣＴ００９７５６５０では、３．２％の鼻腔内ゲルは、Ｍａｔｔｅｒｎ、らの報告（上記を参照）にあるように、テストステロン欠乏症男性のＴＲＴの効力を発揮するためのＦＤＡの要求テストステロン血漿レベルを達成することが出来なかった。本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤は、約４．０％および４．５％テストステロンの濃度で作られている。
実施例３
過剰量
［本発明のテストステロンゲル製剤］
製剤への過剰量の添加は行わない。過剰量は、投薬後にシリンジ中に保持されるゲル中の比率が維持されるように、各シリンジに加えられる。この過剰量は、シリンジ中のゲルの容量に関係なく、２３μｌの一定量が残される。本発明のテストステロンゲル製剤の理論的充填および分注量を以下に示す。
Figure 2018199701
実施例４
物理化学的および生物学的特性
［本発明のテストステロンゲル製剤］
本発明のテストステロン生体付着性ゲル製剤は、３，０００〜１０，０００ｍＰａ ｘ ｓｅｃの範囲の粘度を有する。鼻粘膜と接触して鼻腔内にゲルを維持するのを容易にするという理由から、粘度は、重要である。粘度が約３，０００ｍＰａ ｘ ｓｅｃ（すなわち、３，０００センチポイズ）より低い場合、ゲルは、鼻腔から排出される傾向がある。
実施例５
バッチ処方
［本発明のテストステロンゲル製剤］
３種の異なる濃度、０．１５％、０．４５％および０．６％、の本発明のテストステロンゲル製剤が、計画した臨床試験用に製造される。これらのバッチ用バッチ処方を下表５に示す。
Figure 2018199701
実施例６
製造プロセスおよびプロセス制御
［本発明のテストステロンゲル製剤］
材料は、下記プロセスに従って製造される。
Figure 2018199701
成分の混合−バルクゲル
プロペラミキサーを使って、全量のテストステロンを部分１のヒマシ油と１０分間混合して、プリミックスが調製される。
混合物Ｉは、プリミックスを残りのヒマシ油に加え、６０分間混合することにより調製される。生成物の温度は、全混合プロセスを通して５０℃未満に維持される。
オレオイルポリオキシルグリセリドを４０〜５０℃に予備加熱し、混合物Ｉに加える前に、１０分間混合する。これは混合物ＩＩとして特定される。これを、生成物の温度を５０℃未満に維持しながら、４５分間混合する。その後、全ての未熔解テストステロン凝集物を除去するために混合物ＩＩを篩を通し通篩する。
混合物ＩＩＩは、混合物ＩＩにコロイド状二酸化ケイ素を添加し、生成物の温度を５０℃未満に維持しながら、１５分間混合することにより調製される。このステップ後、目視検査を行い、ゲルが透明であることを確認する。
混合の完了時に、ゲルを攪拌し、生成物を３０℃未満の温度に冷却する。その後、生成物をステンレス鋼製ドラム中に取り出し、バルクゲル試料を分析試験用に採取する。
充填および包装−臨床補給品
品質管理検査のための最終ゲル混合物の取り出しの後、所定の容量をシリンジに充填し、続けて、シリンジキャップを適用することにより、充填および包装プロセスを行う。２本のシリンジを１つのホイルパウチに梱包する。
シリンジは、貯蔵タンクから採取されたゲルを含むピペットを使って充填される。ピペットの先端は、シリンジが充填され、シリンジキャップが適用された後で廃棄される。各シリンジは別々に標識される。
標識の適用後、２本のシリンジは、前もって形成されたホイルパウチで包装され、パウチは密封される。各パウチは標識される。
実施例７
製剤、ＴＢＳ−１、は、鼻腔内の適用を意図した男性の性腺機能低下症の治療用の可溶化テストステロンを含む、粘稠で、チキソトロピックな油性製剤である。
製剤は、以下の公定書にある不活性成分：ヒマシ油、オレオイルマクロゴールグリセリド、およびコロイド状二酸化ケイ素と配合される。
第２相プログラムで異なる用量の投与を可能とするために、シリンジを、臨床補給品用の単位用量容器としてとして使用する。
臨床プログラムで使用するためのシリンジは無針で、シリンジの末端にねじ切り型キャップが適用される。シリンジは、シリンジ筒およびプランジャーから構成される。シリンジ筒は、ポリプロピレンから作られている。プランジャーは、ポリエチレンから作られている。シリンジキャップは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）から作られている。
新規用量のＴＢＳ−１製剤は、臨床試験ＴＢＳ−１−２０１０−０１（２０１０年７月２８日に政府機関に提出：通し番号００１９）向けとして製造される。これらの製剤中のテストステロンの量は、４．０％および４．５％で、ヒマシ油の量により調節する。正確な配合を、表１、２および３に示す。ＴＢＳ−１が濃縮され、それにより、より少ない容量で同じ用量が経鼻投与される。
３種の異なる濃度のＴＢＳ−１ゲル：５．０ｍｇ／１２５μｌ／シリンジ（４．０％ゲル）、５．６ｍｇ／１２５μｌ／シリンジ（４．５％ゲル）および６．７５ｍｇ／１５０μｌ／シリンジ（４．５％ゲル）、がこの臨床試験で投与される。投薬後にシリンジ中に保持されるゲルの比率が維持されるように過剰量が加えられる。この過剰量は、シリンジ中のゲルの容量に関係なく、一定量で残る。
組成
この臨床試験で投与される３種の異なる濃度の製剤の組成が表１、２および３に示される。
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
容器
ＴＢＳ−１ゲルは、単位用量ポリプロピレンシリンジで提供される。２本の各投与量のシリンジが１つの保護用アルミニウムホイルパウチに包装される。
製剤の管理［ＴＢＳ−１、ゲル］
仕様[TBS-1, ゲル]
ＴＢＳ−１バルクゲルは、下記のバッチ出荷用仕様で検査される。
Figure 2018199701
単位用量シリンジ中に充填された最終製品ＴＢＳ−１ゲルは、下記のバッチ出荷用仕様で検査される。
Figure 2018199701
バッチ分析［ＴＢＳ−１，Ｇｅｌ］
ＴＢＳ−１の１つの予備的バッチ（バッチＮｏ．１００３０４）、４つのパイロット規模バッチ（バッチＮｏ．ＥＤ１８７、ＥＤ１８８、ＥＤ１８９およびＥＤ０１４）、２つのパイロット非ＧＭＰバッチ（ＮＡ０９０８１１−１およびＮＡ０９０７２３−１）ならびに３つの商業規模バッチ（バッチ９２５６、０８２３および０７４３）を製造した。新規バッチ、０８２３および０７４３からのデータを表４と５に示す。
Figure 2018199701
バッチ０７４３、バルク４．５％テストステロンゲルは、最終シリンジ中のゲルの重量を変えることにより、２種の異なる有効性成分含量、５．６ｍｇ（バッチ０９４３）および６．７５ｍｇ（バッチ０７４４）で充填される。バッチ０８２３、バルク４．０％テストステロンゲルは、１つの用量強度、５．０ｍｇとして充填される（バッチ０９４２）。
Figure 2018199701
Figure 2018199701
安定性［ＴＢＳ−１、ゲル］
安定性の要約および結論［ＴＢＳ−１、ゲル］
このセクションでは、初期の安定性バッチに対する進行中の安定性調査に追加のデータを含め、第２相臨床試験に利用されるシリンジ中の製剤に関する安定性データを提供するように修正した。更新セクションおよび新規情報のみが概要に含まれている。
全てのＴＢＳ−１ゲルの安定性調査は、ＡＣＣ ＧｍｂＨ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｓｃｈｏｎｔａｌｗｅｇ ９−１１、６３８４９ Ｌｅｉｄｅｒｓｂａｃｈ／Ａｓｃｈａｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、で行った。ＩＣＨ要件に適合する安定性調査は進行中である。
Figure 2018199701
全体的に見て、このセクションに示した安定性データは、制御された室温条件［すなわち、２５℃（７７ｏＦ）；温度変化幅１５〜３０℃（５９〜８６ｏＦ）］で保存されるＴＢＳ−１の２４ヵ月の「使用期限」を裏付けると結論する。また、このデータが示すのは、製剤のための特別な保存条件は必要とされないことである。包装構成は、製剤を光から保護するのに十分であり、製剤は、温度サイクルストレスに曝露された後、物理的に分解または変化しない。
利用できる臨床試験およびデータの継続期間を反映させるために制御された室温で保存される場合、臨床補給品は、１年間の再試験期間が適用される。追加のデータが利用できるので、再試験期間は、必要に応じて延長される。
安定性データ［ＴＢＳ−１、ゲル］
本セクションでは、商業規模バルクのバッチ９２５６、０７４３および０８２３、ならびに最終製品ロット９４４５、９４４６、９４４７および０９４３についての更新された安定性データの表を示す。
６ヵ月のリアルタイム安定性プログラムを、商業規模バルク（バッチ９２５６）で行う。３６ヵ月のリアルタイムおよび６ヵ月の加速安定性プログラムを、１ｍＬシリンジに包装したバッチ９２５６を異なる３つの投与量、すなわちバッチ９４４５を４．０ｍｇ（３．２％ゲル）、バッチ９４４６を５．５ｍｇ（３．２％ゲル）、バッチ９４４７を７．０ｍｇ（３．２％）ゲルで進める。
６ヵ月のリアルタイム安定性プログラムは、４．５％ゲルおよび４．０％ゲルで進行中である。３６ヵ月のリアルタイムおよび６ヵ月の加速安定性プログラムはバッチ０９４３（１ｍＬシリンジに充填したバルクバッチ０７４３）で進行中である。
Figure 2018199701
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実施例８
これは、４％の薬剤の１日３回ならびに４．５％の薬剤の１日２回および１日３回投与の鼻腔内吸収の調査を行い、３．２％テストステロンゲルに反応する同じ被験者による以前の試験での吸収と比較するように計画された第２相臨床試験である。以前の試験Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９では、３．２％テストステロンゲルを使って、４．０ｍｇ、５．５ｍｇおよび７．０ｍｇの鼻腔内テストステロンのそれぞれ１２５μＬ、１７２μＬおよび２１９μＬの容量のゲルを使って、送達が行われている。本試験では、５．０ｍｇ、５．６５ｍｇおよび６．７５ｍｇのテストステロンが、それぞれ１２５μＬ、１２５ μＬ、および１５０μＬ、の容量で投与される。この試験は、類似のテストステロン量の非常に少ない容量による送達に関する調査を可能とする。
この非盲検試験では、被験者は、均等に３つの治療群に無作為化される。並行群間試験設計を使って１週間の投与による治療が行われる。１週間の終わりに、テストステロン製剤の全身性吸収およびその生理的な２種の代謝物ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの２４時間薬物動態学的調査を行うことにより３種の治療が比較される。
８．試験目的
８．１主要目的
この試験の主要目的は、性機能低下症の男性における４％ＴＢＳ−１ゲル（１日３回）および４．５％ＴＢＳ−１ゲル（１日２回および１日３回）適用のＰＫ分析によりバイオアベイラビリティを測定することである。
８．２副次的目的 本試験の副次的目的は、ＴＢＳ−１の安全性プロファイルを確立することである。
９．試験計画
９．１全体試験設計および計画の説明
これは、鼻腔内投与ＴＢＳ−１の非盲検、無作為化、被験者均等割付、３治療（４．０％ｔ．ｉ．ｄ．、４．５％ｂ．ｉ．ｄ．および４．５％ｔ．ｉ．ｄ．）、並行群間試験設計、薬物動態学的試験である。テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの合計血清濃度が、適合性が検証されたＬＣ／ＭＳ法を使って測定される。
性機能低下症の被験者は、３回の来院を求められ、その内の１回（来院３）では、前に記載の２４時間薬物動態学的プロファイル調査のために一晩の入院が必要となる。
全被験者が下記の薬物動態学的パラメータを測定される：
・ＡＵＣ０−τ、Ｃａｖｇ、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＰＴＦおよびＰＴＳの平均ならびに平均の標準誤差が２４時間にわたり計算される。
・テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールのＣａｖｇ値が、対応する基準範囲未満の、その範囲内の、およびその範囲を越える被験者の割合がそれぞれの分析物に対し計算される。
赤血球増加、貧血および感染が、スクリーニングおよび終了手続時の全血球数測定によりモニターされる。
約３０名の被験者の登録が計画されている。２２名の被験者が試験を完了した。試験参加は２〜３週間である。
９．２試験設計の検討
性機能低下症の男性用テストステロン治療は、性機能の障害などのテストステロン欠乏症の臨床的異常性を是正しなければならない。テストステロンは、最小限の有害作用で体脂肪を減らし、除脂肪筋肉量を増やし、骨密度を高める。
いくつかの入手可能なテストステロン補充製品があり、筋肉内、経口、バッカル錠としてガムにより、またはパッチまたはゲルとして局所的に投与できる。現在の補充療法は、特定の欠点がある。テストステロン注射は、血清テストステロンレベルの大きい変動があり、基準範囲を超える値であることも多い（５）。テストステロン貼付剤は、高い割合で皮膚刺激が起こる（６、７）。テストステロンゲルは、北米では普及しているが、いつも便利というわけではなく、家族間で皮膚から皮膚へ移動する危険がある（８、９）。経口テストステロンウンデカノアートは、高脂肪食と一緒に投与の必要があり、また、得られるレベルは低い場合が多い（１０〜１２）。
新規テストステロン製剤（ＴＢＳ−１）の鼻腔内投与は効果的に吸収されることが示され、男性の性腺機能低下症の治療薬として優れた潜在性を示す（１３）。鼻粘膜は、初回通過効果の影響を受けない代替投与経路を提供し、高い透過性を有し、投与が容易であり、体循環中への急速吸収が行われ、静脈内投与後に認められるレベルと類似の高血漿レベルを生成する。
他の製剤と比較した場合、テストステロン鼻腔内ゲルの利点は、以下の通りである：目立たない使用を可能とする簡便な適用形態、対象に必要な有効成分の量が非常に少ないこと、およびこのタイプの投与は、他の家族（妻や子供）への汚染が起こる可能性が低いこと。
いくつかの試験により、鼻腔内ゲルを使ったテストステロン投与の有用性が示された。２００９年に行われた前の試験は、テストステロン補充療法に必要な性機能低下症の男性の治療におけるＴＢＳ−１の有効性を立証するものである。有効性は、３種の異なるテストステロン用量強度（８．０ｍｇ、１１．０ｍｇおよび１４．０ｍｇ）を使い、実対照薬、Ａｎｄｒｏｄｅｒｍ（登録商標）のプロファイルと比較して、ＴＢＳ−１の複数用量ｂ．ｉ．ｄ．投与プロファイル後の血清テストステロンレベルに対する最適薬物動態学的プロファイルを確立することにより判定される。この試験の副次的目的は、ＴＢＳ−１の安全性プロファイルを確立することである。これは、全体試験の過程で有害および重篤有害事象をモニタリングし、追跡時の種々の安全性パラメータをベースラインで得られたものと比較することにより達成される。これらの安全性パラメータは、バイタルサイン、全血球数、化学プロファイル、および内分泌プロファイル、ならびに尿検査から構成される。さらに、経過観察時の鼻粘膜および前立腺の変化が、ベースラインと比較される。
この試験の用量設定設計の重要な利点は、逐次試験設計でよく見られる被験者選択の偏り、および異なる被験者群を最小限にできることである。
３箇所の臨床施設がＳｃｈｉｆｆ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙによりモニターされ、ＩＣＨＥ６およびＦＤＡガイドラインに従って被験者の安全性および臨床試験の履行が保証される。
中央検査室は、一貫した、偏りのない試験結果を得るために、血液および生化学パラメータの分析に使用される、第２の中央検査室は、ＰＫ分析のために使用される。
下記は、試験設計で規定された被験者来院時の特定の作業である。
Figure 2018199701
スクリーニング来院１
・インフォームドコンセント文書に自発的にサイン後、被験者は、試験責任医師または彼／彼女の被指名医師／上級看護師から問診を受ける。彼らは、病歴および身体歴を聞き取り、人口統計データを記録し、さらに、ルーチン身体検査を行った。体重および身長が測定され、ＢＭＩが計算される。バイタルサイン（５分間座って）が測定される（血圧、心拍数、呼吸数、および体温）。
・被験者が、最近のＮａｓｏｂｏｌ−０１−２００９試験で前立腺の通常の直腸指診を受けた場合は、その試験は必要ない。
・試験責任医師は、選択／除外基準に基づいて被験者の試験適格性、および休薬期間を入れる必要があるテストステロン補充療法を最近受けている適格被験者を評価した。４週間、デポー製剤（例えば、テストステロンエナンタート２００ｍｇ／ｍＬ）を筋肉内投与し、さらに、２週間、製品を経口または局所（パッチ、ゲル、またはバッカル）投与した。休薬期間の終わりに、被験者は、血清テストステロンを測定するために戻る予定である。
・治療未経験の被験者は、休薬期間の必要はなかった。
・血清テストステロン用血液が絶食状態で９時００分±３０分に採取される。血清テストステロンレベルは、１５０ｎｇ／ｄＬ超で、３００ｎｇ／ｄＬ未満でなければならない。
・血液は、ヒト晩の絶食（８〜１０時間の絶食）後、臨床検査のために採取され、下記が含まれる：
○全血球数（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび差異）
○臨床化学プロファイル（Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、合計ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよびＣＫ）
○血清ＰＳＡ
○ＨＢＶ、ＨＣＶおよびＨＩＶの検査（Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、ＨＩＶ抗体）
○ヘモグロビンＡ１ｃ用全血試料
○尿試験紙による尿検査用尿
○薬剤（コカイン、大麻、アヘンおよびベンゾジアゼピン）スクリーニング用尿。医師により処方された薬剤からの干渉によるものでない限り、検査に陽性の被験者は、登録されない
○アルコール検査用尿
・ＥＮＴ専門家により耳鼻咽喉科学的鼻の内視鏡検査による調査が行われる。
選択および除外基準の全てに合格した被験者は、試験に登録され、３治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ）の１つに無作為化される。
