KR102568894B1 - 비내용 테스토스테론 겔의 조절된 방출, 경비성 투여를 위한 방법 및 미리-충전된 다회 용량 도포기 시스템 - Google Patents

비내용 테스토스테론 겔의 조절된 방출, 경비성 투여를 위한 방법 및 미리-충전된 다회 용량 도포기 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경비성 투여 후, 혈중 농도에 있어서 원치않는 테스토스테론 스파이크를 유도하지 않으면서, 일정한 유효 테스토스테론 혈중 농도를 제공하기 위해, 남성 및 여성의 체순환에 테스토스테론을 조절방출하기 위한 비내용 테스토스테론 겔에 관한 것으로서, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 안전하고, 사용하기에 편리하며, 잘 관용되며, 안정하고, 규모를 증대하여 쉽고 재생가능하게 제조되며, 게다가, 정상-이상 및 정상-이하의 테스토스테론 혈중 농도가 반드시 최소로 유지되거나 피해지는 것으로 믿어지며, 테스토스테론 혈청 농도는 투여기간 동안 반드시 일정하게 유지되는 것으로, 즉 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔이 테스토스테론 혈중 농도를 정상의 생리적 1일 율동성인 테스토스테론 농도로 모방 또는 복구하기 때문에, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 남성 테스토스테론 결핍증, 예를 들면 낮은 성욕, 충동 또는 성적 활동, 낮은 생식력, 낮은 정자생성, 정자무형성증, 우울증 및/또는 생식기능저하증으로 진단된 남성들, 및 여성 성기능장애, 예를 들면 낮은 성욕, 충동 또는 성적 활동, 낮은 편도 반응성, 낮은 성적자극, 성욕감퇴장애("HSDD"), 여성 성적흥분장애 및/또는 여성 오르가즘 장애("성불감증") 으로 진단된 여성들을 치료하기 위한, 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법에 유일하게 적합하며, 본 발명은 또한, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔을 경비성 투여하기 위한 방법 및 미리-충전된 다회 용량 진공 도포기 시스템에 관한 것이다.

Description

비내용 테스토스테론 겔의 조절된 방출, 경비성 투여를 위한 방법 및 미리-충전된 다회 용량 도포기 시스템{CONTROLLED RELEASE NASAL TESTOSTERONE GELS, METHODS AND PRE-FILLED MULTI-DOSE APPLICATOR SYSTEMS FOR PERNASAL ADMINISTRATION}
본 발명은 투여기간 동안, 원치않는 테스토스테론 혈중 농도 스파이크를 야기하지 않으면서, 일정한 유효한 테스토스테론 혈중 농도를 제공하기 위해 경비성 투여후 남성 및 여성의 체순환에 테스토스테론을 조절된 방출을 하기 위한 비내용 테스토스테론 겔에 관한 것으로서, 이것은 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법에 사용하기에 적당하고, 예를 들면 남성 테스토스테론 결핍증 또는 여성 성기능 장애를 치료하기 위해 테스토스테론 대체 또는 테스토스테론 보충 치료법이 필요한 남성들 및 여성들을 치료하는데 효과적이다. 본 발명은 또한, 비내용 테스토스테론 겔을 경비성 투여하기 위한 방법 및 미리-충전된 다회 용량 도포기 시스템에 관한 것이다.
코에 약물전달하면, 풍부한 모세혈관으로 인한 신속한 흡수, 신속한 작용개시, 간 일차-통과 대사, 만성 약물치료를 위한 유용성 및 투여 용이성을 포함하는, 많은 이점들을 제공한다.
큰 분자들 및/또는 이온화 분자들과 대조적으로, 일반적으로 충분히 낮은 분자량을 갖는 친지질성 약학적 화합물들은 코의 점막에 의해 쉽게 흡수되는 것으로 알려져 있다. 상기 약물들에 대하여, 비내용 주사후 얻어진 프로필과 유사한 약동학 프로필을 얻을 수 있다.
그러나, 연장된 시간 동안 일정한 생체내 치료약물농도를 유지하는 것은 문제가 되어왔는데, 그 이유는 분리부위로부터 치료제의 신속한 점액섬모 청소율로 인해 흡수에 유용한 시간이 짧고, 비강내에 분해를 일으킬 수 있는 효소가 존재하기 때문이다.
비강내 잔류시간을 증가시키는 생체결합성 시스템의 사용, 비강막의 투과성을 개선시키기 위한 개선제의 사용 또는 약물 분해를 막는 안정제의 사용을 포함하여, 상기 한계들을 극복하기 위해 노력해왔다.
예를 들면, 영국특허 제1987000012176호에는 Illum에 의해, 생체결합형 마이크로스피어를 사용하는 것이 제시되어 있으며, PCT/GB98/01147에는 West Pharmaceuticals에 의해, 원위치 겔화 펙틴 제형을 사용하는 것이 제시되어 있다.
작은 친지질성 화합물보다는, 성 스테로이드의 코 흡수에 대하여 조사하면, 성 스테로이드가 코의 점막에 의해 쉽게 흡수되고, 혈청내에서 매우 신속하게 발견되는 것으로 나타났다. 이러한 사실, 화합물의 짧은 반감기 및 지연된 방출을 갖는 코 도포 형태를 조제하는 제한된 가능성으로 인해, 임상 진료시에 성 스테로이드를 사용하는 것이 지금까지 제한되어 왔으며, 그 이유는 일반적으로 호르몬 대체요법은 장기간 적용되는 것이기 때문이다.
상기 약물들에 대하여 여러 제형들이 제안되었다. 따라서, 거의 수불용성이고, 식물성 오일에는 다소 더 용해성인 테스토스테론의 경우, Hussain 등, "testosterone 17β-N,N-dimethylglyc-inate hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone", J. Pharmaceut. Sci. 91(3) : 785-789 (2002) 에, 테스토스테론이 그의 물에 대한 용해도가 증가될 수 있었다면, 코 투여를 위한 이상적인 후보가 될 수 있다고 제안했다. 그러므로, Hussain et al은 수용성 프로드럭, 테스토스테론 17β-N,N-디메틸글리시네이트의 사용을 제안하고, 각각 12분(25mg 용량) 및 20분(50mg 용량) 내에 피크 혈장 농도를 갖는 정맥내 투여와 동일한 혈청수준 및 약 55분의 제거 반감기를 발견하였다. 성 호르몬 치환 또는 보충 치료법은 투여직후, 피크 혈장 농도를 필요로 하는 응급치료법이 아니기 때문에, 이 속도는 필수적/바람직하지 않다.
Ko 등, "Emulsion Formulation of testosterone for nasal administration", J. Microencaps., 15(2) : 197-205 (1998)은 약물의 용해 및/또는 코 안에서의 제형 체류시간의 연장시에, 흡수 증가가 가능하다는 가설에 기초한 하전된 테스토스테론 서브마이크론 O/W 에멀젼 제형(물/Tween80, 대두유/Span80)의 사용을 제안하였다. Ko 등은 중성 에멀젼(37%)에 비해 높은, 양으로(55%) 하전된 에멀젼 및 음으로(51%) 하전된 에멀젼의 상대 생체이용율을 발견하였다. Tmax는 모든 경우에서, 투여후 약 20분에 관찰되었다. Ko 등은 정맥내 적용(하이드로알콜 용액) 후에, 농도가 최장의 제거 하프타임을 나타내는 것을 그래프로부터 알 수 있음에도 불구하고, 적용전에 혈액을 채취하지 않아서, 혈청 농도 감소에 있어서 차이를 평가할 수 없었기 때문에, 상기 결과들을 평가하기는 곤란하다. 그러나, 실제로 소적크기(430nm)를 얻는데 필요한 계면활성제의 양은 코 적용에 적합하지 않기 때문에, 상기 에멀젼은 적당하지 않다.
물 및 오일 중의 프로게스테론의 용해도는 테스토스테론의 용해도에 다소 필적하지만, 시험자들은 상이하게 접근하였다.
예를 들면, Cicinelli 등, "Progesterone administration by nasal spray", Fertil Steril 56(1) : 139-141 (1991), "Nasally-administered progesterone: comparison of ointment and spray formulation", Maturitas 13(4) : 313-317 (1991), "Progesterone administration by nasal sprays in menopausal women: comparison between two different spray formulation", Gynecol Endocrinol 6(4) : 247-251 (1992), "Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women", Fertil Steril, 60(6) : 1020-1024 (1993) and "Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques", Maturitas 19(1) : 43-52 (1994) 는, 프로게스테론이 아몬드 오일(20mg/ml) 내에 용해되어, 코 스프레이에 의해 투여될 때, 이것이 디메티콘 또는 PEG-계 연고(ointment)에 용해된 프로게스테론에 의해 제공된 것보다 높은 프로게스테론 생체이용율을 유발함을 보여준다. 아몬드 오일내 프로게스테론을 코 투여한 후, 30 내지 60분후에 Cmax 농도가 단일 투여한 지 6 내지 8시간후 유의하게 감소한 것으로 관찰되었다.
Steege 등 "Bioavailability of nasally administered progesterone", Fertil Steril, 46(4) : 727-729 (1986) 는, 프로게스테론이 폴리에틸렌 글리콜(200 mg/ml)에 용해될 때, 30분에서의 Tmax가 달성되고, 혈청 농도의 지속이 적어도 8시간이지만 크게 변화되지 않음을 보여준다.
그러나, 프로게스테론이 에탄올/프로필렌 글리콜/물로 조제될 때, Tmax는 5.5분일 뿐이다. Kumar 등, "Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal spraying", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 79: 4185-9 (1982)를 참조한다.
Provasi 등, "Nasal delivery progesterone powder formulation comparison with oral administration", Boll. Chim. Farm. 132(10) : 402-404 (1993) 에는, 프로게스테론을 함유하는 분말 혼합물(함께-분쇄된 및 함께-동결건조된 프로게스테론/사이클로덱스트린) 이 연구되어 있으며, 이 연구는 상기 분말 혼합물들이 코로 투여될 때, 2-5분의 프로게스테론 Tmax　및 약 20분 이내의 혈청농도 감소가 얻어짐을 보여준다.
상기 결과들은 테스토스테론에 대하여 발견된 것(상기 참조) 및 사이클로덱스트린으로 조제된, 에스트라디올을 함유하는 이미 시판되는 수성 코 스프레이(Aerodiol®)에 대하여 발견된 것과 매우 유사하다. 최대 혈장 농도는 2시간후 피크값의 약 10%까지 감소하는 약 10-30분이내에 도달된다. 다시, 이 속도는 성 호르몬 대체요법에 반드시 필요하지 않으며, 호르몬의 짧은 제거 하프타임의 측면에서 바람직하지 않다.
성 호르몬 및 생체이용율과 연관하여, 상기 참고된 "유리/흡착" 문제점, 및 거의 독점적으로 중요한 간대사 및 짧은 하프타임 문제점들 외에는, 남성 및 여성의 순환성 혈장내 높은 테스토스테론 단백질-결합의 문제점도 있다. 예를 들어, 순환성 혈장 테스토스테론의 약 40%가 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)과 결합하며(남성은 약 2% 테스토스테론 및 여성은 3% 이하의 테스토스테론이 비결합(유리) 상태로 남아있음), 및 나머지는 알부민 및 다른 단백질과 결합한다. 알부민에 결합된 부분은 쉽게 용해하며, 생물학적으로 활성인 것으로 추정되는 반면, SHBG 부분은 아니다. 그러나, 혈장내 SHBG의 양은 자유로운 형태 및 결합된 형태의 테스토스테론의 분포를 결정하며, 상기 자유로운 테스토스테론 농도는 약물의 반감기를 결정(한정) 한다.
이와 같은 사실에도 불구하고, (a) 남성 및 여성 환자에게 비내용으로 투여될 때 치료적으로 유효하고, (b) 투여기간 동안 원치않는 테스토스테론 혈액수준 스파이크없이, 일정한 유효한 테스토스테론 혈중 농도를 제공하고, 및 (c) 안전하고, 사용하기에 편리하고, 잘 관용되고, 안정하고, 확대되어 쉽게 및 재생가능하게 제조되는, 남성 및 여성의 체순환으로의 테스토스테론의 방출을 조절하기 위한 테스토스테론 제형 시스템이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 현재 통용되는 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법과 관련된 상기 약점들 및 단점들을 극복하고, 남성 또는 여성들에게 코를 통해 새로운 비내용 테스토스테론 겔이 투여될 때, 투여기간 동안 원치않는 테스토스테론 혈액농도 스파이크없이, 일정하고 유효한 테스토스테론 혈중 농도를 유일하게 제공하는, 경비성 투여를 위한 새로운 지연된 또는 조절된 방출 테스토스테론 겔에 관한 것이다. 그리고, 본 발명의 새로운 비내용 테스토스테론 겔은 안전하고, 사용하기에 편리하고, 잘 관용되고, 안정하고, 확대되어 쉽게 및 재생가능하게 제조된다. 게다가, 정상-이상 및 정상-이하의 테스토스테론 농도가 반드시 최소로 유지되거나 또는 피해지는 것으로 믿어지며, 테스토스테론 혈청 농도는 그의 투여기간 동안 반드시 일정하게 남아있는 것으로 믿어지기 때문에, 즉, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은, 본 발명의 새로운 비내용 테스토스테론 겔이 경비성으로 투여될 때 정상의 생리적인 1일 리듬 테스토스테론 농도로 테스토스테론 혈중 농도를 모의하거나 또는 복구시키기 때문에, 본 발명의 새로운 비내용 테스토스테론 겔은 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법에 유일하게 적합하고, 예를 들면 남성 테스토스테론 결핍증 또는 여성 성기능장애를 치료하기 위한 테스토스테론 대체 또는 테스토스테론 보충 치료법이 필요한 남성 및 여성들을 치료하는데 효과적이다.
본 발명은 또한, 코 테스토스테론 겔의 경비성 투여를 위한 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 새로운 방법은 비내용 테스토스테론 겔을 각 콧구멍의 비강으로 국소 부착시켜서, 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법에 사용하기에 일정하고 유효한 테스토스테론 혈중 농도를 제공하기 위해, 및 예를 들면 남성 테스토스테론 결핍증 또는 여성 성기능장애를 치료하기 위한 테스토스테론 대체 또는 테스토스테론 보충 치료법이 필요한 남성 및 여성들을 효과적으로 치료하기 위해, 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론을 투여기간 동안 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 새로운 방법에 따라, 비내용 테스토스테론 겔은 각 콧구멍의 비강내부의 바깥 외벽의 연골부분 바로 아래의 바깥 외벽의 상부 주변(비중격의 반대) 으로 중간 주변에서 각 콧구멍의 비강내부의 바깥 외벽(비중격의 반대) 상에 국소 부착된다. 겔 부착이 일단 코의 각 콧구멍내에서 완료되면, 환자가 코 표면을 부드럽고 조심스럽게 쥐고 및/또는 문질러서 부착된 겔이 투여기간 동안 테스토스테론의 지연된 또는 조절된 방출을 위해 비강내 점막과 접촉되도록 한다. 본 발명에 따르면, 경비성 도포로 부착된 국소 테스토스테론 겔 용량은 약 140마이크로리터 내지 약 180마이크로리터이다.
본 발명의 새로운 방법들을 실시할때 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔이 바람직한 약학적 제형인 반면, 본 발명의 새로운 국소 비내용 겔 제형 및 방법도 또한 테스토스테론 제형 또는 적당한 활성 성분을 단독으로 또는, 액체, 크림, 연고(ointment), 연고(salve) 또는 겔과 같은 적당한 약학적 제형에서, 테스토스테론 또는 뉴로스테로이드 또는 성 호르몬 (예를 들면, 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트로겐, 오에스트론, 프로게스테론, 등과 같은 안드로겐 및 프로게스틴), 신경전달물질, (예를 들면, 아세틸콜린, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 멜라토닌, 히스타민, 글루타메이트, 감마 아미노뷰티르산, 아스파테이트, 글리신, 아데노신, ATP, GTP, 옥시토신, 바소프레신, 엔도르핀, 산화질소, 프레그네놀론, 등), 프로스타글란딘, 디아제팜, 미다졸람, 로라제팜 등과 같은 벤조디아제핀 및 실데나필, 타달라필, 바르데나필 등과 같은 PDEF 억제형와 같은 다른 활성 성분과 조합한 경비성 투여를 고려하고 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 방법에 따라 실시하기 위한 국소 제형의 예로는, 예를 들면, 미국특허 제5,578,588호, 제5,756,071호 및 제5,756,071호, 및 미국특허공개 2005/0100564, 2007/0149454 및 2009/0227550에 개시된 국소 경비성 제형이 포함되며, 이들 문헌들은 모두 이후에 참고문헌으로 전문이 통합된다.
본 발명은 본 발명의 새로운 방법 및 교시내용들을 실시하기 위해, 비강내 바람직한 위치에 코 테스토스테론 겔을 전략적으로 및 독특하게 부착시키기 위해, 경비성 투여를 위한 미리-충전된, 다회-용량 도포기 시스템에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 도포기 시스템으로는 예를 들면, 에어리스(airless) 유체, 딥-튜브 유체조제시스템 또는 펌프, 또는 본 발명의 방법을 실시하기에 적당한 다른 시스템이 있다. 도포기 시스템 또는 펌프는 예를 들면, 작동기 노즐로 밀폐되는, 본 발명의 다회 용량의 비내용 테스토스테론 겔로 미리채워진 챔버를 포함한다. 작동기 노즐은 외부채널 및 팁을 포함하며, 상기 작동기 노즐은 (a) 비강내에 경비성 도포하는 동안 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔의 균일한 용량을 일관되게 전달하기 위해, 및 (b) 본 발명의 새로운 방법 및 교시내용에 의해 고려되는 바와 같이, 환자의 각 콧구멍내 지시된 위치에 부착시키기 위해, 사용자의 콧구멍의 내표면에 따르도록 성형된다. 미리-충전된(pre-filled) 다회-용량 도포기 시스템의 예로는 도 1-4에 도시된 바와 같이, Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, Germany의 COMOD 시스템 또는 Airlessystems, RD 149 27380 Charleval, France or 250 North Route 303 Congers, NY 10950의 알비온(Albion) 또는 디지털(Digital) 에어리스 도포기 시스템이 있다.
본 발명에 따른 비내용 테스토스테론 겔의 가장 중요한 요소들은 (a) 유효량, 예를 들면 약 0.5중량% 내지 약 10중량% 이상의 테스토스테론; (b) 적어도 하나의 친지질성 또는 부분적 친지질성 담체; (c) 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼(super) 용매 또는 수퍼 용매의 혼합물, (d) 비내용 투여후 겔로부터 테스토스테론 겔의 방출을 조절하기 위한 겔-형성 또는 점도조절제, 및 선택적으로 (e) 표면장력감소활성을 갖는, 계면활성제와 같은 표면활성제 또는 표면활성제의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 테스토스테론 약물은 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔들을 조제할때, 예를 들면 결정질, 비결정질, 미분된 것, 비-미분된 것, 분말, 소립자 또는 큰입자로 될 수 있다. 테스토스테론 입자 크기의 본 범위는 약 0.5마이크론 내지 약 200마이크론을 포함한다. 바람직하게는, 테스토스테론 입자크기의 범위는 약 5마이크론 내지 약 100마이크론이며, 테스토스테론은 결정질 또는 비결정질 형태 및 비-미분화 또는 미분화 형태로 되어 있다. 바람직하게는, 테스토스테론은 결정질 또는 비결정질 미분화 형태로 되어 있다.
본 발명에 따른 한 구현예에 따르면, 친지질성 담체는 오일, 바람직하게는 액체 오일이다. 오일은 천연, 합성, 반-합성, 식물성 또는 미네랄, 대부분 소수성일 수 있다. 바람직하게는, 오일은 허용가능한 식물성 오일, 예를 들면 피마자유, 아몬드 오일, 아마인유, 카놀라유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 팜유, 낙화생유, 양귀비씨 오일 및 대두유이다. 또한, 미네랄 오일(백색 광물 또는 파라핀), 합성 또는 정제된 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 카프릴 카프릴레이트, 메틸 스테아레이트, 중쇄 트라이글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜 및 이들의 혼합물들과 같은 오일들이, 본 발명에 의해 고려될 수 있다.
보다 바람직하게는, 오일은 허용가능한 식물성 오일이다.
가장 바람직하게는, 오일은 피마자유, 예를 들면 Crystal O® 또는 Crystal LC USP이다.
본 발명에 따르면, 담체는 테스토스테론 겔의 약 30중량% 내지 약 98중량%, 바람직하게는 약 42중량% 및 약 96중량%, 보다 바람직하게는 약 67중량% 및 약 95중량%, 보다 더 바람직하게는 약 82중량% 및 내지 약 95중량%, 및 가장 바람직하게는 약 87중량% 내지 약 94.5중량%의 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 존재한다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 테스토스테론 용해도를 높이기 위해 적어도 하나의 수퍼 용매로 특유하게 조제된다. 본 발명에 따르면, 수퍼 용매는 담체 또는 오일과 혼화성이고, 겔 형성 또는 겔 제조 동안 및 경비성 도포전에 겔을 형성하기에 적당한 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 존재하는 비수성 용매인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 비내용 겔은 비강내에 겔을 도포한 후, 제자리에서 유화되지 않는다. 전형적으로, 수퍼 용매는 약 1중량% 내지 약 50중량% 범위의 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 존재한다. 또한, 본 발명에 의해 고려되는 수퍼 용매는 (1) 비내용 테스토스테론 겔내 테스토스테론 용해도를 높이고, (2) 비강내 코 점막에 허용가능하고, 및 (3) 계면활성제 활성을 가지지 않는 것으로 특징화될 수 있다. 본 발명에 따른 수퍼 용매의 예로는 디메틸 아이소소르바이드, 약제 등급, 예를 들면 Super Refined® ArlasolveTM-DMI, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 예를 들면 Transcutol-P®, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1-메틸 2-파이롤리돈, 글리세롤 및 이들의 만족스러운 혼합물들이 포함된다.
바람직하게는, 수퍼 용매는 디메틸 아이소소르바이드(Super Refined® ArlasolveTM-DMI)를 포함한다.
본 발명의 수퍼 용매는 약 1중량% 내지 약 50중량% 범위의 양, 약 1중량% 내지 약 25중량% 범위의 바람직한 양, 보다 바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 및 보다 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 일반적으로 존재한다. 가장 바람직하게는 본 발명의 수퍼 용매는 약 15중량%의 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 존재한다.
그리고, 남성 테스토스테론 결핍증 또는 여성 성기능장애를 각각 치료하기 위한 테스토스테론 대체치료법을 필요로 하는 남성 또는 여성 환자에게 있어서 투여기간 동안, 테스토스테론 스파이크 없이, 일관되게 유효한 테스토스테론 혈중 농도 또는 프로필이 달성되고 유지되도록, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 경비성 투여후 비내용 테스토스테론 겔로부터 테스토스테론의 트리고 일정한 방출률을 갖고, 적당한 점도를 갖는 겔을 제공하기 위해, 본 발명에 의해 본 명세서에서 고려되는 바와 같이, (1) 겔을 형성하고, (2) 겔점도를 높이고, 및 (3) 경비성 투여후 비내용 테스토스테론 겔로부터 테스토스테론의 방출을 조절하기 위한, 겔-형성 또는 점도조절제를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 점도조절제는 증점제 또는 겔화제를 포함하며, 그 예로는 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리사카라이드, 카보머, 아크릴 폴리머, 예를 들면 Carbopol®, 폴리비닐 알콜 및 다른 비닐 폴리머, 포비돈, 콜로이드 이산화규소, 예를 들면 Aerosil® 200 또는 Cab-O-Sil®, 친지질성 이산화규소, 예를 들면 Aerosil® R972, 세틸 알콜, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 왁스, 비스왁스, 페트롤라튬, 친지질성 검, 트라이글리세리드, 라놀린, 이뉼린 및 이들의 적당한 혼합물들이 포함된다.
보다 바람직하게는, 겔-형성 또는 점도 증가제는 콜로이드 이산화규소 및 보다 더 바람직하게 Si02　및 폴리비닐 알콜이다.
본 발명에 따르면, 겔-형성 또는 점도 조절제는 일반적으로 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 보다 바람직하게, 약 1중량% 내지 약 4중량%, 및 가장 바람직하게는, 약 3중량%의 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 존재한다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은, 일반적으로 약 3,000 cps 내지 약 27,000 cps의 점도를 가진다. 상기 점도 범위는 바람직한 점도범위인 반면, 본 발명의 목적을 무산시키지 않는 적당한 점도 또는 점도범위도 고려되며, 당 분야에 정통한 자들에 의해 이해되어야 한다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 반드시는 아니지만, 선택적으로, 적어도 하나의 계면활성제, 예를 들면, 레시틴, 다가알콜의 지방산 알콜, 소르비테인의 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌소비테인의 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스터, 수크로스의 지방산 에스터, 폴리글리세롤의 지방산 에스터, 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 마크로골 글리세롤 지방산 에스터 및 이들의 만족스러운 혼합물들도 조제될 수 있다. 그 예로는, 올레오일 마크로골글리세라이드 및 올레오일 마크로골글리세라이드들의 적당한 혼합물들이 포함된다.
본 발명에 따라 사용하기에 적당한 계면활성제들의 다른 예들은 미국특허 제5,578,588호, 제5,756,071호, 및 제5,576,071호 및 미국 특허공개 2005/0100564, 2007/0149454 및 2009/0227550에 설명된 것들을 포함하며, 이들은 모두 이후에 참고문헌으로 전문이 통합된다.
특정 상황에서 치료적으로 유효할 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔내 테스토스테론의 양은 복용 양생법, 도포 부위, 특정 겔형성, 복용 지속성 및 치료조건과 같은 사항들에 따라 다를 것이다. 이와 같이, 본 명세서의 특정 용량을 확인하는 것을 일반적으로 현실적이지 않지만; 당업자들은 본 명세서에 제공된 안내, 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법에 관한 당 분야에서 사용가능한 정보 및 정기 검사에 기초한, 적당한 치료적으로 유효한 양을 측정할 수 있을 것으로 믿어진다.