来院２（１日目）
・被験者は、２０時００分またはより早い時間に絶食状態（６〜８時間絶食）で来院した。
・ＴＢＳ−１の鼻腔内投薬のための適切な技術に関するインストラクションが被験者に提供される。
・２０時４５分に、ベースライン血清テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびエストラジオール濃度用に血液が採取される。
・ベースラインを定めるためのバイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、および体温）が測定される（５分間座って）。
・被験者は、１週間分のパウチ：治療Ａ用に１８パウチ、治療Ｂ用に１２パウチ、および治療Ｃ用に１８パウチ、を与えられる。薬物動態学的プロファイルの間の投薬に必要なパウチは、試験責任医師の手元に残された。各パウチは、Ａ、Ｂ、またはＣの治療用の２本のＴＢＳ−１ゲルプレフィルシリンジを含んでいた。
・被験者は、２１時００分に治療群に応じて、ＴＢＳ−１の第１の用量を投与される。
・２２時００分にバイタルサインが測定され、被験者は、自らの治療群用のパウチの補給品をもって帰宅する。
電話点検（４日目）
４日目に、全被験者は、被験薬投与の順守、４８時間のアルコールの禁酒の順守、および生じた可能性のある全ての有害事象の記録に関し点検を受ける。被験者は、来院３のとき、集計するために、全てのシリンジを提出するように念を押される。
来院３(7日目)
・被験者は、２０時００分またはそれ以前に絶食状態（６〜８時間絶食）で来院した。
・２０時４５分にベースライン血清テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびエストラジオール濃度用に血液採取される。
・被験者は、２１時００分の投薬直後、２４時間薬物動態学的プロファイルを受けた。投薬後２時間、毎時に、バイタルサインが記録される。
・安全性パラメータが記録される。
・被験者は、投与後２時間、空腹のままにされ、その後、夕食を与えられる。夕食後、被験者は、再度、一晩絶食させられ、８日目の９時００分まで、空腹のままにされる。８日目の昼食および夕食を通常の時間に食べ、絶食条件下に置かれることはない。
薬物動態学用採血
・薬剤の投与は、指示された時間（ｂ．ｉ．ｄ．投与は２１時００分および７時００分、ならびにｔ．ｉ．ｄ．投与は２１時００分、７時００分および１３時００分）から±５分で開始する必要がある。
・採血は、採血間隔が３０分以下の場合、指示された時間から±５分以内にし、採血間隔が３０分を越える場合は、±１５分以内にする必要がある。
・治療Ａ：血清テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびエストラジオール測定用採血：ｔ．ｉ．ｄ．投与に対する採血は、２１時００分に薬剤投与後、次記の時間に行われる；０．３３、０．６６、１．０、１．５、２．０、３．０、６．０、９．０、９．７５、１０．３３、１０．６６、１１．０、１１．５、１２．０、１３．０、１４．０、１５．７５、１６．３３、１６．６６、１７．０、１７．５、１８．０、２０．０、２２．０および２４．０時間（合計採血；２５回＋ベースライン）。
・治療Ｂ：血清テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびエストラジオール測定用採血：ｂ．ｉ．ｄ．投与に対する採血は、２１時００分に薬剤投与後、次記の時間に行われる；０．３３、０．６６、１．０、１．５、２．０、３．０、６．０、９．０、９．７５、１０．３３、１０．６６、１１．０、１１．５、１２．０、１３．０、１６．０、１９．０、２２．０、および２４．０時間（合計採血；１９回＋ベースライン）。
・治療Ｃ：血清テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびエストラジオール測定用の採血：ｔ．ｉ．ｄ．投与に対する採血は、２１時００分に薬剤投与後、次記の時間に行われる；０．３３、０．６６、１．０、１．５、２．０、３．０、６．０、９．０、９．７５、１０．３３、１０．６６、１１．０、１１．５、１２．０、１３．０、１４．０、１５．７５、１６．３３、１６．６６、１７．０、１７．５、１８．０、２０．０、２２．０および２４．０時間（合計採血；２５回＋ベースライン）。
・薬物動態学的プロファイルの最終採血には、終了時に必要な臨床検査による安全性パラメータ測定に要する十分な血液を含めた。
来院３（８日目）、終了手続き
被験者は、以下の評価を受けた：
・バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、および体温）を含むルーチン身体検査。
・耳鼻咽喉科学的鼻の調査．
・全血球数（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび差異、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ）用の血液試料が採取される。
・化学プロファイル（Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、合計ビリルビン、アルブミン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、およびＣＫ）用の血液試料。
・ＰＳＡ用血液試料。
・尿試験紙尿検査用尿試料。
９．３ 試験集団の選択
被験者は、下記の選択／除外基準に従って試験に組み込まれる：
９．３．１ 選択規準
１．Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９試験の高用量鼻腔内テストステロンに対する奏効者である男性。
２．インフォームドコンセント文書。
３．１８〜８０才の男性。
４．原発性または続発性性腺機能低下症の男性で、絶食状態下の採血で、朝（９時００分±３０分）の血清テストステロンレベルが、１５０ｎｇ／ｄＬ超で３００ｎｇ／ｄＬ以下。
５．ＢＭＩ値：１８．５〜３５ｋｇ／ｍ２。
６．スクリーニング来院時の全臨床検査の評価が、一晩（１０時間）絶食後採取された血液または収集された尿由来であり、血清テストステロンを除いて、臨床検査の基準範囲の±１５％内に入っている。
７．通常の耳鼻咽喉科の鼻の内視鏡検査による調査。内視鏡検査による調査に関係する除外基準については添付文書１６．１．１を参照されたい。
８．以前の、Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９試験からの通常の前立腺調査（触診可能な前立腺腫瘤がない）。
９．血清ＰＳＡ≦４．０ｎｇ／ｍＬ。
９．３．２ 除外基準
１．重大ないずれかのタイプの併発病、特に、肝臓、腎臓、または心臓疾患、いずれかの型の真性糖尿病または精神病。
２．２ブロックの水平面の徒歩または１０階段の登りに障害があるとして定義される運動の制約。
３．スクリーニング時ヘマトクリット＞５４％。
４．皮膚癌を除く癌の病歴。
５．鼻の手術、特に鼻甲介形成術、鼻中隔形成術、鼻形成術、「鼻の美容整形」、または洞手術の病歴。
６．以前の鼻骨折のある被験者。
７．鼻炎、鼻漏、および鼻のうっ血などの活動性アレルギーのある被験者。
８．粘膜の炎症性障害、特に天疱瘡、およびシェーグレン症候群のある被験者。
９．副鼻腔疾患、特に急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性真菌性副鼻腔炎の被験者。
１０．鼻の障害（例えば、ポリープ症、再発性鼻出血（１ヶ月当たり２回以上の鼻の出血）、鼻のうっ血除去薬の乱用）または睡眠時無呼吸症候群の病歴。
１１．いずれかの型の鼻腔内薬物送達、特に鼻のコルチコステロイドおよびオキシメタゾリン含有鼻内噴霧（例えば、ドリスタン１２時間鼻内噴霧薬）を使用している被験者。
１２．重篤な有害薬物反応または白血球減少の病歴。
１３．静脈穿刺または静脈内カニューレ挿入とは無関係な異常出血傾向または血栓性静脈炎の病歴。
１４．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはＨＩＶの検査が陽性。
１５．喘息および進行中の喘息治療の病歴。
１６．睡眠障害の病歴。
１７．喫煙者（１日当たり１０本を越える巻きたばこ）。
１８．毎日４単位を越えるのアルコール（１単位＝３００ｍＬのビール、コップ１杯のワイン、１目盛りの酒精）の常習飲酒者または２４時間の血液採取来院の前４８時間の間禁酒が出来ない人。
１９．アルコールまたは合法または違法のいずれかの薬物の乱用の過去および最近の証拠；または乱用薬剤およびアルコールに対する尿中薬剤およびアルコールスクリーニングで陽性。
２０．アンドロゲン（例えば、デヒドロエピアンドロステンジオン、アンドロステンジオン）またはタンパク質同化ステロイド（例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン）を使った最近の治療。
２１．過去１２ヶ月似内の、エストロゲン、ＧｎＲＨアンタゴニスト、または成長ホルモンを使った治療。
２２．アナストロゾール、クロミフェン、デュタステリド、フィナステリド、フルタミド、ケトコナゾール、スピロノラクトンおよびテストラクトン、などのテストステロンの代謝作用と干渉する薬剤を使った治療。
２３．過去４週以内のアンドロゲン治療（筋肉内、局所的、バッカル、等）。
２４．過去の服薬順守が不十分な、または試験参加を維持出来なそうもない被験者。
２５．この試験実施中またはこの試験開始の前の３０日の間にＮａｓｏｂｏｌ−０１−２００９を除く他のいずれかの試験への参加。
２６．この試験の間のいずれかの時間の、およびこの試験の開始前１２週の間の献血（通常５５０ｍＬ）。
９．３．３治療または評価から被験者の離脱
被験者は、理由を告げる必要もなく、また、彼らが受けるその後の診療に影響することもなく、試験からいつでも自由に離脱できることを告げられている。被験者は、その決断をするとすぐ試験責任者に知らせるように求められている。次の理由のいずれかにより、被験者の試験への参加が中止される場合がある：
・被験者の希望。
・試験プロトコルと手続きに対し重大な不履行。
・試験の進行を妨害する併発疾患。
・被験者の安全性を脅かす可能性があるという試験責任医師の見解に基づく臨床的に重大で異常な検査所見などの耐えられない有害事象。
・試験からの離脱が被験者にとって最も利益になるという試験責任医師の判断。
試験責任医師は、告知し、スポンサーと協議後、安全性の理由から試験を早期に終わらせる権限を持っていた。試験中に集めた臨床的観察から試験継続が正当でない可能性があることを示唆される場合、またはスポンサーと臨床施設の間の契約に記載のある他の理由（例えば、管理上、調節上、等）のために、スポンサーは、試験早期に終わらせる権限を持っていた。しかし、この必要性はない。試験の早期終了、または試験からの早期離脱はない。
９．４治療
９．４．１ 投与
被験者は、群内で３箇所の施設全体に人数を均等に配分するために下記の治療群に無作為化される：
・治療Ａ（ｎ＝１０）：１２５μＬの４．０％ゲルプレフィルＴＢＳ−１シリンジを使って２１時００分、７時００分、および１３時００分のｔ．ｉ．ｄ．投与により鼻孔（鼻腔内）当たり５．０ｍｇのテストステロンを送達（合計用量３０ｍｇ／日）。
・治療Ｂ（ｎ＝１０）：１５０μＬの４．５％ゲルプレフィルＴＢＳ−１シリンジを使って２１時００分および７時００分のｂ．ｉ．ｄ．投与により鼻孔（鼻腔内）当たり６．７５ｍｇのテストステロンを送達（合計用量２７．０ｍｇ／日）。
・治療Ｃ（ｎ＝１０）：１２５μＬ４．５％ゲルプレフィルＴＢＳ−１シリンジを使って２１時００分、７時００分および１３時００分のｔ．ｉ．ｄ．投与により鼻孔（鼻腔内）当たり５．６２５ｍｇのテストステロンを送達（合計用量３３．７５ｍｇ／日）。
９．４．２ 試験薬の特性
薬剤名：ＴＢＳ−１（シリンジは、５．０ｍｇ、５．６２５ｍｇ、および６．７５ｍｇのテストステロン／シリンジを含むようにプレフィルされる）。
剤型：経鼻投与用ゲル。
含有物：有効成分：テストステロン。
賦形剤：二酸化ケイ素、ヒマシ油、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）。
投与方式：経鼻、各鼻孔へ単回用量として。
製造者：Ｈａｕｐｔ Ｐｈａｒｍａ Ａｍａｒｅｇ。
バッチ番号：０７４４、０９４２、および０９４３。
保存条件：２０〜２５℃。
包装
ＴＢＳ−１試験薬は、使える状態のホイルパウチ（パウチ当たり２本のシリンジ）に入れたシリンジとして臨床試験施設に送付される。シリンジおよびパウチラベルの例は、プロトコルの添付文書４に記載されている。
９．４．３ 治療群への被験者の割付方法
参加基準に適合した被験者は、１：１：１原則で無作為に３治療群の１つに割り付けられる。スクリーニング時には、各被験者は、施設毎の被験者番号を連番として割り当てられる。被験者番号は、５桁からなる。最初の２桁は、試験責任者に割り当てられる施設番号であり、続く３桁は、被験者番号である。例えば、０１−００１は、施設（０１）および１番目の被験者（００１）を示す。被験者番号は、試験全体を通して被験者を特定するために使用され、全文書に記入された。同じ被験者番号が、２人以上の被験者に割り当てられることはなかった。
９．４．４ 試験に使う用量の選択
以前の試験Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９では、３．２％テストステロンゲルを使用し、１２５μＬ、１７２μＬおよび２１９μＬの容量のゲルをそれぞれ使って、４．０ｍｇ、５．５ｍｇおよび７．０ｍｇの鼻腔内テストステロンを送達する。この試験では、５．０ｍｇ、５．６５ｍｇおよび６．７５ｍｇのテストステロンが、それぞれ１２５μＬ、１２５μＬ、および１５０μＬの容量のゲルで投与される。この試験は、類似のテストステロン量の、非常に少ない容量での送達の調査を可能とする。
９．４．５ 各被験者に対する用量および投与時期の選択 これは、前の試験の結果に基づいて行った。
９．４．６ 盲検化 非盲検試験であるため、盲検化は行わない。非盲検の理論的根拠は、定性的よりは定量的である分析的評価項目が測定され、被験者または試験責任者により持ち込まれるどのような予断にも影響されないということである。
９．４．７ 以前の、および併用治療
下記の薬物は、試験中の使用が禁止される：
いずれかの形態の鼻腔内薬物の送達、特に鼻内噴霧薬（例えば、ドリスタン１２時間鼻内噴霧薬）を含む鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリンを使用している被験者。
アンドロゲン（例えば、デヒドロエピアンドロステンジオン、アンドロステンジオン）またはタンパク質同化ステロイド（例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン）を使った現行の治療。
試験前１２ヶ月以内のエストロゲン、ＧｎＲＨアンタゴニスト、または成長ホルモンを使った治療。
アナストロゾール、クロミフェン、デュタステリド、フィナステリド、フルタミド、ケトコナゾール、スピロノラクトンおよびテストラクトンなどのテストステロン代謝作用と干渉する薬剤を使った治療。
過去４週間以内のアンドロゲン治療（筋肉内、局所的の、バッカル、等）。
９．４．８ 治療服薬遵守
全ての薬剤は、プロトコルに従って分注される。薬剤支給および返却の正確な記録が維持されるようにするのは、試験責任医師の責任である。試験の終わりに、使用済みの元の包装容器は、破棄するためにスポンサーに返却される。薬剤の管理責任は、試験中の残りの被験薬の破棄の前に、モニターにより検証される。
来院２の間に、被験者は、１週間分のパウチ補給品：治療Ａ用に１８パウチ、治療Ｂ用に１２パウチ、および治療Ｃ用に１８パウチ、を支給される。各パウチは、治療Ａ、Ｂ、またはＣ用のＴＢＳ−１ゲルをプレフィルした２本のシリンジを含む。被験者は、ゲルの投与方法の指導を受け、また、自宅での投与時間を示す予定表を渡される。
９．５ 有効性および安全性の変動要素
９．５．１ 有効性および安全性測定値の評価
主要有効性パラメータは、ＴＢＳ−１投与後２４時間で得られるＡＵＣである。ＡＵＣから２４時間Ｃａｖｇが計算される。
・ｂ．ｉ．ｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与の両方に対する濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、０〜２４時間の間隔に対し台形公式を使って決定される。
・投与間隔の平均濃度（Ｃａｖｇ）は、ＡＵＣから次の式を使って計算される：Ｃａｖｇ＝ＡＵＣ０−τ／τ、ここで、τ＝投与間隔の時間。
・ピーク値トラフ値変動（ＰＴＦ）およびピークトラフスイング（Ｐｅａｋ Ｔｒｏｕｇｈ Ｓｗｉｎｇ）（ＰＴＳ）は、次のように計算される：
○ＰＴＦ＝（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ
○ＰＴＳ＝（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／Ｃｍｉｎ
・Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、およびｔｍａｘは、実測値から得られる。値は、治療被験者のテストステロン投与時間に対して測定される。
・上記血清テストステロン、ＤＨＴおよびエストラジオール濃度の２４時間Ｃａｖｇ値が、それぞれの基準範囲を越える値、その範囲内の値、その範囲より小さい値を有する被験者のパーセントが計算される。
・必要に応じ、追加のＰＫパラメータ探査分析を行った。
安全性データの分析
赤血球増加、貧血、および感染がスクリーニングおよび終了手続時に全血球数を測定することによりモニターされる。経過観察時に、耳鼻咽喉科医師が被験者を診察し、ベースラインに比較して鼻粘膜に対するいかなる臨床的に有意な変化も特定されうる。
スクリーニング来院１および終了手続時の臨床化学検査および尿検査が評価され、低または高血糖、腎機能、肝臓機能（肝細胞性または閉塞性肝臓疾患）、骨損傷／心筋損傷、およびカルシウム恒常性の変化が調べられる。
前立腺の変化の可能性を計る警戒尺度として血清ＰＳＡが測定されるが、前立腺および血清ＰＳＡに対する変化は、短期治療時間枠では期待出来ない。