용어 "치료적으로 유효한 양"은 (1) 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법에 사용하기 위한, 및/또는 (2) (a) 남성 테스토스테론 결핍증, 즉 남성에 있어서, 낮은 성욕, 충동 또는 성적 활동, 낮은 생식력, 낮은 정자생성, 정자무형성증, 우울증 및/또는 생식기능저하증으로 진단된 남성들 (b) 여성 성기능장애 ("FSD"), 즉, 여성에 있어서 낮은 성욕, 충동 또는 성적 활동, 낮은 편도 반응성, 낮은 성적자극, 여성 성적 흥분장애, 성욕감퇴장애("HSDD") 및/또는 여성 오르가즘 장애("성불감증")을 치료하기 위한, 치료적 또는 예방적 효과를 유도하기에 충분한 테스토스테론의 양을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 비내용 겔 제형내에 존재하는 테스토스테론의 양은 본 명세서 전체에 걸쳐 설명되는 바와 같이, 목표 질환을 치료하고, 질환의 재발을 방지하거나, 또는 남성의 성적 자극 및/또는 생식, 또는 여성의 편도 반응성 또는 성적 자극을 촉진시키기에 유효한 양일 것이다. 특정 구현예에서, 테스토스테론의 양 또는 농도는 비내용 테스토스테론 겔 제형의 총 중량을 기준으로, 적어도 약 0.5중량%, 예를 들면 적어도 약 1중량%, 적어도 약 2%중량, 적어도 약 3중량%, 적어도 약 4중량%, 적어도 약 5중량%, 적어도 약 6중량%, 적어도 약 7중량%, 적어도 약 8중량%, 적어도 약 9중량%, 및 적어도 약 10중량%이다. 다른 구현예에서, 테스토스테론의 양은 비내용 테스토스테론 겔 제형의 총 중량을 기준으로, 많아도 약 10중량%, 예를 들면 많아도 약 9중량%, 많아도 약 8중량%, 많아도 약 7중량%, 많아도 약 6중량%, 많아도 약 5중량%, 많아도 약 4중량%, 많아도 약 3중량%, 많아도 약 2중량%, 많아도 약 1중량%, 및 많아도 약 0.5중량%이며, 거의 약 0.25중량% 증가량을 포함하는 모든 증가량을 포함한다. 특정 구현예에서, 테스토스테론의 양 또는 농도는 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔의 총 중량을 기준으로, 적어도 약 0.1중량% 예를 들면, 적어도 약 0.125중량%, 적어도 약 0.15중량%, 적어도 약 0.175중량%, 적어도 약 0.2중량%, 적어도 약 0.225중량%, 적어도 약 0.25중량%, 적어도 약 0.275중량%, 적어도 약 0.3중량%, 적어도 약 0.325중량%, 적어도 약 0.35중량%, 적어도 약 0.375중량%, 적어도 약 0.4중량%, 적어도 약 0.425중량%, 적어도 약 0.45중량%, 적어도 약 0.475중량%, 적어도 약 0.5중량%, 적어도 약 0.525중량%, 적어도 약 0.55중량%, 적어도 약 0.575중량%, 적어도 약 0.6중량%, 적어도 약 0.625중량%, 적어도 약 0.65중량%, 적어도 약 0.675중량%, 적어도 약 0.7중량%, 적어도 약 0.725중량%, 적어도 약 0.75중량%, 적어도 약 0.775중량%, 적어도 약 0.8중량%, 적어도 약 0.825중량%, 적어도 약 0.85중량%, 적어도 약 0.875중량%, 적어도 약 0.9중량%, 적어도 약 0.925중량%, 적어도 약 0.95중량%, 적어도 약 0.975중량%, 등, 거의 약 0.25중량%, 약 10중량% 이하의 증가량이다.
본 발명에 의해 고려되는 바와 같이, 테스토스테론은 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔의 각 경비성 용량으로, 약 0.5 내지 약 10중량%, 바람직하게 약 1중량% 내지 약 9중량%, 보다 바람직하게, 남성 치료를 위해, 약 7중량% 내지 약 9중량%, 및 보다 바람직하게 약 7.5중량% 내지 약 8.5중량%, 및 가장 바람직하게 약 8중량%, 및 여성 치료를 위해 약 0.1중량% 내지 약 2중량%, 약 0.5중량% 내지 1중량%, 약 1중량% 내지 2중량%, 약 2중량% 내지 약 3중량%, 약 3중량% 내지 약 4중량%, 약 4중량% 내지 약 5중량% 등의 양으로 존재하며, 상기 각 경비성 용량은 약 140 마이크로리터 내지 180 마이크로리터, 바람직직하게 약 140 마이크로리터 내지 160 마이크로리터, 및 보다 바람직하게 약 140 마이크로리터 내지 약 150 마이크로리터 경비성 용량의 일반적인 크기범위를 가진다.
남성 테스토스테론 결핍증, 예를 들면 낮은 성욕, 충동 또는 성적 활동, 낮은 생식력, 낮은 정자생성, 정자무형성증, 우울증 및/또는 생식기능저하증을 치료하기 위해, 테스토스테론 약물의 유효량은 적어도 약 20mg 내지 약 36mg의 경비성 도포의 전체 비내용 테스토스테론 용량에 대하여, 각 콧구멍(경비성) 내에 투여되는, 약 140 마이크로리터 내지 약 180 마이크로리터와 같이, 마이크로리터 용량 당 적어도 약 0.05 mg 내지 약 0.13 mg 또는 그 이상의 범위의 양으로, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔내에 바람직하게 존재한다. 따라서, 그리고 실시예의 방법에 의해, 전체 용량으로서 20mg의 테스토스테론의 전달을 달성하기 위해, 각 140 마이크로리터 용량은 약 0.07mg의 테스토스테론을 함유해야 하는 반면, 180 마이크로리터 용량은 약 0.55mg의 테스토스테론을 가져야 한다. 약 28 mg 테스토스테론의 총 용량이 바람직하다면, 각 140 마이크로리터 용량은 약 0.1 mg의 테스토스테론을 함유해야 하는 반면, 180 마이크로리터 용량은 약 0.78 mg의 테스토스테론을 가져야 한다. 그러나, 약 36 mg 테스토스테론이 총 용량으로서 바람직하다면, 각 180 마이크로리터 용량은 약 0.1 mg의 테스토스테론을 함유해야 하는 반면, 각 140 마이크로리터 용량은 약 0.13 mg의 테스토스테론을 함유해야 한다. 약 140 마이크로리터의 경비성 용량에서 8% 비내용 테스토스테론 겔(140 마이크로리터 당 약 11.2mg의 테스토스테론)은 건강한 ??은 남성에서 관찰되는 정상적인 테스토스테론 혈중 농도, 즉 약 200나노그람/dl 내지 약 1500나노그람/dl의 테스토스테론으로 테스토스테론을 복구하여, 남성 테스토스테론 결핍증을 치료하기 위해, 1일에 1회 또는 2회 경비성 투여될 때, 도포마다 약 22.4mg의 총 조합된 테스토스테론 용량(약 11.2mg의 테스토스테론 경비성 도포)을 전달하기 위해, 또는 약 22.4mg 내지 약 44.8mg의 총 조합된 테스토스테론 1일 용량을 전달하기 위해 바람직한 것으로 현재 믿어지고 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 의해 고려되는, 프란츠 세포막을 통해 본 발명의 비내용 겔에서의 테스토스테론의 확산속도예는 약 28 내지 100 기울기/mgT%, 및 바람직하게 약 30 and 95 기울기/mgT%이다. 약 4.0% 및 4.5% 테스토스테론으로 조제된 상기 비내용 겔에 대하여, 테스토스테론의 바람직한 확산 속도는 약 28 및 35 기울기/mgT%이다. 예를 들면, 실시예 9 및 10을 참조한다.
여성 성기능장애, 예를 들면 낮은 성욕, 낮은 성적 충동, 낮은 성적 활동, 낮은 편도 반응성, 성불감증 및/또는 HSDD를 치료하기 위해서는, 약 40 내지 약 65세의 중년여성의 편도체 반응성을 증가시키기 위해, 또는 FSD를 치료하기 위해, 약 30 내지 약 45세의 건강한 ??은 여성들의 농도과 필적하는 정상적인 테스토스테론 농도, 예를 들면 약 30나노그람/dl의 최저치 내지 약 150나노그람/dl의 최고치로 테스토스테론을 복구하기 위해, 매일 전달되는 총 테스토스테론 용량은 예를 들면 약 100마이크로그램 내지 약 5000마이크로그램 또는 그 이상의 일반적인 범위내에 있는 것으로 현재 믿어지고 있다. 이것은 총 매일 용량마다, 약 0.1 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.050 mg), 약 0.2 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.1 mg), 300 마이크로그램 (콧구멍마다 약 0.15 mg), 약 0.4 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.2 mg), 약 0.5 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.25 mg), 약 0.6 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.3 mg), 약 0.7 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.35 mg), 약 0.8 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.4 mg), 약 0.9 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.45 mg), 약 1 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.5 mg), 약 1.1 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.55 mg), 약 1.2 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.6 mg), 약 1.5 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.75 mg), 약 1.8 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 0.9 mg), 약 2 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 1 mg), 약 2.5 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 1.25 mg), 약 3 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 1.5 mg), 약 3.5 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 1.75 mg), 약 4 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 2 mg), 약 4.5 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 2.25 mg), 약 5 mg 이상 또는 이하(콧구멍마다 약 2.5 mg), 또는 약 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg 이상, 또는 더 많은 테스토스테론 양을, 예를 들면 여성 성기능장애를 치료하기 위해 하루 1회 또는 2회, 또는 여성 성기능장애를 치료하기 위해 매일 1회 투여되는 총 1일 용량으로 상기 mg 양을 2회 전달함으로써 달성될 수 있다.
본 발명이 비내용 테스토스테론 겔 제형의 바람직한 농도, 하루 도포횟수, 치료 지속, 경비성 방법 및 미리-충전된 다회-용량 도포기 시스템이 무엇인지 확인한 반면, 원치않는 테스토스테론 스파이킹 또는 치료제한반응 또는 관련 부작용을 야기하지 않으면서, 남성 테스토스테론 결핍증 또는 여성 성기능장애를 효과적으로 치료할 수 있는, 본 명세서에 설명된, 매일, 매주, 매월 또는 매년 도포횟수 및 테의 유효량을 전달하는 본 발명의 비내용 겔 제형내 테스토스테론의 유효농도가 본 발명에 의해 고려된다는 사실이 당 분야에 정통한 자들에 의해 이해되어야 한다.
본 발명의 상기 요약은 본 발명의 각 구현예 또는 모든 구현예를 설명하기 위한 것은 아니다. 자세한 구현예를 추가로 예시하여 설명한다. 명세서 내내 여러 부분에서, 실시예들을 통해 안내되며, 이 실시예들은 여러 조합으로 사용될 수 있다. 각 경우에, 실시예들은 대표 그룹으로만 제공하며, 독점적인 실시예로서 설명되지 않아야 한다.
본 발명의 상기 목적 및 다른 목적들, 이점들 및 특징들, 및 실시되는 방법은 구현예들을 설명하는, 첨부된 도면들 및 실시예들과 함께 본 발명의 하기 상세한 설명을 숙고할때 보다 쉽게 분명해질 것이다.
도 1은 본 발명의 제1 구현예의 측면도이며;
도 2는 본 발명의 제1 구현예의 분배형 펌프의 측부 단면도이며;
도 3은 본 발명의 제2 구현예의 측면도이며;
도 4는 본 발명의 제2 구현예의 분배형 펌프의 측부 단면도이며;
도 5는 본 발명의 에어리스 병 조립체에 관한 제2 구현예의 측면도이며;
도 6은 디지털 작동기 및 둥근 캡에 관한 본 발명의 제2 구현예의 측면도이며;
도 7a는 일회 용량 주사기 투여후 피험자 #1의 오른쪽 콧구멍을 도시하며;
도 7b는 다회 용량 디스펜서 투여후 피험자 #1의 왼쪽 콧구멍을 도시하며;
도 8a는 일회 용량 주사기 투여후 피험자 #2의 오른쪽 콧구멍을 도시하며;
도 8b는 다회 용량 디스펜서 투여후 피험자 #2의 왼쪽 콧구멍을 도시하며;
도 9a는 일회 용량 주사기 투여후 피험자 #3의 오른쪽 콧구멍을 도시하며;
도 9b는 다회 용량 디스펜서 투여후 피험자 #3의 왼쪽 콧구멍을 도시하며;
도 10a 및 10b는 본 발명에 따른 다회 용량 디스펜서의 사용방법을 설명하며;
도 11은 본 발명에 따른 다회 용량 디스펜서를 설명하며;
도 12은 실시예 5에 따른 연구를 비교하기 위한 프란츠 세포 기구 위치 레이아웃을 도시하며;
도 13는 실시예 5에 따른 조성물로부터 방출된 테스토스테론의 각 양을 도시하며;
도 14는 실시예 6에 따라 피험자에 의해 그룹핑된, 각 테스토스테론 농도 대 시간(직선 y-축)을 도시한다. 숫자. 흑색: 기준시점; 청색: 주사기; 주황색: 다회 용량 디스펜서. T=0은 21:00 시계시간 (± 30분) 이며, t=12는 9:00 (± 30분) 시계시간이다;
도 15은 치료에 의해 그룹핑된, 각각(청색) 및 중간(흑색) 테스토스테론 농도 대 시간(직선 y-축)을 도시하며;
도 16은 주사기에 의해 도달되는 농도에 대한, 다회 용량 디스펜서에 의해 도달되는 테스토스테론 농도의 로그 비율의 확률밀도를 도시하며;
도 17은 32℃ 및 50℃에서 다른 부형제에서 테스토스테론의 용해도를 도시하며;
도 18는 삼원의 용매 혼합물 최적화: 등고선은 6% 이상의 테스토스테론 용해도를 얻기 위해, 높은 농도의 DMI 및 트랜스쿠톨(Transcutol) 이 요구됨을 보여준다;
도 19은 TBS-1을 제조하기 위한 흐름도를 도시하며,
도 20a 및 20b는 본 발명의 앞비강 테스토스테론 겔의 제조방법의 흐름도를 도시하며;
도 21는 3개의 다른 TBS-1 강도(7.6 mg = 사각형; 15.2 mg = 원; 22.8 mg 삼각형)의 단회 용량 투여후, 테스토스테론(밀폐형 사각형) 및 DHT(개방형 사각형)의 평균농도-시간 곡선을 도시한다. 테스토스테론에 대한 정상 범위의 하한은 점선으로 표시된다(아침 혈청 샘플을 기준으로 함) ;
도 22은 프란츠 세포 방법을 사용하여, 실시예 6의 비내용 테스토스테론 겔 제형의 테스토스테론 확산 속도를 도시하며;
도 23는 실시예 6의 제형을 사용하여 15명의 남성 피험자의 약동학 프로필을 도시하며;
도 24는 TBS 1A 8% (Part I) 사이의 비교를 도시하며;
도 25은 TBS 1A 8% (Part I) 사이의 비교를 도시하며;
도 26은 6시간 및 24시간 진행(RD11101 및 RD11102)의 비교를 도시하며;
도 27은 TBS 1A 4% (Part I) 사이의 비교를 도시하며;
도 28는 TBS 1A 4% (Part II) 사이의 비교를 도시하며;
도 29은 TBS 1A 4% (Part III) 사이의 비교를 도시하며;
도 30은 대조군 느린 확산을 도시하며;
도 31은 6시간 및 24시간 진행(RD11063 및 RD11085) 사이의 비교를 도시하며; 및
도 32는 400mg 및 1 그람의 겔 (RD11063) 사이의 비교를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 보다 완전한 평가 및 그의 수반되는 많은 이점들을 설명 및 제공하는 방법으로, 새로운 비내용 테스토스테론 겔, 도포 장치 및 본 발명의 방법들에 관한 하기 상세한 설명 및 실시예들이 제공된다.
일반적으로, 본 발명은 테스토스테론 및 약학적으로 허용가능한 테스토스테론 부형제를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 부형제는 수퍼 용매 또는 수퍼 용매의 적당한 혼합물, 비내용 테스토스테론 겔로부터 테스토스테론의 방출을 조절하기 위한 겔-형성 또는 점도 조절제, 및 선택적으로 표면활성제 또는 표면활성제의 혼합물, 즉 표면장력 감소활성을 갖는 계면활성제(들)을 포함한다. 특히, 본 발명은 투여기간 동안 테스토스테론 스파이크 없이, 일관되게 유효한 테스토스테론 혈중 농도를 제공하기 위해 남성 및 여성의 체순환으로 테스토스테론의 지연된 또는 조절된 방출을 위해, 각 콧구멍에 대하여 비강 내부의 점막 상에, 국소 경비성 투여를 위한 비내용 테스토스테론 겔에 관한 것이며, 이는 남성 테스토스테론 결핍증 또는 여성 성기능장애로 진단되거나 고통받는, 테스토스테론 대체 또는 테스토스테론 보충 치료법이 필요한 남성 및 여성을 효과적으로 치료하기에 유효하며, 비내용 테스토스테론 겔은 (a) 일관되게 유효한 테스토스테론 혈중 농도에 도달하기에 유효한 양, 예를 들면 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 테스토스테론 약물; (b) 테스토스테론 약물을 가용화하기 위한, 액체 오일과 같은 적어도 하나의 친지질성 또는 부분 친지질성 담체; (c) 특히 높은 테스토스테론 약물농도에서, 테스토스테론 용해도를 증가 또는 높이기 위해, 수퍼 용매 또는 수퍼 용매의 혼합물, (d) 테스토스테론에 대한 지연된 방출 프로필을 생성하기 위한 겔-형성 또는 점도 조절제; 및 선택적으로 (e) 표면 활성제 또는 표면 활성제의 혼합물, 즉 표면장력 감소활성을 갖는 계면활성제(들)을 포함한다. 본 발명은 많은 다른 형태들로 구현될 수 있는 반면, 본 명세서는 본 발명의 원리들을 예시하기 위한 것으로서만 고려되며, 본 발명을 하기 설명되거나 기술된 구현예로 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해하면서 여러 특정 구현예들이 설명되어 있다.
다르게 지시하지 않는한, 용어 "약"이 문장구성에서 실제로 사용되던지, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분들의 정량, 비율 및 수치적 특성들, 반응조건 등을 나타내는 모든 숫자들은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해된다.
본 명세서의 모든 부분, 백분율, 비율 등은 다르게 지시하지 않는 한, 중량부이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 서로 바꿔 사용되며, 분명히 다르게 진술되지 않는 한, 복수형태를 포함하고, 각 의미에 속하는 것으로 간주된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "적어도 하나"는 "하나 또는 그 이상"의 요소(들)을 의미하는 것으로 간주된다. 단수의 단어형태는 복수의 단어형태를 포함하는 것으로 간주되며, 마찬가지로 서로 바꿔 사용되며, 다르게 지시하지 않는 한, 각 의미에 속하고 적당하다. 다르게 기재된 곳을 제외하면, 모든 용어들의 대문자로 쓴 형태 및 그렇지 않은 형태는 각 의미에 속한다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 화학적으로 및 물리적으로 안정하며, 예를 들면, 약학적으로 활성인 물질의 현탁액 또는 용액의 투여형태로 있을 수 있다. 바람직하게, 비내용 테스토스테론 겔은 높은 점도로 상기 테스토스테론 겔의 용량을 정확하게 전달할 수 있는 방부제-없는 에어리스 다회-투여 장치에 채운다.
흡수 부위에서 한번, 테스토스테론은 부착부위에 효과적으로 트랩핑되고, 환자의 점막을 통해 예측가능한 속도로 흡수되어, 대사 효소 및/또는 단백질-결합 및 테스토스테론 스파이크에 의해 가능한 불활성화를 제한할 것으로 생각된다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 (a) 호르몬, 약 0.5중량% 내지 약 10중량% 이하의 테스토스테론; (b) 하나 이상의 친지질성 또는 부분 친지질성 캐리어; (c) 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매 또는 수퍼 용매의 혼합물, (d) 경비성 투여후 비내용 테스토스테론 겔로부터 테스토스테론 방출과 관련된 지연된 방출효과를 생성하기 위한 겔-형성제 또는 점도조절제, 및 선택적으로, (e) 표면장력 감소활성을 갖는 표면활성제 또는 표면활성제의 혼합물, 즉 계면활성제(들)을 포함한다.
본 발명의 테스토스테론 호르몬 약물은 마이크로스피어, 리포좀, 미분화 형태 등과 같은 가공형태의 비내용 테스토스테론 겔로 도입될 수 있다.
용어 "친지질성 담체"는 피마자유, 대두유, 참기름 또는 낙화생유, 에틸- 및 올레일올레이트와 같은 지방산 에스터, 아이소프로필미리스테이트, 중쇄 트라이글리세리드, 지방산의 글리세롤 에스터, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 인지질, 백색 연질 파라핀 또는 수소화 피마자유와 같은 식물성 오일을 포함하며, 여기에 제한되지 않는다. 특히, Crystal O® 또는 Crystal LC USP와 같은 피마자유가 바람직하다.
오일 혼합물로 테스토스테론을 통합시키는 것도 또한 가능하며, 본 발명에 의해 고려된다.
유효량을 구성하는 오일의 특정 양은 테스토스테론 겔에 사용되는 특정 점도조절제(하기 참조)에 따라 다르다. 그러므로, 본 발명의 특정 제형과 함께 사용하기 위해 특정 양을 열거하는 것은 현실적이지 않다.
그러나, 일반적으로 친지질성 부분은 테스토스테론 겔의 약 30중량% 내지 약 98중량%, 바람직하게 약 42중량% 내지 약 96중량%, 보다 바람직하게 약 67중량% 내지 약 94중량%, 보다 더 바람직하게 약 82중량% 내지 약 95중량% 및, 가장 바람직하게 약 87중량% 내지 약 94.5중량%의 양으로 제형내에 존재할 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 테스토스테론 용해도를 높이기 위한 적어도 하나의 수퍼 용매를 포함한다. 수퍼 용매는 담체 오일과 혼화가능하고, 겔 형성 또는 겔 제조 동안 및 경비용 도포전에 겔을 형성하기에 적당한 양으로 비내용 테스토스테론 겔내에 조재하는 비수성 용매로서 일반적으로 특징화된다 (겔은 비강에 도포한 후 그 자리에서 유화하지 않는다). 따라서, 본 발명에 의해 고려되는 수퍼 용매는 (1) 비내용 테스토스테론 겔내 테스토스테론 용해도를 높이고, (2) 비강내 점막에 허용가능하고, 및 (3) 계면활성을 갖지 않는 것을 특징으로 한다.
수퍼 용매의 예로는 디메틸 아이소소르비드, 의약등급, 예를 들면 Super Refined Aralasolve®-DMI, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 예를 들면 트랜스쿠톨-P®, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1-메틸 2-피롤리돈, 글리세롤 및 이들의 만족스러운 혼합물들이 포함된다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 수퍼 용매는 디메틸 아이소소르비드, 예를 들면 Super Refined® ArlasolveTM-DMI이다.
본 발명의 수퍼 용매가 약 1중량% 내지 약 80중량% 범위의 양으로 비내용 테스토스테론 겔 내에 일반적으로 존재하는 반면, 바람직한 범위는 약 1중량% 내지 약 70중량%, 약 1중량% 내지 약 60중량%, 약 1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 40중량%, 약 1중량% 내지 약 30중량%, 약 1중량% 내지 약 20중량% 및 약 1중량% 내지 약 10중량%이다. 보다 바람직한 범위는 약 1중량% 내지 약 25중량%인 반면, 보다 더 바람직한 범위는 약 5중량% 내지 약 20중량% 및 보다 더 바람직한 범위는 약 5중량% 내지 약 15중량%이다. 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔로 배합된 수퍼 용매에 대한 바람직한 농도는 약 15중량%이다. 도 18을 참조한다.
용어 "점도조절제"는 증점제 또는 겔화제를 의미한다. 그 예로는 셀룰로스 및 그의 셀룰로스 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리사카라이드, 카보머, 아크릴 폴리머, 예를 들면 Carbopol®, 폴리비닐 알콜 및 다른 비닐 폴리머, 포비돈, 코-포비돈 (콜리돈 VA64) 콜로이드성 이산화규소, 예를 들면 Aerosil® 200 또는 Cab-O-Sil®, 예를 들면 Cab-O-Sil® M-5P, 친지질성 이산화규소, 예를 들면 Aerosil® R972, 세틸 알콜, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 왁스, 밀랍, 바셀린, 트라이글리세라이드, 라놀린 및 이들의 적당한 혼합물들이 있으며, 여기에 한정되지는 않는다. 그러나, 콜로이드성 이산화규소 (예를 들면 Aerosil® 200, Degussa사제), Si02　및 폴리비닐 알콜이 특히 유용하다.
테스토스테론 약물의 혼합은 또한, 증점제 또는 겔화제의 혼합물에도 가능하다.
유효량을 구성하는 증점제/겔화제의 특정 양은 제형에 사용되는 특정 오일 또는 오일 혼합물(상기 참조)에 따라 다르다. 그러므로, 본 발명의 특정 제형과 함께 사용하기 위한 특정 양을 열거하는 것은 현실적이지 않다. 그러나, 일반적으로 증점제/겔화제(들)은 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 보다 바람직하게 약 1중량% 내지 약 3중량% 및 가장 바람직하게 약 3중량%의 양으로 제형내에 존재할 수 있다.
테스토스테론 겔은 계면활성제, 예를 들면 레시틴, 다가알콜의 지방산 에스터, 소르비탄의 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스터, 수크로스의 지방산 에스터, 폴리글리세롤의 지방산 에스터, 및/또는 적어도 하나의 습윤제, 예를 들면 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 마크로골 글리세롤 지방산 에스터를 추가로 선택적으로, 반드시는 아니지만, 포함할 수 있으며, 여기에 제한되지 않는다. 그러나, 올레오일 마크로골글리세라이드(예를 들면, Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse (France) 사제) 가 특히 유용하다.
테스토스테론 약물의 혼합은 또한, 계면활성제 혼합물에도 가능하다.