スクリーニング来院１および来院３の際の血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの測定では、観察されるテストステロンの２種の生理的産物；ＤＨＴ、およびエストラジオールの基準範囲の上限を超えるどのような変動も許容された。
ＴＢＳ−１を受けた全被験者の安全性分析が行われる。有害事象の発生は、治療群毎に、重症度、および被験薬との関連性により表される。全有害事象が記載され、因果関係および重症度に関して、評価される。有害事象は、ＭｅｄＤＲＡに従い分類される。しかし、有害事象は非常にわずかで、２件を除いて全て薬剤に関係がない。
被験者安全性
・被験者のモニタリングおよび緊急時の対応：試験施設で緊急薬物療法、設備および被験者ガーニーが利用可能である。「在宅」段階の間は、被験者は、試験責任医師に接触できる緊急電話番号を知らされている。
・有害事象は、被験者または医薬製品を投与した被験者の何らかの不都合な医学上の出来事で、この治療と因果関係があってもなくてもよい出来事であると定義されている。従って、有害事象は、試験医薬製品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、試験医薬製品の使用に一時的に関連する、好ましくないいずれの意図されない徴候、検査所見、症状または疾患であってもよい。臨床試験中に悪化した臨床試験中の何らかの既存の状態は、有害事象と見なされるべきである。
・有害反応は、投与されたいずれかの用量に関連する試験薬に対する何らかの不都合で意図されない反応と定義される。医薬製品と合理的な因果関係があると試験責任医師またはスポンサーにより判断された全ての不都合な反応を、有害反応と見なした。一般的に、これは、因果関係を示唆する証拠または論拠があることを伝えるように意図されている。
・予想外の有害反応は、性質、または重症度が適用可能な製品情報と一致しない有害反応として定義される。
・一連の有害事象または重篤有害反応は、いずれかの用量で、死亡につながる、命に関わる、入院または既存の非被験者入院の延長が必要となる、持続的もしくは重大な身体障害または無能につながる、または先天性の異常または先天的欠損症である何らかの不都合な医学上の出来事または効果であると定義される。
・性機能低下症の被験者の観察期間は、被験者の試験薬開始の時間から来院３の終わりまで延長される。試験期間の終わりに続いているＡＥは、試験責任医師がＡＥが安定な臨床的終点に達したか、または解消されたと考えるまで追跡される。
・それぞれの分析物の基準範囲の上限を越える血清ＤＨＴおよびエストラジオールの被験者の割合。
・８日目終了所見がスクリーニング結果および下記により特定された臨床的に有意な変化と比較される：
○バイタルサインおよび有害事象：血圧、体温、呼吸数、心拍数。
○耳鼻咽喉科の調査。
○全血球数：白血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの変化の評価。
○臨床化学プロファイル；Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、合計ビリルビン、アルブミン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、ＣＫ、およびＰＳＡ。
・分類：
○重篤な有害事象（ＳＡＥ）または重篤な有害反応：いずれかの用量で、死亡につながる、命に関わる、非被験者入院または既存の非被験者入院の延長が必要となる、持続的もしくは重大な身体障害または無能につながる、先天性の異常または先天的欠損症である、医学上重大な状態、すなわち、ＡＥが被験者を危険にさらす、または上に挙げた転帰の１つを防ぐために介入が必要になる、などの何らかの不都合な医学上の出来事または効果であると定義される。
○非重篤ＡＥ：ＳＡＥ基準に適合しないいずれかのＡＥ。
○強度：有害事象／反応は、軽度、中等度、または重症に分類される。
○因果関係：有害事象は、その事象と試験薬の間に「合理的因果関係」が存在する場合、試験医薬製品に対する有害反応であると見なすことが可能である。下記の程度の因果関係が考えられる：
■明確に関係がある：薬剤投与と中止の時間的関係のある可能性が高く、薬剤使用再開後、再出現する。
■おそらく、十中八九は関係がある：薬剤投与と時間的関係のある可能性が高い。
■関係がありうる：薬剤投与と時間的関係のある可能性が高いが、合理的に他の因子に関係する可能性もある。
■関係がありそうにない：薬剤投与と時間的関係のある可能性が高くない。
■不明：薬剤摂取との相関を確立するための十分な要件が揃っていない。
■関係なし：薬剤投与と関連付けることが出来ない。
・有害事象の場合に追跡される手順：試験責任医師により探知された全有害事象は、症例報告書の特別セクションに記録される。重篤に分類されたいずれの事象も、因果関係に関わらず、２４時間以内にＣＲＯおよびスポンサーに報告される。重篤な有害事象は存在しない。
９．５．２ 測定値の妥当性
この試験で使われた全測定値は、有効性、ＰＫおよび安全性の標準的指数であり、通常、信頼でき、正確で、妥当な値として認識されている。
９．５．３．主要有効性変動要素
１．３００ｎｇ／ｄＬを越え、１０５０ｎｇ／ｄＬ未満の２４時間Ｃａｖｇ値
２．３００ｎｇ／ｄＬ〜１０５０ｎｇ／ｄＬの血清テストステロン基準範囲より少ない、その範囲内の、およびその範囲を超える２４時間Ｃａｖｇを有する各治療群の被験者の割合、
を有する治療Ａ、Ｂ、およびＣを投与された被験者の血清テストステロンの薬物動態学的プロファイル。
９．６ データの品質保証
ＣＲＦの記載内容は、モニターにより元の文書に対し検証が行われる。データベースへの全ての記載内容には、ＣＲＦおよびダイアリーカード被験者データ、ＰＫ結果、および検査値が含まれる。このレポート用のデータベースへ記載後、全てのデータは、１００％監査される。
９．７プロトコルで計画された統計的手法および標本数の決定
９．７．１ 統計および解析計画
ＰＫ解析計画は、上述している。バイタルサインおよび検査結果の解析計画では、ＰＫ解析後に、ベースライン結果が最初の来院結果と比較される。人口統計データなどの他のデータは、記述的である。Ｎ群の大きさが統計的有意性に基づいて選択されていないので、統計的解析を行わない。
９．７．２ 標本数決定
コホート当たり１０被験者の群でのいくつかの薬物動態学的調査から入手した結果は、この集団の薬物動態学的パラメータに関し許容可能な説明を行うのに十分である。これは、２種の高濃度のＴＢＳ−１ゲルを検討対象にした比較的少数の第２相ＰＫ試験であるので、本来の標本数計算を行っていない。
９．８ 試験または計画解析の処理法の変更
プロトコルは、２０１０年７月２７日に修正された。必要となった変更は、採血の時期である。採血数は同じのまま残した。この変更は、前日（７日目）の２１時００分の最初の薬剤投与後、８日目の１３時００分または１６時００分に行われる３回目のＴＩＤ投薬後のテストステロン吸収のピークの完全捕捉を可能とするために必要である。
１０．試験被験者
１０．１ 被験者の配置
試験は、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ、Ｓｈｒｅｖｅｐｏｒｔ、ＬＡおよびＴｕｃｓｏｎ、ＡＺにある３箇所の施設で行われる。
３つの治療群は、３箇所の施設に均等に割り付けられる。８人の被験者が治療Ａを、７人の被験が治療ＢおよびＣをそれぞれ受けた。合計２２人の被験者が試験に参加する。さらに、以前の臨床試験に参加した５人の被験者は、スクリーニングで不合格になったため、試験への無作為割付けは行われなかった。
Figure 2018199701
１０．２プロトコル逸脱
重要な薬物動態学的逸脱はない。
１１．薬物動態学および統計
１１．１解析データセット
ＰＫ集団は、治療Ａ、ＢまたはＣを受け、大きなプロトコル違反もなく試験を完了した、またはＰＫプロファイルが適切に特徴付けられる被験者と定義される。このＰＫ集団がＰＫデータの解析に使われる。
上記基準に基づいて、２２人の被験者がＰＫ集団に含められる。施設と治療群別の被験者数を下記に示す。
Figure 2018199701
１１．２人口統計および他のベースライン特性
全ての治療被験者の人口統計データおよび特性を用量群別に表１１．２に示す。いずれの特性に対しても、３群間で大きな差異は認められない。
Figure 2018199701
Ａ群の治療集団は、平均年齢：５２．３８、Ｂ群：５３．８６、およびＣ群：５１．５７である。標準偏差は、それぞれ、１２．５５、１１．０４、および９．９０である。民族および人種の分布は、各群間で基本的に同じである。
１１．３ 治療服薬順守の測定
試験の自宅で実施する部分の間に利用される薬剤の服薬順守は、予定表の点検および使用済返却パウチおよびシリンジによって判定される。この方法は、完璧ではないが、許容可能な程度の服薬順守を確かめるには充分である。１人の被験者は、自分の予定表を見つけることが出来なかった。
１１．４ 薬物動態学および統計処理結果
１１．４．１ 方法
ＡＢＬから血中濃度データを受け取り、Ｔｒｉｍｅｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ ＳＲＬからＰｈａｒｍａＮｅｔの統計部門に電子的手段で送付する。テストステロンおよびジヒドロテストステロン血清濃度は、ｎｇ／ｍＬで求める。その後、ＰＫ計算用に血清濃度をｎｇ／ｄＬに変換し、文献の基準範囲の単位と適合させる。
試験中、臨床施設１でプロトコル中の指定日より１日遅れてＰＫサンプリングが行われ、７日目でなく８日目に開始される。この変更は計画されたものではない。結果として、実際の時間は、臨床施設１の被験者の８日目の薬剤投与の２１時００分、および臨床施設２および３の被験者の７日目の薬剤投与の２１時００分を使って計算される。
被験者Ｎｏ．０２−００３では、７日目の投薬時間が記録されていない。その結果、実際のサンプリング時間の代わりにＰＫ計算用として、計画のサンプリング時間が使われる。被験者０１−００１の１６．３３時間および１６．６７時間の試料は、技術的理由により同じ時間に採取される。１６．３３時間の試料に対し、計画のサンプリング時間が使われ、一方、１６．６７時間の試料には実際のサンプリング時間が使われる。
上記例外を除いて、サンプリング中の時間の変動は以下のように処理される：全サンプリング時間に対し、計画と実際サンプリング時間の間の差異が１分未満の場合は許容可能と考えられる。時間変動に関係なく常にゼロ（０．０００時間）として報告される投与前試料を除いて、差異がこの時間的制限を超える場合は、実際のサンプリング時間（３桁の１０進数に丸めて）を使用して薬物動態学的パラメータが計算される。計画サンプリング時間は、統計報告書中の濃度表およびグラフ中に示される。
ＰＫ計算は、産業界の期待と規制要件に従って検証されたＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン５．２（またはそれ以降）を使って行われる。また、記述統計計算は、マイクロソフト（登録商標）オフィスのＥｘｃｅｌ ２００３を使って行われる。マイクロソフト（登録商標）オフィスのＥｘｃｅｌ ２００３およびマイクロソフト（登録商標）オフィスのＷｏｒｄ ２００３が報告書のデータ表作成に使用される。
血清濃度の経時変化に対する記述統計（Ｎ、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、中央値、最小値（Ｍｉｎ．）、および最大値（Ｍａｘ．））、ならびに全ての薬物動態学的パラメータが、評価可能集団を使って、各用量レベルの各治療群に対し与えられる。全図は、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って表される。
最後の３種の薬剤投与からのＰＫパラメータの計算（治療ＡおよびＣ：０時間〜１０時間、１０時間〜１６時間および１６時間〜２４時間；治療Ｂ：０時間〜１０時間および１０時間〜２４時間）のために、１０時間（第２回の薬剤投与前）および１６時間（治療ＡおよびＣの第３回の薬剤投与前）の時点でのテストステロン、ジヒドロテストステロン、およびエストラジオールの血清濃度値が、それぞれ９．７５時間および１５．７５時間の時点で観察された血清濃度値を入力することにより、得られる。
全被験者に対するテストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの下記薬物動態学的パラメータが求められる： 治療ＡおよびＣ（ｔ．ｉ．ｄ．）に対しては：ＡＵＣ０−τ、ＡＵＣ０−１０、ＡＵＣ１０−１６、ＡＵＣ１６−２４、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ ０−１０、Ｃｍａｘ １０−１６、Ｃｍａｘ １６−２４、Ｃｍｉｎ、Ｃｍｉｎ ０−１０、Ｃｍｉｎ １０−１６、Ｃｍｉｎ １６−２４、Ｃａｖｇ、Ｃａｖｇ ０−１０、Ｃａｖｇ １０−１６、Ｃａｖｇ １６−２４、ｔｍａｘ、ｔｍａｘ ０−１０、ｔｍａｘ １０−１６、ｔｍａｘ １６−２４、ｔｍａｘ １０−２４、ＰＴＦ、ＰＴＳ。 治療Ｂ（ｂ．ｉ．ｄ．）に対しては：ＡＵＣ０−τ、ＡＵＣ０−１０、ＡＵＣ１０−２４、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ ０−１０、Ｃｍａｘ １０−２４、Ｃｍｉｎ、Ｃｍｉｎ ０−１０、Ｃｍｉｎ １０−２４、Ｃａｖｇ、Ｃａｖｇ ０−１０、Ｃａｖｇ １０−２４、ｔｍａｘ、ｔｍａｘ ０−１０、ｔｍａｘ １０−２４、ＰＴＦ、ＰＴＳ。
さらに、各治療群に対し上記の血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールのＣａｖｇ値が、それぞれの基準範囲より大きい値、その範囲内の値、およびその範囲より小さい値の被験者の割合が計算される。同様に、各治療群に対し、血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオール値が、対応する基準範囲より大きい値である平均時間パーセント（％ ＴｉｍｅＡｂｏｖｅ）、その範囲内の値である平均時間パーセント（％ＴｉｍｅＷｉｔｈｉｎ）およびその値より小さい値である平均時間パーセント（％ＴｉｍｅＢｅｌｏｗ）が得られる。下記で、これら全ての薬物動態学的パラメータの計算について説明される。
１１．４．１．１ 観察ピーク濃度における最大および最小観察濃度ならびに時間
Ｃｍａｘ（最大観察濃度）、およびＴｍａｘ（ピーク濃度に到達する時間）、ならびにＣｍｉｎ（最小観察濃度）は、以下のように、各被験者および各治療群に対し決定される：
Figure 2018199701
１１．４．１．２濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣの計算は、線形台形法を使って行われる。
ＡＵＣ０−τは、投与後時間（０）〜投与後時間τ（τ＝２４時間）まで計算される。しかし、２４時間の場合、試料の採取時間に変動があることから、実際の観察時間を使うのではなく、２４時間の推定濃度に基づいて、消失相から計算される回帰直線を使ってＡＵＣ０−τが推定される。
最後の濃度値（Ｙ）が欠けているか、または計画サンプリング時間（すなわち、１０時間および１６時間）に対応していない場合は、計算可能な場合は、ＡＵＣＸ−Ｙは、対応する被験者の消失相を使って外挿される。
下記のAUCが計算される:
Figure 2018199701
Ｃａｖｇは以下のように計算される：
Figure 2018199701
１１．４．１．３ 平均薬剤濃度
Ｃａｖｇは、下記のように計算される：
Figure 2018199701
１１．４．１．４ピーク値トラフ値変動およびピークトラフスイング
ピーク値トラフ値変動（ＰＴＦ）およびピークトラフスイング（ＰＴＳ）は、下記のように計算される：
Figure 2018199701
１１．４．１．５ 基準範囲を超える、その範囲内の、およびその範囲未満の時間パーセント、ならびに基準範囲を超える、その範囲内の、およびその範囲未満のＣａｖｇの被験者パーセント
血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの観察値が、基準範囲を超える値を示す時間のパーセント（％ＴｉｍｅＡｂｏｖｅ）、その範囲内に入る値を示す時間のパーセント（％ＴｉｍｅＷｉｔｈｉｎ）、およびその範囲未満の値を示す時間のパーセント（％ＴｉｍｅＢｅｌｏｗ）が、各被験者および治療群に対し計算される。血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールのＣａｖｇ値が、それぞれの基準範囲を超える、その範囲内の、およびその範囲未満である被験者のパーセントが各治療群に対し計算される。基準範囲は、テストステロンが３００ｎｇ／ｄＬ〜１０５０ｎｇ／ｄＬ、ジヒドロテストステロンが２５．５ｎｇ／ｄＬ〜９７．８ｎｇ／ｄＬ、およびエストラジオールが３ｐｇ／ｍＬ〜８１ｐｇ／ｍＬである。
Figure 2018199701
１１．４．１．６ 統計分析
血清濃度およびＰＫパラメータに関し、各治療に対する記述統計値（Ｎ、平均、ＳＤ、ＣＶ、中央値、Ｍｉｎ．、およびＭａｘ．）のみが計算される。推測統計分析は行わない。
１１．４．２ 薬物動態学的および統計的課題の解析
１１．４．２．２ 欠損データの取扱い
濃度表では、量が十分でないために分析されていない試料（生化学分析報告書を参照）は、ＩＮＶ（分析量不足）として記録される。
これらの試料は、薬物動態学および統計解析における欠損として設定される。ＰＫパラメータは、残りのデータ点を使って推定が可能であるので、欠損データのある被験者も、薬物動態解析をそのまま続行される。
１１．４．２．３ 薬物動態解析
全被験者に対するテストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの以下の薬物動態学的パラメータが決定される：
治療ＡおよびＣ（ｔ．ｉ．ｄ．）に対しては：ＡＵＣ０−τ、ＡＵＣ０−１０、ＡＵＣ１０−１６、ＡＵＣ１６−２４、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ ０−１０、Ｃｍａｘ １０−１６、Ｃｍａｘ １６−２４、Ｃｍｉｎ、Ｃｍｉｎ ０−１０、Ｃｍｉｎ １０−１６、Ｃｍｉｎ １６−２４、Ｃａｖｇ、Ｃａｖｇ ０−１０、Ｃａｖｇ １０−１６、Ｃａｖｇ １６−２４、ｔｍａｘ、ｔｍａｘ ０−１０、ｔｍａｘ １０−１６、ｔｍａｘ １６−２４、ｔｍａｘ １０−２４、ＰＴＦ、ＰＴＳ。