유효량을 구성하는 계면활성제의 특정 양은 테스토스테론 겔에 사용되는 특정 오일 또는 오일 혼합물(상기 참조)에 따라 다르다. 그러므로, 본 발명의 특정 제형과 함께 사용하기 위한 특정 양을 열거하는 것은 현실적이지 않다. 그러나, 일반적으로, 계면활성제는 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 보다 바람직하게 1중량% 내지 4중량% 및 가장 바람직하게 약 3중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 1일 1회 ("QD"), 1일 2회 ("BID"), 1일 3회 ("TID"), 1일 4회 ("QID") 또는 필요에 따라 ("prn") 도포될 수 있다. 투여 요법과 관계없이, 비내용 테스토스테론 겔은 각 콧구멍의 비강내 외부 외벽(반대 비중격), 바람직하게 외부 외벽(반대 비중격)의 중간부분 내지 상부 주변에, 또는 각 콧구멍의 비강내 외부 외벽(반대 비중격)의 연골부 아래 주변에 국소 도포된다. 더 상세히 말하면, 비내용 테스토스테론 겔은 각 콧구명의 비강 내의 외부 외벽(반대 비중격) 에, 바람직하게는 외부 외벽(반대 비중격)의 중간 부분 내지 상부 주변에, 또는 각 콧구멍의 비강 내 외부 외벽(반대 비중격)의 연골 아래 주변에 국소 도포된다. 콧구멍에 깊숙히 도포된다면, 불행히도 겔 용량은 목구멍으로 씻겨지거나, 또는 겔이 못구멍의 외부 구멍들 맨앞 또는 인접해서 삼켜져서 도포된다면, 불행히도 겔 용량은 비강내부로부터 흘러나올 수 있게 되어, 두 상황 모두 비효과적인 투여 및 불량한 순응도를 초래할 것으로 생각된다.
테스토스테론 대체 또는 보충 치료법이 필요한 남성 또는 여성 환자의 각 콧구멍의 비강내 외부 외벽(반대 비중격) 위의 적당한 지정부위에 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔의 선택된 용량이 국소도포 또는 부착되면, 남성 또는 여성 환자는 그/그녀의 코의 바깥피부를 문질러서 도포된 또는 부착된 비내용 테스토스테론 겔 용량이 각 콧구멍의 비강에 균일하게 및 도처에 분포되도록 하는 것이 바람직하다.
비내용 테스토스테론 겔이 일단 조제되면, 방부제-없는 에어리스 코 스프레이 또는 분배 다회-용량 장치, 예를 들면 Ursatec사제 COMOD 시스템, Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, Germany, 또는 Airlessystems사제 Albion 또는 Digital 에어리스 도포기 시스템, RD 149 27380 Charleval, France or 250 North Route 303 Congers, NY 10950에 채워지는 것이 바람직하며, 이는 도 1-6에 도시된 바와 같이, 손가락 끝으로부터의 오염없이 경비용으로 도포시킨다. 바람직하게는, 에어리스 코 프리필드(prefilled) 스프레이 또는 도포기 다회-용량 장치는 위에 설명한 바와 같이, 각 콧구멍내 위치 주변에 비내용 테스토스테론 겔 용량을 국소도포하기 위한 분배투여요소를 포함한다. 한 예로서 분배투여요소는 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔로 여성 환자의 여성 성기능장애 및 남성 환자의 테스토스테론 결핍증을 치료하는데 있어서 효과를 최대화하기 위해 각 콧구멍내 바람직한 위치(경비용) 주변에서 대략 처방된 양으로 비내용 테스토스테론 겔을 일관되게 국소도포하는 것을 전략적으로 허용하기 위해 굽어 있거나, 또는 만곡된 형태로 되어 있다.
"일정한 유효 테스토스테론 혈중 농도"는 QD, BID, TID, QID 또는 prn 투여 요법을 사용하던지, 단일국소도포 또는 매일투여후, 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법을 필요로 하는 남성 또는 여성 환자내 테스토스테론의 혈청 농도가 기준시점 이상인데, 즉, 테스토스테론 혈청 농도가 건강한 ??은 남성에서 발견되는 정상 테스토스테론 혈중 농도, 예를 들면 혈액 데시리터당 약 200 나노그람 내지 약 1500 나노그람의 테스토스테론의 남성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히, 약 300 ng/dl 내지 약 1200 ng/dl의 남성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 350 ng/dl 내지 약 800 ng/dl의 남성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 350 ng/dl 내지 약 600 ng/dl의 남성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 380 ng/dl 내지 약 450 ng/dl의 남성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 380 ng/dl의 남성 테스토스테론 혈중 농도, 및 건강한 ??은 여성에서 발견되는 정상 테스토스테론 혈중 농도, 예를 들면 혈액의 데시리터당 테스토스테론의 약 30 내지 약 150 나노그람, 또는 특히 약 35 ng/dl 내지 95 ng/dl의 여성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 40 ng/dl 내지 70 ng/dl의 여성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 40 ng/dl 내지 50 ng/dl의 여성 테스토스테론 혈중 농도, 또는 특히 약 40 ng/dl의 여성 테스토스테론 혈중 농도로 (a) 복구되거나, (b) 접근하거나, 또는 (c) 매우 유사하고, 닮거나 또는 근접하게 모방하며, 단일 용량 또는 다회 용량으로 투여되거나, 또는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 투여되거나, prn으로 투여되거나, 본 발명의 목적에 어긋나지 않는 적당한 치료 요법에 따라 투여되던지, 상기 테스토스테론 혈중 농도는 일반적으로 투여기간 동안, 예를 들면 약 6시간 투여기간, 보다 바람직하게 약 8시간 투여기간 및 적어도 약 10시간 투여기간, 및 보다 더 바람직하게 적어도 약 12시간 투여기간 동안, 및/또는 테스토스테론 대체 또는 보충 치료법의 지속내내 일정하게 유지된다.
테스토스테론은 물에 거의 불용성이기 때문에, 제형로부터 유리되는 것은 흡수를 위한 시간-한정 단계이다. 본 발명에 따른 적당한 계면활성제를 함유하는 오일 제형에 테스토스테론을 혼합시키면, 생리적인 혈청수준이 되고, 시간이 경과함에 따라 테스토스테론의 작용이 안정적으로 지속됨을 발견하였다.
호르몬의 방출은 오일 담체내 용해도 및 시간을 연장하여 지속하는 동안 점막 상에 남은 비내용 테스토스테론 겔 제형의 점도로 인해, 지속되는 것으로 생각된다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔을 점막의 습기와 접촉시킬때, 테스토스테론의 방출이 테스토스테론을 함유하는 특성들에 의해 조절되거나 또는 느려진다고 생각된다. 따라서, 원하는 겔 점도를 생성하기 위해, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔에 겔-형성제 또는 점도조절제를 첨가함으로써, 비내용 테스토스테론 겔로부터의 테스토스테론의 용해 패턴이 보다 양호해지고, 효과적이게 되는데, 그 이유는 투여기간 동안 일정한 유효 테스토스테론 혈중 농도 또는 일정한 테스토스테론 투여 생물학적 동등성을 확보하는 용해시 테스토스테론 스파이크 변동성이 없기 때문이다.
본 발명의 비내용 테스토스테론 겔은 하기와 같이 제조될 수 있다. 진공 및 질소하에 친지질성 담체, 예를 들면 피마자유를 균질화기에 첨가한다. 그후, 테스토스테론이 친지질성 담체에 천천히 첨가될 수 있으며, 중간생성물을 형성하기 위해 혼합이 완료될 때까지 균질화될 수 있다. 중간 균질액이 대략 실온으로 냉각되면, 그후 기본 혼합물을 형성하기 위해, 중간 생성물에 수퍼 용매 및 선택적으로, 계면활성제가 첨가될 수 있다. 기본 혼합물이 냉각되면, 그후 원하는 겔 점도를 갖는 최종 생성물을 얻기 위해, 겔-형성 또는 점도 조절제가 냉각된 기본 혼합물에 첨가되고, 진공하게 혼합될 수 있다.
특히, 출발물질은 격리 및 살균 상태로 유지되어야 한다. 각 제조단계(예를 들면, 용해, 균질화) 후, 얻은 생성물은 다음 제조단계까지 격리되어 보관되어야 한다. 품질조절을 위해 샘플들을 제조공정의 다른 단계에서 취해진다. 가공된 생성물의 배치는 사용할때까지 격리되어 보관되어야 한다.
각 배치의 전체 제조공정을 위한 프로토콜 및 배치 수는 정립 및 기록되어야 한다. 제조과정중의 대조군들을 위한 모든 장비, 용기들 및 샘플들은 상기 수를 사용하여 라벨링되어야 한다.
벌크 혼합물을 위한 테스토스테론의 필요량은 각 배치의 내용물 결정에 기초하여 계산된다. 상기 결정은 출발물질을 위한 격리과정의 일부분이다. 상기 양은 100% 테스토스테론의 필요 함량이 벌크 혼합물내에 도달할 방법으로 계산된다.
계산 및 해당 무게 칭량 과정은 제조 프로토콜에 문서화되어야 한다.
각 물질들은 중량 등록에 의한 전자저울을 사용하여 무게 칭량되고, 체질된다.
비내용 테스토스테론 겔의 제조는 오일 혼합물을 디크닝하고, 블로우-필-시일(blow-fill-seal) 기술에 의해 포장하여 수행된다.
친지질성 담체, 예를 들면, 피마자유 및 수퍼 용매, 예를 들면 DMI, (단계 1)는 혼합용기 (예를 들면, a FrymaKoruma Vacuum-Mixing, Dispersing and Homogenising machine type Dinex 700)에 도입된다. 담체 및 수퍼 용매 혼합물은 질소에 의해 피복되어(단계 2), 산소를 배제시키고, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 50℃로 예열한다.
체질된(메쉬 크기는 약 2mm임) 테스토스테론(단계 3)은 담체 및 수퍼 용매 혼합물에 첨가되고, 하기와 같이 중간 생성물을 제공하기 위해 처리된다.
테스토스테론을 용해하기 위해 적용된 전단강도로 인한 온도의 유의한 증가를 방지하기 위해, 하기 단계에서 담체 및 수퍼 용매 혼합물의 온도조절이 필요하다.
혼합물의 온도가 약 50℃를 초과하지 않도록 조절함으로써 중간 생성물의 균질화를 실시한다. 3개의 (3) 상기 주기들은 테스토스테론이 완전히 용해될 때까지 필요한 것으로 생각된다. 각 주기는 하기 과정을 가진다: 특정된 혼합 주기 동안 분산모드의 균질화.
선택적으로, 계면활성제, 예를 들면 올레오일 마크로골-글리세라이드, (단계 5)는 중간 생성물에 첨가되어, 기본 혼합물을 제공한다.
3번째 균질화 사이클후, 기본 혼합물(단계 6)은 테스토스테론의 용해가 완료되었는지 주의하며 테스토스테론의 함량에 대하여 체크되어야 한다. 함량은 UV 방법에 의해 조사될 수 있으며, 기본 혼합물은 선택된 테스토스테론 농도과 균등한 테스토스테론 양(mg)을 가져야 한다.
최종 균질화 단계후, 기본 혼합물은 약 40℃(±2℃) 이하의 온도에 도달할때까지 냉각되어야 한다. 그 후, 겔-형성제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소(단계 7) 가 기본 혼합물에 첨가될 수 있다.
콜로이드성 이산화규소가 도입되고, 그 후 혼합기가 조건으로 조정된다: 균질화는 교반에 의해 진공하의 분산모드에서 일어난다.
진공 및 교반하에 기포제거되었을때, 최종 혼합물은 방출 후 균질도에 대하여 육안으로 체크될 수 있다.
그 후에, 얻어진 균질한 비내용 테스토스테론 겔은 스테인레스 스틸 지지탱크에 채워질 준비가 된다. 용기를 닫기 전에, 최종 벌크 혼합물은 약 0.5 내지 약 1.5bar의 질소로 코팅 또는 피복될 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 비내용 테스토스테론 겔을 투여하기 위해, 그 위에 용량을 부착하기 위한 중앙-상부 비강(연골아래)의 각 콧구멍내 외벽에 정확한 용량을 전달시키는 다회-투여장치를 사용하는 것이 바람직하다. 테스토스테론 겔이 콧구멍의 비강의 외벽 상에 일단 투여되면, 코 바깥을 손가락으로 조심스럽게 마사지하여, 목구멍 또는 코 바깥으로 용량 손실 없이 또는 최소한으로 비강 전체에 걸쳐 비내용 테스토스테론 겔을 균일하게 분포시켜야 한다. 본 발명에 따라 코 안의 바람직한 위치에서 경비성 부착을 위한 다회-투여 장치의 예로는 도 1-4에 도시된 바와 같이, Ursatec사(Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, Germany) 제 COMOD 시스템, 또는 Airlessystems사제 알비온(Albion) 또는 디지털 진공 도포기 시스템(RD 149 27380 Charleval, France or 250 North Route 303 Congers, NY 10950) 가 있다.
본 발명의 구현예에 따른 비내용 다회-투여 디스펜서 장치, 예를 들면 Airlessystems사제 알비온 또는 디지털 진공 도포기 시스템은 겔 또는 다른 국소 제형의 다회 용량을 전달하기 위한 분배기 펌프 및 유체 용기를 포함한다. 본 발명의 한 구현예에서, 비내용 다회-투여 디스펜서 장치는 진공 유체 분배시스템에 적응되어 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 비내용 다회-투여 디스펜서 장치는 딥튜브 유체 분배시스템에 적응되어 있다.
본 발명에 의해 고려되는 진공 시스템의 예는 액체(또는 겔)과 접촉되는 에어 펌프 또는 가압 가스 필요없이, 겔을 포함한, 액체를 전달할 시스템이다. 일반적으로, 본 발명의 진공 시스템은 예를 들어, 도 1-4에 도시된 바와 같이, 액체함유 플렉서블 파우치, 고체 원통형 용기, 무빙 피스톤, 흡입 펌프, 투여 밸브 및 전달 노즐을 포함한다.
본 발명에 따르면, 도 1의 다회-투여 디스펜서(100)는 유체 용기(120), 분배 펌프(140) 및 캡(102)을 구비하고 있다.
유체 용기(120)는 용기 몸체(122), 베이스(124) 및 목부분(126)을 포함한다. 분배기 펌프(140)는 슬리브(128)에 의해 넥에 조여져 있다. 용기 몸체(122)의 상단은 분배기 펌프(140)에 의해 밀폐된다. 슬리브(128)는 용기 몸체(122)의 상단에 대하여, 목 개스킷(150)을 단단히 조인다. 용기 몸체(122)는 진공을 형성하고, 분배되는 유체를 보관한다.
분배기 펌프(140)는 그의 작동기 노즐(130)에 의해 밀폐되어, 스템 헤드에서 스템(144)을 보유한다. 작동기 노즐(130)은 출구 채널(132) 및 팁(134)을 포함한다.
작동기 노즐(130)은 사용자의 콧구멍 내면에 따라 성형되어 있다. 작동기 노즐(130)은 하향 개방위치 및 상향 밀폐위치 사이에서 이동가능하다. 사용자는 캡(102)을 제거하고, 작동기 노즐(130)을 사용자의 콧구멍에 삽입한다. 사용자가 작동기 노즐(130)을 아래 방향으로 눌러 개방위치로 할때, 투여 챔버(180) 내 유체가 분배기 펌프(140)에 의해 배출되고, 작동기 노즐(130)의 출구 채널(132)을 통해 팁(134) 에서 나온다.
도 2는 분배기 펌프(140)의 단면도를 나타낸다.
분배기 펌프는 그의 밸브 부재로서 볼(162)과 함께 입구 밸브(160)를 갖는 바닥 흡입부를 구비한 몸체(142)를 가진다. 볼(162)을 케이지(164) 및 복귀 스프링(170)에 의해 제자리에서 유지된다.
그의 하단에서, 스템(144)은 스프링 캡(172)을 운반한다. 피스톤(174)은 스프링 캡(172) 위에 위치되어 있다. 스템(144)는 피스톤(176)의 축류 오리피스를 통해 통과한다.
피스톤(174)의 측벽은 립을 통해 분배기 펌프몸체(142)에 대하여 밀폐된다. 슬리브(128)는 스템 칼라(146)에 대한 스템 개스킷(152), 분배기 펌프 몸체(142) 및 피스톤 상부(174)를 단단히 조인다.
사전압축 스프링(178)은 피스톤 베이스(176)과 스템 칼라(146) 사이에 위치된다. 사전압축 스프링(178)은 스템(144)을 통해 작동기 노즐(130)을 밀폐된 위치로 기울인다.
피스톤(174)을 윗쪽으로 되돌리는 복귀 스프링(170)은 케이지(164) 상의 2개의 개발된 시트와 스프링 캡(172) 사이에 압축되어 있다.
분배기 펌프(140)는 케이지(164)와 피스톤(174) 사이에서 형성된 투여 챔버(180)를 가진다. 사용자가 작동기 노즐을 아래쪽으로 개방 위치로 누르면, 투여 챔버내 유체가 분배기 펌프(140)에 의해 배출되어, 작동기 노즐(130)의 팁으로부터 분배된다.
사용자가 작동기 노즐(130)을 윗쪽으로 밀폐위치로 놓으면, 용기 몸체(122) 내 유체가 분배기 펌프(140)에 의해 투여 챔버(180) 로 배출된다. 따라서, 유체 1회분은 사용자에 의해 작동기 노즐의 다음 작동을 위해 준비된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 도 3의 분배기(200)는 유체 용기(220), 분배기 펌프(240) 및 캡(202)을 구비하고 있다.
유체 용기(220)은 용기 몸체(222), 베이스(224) 및 목부(226)를 포함한다. 분배기 펌프(240)는 슬리브(228)에 의해 목부에 조여져 있다. 용기 몸체(222)의 상단은 분배기 펌프(240)에 의해 밀폐된다. 슬리브(228)는 용기 몸체(222)의 상단에 대하여 목부 개스킷(250)을 단단히 조인다. 용기 몸체(222)는 분배될 유체를 보관한다.
분배기 펌프(240)는 작동기 노즐(230)에 의해 밀폐되어, 스템 헤드에서 스템(244)을 보유한다. 작동기 노즐(230)은 출구 채널(232) 및 팁(234)을 포함한다. 작동기 노즐(230)은 사용자의 콧구멍의 내면에 따라 성형되어 있다. 작동기 노즐(230)은 하향 개방위치와 상향 밀폐위치 사이에서 이동가능하다. 사용자는 캡(202)을 제거하고, 작동기 노즐(230)을 사용자 콧구멍에 삽입한다. 사용자가 작동기 노즐(230)을 아랫쪽으로 개방 위치로 누르면, 투여 챔버(280) 내 유체가 분배기 펌프(240)에 의해 배출되어, 작동기 노즐(230)의 출구 채널(232)을 통해 팁(234) 에서 나온다.
도 4는 분배기 펌프(240)의 단면도를 나타낸다.
분배기 펌프는 그의 밸브 부재로서 볼(262)과 함께 입구 밸브(260)를 갖는 하부 흡수부를 구비한 몸체(242)를 가진다. 볼(262)은 케이지(264) 및 복귀 스프링(270)에 의해 제자리에 유지되어 있다. 선택적으로, 딥 튜브(290)는 입구 밸브(260) 로부터 아랫쪽으로 연장될 수 있으며, 용기 몸체내에 함유된 액체내에 함침된다.
그의 하단에서, 스템(244) 이 스프링 캡(272)을 운반한다. 피스톤(274) 이 스프링 캡(272) 상에 위치되어 있다. 스템(244)은 피스톤 베이스(276)의 축류 오리피스를 통해 통과한다.
피스톤(274)의 측벽은 립을 통해 분배기 펌프 몸체(242)에 대하여 밀봉한다. 슬리브(228)는 스템 칼라(246), 분배기 펌프 몸체(242) 및 피스톤(274)의 상부에 대하여 스템 개스킷(252)를 단단히 조인다.
사전압축 스프링(278)은 피스톤 베이스(276)와 스템 칼라(246) 사이에 위치되어 있다. 사전압축 스프링(278)은 스템(244)을 통해 작동기 노즐(230)을 밀폐 위치로 기울인다.
피스톤(274)을 윗쪽으로 다시 되돌리는, 복귀 스프링(270)은 케이지(264)와 스프링 캡(272) 상에서 두 반대편 위치 사이에 압착되어 있다.
분배기 펌프(240)는 케이지(264)와 피스톤(274) 사이에 형성된 투여 챔버(280)를 가진다. 사용자가 작동기 노즐을 아랫쪽으로 개방위치로 누르면, 공기가 투여 챔버(280)에 들어가서, 투여 챔버내 유체가 분배기 펌프(240)에 의해 배출되어, 작동기 노즐(230)의 팁으로부터 분배되도록 한다.
사용자가 작동기 노즐(230)을 윗쪽으로 밀폐 위치로 놓으면, 투여 챔버(280) 내에 함유된 공기가 용기 몸체(222) 내 유체를 투여 챔버(280) 쪽으로 배출되도록 한다. 따라서, 유체 1회분이 사용자에 의해 작동기 노즐의 다음 작동을 위해 준비된다.
분배기 펌프에 의해 투여 챔버로 배출된 유체의 양은 고정량이다. 분배기 펌프는 전달용량 범위를 수용할 다양한 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 분배기 펌프는 140㎕의 전달용량을 가진다.
본 발명의 디스펜서는 대체가능한 또는 추가의 활성 성분들, 예를 들면 뉴로스테로이드 또는 성 호르몬(예를 들면, 안드로겐 및 프로게스틴, 예를 들면 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트로겐, 오에스트론, 프로게스테론 등), 신경전달물질(예를 들면, 아세틸콜린, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 멜라토닌, 히스타민, 글루타메이트, 감마 아미노뷰티르산, 아스파테이트, 글리신, 아데노신, ATP, GTP, 옥시토신, 바소프레신, 엔도르핀, 니트릭 옥시드, 프레그네놀론 등), 프로스타글란딘, 벤조디아제핀, 예를 들면 미다졸람, 로라제팜 등, 및 PDEF 억제형, 예를 들면 실데나필, 타달라필, 바르데나필 등을 함유하는 국소 비내용 겔 또는 다른 국소 비내용 제형을, 바람직하게 경비용으로, 액체, 크림, 연고(ointment), 연고(salve) 또는 겔의 형태로 제공할 수 있다. 디스펜서는 화장품, 피부과용 또는 약학용 용도에 적당하다. 본 발명에 따라 제공될 수 있는, 국소 경비용 용도를 위한 국소 비내용 제형들의 예로는, 본 발명의 경비성 테스토스테론 겔 또는, 테스토스테론이 위에 언급된, 다른 활성 성분과 유효량으로 대체 또는 조합되는 다른 비내용 국소 겔이 포함된다. 그리고, 디스펜서로부터 제공하기 위해 적당한 및 고려되는 다른 테스토스테론 제형 및/또는 본 발명의 방법에 따른 제형은 미국특허 제5,578,588호, 제5,756,071호 및 제5,756,071호, 및 미국 특허공보 제2005/0100564호, 제2007/0149454호 및 제2009/0227550호에 개시된 제형을 포함하며, 이들은 모두 이후에 참고문헌으로 전문이 통합된다.
본 발명의 여러 구현예들의 예는 하기 실시예를 참고하여 더욱 설명될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공될뿐, 제한하기 위한 것은 아니다. 부(part) 및 비율은 다르게 지시하지 않는한, 중량부 및 중량%이다.
실시예 1
테스토스테론 겔 제형의 예
본 발명의 테스토스테론 겔의 예는 하기 표 1-3에 설명되어 있다.
[표 1]
Figure 112021027229661-pat00004
*미분화가 사용됨
[표 2]
Figure 112021027229661-pat00005
*미분화가 바람직하게 사용됨
[표 3]
Figure 112021027229661-pat00006
*미분화가 바람직하게 사용됨
비내용 테스토스테론 겔 제형 14-21은 본 발명에 의해 고려되는 겔 제형의 추가 예이다(100부당).
미분화 형태의 테스토스테론이 바람직하다.
겔 14
피마자유 83
DMI (디메틸 아이소소르비드) 10
테스토스테론 4
Aerosil® 200 3
겔 15
피마자유 79
DMI 12
테스토스테론 5
Cab-O-sil® M5P 4
겔 16
중쇄 트라이글리세리드 (Labrafac®) 91.5
DMI 5.5
테스토스테론 0.5
Cab-O-sil® 2.25
PVA 0.25
겔 17
Labrafac® WL 1349 63
DMI 20
Transcutol® 5
(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)
테스토스테론 7
콜리돈 2
HPC 0.1
Aerosil® 200 2.9
겔 18
Labrafac® PG (P-글리콜 디카프로일레이트) 40
DMI 25
프로필렌 글리콜 10
Transcutol® 10
테스토스테론 8
포비돈 K30 2
HPC 0.2
Aerosil® R972 4.8
겔 19
아이소프로필 미리스테이트 18
아몬드 오일 50
2-파이롤리돈 10
Transcutol® 10
테스토스테론 6.5
Carbopol® 934 0.5
글리세릴 베헤네이트 5.0
겔 20
중쇄 트라이글리세리드 (Labrafac®) 4
Labrafil® M1944CS 55
DMI 20
Transcutol® 10
테스토스테론 8
Cab-O-Sil® 2.75
HPC 0.25
겔 21
중쇄 트라이글리세리드 (Labrafac®) 55
카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 4
DMI 20
Transcutol® 12
테스토스테론 6
Cab-O-Sil® 2.75
HPC-L 0.25
"표면장력제"
겔 22
피마자유 58
DMI 20
트랜스쿠톨 P 5
콜리돈 17 PF 5
Si O2 2
테스토스테론 8
겔 23
피마자유 62
DMI 20
트랜스쿠톨 P 5
콜리돈 17 PF 2
HPC GF 1
Si O2 2
테스토스테론 8
겔 24
피마자유 62
DMI 20
트랜스쿠톨 P 5
콜리돈 VA 64 2
HPC GF 1
Si02 2
테스토스테론 8
겔 25
피마자유 62.5
DMI 20
트랜스쿠톨 P 5
콜리돈 17 PF 2
HPC HF 0.5
Si 02 2
테스토스테론 8
겔 26
피마자유 62.5
DMI 20
트랜스쿠톨 P 5
콜리돈 VA 64 2
HPC HF 0.5
Si02 2
테스토스테론 8
겔 27
피마자유 58
DMI 20
트랜스쿠톨 P 5
콜리돈 17 PF 5
Si O2 2
테스토스테론 8
겔 28
피마자유 74
DMI 15
트랜스쿠톨 P 2.5
콜리돈 17 PF 2
HPC XHF 0.5
SiO2 2
테스토스테론 4
Figure 112021027229661-pat00007
포텐셜 배치 크기 1.0 - 2.0 kg. 사용가능한 임계 용량은 초정제 아라솔브이다. IMP 배치를 반복해야 하는 경우, 구할 수 있는 충분한 물질을 확인하기 위해, 배치 크기를 1 kg (또는 1.5 kg) 으로 제한할 수 있다.