治療Ｂ（ｂ．ｉ．ｄ．）に対しては：ＡＵＣ０−τ、ＡＵＣ０−１０、ＡＵＣ１０−２４、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ ０−１０、Ｃｍａｘ １０−２４、Ｃｍｉｎ、Ｃｍｉｎ ０−１０、Ｃｍｉｎ １０−２４、Ｃａｖｇ、Ｃａｖｇ ０−１０、Ｃａｖｇ １０−２４、ｔｍａｘ、ｔｍａｘ ０−１０、ｔｍａｘ １０−２４、ＰＴＦ、ＰＴＳ。
さらに、血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールのＣａｖｇ値が、それぞれの基準範囲を超える、その範囲内の、およびその範囲未満の値を有する被験者のパーセントが各治療群に対し計算される。同様に、各治療群に対し、血清テストステロン、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールが、対応する基準範囲を超える値を示す平均時間パーセント（％ＴｉｍｅＡｂｏｖｅ）、その範囲内の値を示す平均時間パーセント（％ＴｉｍｅＷｉｔｈｉｎ）、およびその範囲未満の値を示す平均時間パーセント（％ＴｉｍｅＢｅｌｏｗ）が求められる。これら全ての薬物動態学的パラメータの計算は、下記で説明される。
テキスト形式の表（表１１．４．２．３−１〜１１．４．２．３−３）およびテキスト形式の図（図１１．４．２．３−１〜１１．４．２．３−３）を除き、このセクションで参照される全ての表および図は、それぞれ、セクション１４．２．１および１４．２．２で示されている。簡潔にするために、ＴＢＳ−１治療群は、統計報告書の本文中では、次の治療コードで特定される：Ａ（１２５μＬの４％ゲルをｔ．ｉ．ｄ．により合計投与量３０ｍｇ／日の投与）、Ｂ（１５０μＬの４．５％ゲルをｂ．ｉ．ｄ．により合計投与量２７．０ｍｇ／日の投与）およびＣ（１２５μＬの４．５％ゲルをｔ．ｉ．ｄ．により合計投与量３３．７５ｍｇ／日の投与）．
治療ＡおよびＣでは、薬物動態解析用の血液試料が７日目の２１時００分の薬剤投与の前後の、０．３３３、０．６６７、１．００、１．５０、２．００、３．００、６．００、９．００、９．７５、１０．３３、１０．６６、１１．０、１１．５、１２．０、１３．０、１４．０、１５．７５、１６．３３、１６．６６、１７．０、１７．５、１８．０、２０．０、２２．０、および２４．０時間に採取される。治療Ｂでは、薬物動態解析用の血液試料が７日目の２１時００分の薬剤投与の前後の、０．３３３、０．６６７、１．００、１．５０、２．００、３．００、６．００、９．００、９．７５、１０．３３、１０．６６、１１．０、１１．５、１２．０、１３．０、１６．０、１９．０、２２．０、および２４．０時間に採取される。ＰＫの計算に使われた実際のサンプリング時間は、治療Ａ、ＢおよびＣに対して、それぞれ、表１４．２．１．２２、１４．２．１．２３および１４．２．１．２４に示されている。
テストステロン
各サンプリング時間に各被験者で測定されたテストステロン血清濃度は、治療群別に表１４．２．１．１、１４．２．１．２および１４．２．１．３に示される。サンプリング期間全体の個別血清レベルのプロットは、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って、図１４．２．２．１〜１４．２．２．２２に示される。テストステロン血清濃度の基準範囲の最小（３００ｎｇ／ｄＬ）および最大（１０５０ｎｇ／ｄＬ）範囲に対応する直線も、情報提供の目的のために提供されている。同様に、投薬期間（τ＝２４時間）の間の平均薬剤濃度（Ｃａｖｇ）の直線も個別プロファイル上に示されている。
また、サンプリング期間全体の平均血清レベルのプロットも、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、図１４．２．２．２３、１４．２．２．２４および１４．２．２．２５に示されている。これらの平均プロファイルのエラーバーは、１標準偏差に対応する。また、基準範囲の最小および最大の範囲に対応する直線も、平均の図上に示されている。
また、各治療に対する線形目盛上の平均プロットも、下記テキスト形式の図１１．４．２．３−１に示されている。
Figure 2018199701
治療Ａ、ＢおよびＣに対する各被験者の計算薬物動態学的パラメータを、治療群別に、それぞれ、表１４．２．１．４、１４．２．１．５および１４．２．１．６に示す。これらを、テキスト形式の表１１．４．２．３−１にまとめる。
Figure 2018199701
Figure 2018199701
各被験者の観察値が、基準範囲を超える値を示す時間パーセント（％ ＴｉｍｅＡｂｏｖｅ）、その範囲内の値を示す時間パーセント（％ＴｉｍｅＷｉｔｈｉｎ）、およびその範囲未満の値を示す時間パーセント（％ＴｉｍｅＢｅｌｏｗ）が計算され、治療Ａ、ＢおよびＣ別に、それぞれ表１４．２．１．４、１４．２．１．５および１４．２．１．６に示される。また、これらの結果は、テキスト形式の表１１．４．２．３．１にまとめられている。
各治療に対し、血清テストステロンのＣａｖｇ値が、基準範囲を超える、その範囲内である、およびその範囲未満である被験者のパーセントが計算され、表１４．２．１．７に示される。また、これらの結果は、テキスト形式の表１１．４．２．３．１にもまとめられている。
ジヒドロテストステロン
各被験者のジヒドロテストステロン血清濃度が、各サンプリング時間で測定され、治療群別に、表１４．２．１．８、１４．２．１．９および１４．２．１．１０に示されている。全サンプリング期間の個別血清レベルのプロットが、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って、図１４．２．２．２６〜１４．２．２．４７に示されている。また、ジヒドロテストステロン血清濃度の基準範囲の最小（２５．５ｎｇ／ｄＬ）および最大（９７．８ｎｇ／ｄＬ）範囲に対応する直線も、情報提供の目的で示されている。同様に、投薬期間（τ＝２４時間）の平均薬剤濃度（Ｃａｖｇ）に対応する直線も、個別プロファイル上に示されている。
また、サンプリング全期間の平均血清レベルのプロットも、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って、治療Ａ、ＢおよびＣ別に、それぞれ、図１４．２．２．４８、１４．２．２．４９および１４．２．２．５０に示されている。これらの平均プロファイル上のエラーバーは、１標準偏差に対応する。また、基準範囲の最小および最大範囲に対応する直線も、その平均の図上に示されている。
また、各治療群に対する線形目盛り上の平均プロットも、下記テキスト形式の図１１．４．２．３−２に示されている。
Figure 2018199701
最後の濃度（Ｙ）がサンプリング計画時間に一致していない場合は、ＳＡＰのように、ＡＵＣＸ−Ｙは、消失相データから計算される回帰直線を使って、推定濃度（Ｙ）に基づいて計算される。被験者Ｎｏ．０１−００２および０２−００７では、ジヒドロテストステロン血清濃度の変動により、それぞれ、１０〜１６時間および０〜１０時間の期間での消失相の特性が明確にされていない。従って、被験者Ｎｏ．０１−００２の治療ＡのＡＵＣ１０−１６およびＣａｖｇ１０−１６（ＡＵＣ１０−１６から得られる）（これらのパラメータに対してはＮ＝７）が計算できなかった。同様に、被験者Ｎｏ．０２−００７の治療ＡのＡＵＣ０−１０およびＣａｖｇ０−１０（ＡＵＣ０−１０から得られる）（これらのパラメータに対してはＮ＝７）が計算できなかった。
各被験者の治療Ａ、ＢおよびＣに対する治療別の計算薬物動態学的パラメータが、それぞれ、表１４．２．１．１１、１４．２．１．１２および１４．２．１．１３に示されている。それらは、テキスト形式の表１１．４．２．３−２にまとめられている。
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
各被験者の観察値が、基準範囲を超える値を示す時間パーセント（％ ＴｉｍｅＡｂｏｖｅ）、その範囲内の値を示す時間パーセント（％ＴｉｍｅＷｉｔｈｉｎ）、およびその範囲未満の値を示す時間パーセント（％ＴｉｍｅＢｅｌｏｗ）が計算され、治療Ａ、ＢおよびＣ別に、それぞれ表１４．２．１．１１、１４．２．１．１２および１４．２．１．１３に示される。また、これらの結果は、テキスト形式の表１１．４．２．３．２にまとめられている。
各治療群に対し、血清ジヒドロテストステロンのＣａｖｇ値が、基準範囲を超える、その範囲内である、およびその範囲未満である被験者のパーセントが計算され、表１４．２．１．１４に示される。また、これらの結果は、テキスト形式の表１１．４．２．３．２にもまとめられている。
エストラジオール
各被験者のエストラジオール血清濃度が、各サンプリング時間で測定され、治療群別に、表１４．２．１．１５、１４．２．１．１６および１４．２．１．１７に示されている。全サンプリング期間の個別血清レベルのプロットが、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って、図１４．２．２．５１〜１４．２．２．７２に示されている。また、エストラジオール血清濃度の基準範囲の最小（３ｐｇ／ｍＬ）および最大（８１ｐｇ／ｍＬ）範囲に対応する直線も、情報提供の目的で示されている。同様に、投薬期間（τ＝２４時間）の平均薬剤濃度（Ｃａｖｇ）に対応する直線も、個別プロファイル上に示されている。
また、サンプリング全期間の平均血清レベルのプロットも、線形（ａ）および片対数（ｂ）スケールの両方を使って、治療Ａ、ＢおよびＣ別に、それぞれ、図１４．２．２．７３、１４．２．２．７４および１４．２．２．７５に示されている。これらの平均プロファイル上のエラーバーは、１標準偏差に対応する。また、基準範囲の最小および最大範囲に対応する直線も、その平均の図上に示されている。
また、各治療群に対する線形目盛り上の平均プロットも、下記テキスト形式の図11.4.2.3-3に示されている。
Figure 2018199701
最後の濃度（Ｙ）がサンプリングの計画時間に一致しない場合は、ＡＵＣＸ−Ｙは、ＳＡＰ（セクション８．３）のように、消失相データから計算される回帰直線を使って、推測濃度（Ｙ）に基づいて計算される。しかし、一部の被験者では、以下に示すようなエストラジオール血清濃度の変動により消失相の特性が明確にされていない：
・被験者Ｎｏ．：０２−００７では、治療Ａの０〜１０時間および０〜２４時間の期間。この被験者の場合、下記のＰＫパラメータが計算できなかった：治療ＡのＡＵＣ０−１０、Ｃａｖｇ ０−１０、ＡＵＣ０−τ、ＣａｖｇおよびＰＴＦ（これらのパラメータに対してはＮ＝７）。
・被験者Ｎｏ：０１−００２および０１−００７では、治療Ａの１０〜１６時間の期間。これら被験者の場合、治療ＡのＡＵＣ１０−１６およびＣａｖｇ １０−１６（これらのパラメータ対してはＮ＝６）が計算できなかった。
・被験者Ｎｏ．０２−００４および０２−００７では、治療Ａの１６〜２４時間の期間。これら被験者の場合、治療ＡのＡＵＣ１６−２４およびＣａｖｇ １６−２４（これらのパラメータ対してはＮ＝６）が計算できなかった。
被験者Ｎｏ．０２−００３および０２−００５では、治療Ｃの０〜１０時間の期間。これら被験者の場合、治療ＣのＡＵＣ０−１０およびＣａｖｇ ０−１０（これらのパラメータ対してはＮ＝５）が計算できなかった。
各被験者の治療別の計算薬物動態学的パラメータが、治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、表１４．２．１．１８、１４．２．１．１９および１４．２．１．２０に示されている。それらは、テキスト形式の表１１．４．２．３−３にもまとめられている。
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
各被験者の観察値が、基準範囲を超える値を示す時間パーセント（％ ＴｉｍｅＡｂｏｖｅ）、その範囲内の値を示す時間パーセント（％ＴｉｍｅＷｉｔｈｉｎ）、およびその範囲未満の値を示す時間パーセント（％ＴｉｍｅＢｅｌｏｗ）が計算され、治療Ａ、ＢおよびＣ別に、それぞれ表１４．２．１．１８、１４．２．１．１９および１４．２．１．２０に示される。また、これらの結果は、テキスト形式の表１１．４．２．３．３にまとめられている。
各治療群に対し、血清ジヒドロテストステロンのＣａｖｇ値が、基準範囲を超える、その範囲内である、およびその範囲未満である被験者のパーセントが計算され、表１４．２．１．２１に示される。また、これらの結果は、テキスト形式の表１１．４．２．３．３にもまとめられている。
１１．４．２．４ 薬力学的解析
薬力学的解析は計画されていないか、またはこの試験中に行われる。
１１．４．７ 薬物動態学的および統計学的結論
この第２相試験では、被験者は、３治療治療群（４．０％ＴＢＳ−１のｔ．ｉ．ｄ．投与、ならびに４．５％ＴＢＳ−１のｂｉｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与）に無作為化される。治療は、並行群間試験設計により鼻腔内経路により１週間投与される。１週間の終わりに、３種の治療群は、テストステロン製剤、ならびにその２種の生理的な代謝物であるジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの全身性吸収の２４時間薬物動態学的調査を行うことにより比較される。
テストステロン
単回および反復投与後のＴＢＳ−１の薬物動態学的プロファイルが、以前の２回の試験（ＴＳＴ−ＰＫＰ−０１−ＭＡＴ／０４およびＴＳＴ−ＤＦ−０２−ＭＡＴ／０５）で調べられている。テストステロンは、鼻腔内投与後よく吸収されることがこれらの試験で示されている。投与後１〜２時間で最大血清濃度に達する。現在の試験では、テストステロン製剤（４．０％ＴＢＳ−１のｔ．ｉ．ｄ．投与、ならびに４．５％ＴＢＳ−１のｂｉｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与）は急速に吸収され、鼻腔内投与後３６分〜１時間６分（平均Ｔｍａｘ）以内にピーク濃度に達する。性機能低下症の男性の約５７％〜７１％では、２４時間の全期間に対する最大テストステロン濃度が最初の投与（０〜１０時間）の間に観察され、他方、被験者の約２９％〜４３％では、最大２４時間テストステロン濃度がその次の投与の間に観察された。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均ＡＵＣは、製剤間で類似であるが、最初の投与後に、その後の２回の投与後に比べてより大きいＡＵＣが観察される（治療ＡおよびＣでは、それぞれ、ＡＵＣ０−１０：４１７８．６８および４３５５．１９ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＞ＡＵＣ１０−１６：２６３５．０５および２３０１．５１ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＜ＡＵＣ１６−２４：３０１６．５２および２７６６．９７ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂでは、最初の投与に比べて、２回目の投与でより大きいＡＵＣが観察される（ＡＵＣ０−１０：４４５１．６４ｈ＊ｎｇ／ｄＬ〜ＡＵＣ１０−２４：５２６４．１９ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．およびｂ．ｉ．ｄ．両製剤間のＡＵＣの差異は、それぞれの投与の間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均ＡＵＣ０−τは、全治療の間で類似である（ＡＵＣ０−τ：治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、９９２０．０７、９７８１．３９および９５０５．０３ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。
平均Ｃｍａｘは、治療ＡおよびＣの間で類似であるが、その後の投与と共にＣｍａｘが減少する傾向が観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ ０−１０：７８６および８５７ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １０−１６：６９８および６７５ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １６−２４：５５６および５９５ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂの両方の投与に対し、類似の平均テストステロンＣｍａｘが観察される（Ｃｍａｘ ０−１０：８９４ｎｇ／ｄＬ〜Ｃｍａｘ １０−２４：８４６ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間でのＣｍａｘの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均Ｃｍａｘは、治療ＡおよびＣ（それぞれ、Ｃｍａｘ：８３０および８８３ｎｇ／ｄＬ）に比較して、治療Ｂ（１５０μＬの４．５％ゲル（ｂ．ｉ．ｄ．））（Ｃｍａｘ：１０５０ｎｇ／ｄＬ）でわずかに大きい。治療Ａの８人の被験者の内の１人、および治療ＢおよびＣの７人の被験者の内の３人が生理的な基準範囲の上限（１０５０ｎｇ／ｄＬ）を越えている。
ｔ．ｉ．ｄ．およびｂ．ｉ．ｄ．治療の投与を別々に比較すると、Ｃａｖｇがわずかに減少する傾向が認められる（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ ０−１０：４１８および４３６ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−１６：４３９および３８４ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １６−２４：３７７および３４６ｎｇ／ｄＬ、ならびに治療Ｂに対し、Ｃａｖｇ ０−１０：４４５ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−２４：３７６ｎｇ／ｄＬ）。投与間のＣａｖｇの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対する平均計算Ｃａｖｇは、全治療群で類似である（Ｃａｖｇ：治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、４１３、４０８、３９６ｎｇ／ｄＬ）。
これらの結果は、ｔ．ｉ．ｄ．投与（治療ＡおよびＣ）の各投与間での暴露の減少を示唆する（ＡＵＣ、ＣａｖｇおよびＣｍａｘ）が、ｂ．ｉ．ｄ．投与（治療Ｂ）では、それはない。ｔ．ｉ．ｄ．投与でのこの暴露の減少は、ＨＰＧ軸からの内在性テストステロン産生へのネガティブフィードバックにより一部は説明できる可能性がある。換言すれば、ｔ．ｉ．ｄ．群でのより短い各投与間の時間間隔のために、ＨＰＧ系のネガティブフィードバックの回復がｂ．ｉ．ｄ．群より遅いのであろう。
製剤とは関わりなく、被験者の内の約８６％〜８８％が生理的な基準範囲（３００〜１０５０ｎｇ／ｄＬ）内の平均薬剤濃度（Ｃａｖｇ）で、被験者の１３％〜１４％が基準範囲未満のＣａｖｇであり、基準範囲を超えるＣａｖｇの被験者はなかった。
全製剤において、１日（２４時間）の内で、血清テストステロン濃度が、生理的な基準範囲未満である、その範囲内にある、およびその範囲を超えている時間の長さは、それぞれ、２４時間の内の３０〜３５％、５９％〜６８％および０％である。すなわち、テストステロンレベルが正常な範囲内にあるのは、１日の内の約１４〜１６時間である。
ジヒドロテストステロン
ジヒドロテストステロンのピーク濃度は、ＴＢＳ−１投与後、１時間２４分および２時間２３分（平均Ｔｍａｘ）以内に到達される。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均ＡＵＣは、製剤間で類似であるが、その後の投与と共にＡＵＣが減少する傾向が観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−１０：３４５．７７および４１１．１０ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＞ＡＵＣ１０−１６：１８６．３３および２２２．６２ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＞ＡＵＣ１６−２４：２６９．１６および２７５．２１ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂの両投与に対し、類似のＡＵＣが観察される（ＡＵＣ０−１０：４０２．７７ｈ＊ｎｇ／ｄＬ〜ＡＵＣ１０−２４：５４３．２９ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間のＡＵＣの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間の平均計算ＡＵＣ０−τは、全治療間で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−τ：８１８．９５、９４６．８９および９０９．６８ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。
平均Ｃｍａｘは、ｔ．ｉ．ｄ．製剤間で類似であるが、Ｃｍａｘがその後の投与と共に減少する傾向が認められる（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ ０−１０：５１．４および５９．０ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １０−１６：４４．２および４８．９ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １６−２４：４１．３および４２．６ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂの両投与で、類似の平均ジヒドロテストステロンＣｍａｘが観察される（Ｃｍａｘ ０−１０：５６．８ｎｇ／ｄＬ〜Ｃｍａｘ １０−２４：５４．６ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間でのＣｍａｘの差異は、各投与間での時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均Ｃｍａｘは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ：５２．２、６１．０および６０．３ｎｇ／ｄＬ）。どの治療の場合も、生理的な基準範囲の上限（９７．８ｎｇ／ｄＬ）を越える被験者はいない。
投与から計算したＣａｖｇは、治療および投与の間で類似である（治療ＡおよびＣに対して、それぞれ、Ｃａｖｇ ０−１０：３４．６および４１．１ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−１６：３１．１および３７．１ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １６−２４：３３．６および３４．４ｎｇ／ｄＬ；治療Ｂに対して、Ｃａｖｇ ０−１０：４０．３ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−２４：３８．８ｎｇ／ｄＬ）。２４時間の投薬期間の平均計算Ｃａｖｇは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ：３４．１、３９．５、および３７．９ｎｇ／ｄＬ）。
治療Ａの投与後、被験者の約６３％が、生理的な基準範囲内（２５．５〜９７．８ｎｇ／ｄＬ）のＤＨＴのＣａｖｇであったが、一方、治療ＢおよびＣが投与される場合には、この数値は、約８６％に上昇する。正常な範囲を超えるＣａｖｇの被験者はいなかったが、治療Ａならびに治療ＢおよびＣの両方に対し、それぞれ、被験者の３８％および１４％が、正常な範囲未満のＣａｖｇである。
全製剤において、１日（２４時間）の内で、血清ＤＨＴ濃度が、生理的な基準範囲未満である、その範囲内にある、およびその範囲を超えている時間の長さは、それぞれ、治療Ａでは、３２．６４％、６７．３６％および０％、治療Ｂでは、２６．２２％、７３．７８％および０％および治療Ｃでは、１３．８７％、８６．１３％および０％である。すなわち、ＤＨＴレベルが正常な範囲内にあるのは、治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、１日の内の約１６、１８および２１時間である。
エストラジオール
エストラジオールピーク濃度は、ＴＢＳ−１投与後、１時間１２分および２時間４１分（平均Ｔｍａｘ）以内に到達される。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均ＡＵＣは、製剤間で類似であるが、その後の投与と共にＡＵＣが減少する傾向が観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−１０：２３４．９６および２６７．７８ｈ＊ｐｇ／ｍＬ＞ＡＵＣ１０−１６：１４４．７６および１４４．３０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ＜ＡＵＣ１６−２４：１５３．０２および１７７．９７ｈ＊ｐｇ／ｍＬ）。治療Ｂの両投与に対し、類似のＡＵＣが観察される（ＡＵＣ０−１０：２４２．０２ｈ＊ｐｇ／ｍＬ〜ＡＵＣ１０−２４：２９５．１２ｈ＊ｐｇ／ｍＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間のＡＵＣの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間の平均計算ＡＵＣ０−τは、全治療間で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−τ：５３０．２７、５３７．１６および６０１．９１ｈ＊ｐｇ／ｍＬ）。
平均Ｃｍａｘは、ｔ．ｉ．ｄ．製剤間で類似であるが、Ｃｍａｘがその後の投与と共に減少する傾向が認められる（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ ０−１０：３６．８および３５．５ｐｇ／ｍＬ＞Ｃｍａｘ １０−１６：２８．９および３１．５ｐｇ／ｍＬ＞Ｃｍａｘ １６−２４：２７．２および２６．９ｐｇ／ｍＬ）。治療Ｂの両投与で、類似の平均エストラジオールＣｍａｘが観察される（Ｃｍａｘ ０−１０：３５．８ｐｇ／ｍＬ〜Ｃｍａｘ １０−２４：３０．６ｐｇ／ｍＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間でのＣｍａｘの差異は、各投与間での時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均Ｃｍａｘは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ：３７．９、３６．２および３６．４ｐｇ／ｍＬ）。どの治療の場合も、生理的な基準範囲の上限（８１ｐｇ／ｍＬ）を越える被験者はいない。
投与から計算したＣａｖｇは、治療および投与の間で類似である（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ ０−１０：２３．５および２６．８ｐｇ／ｍＬ＞Ｃａｖｇ １０−１６：２４．１および２４．０ｐｇ／ｍＬ＞Ｃａｖｇ １６−２４：１９．１および２２．２ｐｇ／ｍＬ；治療Ｂに対し、Ｃａｖｇ０−１０：２４．２ｐｇ／ｍＬ＞Ｃａｖｇ １０−２４：２１．１ｐｇ／ｍＬ）。２４時間の投薬期間の平均計算Ｃａｖｇは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ：２２．１、２２．４、および２５．１ｐｇ／ｍＬ）。
全治療群の投与後、全ての被験者の投与後のＣａｖｇは、Ｅ２の生理的な基準範囲内（３〜８１ｐｇ／ｍＬ）にある。全被験者は、２４時間にわたり正常な範囲内のＥ２濃度を有する。その日のどの時間であっても、正常な範囲未満、またはその範囲を超えるＥ２レベルの被験者は存在しない。
１２．安全性評価
１２．１暴露の程度
被験者は、２箇所の施設で７日間、さらに別の施設で８日間、薬剤を使用する。
１２．２ 有害事象
１２．２．１ 有害事象の要約
６人の被験者に生じた８件の有害事象がある。その事象の内の６件は治療Ａ中に、２件は治療Ｂ中に発生している。被験者０１−００２および０１−００７は、２人とも、眩暈を経験し、また、両者とも、被験薬と関係する可能性があると指摘されている。被験者０１−００２は、５日後に回復した中等度の重症度である。８有害事象の内の７件は軽度である。８事象の内の６件は、被験薬に関係していない。
個人０２−００４は、試験責任医師により貧血があるとして分類されている。ヘモグロビンは、最小限の正常なレベルであり、これは薬剤とは関係がないと思われる。表１２．２．２に事象をまとめる。
１２．２．２ 有害事象の一覧
Figure 2018199701
１２．２．４ 被験者別の有害事象の一覧
表１２．２．２被験者別の有害事象一覧表。
１２．３ 死亡、その他の重篤な有害事象、およびその他の重要な有害事象
この試験の過程における死亡、その他の重篤な有害事象、またはその他の重要な有害事象はない。
１２．４．２ 臨床検査パラメータの評価
試験の開始から終了までの間で、臨床的に重要であると試験責任医師により判断された検査値の変化はない。全被験者は、初回来院、および／または３回目の来院でいくつかの異常値が認められたが、全来院にわたる一貫した変化は認められない。
被験者０１−００７は、３回目の退院時、５３９Ｕ／Ｌの尿酸レベルが、正常な上限値の２８９であった。凡そ半分の被験者が、正常な初回来院値に比べ高いブドウ糖値となっている。これは、３種の投与全体にわたり広く認められるが、わずかな増加に過ぎない。臨床的意味はない。
１２．５ バイタルサイン、身体的所見、およびその他の安全性に関する観察
被験薬投与後のバイタルサインに関して、意味のあるまたは重要な変化はない。
１２．６ 安全性に関する結論
ＴＢＳ−１ゲルは、本試験およびその他の試験において、使用しても安全であることが示されている。今回のＰＫ試験の間、または７日間の自己投与の間に、重篤な有害事象、またはどのような重要な事象もない。表１４．３．２．１〜１４．３．２．８に、来院１と来院３のときの全ての臨床検査値を示す。
１３．考察と全体を通しての結論
この試験の主要目的は、性機能低下症の男性への４．０％ＴＢＳ−１ゲル（ｔ．ｉ．ｄ．投与）および４．５％ＴＢＳ−１ゲル（ｂ．ｉ．ｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与）のバイオアベイラビリティを判定することである。
以前の試験のＮａｓｏｂｏｌ−０１−２００９では、３．２％テストステロンゲルを用い、４．０ｍｇ、５．５ｍｇおよび７．０ｍｇのテストステロンの鼻腔内送達が、それぞれ、１２５μＬ、１７２μＬおよび２１９μＬの容量のゲルを使用して行われている。この試験では、５．０ｍｇ、５．６５ｍｇおよび６．７５ｍｇのテストステロンが、それぞれ、１２５μＬ、１２５μＬ、および１５０μＬの容量で投与される。この試験では、類似テストステロン量を非常に少ない容量で送達する調査が可能であった。
この試験の副次的目的は、ＴＢＳ−１の安全性プロファイルを確立することである。この第２相試験では、被験者は、３治療群（４．０％ＴＢＳ−１のｔ．ｉ．ｄ．投与、ならびに４．５％ＴＢＳ−１のｂｉｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与）に無作為化される。治療では、並行群間試験設計に基づき、鼻腔内経路により１週間投与される。１週間の終わりに、３治療群は、テストステロン製剤ならびにその２種の生理的な代謝物であるジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの全身性吸収の２４時間薬物動態学的調査を行うことにより比較される。
６人の被験者により申告された８件の有害事象がある。この事象の内の６件は治療Ａにおいて、また２件は治療Ｂにおいて発生した。被験者０１−００２および０１−００７の２人は、眩暈を経験し、また、両者は、おそらく被験薬に関係すると指摘されている。残りの事象は、被験薬との関係はない。
重要な、または意味のあるバイタルサインまたは臨床検査値の変化はない。スクリーニングおよび終了時の全血球数の測定による赤血球増加、貧血または感染は、観察されていない。臨床化学および尿検査では、終了時点の低血糖もしくは高血糖、腎機能、肝臓機能、骨損傷／心筋損傷の変化、またはカルシウム恒常性の変化は認められなかった。鼻粘膜の臨床的に重要な変化は認められていない。
ＰＫ集団は、治療Ａ、ＢまたはＣを受け、大きなプロトコル違反もなく試験を終えた被験者、またはＰＫプロファイルを適切に特徴付けることが出来る被験者と定義される。ＰＫ集団は、ＰＫデータの解析に使われる。これらの基準に基づいて、２２人の被験者がＰＫ集団に含められている。
テストステロン
単回および反復投薬後のＴＢＳ−１の薬物動態学的プロファイルが、２回の以前の試験（ＴＳＴ−ＰＫＰ−０１−ＭＡＴ／０４およびＴＳＴ−ＤＦ−０２−ＭＡＴ／０５）で調査されている。これらの試験では、テストステロンは、鼻腔内投与後の吸収が良好であることが示されている。最大血清濃度は、投与の１〜２時間後に到達される。この試験では、テストステロン製剤（４．０％ＴＢＳ−１のｔ．ｉ．ｄ．投与および４．５％ＴＢＳ−１のｂｉｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与）が急速に吸収され、ピーク濃度は、鼻腔内投与後３６分〜１時間６分（平均Ｔｍａｘ）以内に到達される。２４時間全体での最大テストステロン濃度は、性機能低下症の男性の約５７％〜７１％で、最初の投与（０〜１０時間）の間に観察され、一方、被験者の約２９％〜４３％では、最大２４時間テストステロン濃度は、その後の投与の間に観察されている。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均ＡＵＣは、製剤間で類似であるが、最初の投与後に、その後の２回の投与後に比べてより大きいＡＵＣが観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−１０：４１７８．６８および４３５５．１９ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＞ＡＵＣ１０−１６：２６３５．０５および２３０１．５１ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＜ＡＵＣ１６−２４：３０１６．５２および２７６６．９７ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂでは、最初の投与に比べて、２回目の投与でより大きいＡＵＣが観察される（ＡＵＣ０−１０：４４５１．６４ｈ＊ｎｇ／ｄＬ〜ＡＵＣ１０−２４：５２６４．１９ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．およびｂ．ｉ．ｄ．両製剤の投与の間のＡＵＣの差異は、それぞれの投与の間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均ＡＵＣ０−τは、全治療の間で類似である（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−ｔ：９９２０．０７、９７８１．３９および９５０５．０３ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均Ｃｍａｘは、治療ＡおよびＣの間で類似であるが、その後の投与と共にＣｍａｘが減少する傾向が観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ ０−１０：７８６および８５７ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １０−１６：６９８および６７５ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １６−２４：５５６および５９５ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂの両方の投与に対し、類似の平均テストステロンＣｍａｘが観察される（Ｃｍａｘ ０−１０：８９４ｎｇ／ｄＬ〜Ｃｍａｘ １０−２４：８４６ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間でのＣｍａｘの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均Ｃｍａｘは、治療ＡおよびＣ（それぞれ、Ｃｍａｘ：８３０および８８３ｎｇ／ｄＬ）に比較して、治療Ｂ（１５０μＬの４．５％ゲル（ｂ．ｉ．ｄ．））（Ｃｍａｘ：１０５０ｎｇ／ｄＬ）でわずかに大きい。治療Ａの８人の被験者の内の１人、および治療ＢおよびＣの７人の被験者の内の３人が生理的な基準範囲の上限（１０５０ｎｇ／ｄＬ）を越えている。