부형제들 및 역할
피마자유 - 주요 용매
포비돈 - 용매화 폴리머 (콜리돈 17PF 또는 플라스돈 K 17)
코폴리비돈 - 용매화 폴리머 (콜리돈 VA 64 또는 플라스돈 S630)
디메틸 아이소소르비드 - 수퍼 용매 (아라솔브)
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 - 수퍼 용매 (트랜스쿠톨)
하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC) - 점성화제/ SR 제형 (클루셀 XHF 또는 G250)
이산화규소 - 점성화제 (에어로실)
실시예 2
공개 라벨, 균형, 무작위 배정, 교차, 2개-그룹, 2가지-치료(투여 농도 1 및 2), 2가지-기간, 비내용 테스토스테론 겔 제형, 즉 Compleo TM (Trimel Biopharma, Inc., Canada)의 2가지 투여농도의 약동학 연구, 건강한, 성인, 남성 피험자
시험 제품 : 경비 투여용 테스토스테론 겔
프로필 농도 1 :
나소볼(Nasobol) ® 주사기에 4.5% 테스토스테론 겔을 미리 충전하여, 각 콧구멍에 테스토스테론 6.75mg을 전달한다 (Trimel Biopharma, Inc.사제 Canada). 나소볼® 제형은 하기와 같다:
4.5% 테스토스테론
4% Labrafil® M1944
3% Aerosil® (Si02)
88.5% 피마자유.
프로필 농도 2:
CompleoTM 주사기에 6.5% 테스토스테론 겔을 미리 충전하여, 각 콧구멍에 테스토스테론 9.75mg (CompleoTM 겔 150mg의 미리-충전된 중량에 기초함)을 전달한다 (Trimel Biopharma, Inc.사제 Canada). CompleoTM 제형은 하기와 같다:
피마자유 65.5
DMI 20.0
Transcutol® 5.0
(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)
테스토스테론 6.5
HPC 0.1
Aerosil® 200 2.9
실시예 3
구속력이 없는 권장사항을 포함함
테스토스테론에 대한 지침
활성 성분: 테스토스테론
형태/경로: 서방형 정제/구강
권장된 연구들: 2회의 연구들
1 연구 유형:금식
설계: 1회 투여, 2가지 방법
크로스오버 생체내 강도: 30 mg
피험자: 테스토스테론-결핍
(생식기능저하성) 남성 추가
의견:
ㆍ피험자는 생식기능저하증에 대하여 어떤 치료도 받고 있지 않아야 한다.
ㆍ테스토스테론-결핍 (생식기능저하성) 남성에 대한 포함기준은 2.5 ng/ml 이하의 혈청 테스토스테론 농도이다.
ㆍ적어도 3개의 예비투여 농도가 기준시점으로 제공될 것이다.
ㆍ제품이 소화되는 것이 아니고 구강 접착제이기 때문에, 'fed' BE 연구는 권장하지 않는다. 이는 식품으로 인한 경구 투여 덤핑 평가할 필요는 제외한다.
2 연구 유형: 시험관내 접착력 비교수행시험 연구
설계: 연구제품 및 참고제품에 대한 피크 분리력을 대조하기 위해, 장력학 연구가 추천된다.1　장력계의 바닥판과 버컬정 사이에는 물이 권장된다. 바닥판과 접촉하는 버컬정을 눌러서 가해지는 하중 및 하중 시간 길이가 명시되어야 한다. 중량을 제거한 후, 버컬정을 바닥판으로부터 당기는 비율이 명시되어야 한다. 피크 분리력은 바닥판으로부터 버컬정을 분리하는데 필요한 힘으로 측정되어야 한다. 대조적인 접착력 연구는 시험 및 참고 제품들의 각 12개의 유닛들을 사용하여 진행되어야 한다.
ANDA에 제출하기 위한 연구들을 진행하기 이전에, 회사는 적당한 하중, 장력계의 바닥판과 접촉하는 버컬정을 눌러 하중이 가해지는 시간길이 및 버컬정이 바닥판으로부터 당겨지는 비율을 측정해야 한다.2 상기 연구들은 시험 및 참고제품들에 대한 시험조건들의 적당성들을 평가하기 위해 진행되어야 한다. 예를 들면, HE Junginger et al: Mucoadhesive hydrogels in drug delivery. Encyclopedia Pharm Technol (2002) ; and SJ Jackson, AC Perkins: In vitro assessment of the mucoadhesion of cholestyramine to porcine and human gastric mucosa. Eur J Pharm Biopharm. 52: 121-127 (2001)을 참고한다.
측정될 분해물질 (적당한 생물학적 유체 중) : 혈장 내 전체 테스토스테론.
근거되는 생물학적등가성 (90% CI) : 기준시점-조정된 테스토스테론
생체내 시험의 포기 요청: 적용되지 않음
용해 시험 방법 및 샘플링 횟수:
용해방법 데이터베이스는 http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htm의 OGD 웹사이트에서 대중에게 사용가능하다. 상기 웹사이트에서 이 제품에 대한 용해 정보를 알 수 있다. 시험 및 참고 제품들의 모든 강도들의 12개의 용량 단위들 각각에 대하여 비교 용해 시험을 진행한다. 도포를 리뷰할때 자세한 특징들이 측정될 것이다.
실시예 4
테스토스테론은 내인성 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련된 조건들을 갖는 남성들을 위한 호르몬 대체치료법으로 바람직하다. 테스토스테론이 없으면 성기능장애, 근육손실, 지방증가, 불임, 수염 및 체모 감소 및 다른 상태들을 야기할 수 있다.
CompleoTM는 호르몬 테스토스테론을 함유하는 반-고형 피마자유 생접착성 겔제형이다. CompleoTM는 남성의 생식기능저하증(1차 및 2차 모두)을 위한 치료법으로서 평가되며, 비강에 투여된다. CompleoTM의 효능을 시험하는 종래의 임상연구에서, 비강에 겔을 투여하기 위해, 다수의 다른 디스펜서들이 사용되었으며, 단일 투여 블로우 필 시일 디스펜서(single dose blow fill seal dispenser) 및 단일 용량 주사기를 포함한다. 최근, 코 부착을 위한 팁을 구비한 다회 용량 디스펜서는 CompleoTM을 운반하기 위해 설계되었다. 다회-용량 디스펜서의 중요한 성분은 배럴, 피스톤, 베이스, 펌프 및 작동기를 포함한다. 디스펜서는 대기압을 사용하며, 필요한 용량을 전달하도록 설계된다. 디지털 작동기를 누를때, 밸브가 펌프 메카니즘에서 열린다. 이것은 배럴 바닥을 통해 피스톤 위에 대기압력을 동작시켜서 윗쪽으로 힘을 가한다. 그 결과, 겔이 팁을 통해 비강내 정확한 위치에 가해진다.
이 연구는 다회 투여 디스펜서 및 단일 투여 주사기를 위한 배치 특성들을 대조하기 위해 설계되었다. 이 연구는 각 디스펜서로부터 겔의 배치, 각 장치에 대한 사용 용이성 및 겔 소적의 크기를 조사하기 위해 진행되었다.
3명의 건강한 피험자들이 이 연구에 포함되었으며(남성 2명 및 여성 1명), 각 피험자는 단일 용량 주사 및 다회 용량 디스펜서를 모두 위약 겔로 채워 시험한다. 배치 위치 및 소적 크기를 관찰하고, 시험 책임자가 기록했다. 비교할 목적으로, 각 투여후 사진을 촬영하였다. 투여후, 피험자에게 각 디스펜서에 대한 사용 용이성에 대하여 피드백을 질문한다.
본 연구의 주요 목적은 시험 책임자에 의한 육안 관찰을 통해 두 다른 디스펜서들로부터 비내용 투여후 겔의 배치를 비교하는 것이다.
이는 2개의 다른 디스펜서들, 단일 용량 주사기 및 다회 용량 디스펜서를 사용하여 비내용으로 투여된 위약 겔(125㎕)을 사용한 건강한 피험자들의 공개 라벨 연구이다.
피험자들에게 한(1) 경우에 시험 기관에 방문할 것을 요구한다. 시험약은 하기 스케줄에 따라 투여된다:
Figure 112021027229661-pat00009
각 콧구멍에 겔을 투여한 후, KarlStorz 0° 견고 내시경 및 Storz AIDA 이미지 캡쳐 플랫폼을 사용하여 비강 사진을 촬영한다. 육안으로 관찰하고, 겔 소적의 크기 및 겔 부착 위치에 대하여 시험 책임자가 기록한다. 그후, 각 피험자에게 디스펜서의 사용 용이성에 관하여 질문한다.
3명의 건강한 피험자들, 즉 여성 1명(피험자 1) 및 남성 2명(피험자 2 및 3) 이 본 연구에 참여하였다.
피험자가 내린 사용 용이성 평가 및 시험 책임자가 겔 배치에 대하여 설명한 것은 표 1에 요약되어 있다.
피험자들 모두 다회 투여 디스펜서 및 단일 투여 주사기를 모두 사용하여 시험용 제품을 효과적으로 투여할 수 있었다. 비강내 겔 배치는 다회 투여 디스펜스 및 단일 투여 주사기를 통해 동일한 하기와 같은 동일한 투여였다. 이와 유사하게, 겔 부착의 크기는 콧구멍에 어떤 겔이 도포되었는지와 상관없이 디스펜서들 각각으로부터 일관되었다. 이들 관찰들은 도 7-9에 제공된 바와 같이, 각 투여후 사진으로 뒷받침된다.
피험자들 2명, #1 및 #3은 사용 용이성 측면에서, 다회 용량 디스펜서가 단일 용량 디스펜서보다 더욱 편리하다고 의견했다.
[표 1]
두 디스펜서에 의한 겔 투여에 따른 설명 데이터
Figure 112021027229661-pat00010
본 연구 목적은 2개의 다른 디스펜서들 사이의 겔 부착을 비교하는 것이다. 비강내 겔의 적당한 배치 및 환자에게 사용 용이성이 목적하는 디스펜서에 대하여 주요 고려사항들이다. 이전의 임상 시험에서 Compleo를 투여하기 위해 주사기를 사용한 반면, 추가의 임상연구를 위해 선택한 디스펜서로서 다회량 투여 디스펜서가 제안된다.
연구결과는 다회 투여 디스펜서 및 단일 투여 주사기가 비강내 정확한 위치에 겔을 부착시킬 수 있고, 크기가 작은 겔 부착을 제공하는 것을 입증하였다. 겔 배치 및 부착을 관찰하여, 사진으로 확인하였다.
피험자는 디스펜서들의 사용 용이성 차이들을 보고한다. 세 피험자들 중 두명은 비강내 삽입 및 겔 부착의 측면에서, 다회 투여 디스펜서가 단일 투여 주사기보다 더 편리하다고 응답했다.
이 연구는 다회 투여 디스펜서에 의한 겔 부착이 단일 투여 주사기와 균등하고, 비강내 정확한 위치에 겔을 부착시킬 수 있음을 증명한다. 비강에 겔을 적당하게 배치시키는데 있어서 다회 투여 디스펜서가 성공함으로써, 본 연구로부터의 투여 설명서는 환자용 투여 설명서를 제작하는데 사용된다. 본 투여 팜플렛의 복사본은 도 10-11에서 볼 수 있다.
실시예 5
시험관내 방출률(Ivrt) 비교 시험
IVRT 시험 접근은 약물 방출의 평가를 통해 반-고형 투여형태의 제품들을 비교하기 위해 사용한다. 공정한 비교를 위해, 비교될 제품들은 비교가능한 수명을 가져야 하며, 그들의 방출률은 같은 조건하에서 같은 날 측정되어야 한다. 편견없는 비교를 보장하기 위해, 프란츠 세포의 은행내 샘플 위치를 무작위 배정시킨다. 각 진행에서 시험(T) 제품 및 참고(R) 제품은 혼합 배열로 무작위 배정 또는 미리-배정한다.
Figure 112021027229661-pat00011
FDA에 의해 권장된 기울기 비교시험을 수행하고, IVRT 방법의 재생능력의 증거를 제공한다.