ｔ．ｉ．ｄ．およびｂ．ｉ．ｄ．治療の投与を別々に比較すると、Ｃａｖｇがわずかに減少する傾向が認められる（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ ０−１０：４１８および４３６ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−１６：４３９および３８４ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １６−２４：３７７および３４６ｎｇ／ｄＬ、ならびに治療Ｂに対し、Ｃａｖｇ ０−１０：４４５ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−２４：３７６ｎｇ／ｄＬ）。投与間のＣａｖｇの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対する平均計算Ｃａｖｇは、全治療群で類似である（Ｃａｖｇ：治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、４１３、４０８、３９６ｎｇ／ｄＬ）。
これらの結果は、ｔ．ｉ．ｄ．投与（治療ＡおよびＣ）の各投与間での暴露の減少を示唆する（ＡＵＣ、ＣａｖｇおよびＣｍａｘ）が、ｂ．ｉ．ｄ．投与（治療Ｂ）では、それはない。ｔ．ｉ．ｄ．投与でのこの暴露の減少は、ＨＰＧ軸からの内在性テストステロン産生へのネガティブフィードバックにより一部は説明できる可能性がある。換言すれば、ｔ．ｉ．ｄ．群でのより短い各投与間の時間間隔のために、ＨＰＧ系のネガティブフィードバックの回復がｂ．ｉ．ｄ．群より遅いのであろう。
製剤とは関わりなく、被験者の内の約８６％〜８８％が生理的な基準範囲（３００〜１０５０ｎｇ／ｄＬ）内の平均薬剤濃度（Ｃａｖｇ）であり、また、被験者の１３％〜１４％が基準範囲未満のＣａｖｇであったが、基準範囲を超えるＣａｖｇの被験者はいなかった。
全製剤において、１日（２４時間）の内で、血清テストステロン濃度が、生理的な基準範囲未満である、その範囲内にある、およびその範囲を超えている時間の長さは、それぞれ、２４時間の内の３０〜３５％、５９％〜６８％および０％である。すなわち、テストステロンレベルが正常な範囲内にあるのは、１日の内の約１４〜１６時間である。
ジヒドロテストステロン
ジヒドロテストステロンのピーク濃度は、ＴＢＳ−１投与後、１時間２４分および２時間２３分（平均Ｔｍａｘ）以内に到達される。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均ＡＵＣは、製剤間で類似であるが、その後の投与と共にＡＵＣが減少する傾向が観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−１０：３４５．７７および４１１．１０ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＞ＡＵＣ１０−１６：１８６．３３および２２２．６２ｈ＊ｎｇ／ｄＬ＞ＡＵＣ１６−２４：２６９．１６および２７５．２１ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂの両投与に対し、類似のＡＵＣが観察される（ＡＵＣ０−１０：４０２．７７ｈ＊ｎｇ／ｄＬ〜ＡＵＣ１０−２４：５４３．２９ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間のＡＵＣの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間の平均計算ＡＵＣ０−τは、全治療間で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−τ：８１８．９５、９４６．８９および９０９．６８ｈ＊ｎｇ／ｄＬ）。
平均Ｃｍａｘは、ｔ．ｉ．ｄ．製剤間で類似であるが、Ｃｍａｘがその後の投与と共に減少する傾向が認められる（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ ０−１０：５１．４および５９．０ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １０−１６：４４．２および４８．９ｎｇ／ｄＬ＞Ｃｍａｘ １６−２４：４１．３および４２．６ｎｇ／ｄＬ）。治療Ｂの両投与で、類似の平均ジヒドロテストステロンＣｍａｘが観察される（Ｃｍａｘ ０−１０：５６．８ｎｇ／ｄＬ〜Ｃｍａｘ １０−２４：５４．６ｎｇ／ｄＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間でのＣｍａｘの差異は、各投与間での時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均Ｃｍａｘは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ：５２．２、６１．０および６０．３ｎｇ／ｄＬ）。どの治療の場合も、生理的な基準範囲の上限（９７．８ｎｇ／ｄＬ）を越える被験者はいない。
投与から計算したＣａｖｇは、治療および投与の間で類似である（治療ＡおよびＣに対して、それぞれ、Ｃａｖｇ ０−１０：３４．６および４１．１ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−１６：３１．１および３７．１ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １６−２４：３３．６および３４．４ｎｇ／ｄＬ；治療Ｂに対して、Ｃａｖｇ ０−１０：４０．３ｎｇ／ｄＬ＞Ｃａｖｇ １０−２４：３８．８ｎｇ／ｄＬ）。２４時間の投薬期間の平均計算Ｃａｖｇは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ：３４．１、３９．５、および３７．９ｎｇ／ｄＬ）。
治療Ａの投与後、被験者の約６３％が、生理的な基準範囲内（２５．５〜９７．８ｎｇ／ｄＬ）のＤＨＴのＣａｖｇであったが、一方、治療ＢおよびＣが投与される場合には、この数値は、約８６％に上昇する。正常な範囲を超えるＣａｖｇの被験者はいなかったが、治療Ａならびに治療ＢおよびＣの両方に対し、それぞれ、被験者の３８％および１４％が、正常な範囲未満のＣａｖｇである。
全製剤において、１日（２４時間）の内で、血清ＤＨＴ濃度が、生理的な基準範囲未満である、その範囲内にある、およびその範囲を超えている時間の長さは、それぞれ、治療Ａでは、３２．６４％、６７．３６％および０％、治療Ｂでは、２６．２２％、７３．７８％および０％および治療Ｃでは、１３．８７％、８６．１３％および０％である。すなわち、ＤＨＴレベルが正常な範囲内にあるのは、治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、１日の内の約１６、１８および２１時間である。
エストラジオール
エストラジオールピーク濃度は、ＴＢＳ−１投与後、１時間１２分および２時間４１分（平均Ｔｍａｘ）以内に到達される。
ｔ．ｉ．ｄ．治療のＴＢＳ−１投与を別々に比較すると、平均ＡＵＣは、製剤間で類似であるが、その後の投与と共にＡＵＣが減少する傾向が観察される（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−１０：２３４．９６および２６７．７８ｈ＊ｐｇ／ｍＬ＞ＡＵＣ１０−１６：１４４．７６および１４４．３０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ＜ＡＵＣ１６−２４：１５３．０２および１７７．９７ｈ＊ｐｇ／ｍＬ）。治療Ｂの両投与に対し、類似のＡＵＣが観察される（ＡＵＣ０−１０：２４２．０２ｈ＊ｐｇ／ｍＬ〜ＡＵＣ１０−２４：２９５．１２ｈ＊ｐｇ／ｍＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間のＡＵＣの差異は、各投与間の時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間の平均計算ＡＵＣ０−τは、全治療間で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、ＡＵＣ０−τ：５３０．２７、５３７．１６および６０１．９１ｈ＊ｐｇ／ｍＬ）。
平均Ｃｍａｘは、ｔ．ｉ．ｄ．製剤間で類似であるが、Ｃｍａｘがその後の投与と共に減少する傾向が認められる（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ ０−１０：３６．８および３５．５ｐｇ／ｍＬ＞Ｃｍａｘ １０−１６：２８．９および３１．５ｐｇ／ｍＬ＞Ｃｍａｘ １６−２４：２７．２および２６．９ｐｇ／ｍＬ）。治療Ｂの両投与で、類似の平均エストラジオールＣｍａｘが観察される（Ｃｍａｘ ０−１０：３５．８ｐｇ／ｍＬ〜Ｃｍａｘ １０−２４：３０．６ｐｇ／ｍＬ）。ｔ．ｉ．ｄ．製剤の投与間でのＣｍａｘの差異は、各投与間での時間間隔が異なることに起因する可能性がある。２４時間の投薬期間に対し計算した平均Ｃｍａｘは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃｍａｘ：３７．９、３６．２および３６．４ｐｇ／ｍＬ）。どの治療の場合も、生理的な基準範囲の上限（８１ｐｇ／ｍＬ）を越える被験者はいない。
投与から計算したＣａｖｇは、治療および投与の間で類似である（治療ＡおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ ０−１０：２３．５および２６．８ｐｇ／ｍＬ＞Ｃａｖｇ １０−１６：２４．１および２４．０ｐｇ／ｍＬ＞Ｃａｖｇ １６−２４：１９．１および２２．２ｐｇ／ｍＬ；治療Ｂに対し、Ｃａｖｇ０−１０：２４．２ｐｇ／ｍＬ＞Ｃａｖｇ １０−２４：２１．１ｐｇ／ｍＬ）。２４時間の投薬期間の平均計算Ｃａｖｇは、全治療群で類似である（治療Ａ、ＢおよびＣに対し、それぞれ、Ｃａｖｇ：２２．１、２２．４、および２５．１ｐｇ／ｍＬ）。
全治療群の投与後、全ての被験者の投与後のＣａｖｇは、Ｅ２の生理的な基準範囲内（３〜８１ｐｇ／ｍＬ）にある。全被験者は、２４時間にわたり正常な範囲内のＥ２濃度を有する。その日のどの時間であっても、正常な範囲未満、またはその範囲を超えるＥ２レベルの被験者は存在しない。
結論
ＴＢＳ−１製剤（４．０％ＴＢＳ−１ゲル（ｔ．ｉ．ｄ．投与）および４．５％ＴＢＳ−１ゲル（ｂ．ｉ．ｄ．およびｔ．ｉ．ｄ．投与））は、急速に吸収され、平均テストステロンピークは、１時間以内に観察される。
全体的に見て、定常状態でのテストステロン暴露（ＡＵＣ０−ｔおよびＣｍａｘ）は、全治療間で類似である。
どの製剤の場合でも、被験者の内の約８６％〜８８％が、生理的な基準範囲内（３００〜１０５０ ｎｇ／ｄＬ）の平均テストステロン薬剤濃度（Ｃａｖｇ）であった。
テストステロンレベルが正常な範囲内にあるのは、１日の内の約１４〜１６時間である。示された投与量および頻度でのＴＢＳ−１の鼻腔内投与は安全である。意味のある有害事象、ベースラインに比べたバイタルサインの変化、または臨床検査値の変化は認められない。
これらの結果からは、製剤の内のどれか１つがより優れた特性であるという証拠は見つからない。
実施例９
４％および８％バルクゲルについてのＴＢＳ１Ａ報告
目的：
ＩＭＰ臨床バッチの製造を追求するため。主要点は、安定性に関してのプロセスフローおよびバルク外観に関する。
・プロセスフローの改善
・バルクゲルの粘度
・安定性（再結晶化）
・代替材料の供給源とグレード
・インビボでの結果、放出の開始に影響を与えるために製剤の変更
・フランツセルを用いる臨床試験の試験、臨床試験の選択
Figure 2018199701
使用した機器：
ＴＢＳ１Ａ ＩＭＰ臨床バッチの製造中のみに使用されるＳｉｌｖｅｒｓｏｎハイシアミキサーに加えて、いくつかのプレミックス作業では臨床試験用のプロペラ型混合ユニットも含まれる。高せん断力の動きで唯一応用されるのは、共溶媒中での活性混合物を分散させるためである。
より均一な混合と温度制御のために、内側ボウル壁から材料を除去するためのワイピングブレードが付いたジャッケト付き容器を推奨する（特に、加熱サイクル中ならびに冷却サイクル中、バルク温度を均一にするために重要である）。
ＩＭＰバッチ製造に関する背景情報
ＩＭＰ臨床バッチ製造中の観察には、ＰＶＰＫ１７／Ｓ６４０、ＫｌｕｃｅｌＨＦおよび微粒子化テストステロンからなるＤＭＩ／トランスクトール共溶媒混合のプレミックス物を調製する間の高粘度が含まれる。高せん断ミキサーのセットアップを使用して、ヒマシ油に添加すると粘着性のある塊の混合物がもたらされる。同じ高せん断ミキサーのセットアップで、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（以後ＳｉＯ２と称する）を添加すると、材料を取り入れるボルテックスを得ることができず、かつ添加段階中、さらに手作業での混合が必要であった。したがってプロペラ型混合ユニットを推奨する。その添加段階中、粘着性のある材料であって、さらなる混合時に最終バルクゲルの粘度は、約１，５００〜２，０００ｃｐｓまで落ちる。混合時間および速度は、目標ゲル温度を飛び越えないように制御する必要がある（非冷却システム）。
臨床試験の概略：
初期の臨床試験（プラセボ）は、粘度への影響を特定するために、添加の順番を変えることに集中した。以前のプロセスには、最終段階でＳｉＯ２の添加が含まれ（上記コメントを参照されたい）、代替の活性混合物を添加する前に、ヒマシ油中にＳｉＯ２を分散させるように変えた。種々のパーセンテージを用いたヒマシ油／ＳｉＯ２の混合物が与える粘度は、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（ＤＭＩ）をごく少量加えると増加した。
次のステップは、活性混合物（共溶媒／ＰＶＰ／ＨＰＣ／活性混合物）を用いて、これらの結果を再現することであり、その混合物をヒマシ油とＳｉＯ２のプレミックスに加えた。だが、これは、低粘度の溶液をもたらし、粘性ゲルの形成に対する活性混合物の影響を示唆した。
さらなる材料を加えることなく、共溶媒の混合は、粘度の増加をもたらしたので、溶媒の量を、溶媒混合のみをヒマシ油混合物に添加する部と、ＰＶＰ、ＨＰＣおよび活性混合物を分散させるのに使用する残りの溶媒混合との２つの部に分けた。共溶媒を減らした活性混合物は、ヒマシ油プレミックスに添加すると、粘着性が増加し、加えて同程度の低粘度になった。さらなる臨床試験では、ＤＭＩのみ（ＰＶＰは含まず）での活性混合物の調製が含まれ、良好な粘度が得られた。ＨＰＣを、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＰ中で別々に調製し、混合物（ＩＭＰ観察結果と類似した）に添加すると、糸引きの問題が生じた。０．１〜０．３％のレベルでＳｉＯ２を添加すると、この問題は解消した。
共溶媒中の活性を溶解する上記のプロセスは、十分であり、４％製剤の溶解度を増加させるためにＰＶＰを必要としないが、８％の有効成分含量の製剤の溶解度を達成するための製剤中の共溶媒には十分でない。８％製剤での試験では、その混合物にＳｉＯ２を入れることによって、ＰＶＰを含有する活性分散液を調製するための別のアプローチに首尾よく含めた。ＤＭＩ並びにＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＰに添加したＳｉＯ２の影響を評価する評価試験で示したように、もたらされる良好な粘度は、ＤＭＩと形成されるが、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌとでは形成されない。したがって、活性分散は、ＰＶＰをＤＭＩのみに溶解させ、続いて５５℃（５０〜６０℃）で活性混合物と利用できるＳｉＯ２の一部を添加することによって調製される。
このプロセスは、８％製剤での試験作業中に開発されただけであり、したがってＰＶＰがさらなる機能性を示す場合、４％の有効成分含量の製剤に比例的に減らすことができることに留意されたい（フランツセル試験）。
精製水の添加に関するコメント（表xxxに記載した）は、ＨＰＣを含む試験により粘度が増加したが、ＰＶＰのみを用いた試験では粘度は増加しなかったことを示す。これらの試験は、鼻腔内への適用後の水の吸収と粘度への影響を試験するための情報を含めただけである。ＨＰＣセットアップ中の重要なステップは、透明な溶液を得るために少なくとも２４時間溶媒和化合物を供給することである。
また、臨床試験の目的に概要を述べたように、製剤比を材料の別のグレードおよび供給源を用いて実行し、製剤の表に特定する。
プロセスの変更（共溶媒を加えての粘度増加の反応など）の影響を特定するために、ＤＭＩまたはＴｒｓｎｓｃｕｔｏｌＰに関連するかの影響を試験するために、臨床試験を行った。
臨床試験は、ＤＭＩのみに、並びにＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＰのみにＳｉＯ２（ヒマシ油混合物で用いたのと同じ比で）を分散させることから開始した。ＤＭＩとの混合物は、粘着性のある混合物をもたらしたが、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＰの混合物は極めて流動的であった。
ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＰの減少が予想される高分子混合物ならびに活性混合物の溶解度を試験するために、同様の臨床試験を、共溶媒を個々に用いて開始した。４％の有効成分含量で該混合物または個々の溶媒を用いての溶解度に目立った差異はなかった。だが、ＰＶＰおよびＨＰＣをＤＭＩのみで調製すると、一晩保存した場合、これら２つの材料の分離が観察された（共溶媒混合物中で混合した場合、明らかでない）。
活性／高分子混合物を添加する際、分散での粘着性を取り除くために、製剤からＨＰＣを取り除いて、ＰＶＰのみ（個々のグレードは、Ｋ１７〜Ｋ２９／３２〜Ｋ９０，混合物は含まない）を用いる。これは、使用したグレードに関連してさまざまな程度の粘度をもたらした。
材料もＬａｂｒａｆｉｌＭ１９４４ＣＳの使用を含み、バッチの説明で概要を述べ、およびフランツセルで試験するために選択した。
コメント：
４％の有効成分含量ならびに８％の有効成分含量についてのさまざまな臨床試験を以下にまとめる。両方の有効成分含量の臨床試験ロットをフランツセルで試験するために選択した。選択したロットを特定する。
全ての臨床試験は、再結晶化の物理的エビデンスおよび外観の変化をモニターし、粘度の変化を試験する。臨床試験の粘度値を記録し、更新する。
未決定のフランツセル結果の評価、および製剤およびプロセスの最適化を実行することができる。臨床試験の概要には、全てのプロセスパラメータに関連した粘度への影響が含まれていなかったので、これは特定するために重要である（分析試験および安定性データを含む必要がある）。
スピンドル＃６とともにＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＶｉｓｃｏｍｅｔｅｒＭｏｄｅｌＤＶＩＩ＋を５０ｒｐｍで３０秒間用いる粘度試験中の観察では、より高粘度のグレードのＨＰＣで調製したサンプルにおいて、試験期間にわたり粘度値の増加を実際に示していた。これは、ドラッグを生じるスピンドルシャフトと円盤に凝集を引き起こすゲルの粘着性に起因する可能性がある（報告された結果の真の粘度値ではない）。いくつかの臨床試験のバルクゲルは、チキソトロピーではない。また、一部の臨床試験では３７℃で粘度を試験した。ピンドル４を６ｒｐｍで用いる、新しいＨａｕｐｔ方法を用いていくつかの臨床試験を行った。
さまざまな別表に、活性ゲル、プレミックスおよびプラセボについての臨床試験番号を示す。
両有効成分含量による追跡試験のための考察および検討
「粘度の改善」は臨床試験を始める主要な目標ではなかったが、確かに、製剤中に存在する高率のＳｉＯ２を考えると、低粘度の原因を試験するための計画的な取り組みであった。テストステロンを溶解するには、特定のパーセンテージを必要とするので、ＳｉＯ２代替供給源の比較に対するクロスチェックは、大きな差異を示さず、共溶媒の種々の比、わずかな調整を示さなかった。ＰＶＰのグレードを変えて、活性分散で用いた場合、粘度への影響を示したが、他の混合物に添加すると該影響を示さなかった。ＨＰＣのグレード（使用した上質の材料の代替供給源）を変えると、最終ゲルへの影響を示したが、ＨＣＰの分子量が高くなると、最終ゲルでの粘性および糸引きへの影響を示した。数週間後に粘度を試験すると、容器の底に沈殿した粘着性のあるゲル中に分離を示していた。
テストステロンを保持するＳｉＯ２を示すことで、粘度を増加するためにさらに添加することは選択肢ではなかった。目標は、特に、８％ＴＢＳ１Ａに比べて保持されるＴのかなり高いパーセンテージを示したＴＢＳ１Ａの４％の有効成分含量について、使用する％を下げることであった。目標は、ＳｉＯ２の８％の有効成分含量のＴに対する比を４％の有効成分含量に対して少なくとも得ることであった（したがって３％に比例的に減らすことを目指した）。これらの臨床試験によって、８％の有効成分含量でのプロセスの変更を利用することで、製剤中にＰＶＰの使用も含むことになる４％の有効成分含量にとって当然可能であるＳｉＯ２の減少を完成させ、プロセスおよび製剤の変化に関連して粘度への影響を示した。
上記は、粘度のみに基づいている。しかし、インビボで初期の吸収速度を落とすための製剤での変化への影響は、フランツセルを使用した分析試験で用いた臨床試験で得たデータからのみ評価することができる。これらの結果から、初期の臨床試験を再現するか、またはＤＯＥに基づくかのいずれかで、予想される提案とともにさらなる臨床試験について再検討され、評価される。
粘度についての別表は、製造日および最新の試験結果（フランツセルについての臨床試験選択に役立つ）を示す。コメントにおけるカラムの元データは、臨床試験プロセスの説明において参照となるか、または参照される。各有効成分含量についての最初の製剤およびプロセスが直接比較を確立したならば、さらなる代替材料供給源を評価することを推奨する。
ＴＳＢ１Ａの製剤／組成物−４％
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
ロット番号ＲＤ１１０３７
ＨＰＣを含まないＩＭＰバッチ（４％）でプロセスを繰り返した。Ｋ１７およびＳ６３０をＤＭＩ／トランスクトール混合物に溶かした後、有効成分を加えた。透明な溶液。ヒマシ油を予熱し、上記有効混合物を加えた。透明な溶液が見られた。その後、低剪断を伴ってカボシルを添加した。製造時の粘度は５００ｃｐｓであり、４８時間後の試験では６２０ｃｐｓとなった。粘度の低さは主としてＨＰＣが存在しないことによる（注：ＩＭＰ４％はおよそ１，５００ｃｐｓであった）。
ロット番号ＲＤ１１０３８
ＤＭＩ／トランスクトールを減らしてヒマシ油で調節した同じ製剤を用い、添加の順序を変えた。カボシルをヒマシ油に混合し、透明な粘稠溶液を得た。有効混合物をＲＤ１１０３７のとおりに調製した。ヒマシ油／カボシル混合物の粘度は１１８０ｃｐｓに変化した（プラセボ試験の際の補助溶媒の添加に基づけば、より高い粘度が予想された）。溶媒混合物に対するＰＶＰおよび有効成分の影響の可能性があった。
ロット番号ＲＤ１１０３９
ヒマシ油およびカボシル中にラブラフィルもまた含有するプラセボ混合物（ＩＰ用）に基づき、作業を繰り返した。有効混合物を添加した際に粘度が低下するという同様の反応が見られた。
ロット番号ＲＤ１１０４０
ヒマシ油／カボシル混合物に少量のＤＭＩ／トランスクトールＰ補助溶媒混合物を加えてプラセボプロセスを繰り返した。この油混合物の粘度は上昇した。ＰＶＰを用いずに残りの補助溶媒で有効混合物を調製し、前記油混合物に加えた。バルクゲルの最終粘度は１０，４００ｃｐｓであった。Ｆ／Ｃ対象の可能性あり。
ロット番号ＲＤ１１０４１
有効混合物とともにＰＶＰＫ１７およびＳ６３０を含めて、ＲＤ１１０４０と同様のプロセスを繰り返したところ、粘度は５００ｃｐｓに低下した（３週間後には１，５００ｃｐｓに上昇した）。Ｋ１７およびＳ６３０を用いた場合の粘度低下に対するＰＶＰの影響が明らかに示された。
ロット番号ＲＤ１１０４２
ヒマシ油／ラブラフィルを添加し、カボシルを減らし、ＰＶＰを含まない有効補助溶媒混合物を用いて、ＲＤ１１０３７と同様の試験を繰り返した。粘度は１，７５０ｃｐｓであった。
以下の試験は、より高いＰＶＰグレードならびに別のＨＰＣ源（２グレード）に変更する影響を特定するように計画された。前混合物を、ラブラフィルを含まず天然ヒマシ油およびアエロジル２００を用いる混合物に着目する表３に概説するように作製した。
ロット番号ＲＤ１１０５０
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩ（４％）を加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＤＭＩ単独中のＲＤ１１０４７Ａ（ＰＶＰＫ１７−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣＮｉｓｓｏＨを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５０Ａ
ＲＤ１１０５０と同じ基本製剤に、成分に１％のアエロジル２００を追加する変更を加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５１
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩ（４％）を加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＤＭＩ単独中のＲＤ１１０４７Ｂ（ＰＶＰＫ３０−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣＮｉｓｓｏＭを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５１Ａ
ＲＤ１１０５１と同じ基本製剤に、成分に１％のアエロジル２００を追加する変更を加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５３
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩとトランスクトールＰを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４８Ａ（ＰＶＰＫ１７−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣＮｉｓｓｏＨを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５４
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩとトランスクトールＰを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４８Ｂ（ＰＶＰＫ３０−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣＮｉｓｓｏＨを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５５
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩとトランスクトールＰを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４８Ｃ（ＰＶＰＫ９０−３％）のプレミックスを用いた。ＨＰＣは加えなかった。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５６
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４７Ｃ（ＰＶＰＫ９０−３％）のプレミックスを用いた。ＨＰＣは加えなかった。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。
ロット番号ＲＤ１１０５９
ヒマシ油とカボシル（２．５％）の混合物を調製した。有効成分をＤＭＩおよびトランスクトールＰに溶かした。乳白色の外観となった。この混合物を前記ヒマシ油プレミックスに加えても、混合物は明澄化しなかった。ＤＭＩを用いてＰＶＰ（Ｋ３０）溶液を調製し、前記ミックスに加えても外観は変化しなかったが、粘度は低下した。
注）０．１％ＨＰＣの混合物を加えても外観の評価は変わらず、粘度がやや上昇した。この試験は、本試験下でロット番号を報告していない。
ロット番号ＲＤ１１０６０
ヒマシ油に３．５％カボシルを加えた後に、増粘のためにＤＭＩ／トランスクトールＰ混合物を加えたものを調製した。有効分散物は、補助溶媒としてＤＭＩを用い（ＨＰＣは不含）ＰＶＰ（Ｋ３０）中に調製した。
ロット番号ＲＤ１１０６１
ヒマシ油に３％カボシルを加えた後、増粘のためにラブラフィル（２％）を加えたものを調製した。有効分散物は、ＰＶＰＫ１７（２％）を含有するＤＭＩ混合物中に調製した。混合物は低粘度となったが、Ｆ／Ｃ試験対象とみなすことができた。
ロット番号ＲＤ１１０６２
天然ヒマシ油にアエロジル２００（３％）を混合し、増粘のためにＤＭＩ／トランスクトールＰ（６＋２）の混合物を加えた。Ｋ１７とＫ３０のＰＶＰ混合物をＤＭＩ／トランスクトールＰに溶かした後にＨＰＣＨを加え、４日間溶媒和した。混合物を再加熱した後に有効成分を加えた。ヒマシ油プレミックスを加熱した後に前記有効分散物を加えた。Ｆ／Ｃ対象に推奨。
ロット番号ＲＤ１１０６３
天然ヒマシ油にアエロジル２００（４％）を混合し、ＤＭＩ（６％）を加えたところ、高粘度混合物となった。ＰＶＰＫ１７とＬ２９／３２の混合物をＤＭＩおよびにＨＰＣＮｉｓｓｏＨ（０．２）に溶かした。一晩置くと分離が見られ、再混合が必要であった。この高粘度ヒマシ油プレミックスに有効成分を加えた。組成に修正を加えて追跡試験を要する。
Ｆ／Ｃ対象の可能性あり、またはＲＤ１１０６５を使用のこと。
ロット番号ＲＤ１１０６４
ロットＲＤ１１０６２の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０６５
ロットＲＤ１１０６３の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０６６
ロットＲＤ１１０４１の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０７０
ロットＲＤ１１０３７の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０７１
ロットＲＤ１１０４２の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０７２
ロットＲＤ１１０４０の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０７３
ヒマシ油／アエロジル２００前混合物を調製した。ＰＶＰおよびテストステロンを用いずにＤＭＩ（６％）に溶かし、ヒマシ油プレミックスに加えた。６，３００ｃｐｓの粘度が得られた。トランスクトールＰとＤＭＩの混合物においてＨＰＣＭ（調製物の０．２５％で使用したに過ぎない）を分散させ、主要混合物に加えた。Ｆ／Ｃ対象として提案。
ロット番号ＲＤ１１０７４
ロットＲＤ１１０７２の成分に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０７５
ヒマシ油（６８％）アエロジル２００（３％）ＤＭＩ（６％）からなる３×５００ｇの試験を実施するためにストック混合物を調製した。この混合物にＤＭＩ（１０）中ＰＶＰＫ２９−３２（１％）および有効成分を加えた。トランスクトール中、異なる混合物およびグレードのＨＰＣＮｉｓｓｏを含有する３試験（参照ロットＲＤ１１０６７／６８／６９）が実施されるように、バルクを３つに分割した。
ロット番号ＲＤ１１０７６
ＲＤ１１０７５のバルクを用い、ＨＰＣミックスＲＤ１１０６７（ＮｉｓｓｏＨ（０．１５％）を含むトランスクトールＰ）を加えた。
ロット番号ＲＤ１１０７７
ＲＤ１１０７５のバルクを用い、ＨＰＣミックスＲＤ１１０６８（ＮｉｓｓｏＨ（０．２％）を含むトランスクトールＰ）を加えた。
ロット番号ＲＤ１１０７８
ＲＤ１１０７５のバルクを用い、ＨＰＣミックスＲＤ１１０６９（ＮｉｓｓｏＨ（０．１）およびＭ（０．１）を含むトランスクトールＰ）を加えた。
ロット番号ＲＤ１１０７９
ロットＲＤ１１０７６の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０８０
ロットＲＤ１１０７７の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０８１
ロットＲＤ１１０７８の一部に０．３％添加
ロット番号ＲＤ１１０８２
ＳｉＯ２を用いずにバッチを調製する試験的試みは失敗した。
ロット番号ＲＤ１１０８５
２．５％アエロジル２００、次いで、ＤＭＩ（１０）とテストステロンの混合物を加えたヒマシ油プレミックスを調製した。３，１００ｃｐｓの粘度が得られた。その後、ＤＭＩならびにトランスクトールおよび０．３％アエロジル２００に混合した、ＨＰＣＮｉｓｓｏＬ（０．２％）およびＮｉｓｓｏＭ（０．３％）を加えて粘着性を軽減した。材料は糸曳きなく主要混合物に添加され、製造日には４，８００ｃｐｓ、３週間後には４，９００ｃｐｓの粘度が得られた。Ｆ／Ｃ対象として提案。
ロット番号ＲＤ１１０８６
ロットＲＤ１１０８５の一部に０．３％添加
Figure 2018199701
Figure 2018199701
Figure 2018199701
ＴＢＳ１Ａ８％製剤／組成
Figure 2018199701
実施中の試験のプロセス概要
ロット番号ＲＤ１１０８７
Ｔ溶解度に対する影響を確認するためにＰＶＰを用いずに試験を開始した。使用した有効分散物（％ＤＭＩ）は透明な溶液とならず、ヒマシ油／ＳｉＯ２混合物を加えても明澄化しなかった。ＨＰＣ混合物に補助溶媒が存在しても透明なバルクゲルは得られなかった。糸曳きと粘着性を軽減するためにこのＨＰＶ混合物に０．１％ＳｉＯ２を加えた。
粘度４，４００
しかしながら、この試験は、ＰＶＰを除いた場合の拡散速度を確認するためにフランツセル試験対象として選択する。
ロット番号ＲＤ１１０８８
粘度に対する影響を確認するために、ロットＲＤ１１０８７の一部に０．３％の水を加えた。４％試験で見られたように、ＨＰＣ中、ＳｉＯ２を混合したバルクでは、粘度の上昇は明らかでない。この試験はＦ／Ｃ対象とみなされない。
ロット番号ＲＤ１１０８９
この試験は、別のＨＰＣ源を用いたこと以外（元のＨＰＣ源はＫｌｕｃｅｌＨＦ）、ＩＭＰＣｌｉｎｉｃａｌ８％と同じ量的処方を用いた。また、軽微なプロセス変更を行い、ＰＶＰをＤＭＩ単独に溶かし、有効成分を加えた。ＨＰＣはトランスクトール中に調製し、主要バルクに個別に加えた。
ヒマシ油に有効補助溶媒混合物を加えた際に透明な溶液が得られ、ＳｉＯ２の添加後にＨＰＣを加えても顕著な糸曳きは見られなかった。
製造日のゲルの粘度は１，８００ｃｐｓであり、２４時間後に再試験したところ３，７００ｃｐｓ、４８時間後では最大４，３００ｃｐｓであった。１０月３日に再試験したところ（表参照）、４，５００ｃｐｓが記録された。
この試験をＦ／Ｃ対象として選択した。
ロット番号ＲＤ１１０８９Ａ
粘度に対する影響を確認するために、ロットＲＤ１１０８９の一部に０．３％水を加えた。
粘度は上記試験と同様に経時的に変化し、製造日は２，７００ｃｐｓ、２４時間後に試験したところ３，９２０ｃｐｓ、４８時間後では最大４，６００ｃｐｓであった。１０月３日に再試験したところ（表参照）、５，０４０ｃｐｓが記録された。
水の影響に関する検討対象として選択した。
ロット番号ＲＤ１１０９０
ＨＰＣに添加されるＳｉＯ２と同様に、種々のプレミックスに関してＤＭＩおよびトランスクトールの分割パーセンテージを高くして用いた。しかし、これら２つの賦形剤間の比率が低いためにヒマシ油とＳｉＯ２のプレミックスを作製したところ、この混合物はかなり粘稠となり、少量のＤＭＩを加えるとさらに増粘された。
試験の終了時には低粘度となり、製造日では９００ｃｐｓ、１０月３日の試験では１，２６０ｃｐｓであった。影響を検討するためにさらに低レベルのＳｉＯ２も考えられたが、加工上の問題が懸念された（ＲＤ１１１００参照）。
Ｆ／Ｃ試験対象としては不適。
ロット番号ＲＤ１１１００
上記試験ＲＤ１１０９０の一部を用い、２％ＳｉＯ２（合計５．５％に対して）を追加し、粘度に対する影響を検討した。製造日には１，９００ｃｐｓに上昇し、１０月３日に再試験したところ（表参照）、３．０６０の値となった。
ロット番号ＲＤ１１１０１
ＰＶＰの影響を潜在的に軽減するために、ヒマシ油／ＳｉＯ２混合物に添加する際に有効成分を溶かす必要があり、ＤＭＩ−ＰＶＰ−テストステロン混合物に２％のＳｉＯ２を加え、粘稠な混合物を得た。この混合物を、１％ＳｉＯ２を含有するヒマシ油分散物に添加した後、粘稠な混合物を５０％の温度で維持した（冷却するとさらに増粘する）。ＨＰＣ混合物および最終量のＳｉＯ２の添加でさらに粘度が高まる。
ゲルを２１℃に冷却した後の粘度は３，８００ｃｐｓであった（注：経時的再試験が必要となる。バッチは１０月３日製造）。
この試験はＦ／Ｃ対象として選択した。
ロット番号ＲＤ１１１０２
ＴＢＳ１Ａプロジェクトでは５，０００ｃｐｓの粘度が目標であるので、これまでのところ、ＳｉＯ２のさらなる追加の影響を評価するための最良の候補は上記のＲＤ１１１０１であったので、このロットの一部に１％ＳｉＯ２を追加した。６％を得るために合理的には、４％濃度に対して３％ＳｉＯ２という目標レベルと同じ有効成分／ＳｉＯ２比を得ることであった。
粘度は８，０００ｃｐｓに上昇し、このロットを、ＳｉＯ２を１％添加すること以外は同じ組成のＲＤ１１１０１と比べて、拡散速度に対する粘度の影響を確認するためにＦ／Ｃ対象として選択し、得られたアッセイについて考察する必要がある。
ロット番号ＲＤ１１１０３
粘度への影響に関しての水の添加は追跡試験の対象とは考えられなかった（結果については粘度表を参照、ＲＤ１１１０１の３，８００から４，５００ｃｐｓに上昇）。
ロット番号ＲＤ１１１０４
この試験はラブラフィルの添加を評価するために含めた。ラブラフィルは、ＳｉＯ２を混合したヒマシ油に１％で加えた。従前に見られたように、ＳｉＯ２を含有するヒマシ油へのラブラフィルの添加は粘度を上昇させる。試験ＲＤ１１１０１と同様に調製および添加を行った他の全ての混合物に２％ＳｉＯ２を加えて混合物を完成させた。この混合物は比較的高いパーセンテージの気泡を含み、これはラブラフィルを含有する製剤に共通していた。
３，３００ｃｐｓの粘度が得られ、これを追跡調査し、種々の時点で試験した。
Ｆ／Ｃ試験対象として選択した。
ロット番号ＲＤ１１１０５
ＲＤ１１１０４に０．５％ＳｉＯ２を追加した（ＲＤ１１１０２で見られた高い上昇を避けるために％を調整）。
３，３００ｃｐｓから４，１００ｃｐｓに上昇
Ｆ／Ｃ試験対象として選択した。
注：２つの異なる供給源のヒマシ油およびＳｉＯ２を用い、粘度に対する影響を確認するためのプラセボ試験を計画した。これらの試験はまた、ＴＢＳ１およびＴＢＳ２に関する潜在的問題にも答えを出すであろう。
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実施例１０
フランツセル試験−テストステロン拡散速度
概して言えば、メンブレンを拡散溶液に３０分間浸漬した。このメンブレンをフランツセル上に載せた後、そのメンブレンの上にリングとドナーチャンバーを載せ、それを締め付ける。およそ１グラムのゲル（ＴＢＳ１Ａ４％または８％）を加える。フランツセル内の拡散溶液のレベルを確認する。それがマーク上にあると仮定する。蒸発を防ぐためにサンプリングポートに「パラフィルム」をかける。６０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分および３６０分の時点で０．３ｍＬのサンプルを、シリンジを用いて抜き取る。フランツセルのマークまで拡散溶液を加える。各サンプルはインサート内に採取する必要がある。
この実施例９および本発明に従って使用される典型的なフランツセルを図１２に示す。材料を以下に示す。
拡散溶液：エタノール／水５０：５０
メンブレン：ミリポア０．４５μｍ
温度：３７±０．５℃
撹拌速度：６００ｒｐｍ
媒体容量：２０ｍＬ
表面積：１．７６７１ｃｍ２
フランツセルの数：６
サンプリング時間（分）：６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０
アリコート容量：０．３ｍＬ
インサート：０．４ｍＬ
ＴＢＳ１Ａ製剤は以下のとおりであり、また、本明細書の上記実施例に示されたとおりである。フランツセルメンブランからのテストステロンの拡散速度の結果を、各供試ゲル濃度に関してノーマライズし、傾き／ｍｇＴ％として評価して、以下のフランツセル表に報告する。
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ＴＢＳ−１Ａゲル４．０％およびＴＢＳ−１Ａゲル４．５％の放出速度試験要約に関するＴＢＳ−１Ａゲルインビトロ放出速度バリデーションを、本明細書とともに提出した証拠書類ＡおよびＢに示す。
これらの概要は例示的ＴＢＳ−１Ａゲルの放出速度実験データをまとめたものである。この方法バリデーションには４種類のナソボール(Nasobol)ゲル（０．１５％、０．６％、４．０％および４．５％）が含まれる。１日目と２日目の試験の目的は、傾き（放出速度）の特異性および日内／日間精度を決定することであり、３日目と４日目の目的は、サンプル濃度の変動に対する傾き感度を評価することである。
本明細書とともに提出した証拠書類Ａ（４．０％）および証拠書類Ｂ（４．５％）を参照。なお、双方とも、参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。

参考文献一覧
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１０．Ｂａｇｃｈｕｓ ＷＭ、Ｈｕｓｔ Ｒ、Ｍａｒｉｓ Ｆ、Ｓｃｈｎａｂｅｌ ＰＧ、Ｈｏｕｗｉｎｇ ＮＳ．「経口テストステロンウンデカノアートのバイオアベイラビリティに対する食物の重要な効果（Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｏｏｄ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２００３；２３：３１９−３２５．
１１．Ｈａｒｅｎ Ｍ、Ｃｈａｐｍａｎ ＩＭ、Ｈａｒｅｎ ＭＴ、ＭａｃＫｉｎｔｏｓｈ Ｓ、Ｃｏａｔｅｓ Ｐ、Ｍｏｒｌｅｙ ＪＥ．「経口テストステロン補充が、通常の生殖腺状態が低い健康な高齢男性の筋肉を増やし、体脂肪量を減らす（Ｏｒａｌ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｆａｔ ｍａｓｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｅｌｄｅｒｌｙ ｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｎｏｒｍａｌ ｇｏｎａｄａｌ ｓｔａｔｕｓ）」、Ｊ ＧｅｒｏｎｔｏｌＡ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ２００３；５８：６１８−６２５．
１２．Ｈａｒｅｎ Ｍ、Ｃｈａｐｍａｎ Ｉ、Ｃｏａｔｅｓ Ｐ、Ｍｏｒｌｅｙ ＪＥ、Ｗｉｔｔｅｒｔ Ｇ．「通常の生殖腺状態が低い高齢の症候性男性のテストステロン欠乏症の症状に与える１２ヶ月間の経口テストステロンの効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ １２ ｍｏｎｔｈ ｏｒａｌ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｏｎ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｅｌｄｅｒｌｙ ｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗ−ｎｏｒｍａｌ ｇｏｎａｄａｌ ｓｔａｔｕｓ）」、Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ２００５；３４：１２３−１３０．
１３．Ｍａｔｔｅｒｎ Ｃ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｃ、Ｍｏｒｌｅｙ ＪＥ、Ｂａｄｉｕ Ｃ．Ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｍａｌｅ ２００８；１１：１７１−１７８．
証拠書類Ａ
ナソボールゲル４．０％についてのインビトロ放出速度法バリデーション
ナソボールゲルインビトロ放出速度法バリデーション改訂
放出速度調査概要
パート３：ナソボールゲル４．０％
目的
この概要は、ナソボールゲルについての全放出速度実験データをまとめたものである。本方法バリデーションには４種のナソボールゲル（０．１５％、０．６％、４．０％および４．５％）が含まれる。１日目と２日目の試験の目的は、傾き（放出速度）の特異性および日内／日間精度を決定することであり、３日目と４日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。
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証拠書類Ｂ
ナソボールゲル4.5%についてのin vitro放出速度法バリデーション
ナソボールゲルin vitro放出速度法バリデーション改訂
放出速度調査概要
パート4: ナソボールゲル4.5%
目的
この概要は、ナソボールゲルについての全放出速度実験データをまとめたものである。本方法バリデーションには４種のナソボールゲル（０．１５％、０．６％、４．０％および４．５％）が含まれる。１日目と２日目の試験の目的は、傾き（放出速度）の特異性および日内／日間精度を決定することであり、３日目と４日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。
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Claims (28)

  1. 経鼻投与テストステロンゲル製剤であって、
    ａ．前記ゲル製剤の約４．０重量％のテストステロン、および
    ｂ．薬学的に許容可能なビークル、
    を含むテストステロンゲル製剤。
  2. 経鼻投与テストステロンゲル製剤であって、
    ａ．前記ゲル製剤の約４．５重量％のテストステロン、および
    ｂ．薬学的に許容可能なビークル、
    を含むテストステロンゲル製剤。
  3. 経鼻投与テストステロンゲル製剤であって、
    ａ．前記ゲル製剤の約８．０重量％のテストステロン、および
    ｂ．薬学的に許容可能なビークル、
    を含むテストステロンゲル製剤。
  4. 前記ゲル製剤が溶媒、湿潤剤、および増粘剤を含む、請求項１〜３に記載のテストステロンゲル製剤。
  5. 前記溶媒がヒマシ油である、請求項４に記載のテストステロンゲル製剤。
  6. 前記湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリドである、請求項４に記載のテストステロンゲル製剤。
  7. 前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項４に記載のテストステロンゲル製剤。
  8. ヒマシ油、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１〜３に記載のテストステロンゲル製剤。
  9. 生物学的に等価な製剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のテストステロンゲル製剤。
  10. 薬学的に等価な製剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のテストステロンゲル製剤。
  11. 治療的に等価な製剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のテストステロンゲル製剤。
  12. （ａ）約４．０重量％のテストステロンを含む経鼻投与テストステロンゲル製剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および
    （ｂ）テストステロン補充療法のために、または性腺機能低下症もしくはテストステロン欠乏症の治療に、前記テストステロンゲル製剤を使用するための、付属の説明書、
    を含む包装医薬品。
  13. （ａ）約４．５重量％のテストステロンを含む経鼻投与テストステロンゲル製剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および
    （ｂ）テストステロン補充療法のために、または性腺機能低下症もしくはテストステロン欠乏症の治療に、前記テストステロンゲル製剤を使用するための、付属の説明書、
    を含む包装医薬品。
  14. （ａ）約８．０重量％のテストステロンを含む経鼻投与テストステロンゲル製剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および
    （ｂ）テストステロン補充療法のために、または性腺機能低下症もしくはテストステロン欠乏症の治療に、前記テストステロンゲル製剤を使用するための、付属の説明書、
    を含む包装医薬品。
  15. 前記テストステロンが、治療有効量のテストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として存在する、請求項１２〜１４に記載の包装医薬品。
  16. 前記医薬品を必要としている対象を特定するステップをさらに含む、請求項１２〜１４に記載の包装医薬品。
  17. 男性の対象の性腺機能低下症を治療する方法であって、前記方法が、男性の対象に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記ゲル製剤を経鼻的に投与して治療有効量のテストステロンを送達し、効果的に性腺機能低下症を治療することを含む方法。
  18. 治療男性の対象のテストステロン欠乏症を治療する方法であって、前記方法が、男性の対象に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記ゲル製剤を経鼻的に投与して治療有効量のテストステロンを送達し、効果的にテストステロン欠乏症を治療することを含む方法。
  19. 男性の対象にテストステロン補充療法を提供する方法であって、前記方法が、男性の対象に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記ゲル製剤を経鼻的に投与して治療有効量のテストステロンを送達し、効果的にテストステロン補充療法を提供することを含む方法。
  20. 経鼻投与テストステロンゲル製剤を調製する方法であって、前記テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の約４．０重量％のテストステロン、および薬学的に許容可能なビークルを含み、さらに、
    ａ．微粒子化テストステロンを溶媒に接触させながら混合して第１の混合物を形成すること、
    ｂ．オレオイルポリオキシルグリセリドを第１の混合物と混合して第２の混合物を形成すること、および
    ｃ．コロイド状二酸化ケイ素を第２の混合物と混合して経鼻投与テストステロンゲル製剤を得ること、
    を含む方法。
  21. 経鼻投与テストステロンゲル製剤を調製する方法であって、前記テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の約４．５重量％のテストステロン、および薬学的に許容可能なビークルを含み、さらに、
    ａ．微粒子化テストステロンを溶媒に接触させながら混合して第１の混合物を形成すること、
    ｂ．オレオイルポリオキシルグリセリドを前記第１の混合物と混合して第２の混合物を形成すること、および
    ｃ．コロイド状二酸化ケイ素を前記第２の混合物と混合して経鼻投与テストステロンゲル製剤を得ること、
    を含む方法。
  22. 経鼻投与テストステロンゲル製剤を調製する方法であって、前記テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の約８．０重量％のテストステロン、および薬学的に許容可能なビークルを含み、さらに、
    ａ．微粒子化テストステロンを溶媒に接触させながら混合して第１の混合物を形成すること、
    ｂ．オレオイルポリオキシルグリセリドを前記第１の混合物と混合して第２の混合物を形成すること、および
    ｃ．コロイド状二酸化ケイ素を前記第２の混合物と混合して経鼻投与テストステロンゲル製剤を得ること、
    を含む方法。
  23. 前記テストステロンゲル製剤が、約２８〜約１００傾き（ｓｌｏｐｅ）／ｍｇＴ％のテストステロン拡散速度を有する、請求項１〜２２に記載のゲル製剤。
  24. 前記テストステロンゲル製剤が、約３０〜約９５傾き／ｍｇＴ％のテストステロン拡散速度を有する、請求項１〜２２に記載のゲル製剤。
  25. 前記テストステロンゲル製剤が、約２８〜約３５傾き／ｍｇＴ％のテストステロン拡散速度を有する、請求項１〜２２に記載のゲル製剤。
  26. 経鼻投与テストステロンゲル製剤であって、
    ａ．テストステロン、および
    ｂ．薬学的に許容可能なビークル、
    を含み、約２８〜約１００傾き／ｍｇＴ％のテストステロン拡散速度を有するテストステロンゲル製剤。
  27. 経鼻投与テストステロンゲル製剤であって、
    ａ．テストステロン、および
    ｂ．薬学的に許容可能なビークル、
    を含み、約３０〜約９５傾き／ｍｇＴ％のテストステロン拡散速度を有するテストステロンゲル製剤。
  28. 経鼻投与テストステロンゲル製剤であって、
    ａ．テストステロン、および
    ｂ．薬学的に許容可能なビークル、
    を含み、約２８〜約３５傾き／ｍｇＴ％のテストステロン拡散速度を有するテストステロンゲル製剤。


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