표 1의 2개의 다른 테스토스테론 겔 제품의 제형들은 변형된 프란츠-세포 장치 시스템의 12개의 세포들: 참고 제품(R)을 위한 6개의 세포들 및 시험 제품(T)을 위한 6개의 세포들 상에 도 12에 도시된 바와 같이, 도포된다. 2개의 겔 제품들, 테스토스테론 Nasobol 겔 4%, 로트# E10-007 및 TBS1A 테스토스테론 비내용 겔 4%, 로트# IMP 11002는 실시예 6에 설명되어 있으며, 4% TSA-1A 및 TBS1이라고 표시한다.
[표 1]
Figure 112021027229661-pat00012
1, 2, 3, 4, 5 및 6시간에 샘플들을 수집하고, 시험한다.
비교시험을 위한 프란츠 세포 장치 위치 레이아웃
T-제품의 6개의 세포들 및 R-제품의 다른 6개의 세포들로부터의 방출률(기울기)을 얻는다. 중간 방출률의 비율(T/R)을 위한 90% 신뢰구간(CI)을 계산한다.
6열 및 7컬럼의 표를 생성하고, 제1 열을 가로질러 참고 기울기(RS) 가 기록되고, 표 2의 제1 컬럼 아래에 시험 기울기(TS) 가 기록된다. 각 시험 기울기와 각 참고 기울기 사이의 각 T/R 비율(30)을 계산하고, 대응 값들을 표에 입력한다.
[표 2]
T/R 비율의 계산
Figure 112021027229661-pat00013
상기 30T/R 비율들은 최저에서 최고를 기록한다. 6번째 및 25번째 비율들은 중간 방출률의 비율을 위해 90%의 하한 및 상한을 나타낸다.
표준 기준: 90% CI가 75% - 133.3%의 한계내에 속한다면, 시험 및 참고 제품은 같은 것으로 간주한다.
테스토스테론 Nasobol 겔 4%의 두 배치들, 로트 # E10-007, 및 TBSIA 테스토스테론 비내용 겔 4%, 로트 # IMP 11002를 시험하고, 동일하게 평가한다.
시험 배치 로트# IMP 11002(T)의 5개의 세포들에 대한, 참고 로트 # E10-007(R)의 6개의 세포들로부터의 방출률 비율을 고려하여 통계적인 비교를 실시한다.
시험관내 약물 방출시험 동안, 참고 배치 및 시험 배치는 변형된 프란츠 세포 시스템의 장치 A 및 B 위 세포에 무작위 방법으로 도포된다.
시험 제품(T)의 5개의 세포들 및 참고 제품(R)의 6개의 세포들로부터의 방출률(기울기)를 비교한다. 중간 방출률의 비율(T/R)을 위한 90% 신뢰구간(CI)을 기록한다.
90% 신뢰구간은 최저에서 최고로 기록될 때 6번째 및 25번째 방출률로 나타낸다. 상기 비율들은 각각 160.77% 및 202.90%에 해당되며, 동일한 것에 대한 한계(CI75%-133.33%)를 만족시키지 않는다.
그러므로, 테스토스테론 나사볼 겔 4%, 로트 # El 0-007 및 TBS1A 테스토스테론 비내용 겔 4%, 로트 # IMP 11002는 같은 것으로 간주되지 않는다.
두 겔 제품들, 테스토스테론 나사볼 겔 4%, 로트 # E10-007, 및 TBS1A 테스토스테론 비내용 겔 4%, 로트 # IMP 11002를 시험하고, 동일한 것에 대하여 평가한다. 시험 로트 # IMP 11002에 대한 평균 방출률(기울기)은 참고 로트 #E10-007에 대한 것보다 약 1.8배 높다. 2개의 시험된 제품들은 동일하지 않은 것으로 밝혀진다.
시험관내 방출률 (IVRT) 시험결과 및 기초 데이터는 하기 표 3-8 및 도 13에 나타나 있다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
6번째 순서의 비율 160.77%
25번째 순서의 비율 202.90%
시험 및 참고 제품들은
90% CI가 75%-133.33%의 한계내에 속한다면 시험제품 및 참고제품은 같은 것으로 간주된다.
[표 8]
[표 9]
시험관내 방출률 시험
제품: TBS1A 테스토스테론 비내용 겔 4% 및 테스토스테론
Nasobol 겔 4%
목적: 2개의 테스토스테론 겔 제품들 사이의 방출률 비교
Figure 112021027229661-pat00019
실시예 6
약동학으로 측정되는, 테스토스테론 비내용 겔에 대한 다회 용량 디스펜서의 실행가능성을 측정하기 위해 건강한 남성 피험자에게 제1상 공개 라벨, 균형, 무작위 배정, 교차, 2개-그룹, 2가지-치료, 2가지-기간, 예비 연구를 수행하였다.
테스토스테론 대체 치료법은 생식기능저하 남성의 테스토스테론 결핍증을 치료하기 위한 것이다. Trimel BioPharma는 현재 사용가능한 테스토스테론 투여 형태로서 비내용 테스토스테론 겔 (TBS-1)을 개발하였다. 지금까지, 임상연구에서 TBS-1을 전달하기 위해 주사기를 사용했었다. Trimel은 상업적인 용도를 위해 제조된 다회 용량 디스펜서를 확인하였다. 본 연구의 목적은 이전에 임상시험에서 사용된 주사에 비해, 다회 용량 디스펜서의 상대적인 성능을 입증하는 것이다.
이것은 18세-28세의 건강한 남성 피험자들에서, TBS-1 테스토스테론 비내용 겔의 공개 라벨, 균형, 무작위 배정, 교차, 2개-그룹, 2가지-치료, 2가지-기간, 약동학 연구이다. 치료는 콧구멍당 5.5mg의 테스토스테론의 단일 용량으로서 4.5% TBS-1 테스토스테론 겔로 구성되며, 21:00시간에 주어진 11.0mg의 총 용량을 위해, 다회 용량 디스펜서 또는 주사기를 사용하여 전달되었다. 첫번째 투여하기 전에, 기준시점 테스토스테론 프로필을 측정하기 위해, 혈액 샘플링을 위한 유닛에 피험자가 들어간다. 약물투여 사이에 워쉬-아웃(wash-out)은 적어도 48시간이었다.
모든 피험자들은 연구를 성공적으로 완료했고, 치료를 잘 견뎠다.
혈청농도-시간 곡선아래 평균 면적(AUC0-12, ng·hr/dL) 으로 평가된 테스토스테론에 대한 총 노출은 내인성 농도 단독보다 디스펜서 또는 주사기를 사용한 TBS-1 투여 후에 더 높다(각각, 7484 및 7266, 대 4911ng*hr/dL). 평균 Cmax는 주사기를 사용한 투여후 보다 디스펜서에 의한 투여후에 더 높다(각각, 1028 대 778.8ng/dL). Tmax는 주사기에 비해 디스펜서를 사용한 투여후에 더 일찍 발생한다(각각, 2.75 대 5.6시간). 따라서, 테스토스테론 흡수는 주사기에 의한 것보다 다회 용량 디스펜서에 의해 더 빠른 것으로 보이지만, 전체 흡수된 양은 유사하다. 또한, 종래의 연구에서, 환자에게 얻은 주사기 Tmax는 1.0 또는 2.0시간에 가까웠다.
도 3에 도시된 주사기에 의해 도달된 수준 이상으로 다회 용량 디스펜서에 의해 도달된 테스토스테론 농도의 로그 비율의 확률밀도를 플로트팅할때, 95% 신뢰구간의 하한 및 상한내에서 AUC0-12 또는 Cmax에 대하여 큰 차이가 없는 것이 입증되었다. Cmax쪽으로의 동향이 있다. 그러나, 이 데이터는 AUC0-12 또는 Cmax에 대한 90%의 신뢰구간에서 생물학적 등가성을 확인하지 않는다. 만약 발견된 동향이 더 큰 데이터 세트에서 확인된다면, 투여경로는 거의 AUC0-12와 균등하지만, Cmax에 대한 t와는 균등하지 않으며, 지원자들에서 얻은 Cmax/tman 프로필이 환자에게 얻은 것과 매치하는 것으로 보이지 않음에 따라 추가 조사가 필요할 수 있다.
생식기능저하증 치료로서 테스토스테론
내인성 안드로겐은 전립성, 정낭, 음경 및 음낭의 성장 및 성숙; 남성 모발 분포의 발달, 예를 들면 수염, 음모, 흉부 및 겨드랑이 털, 후두 확장, 성대변성 두꺼워짐, 몸체 근조직 변화 및 지방분포를 포함하는, 남성 성기관의 정상성장 및 발달 뿐만 아니라 2차 성징의 원인이 될 수 있다.
남성의 생식기능저하증은 혈청 테스토스테론의 농도 감소를 특징으로 하며, 성욕감소, 발기부전, 사정액 용량감소, 체모 및 안면털 손실, 골밀도 감소, 무지방 신체질량, 피로, 나약함 및 빈혈을 포함하는 징후 및 증상을 나타낸다.
생식기능저하증의 원인은 사실상 1차 또는 2차일 수 있다. 1차 생식기능저하증(선천성 또는 후천성) 에서, 잠복고환, 쌍방 비틀림, 고환염, 무고환 증후군, 정소제거, 클라인펠터 증후군, 화학요법 또는 알콜 또는 중금속으로 인한 독성 위험에 의해 고환감퇴가 야기될 수 있다. 이러한 남성들은 보통 정상범위보다 낮은 혈청 테스토스테론 농도 및 혈청 성선자극호르몬 농도(FSH, LH)를 가진다.
2차 생식기능저하증(저고나도트로핀성 생식기능저하증(선천성 또는 후천성) ) 에서, 고환외부에 결함이 있으며, 보통 시상하부 또는 뇌하수체의 농도에 있다. 2차 생식기능저하증은 특발성 고나도트로핀 또는 LHRH 결핍 또는, 종양, 정신적 외상, 또는 방사선에 의한 시상하부 뇌하수체 손상에 의해 야기될 수 있다. 이러한 남성들은 낮은 혈청 테스토스테론 농도를 갖지만, 정상 또는 낮은 범위의 혈청 고나도트로핀 농도를 가진다.
테스토스테론 호르몬 치료법은 내인성 테스토스테론의 결핍 또는 부재와 관련된 조건을 위해, 호르몬 대체 치료법으로 표시된다. 테스토스테론의 투여를 위해 현재 사용가능한 옵션들은 경구, 버컬, 주사, 경피성이다.
Trimel BioPharma는 남성 생식기능저하증을 치료하기 위한 호르몬 대체 치료법으로서 비내용 테스토스테론 겔(TBS-1)을 개발하였다. 코점막은 첫번째 통과대사에 들어가지 않는 선택적인 투여경로를 제공하며, 체순환으로 신속하게 흡수됨에 따라 높은 투과성을 가진다. 다른 제형과 비교할때 테스토스테론 비내용 겔의 이점은 투여하기 용이하다는 점과 다른 가족 구성원들에게 테스토스테론을 옮기지 않는다는 점을 포함한다.
시험용 의약품
본 임상시험에서 시험용 의약품은 TBS-1, 비내용 테스토스테론 투여형태이다. 그의 물리적, 화학적 및 약학적 특성들에 대한 설명은 시험자 자료집에서 알 수 있다.
비-임상 및 임상 연구의 요약
비-임상 연구의 요약
다른 테스토스테론 제조물 및 투여경로의 약물학, 독성학 및 임상전 약동학의 개요는 시험자 자료집 제품에 제공되어 있으며- 특정 반복 용량 독성 및 내성 연구는 생체외 모델 및 다른 동물 종에서 수행되어 왔다.
종래의 TBS-1 임상 연구의 요약
지금까지, Trimel은 생식기능저하증 남성에서 4단계 II 임상시험을 완료했다. 가장 최근에 진행된 연구인 TBS-1-2010-01은 아래에 설명되어 있으며, 다른 연구들은 시험자 자료집에 요약되어 있다.
연구 TBS-1-2010-01의 목적은 생식기능저하증 남성에서 4.0% 및 4.5% TBS-1 테스토스테론 겔의 효능 및 내성을 조사하는 것이다. 본 연구에서, TBS-1은 상업용 다회 용량 디스펜서가 아닌, 주사기를 사용하여 투여된다. 연구 TBS-1-2010-01에 사용된 용량 및 투여 요법은 하기 표 1에 설명되어 있다.
모든 치료군으로부터의 결과는 효능에 대한 FDA 기준을 만족시켰으며; 피험자의 적어도 75%가 정상범위내에서 평균 전체 T 농도(Cavg), 24시간 Cavg　값 ≥ 300ng/dL 및 ≤ 1050 ng/dL를 얻어야 한다고 정의된다.
[표 1]
Figure 112021027229661-pat00020
피험자에 대한 이점 및 위험 요약
이점
생식기능저하증 남성을 위한 테스토스테론 대체 치료법은 테스토스테론 결핍증의 임상 기형을 교정해야 한다. 이것은 짧은 시간 동안 18-45세의 정상적인 건강한 남성을 등록한 제1상 연구이기 때문에, 이 연구에 참여함으로써 상기 지원자들은 직접 유익했을 것이라고 기대하지 않는다. 지원자들은 그들의 참여에 대하여 재정적인 보상을 받았다.
위험
피험자가 이 연구에 참여하는 것의 위험성은 최소인 것으로 생각되었다. 테스토스테론 대체 치료법은 생식기능저하증을 치료하기 위한 것이며, TBS-1은 최소의 부작용으로 100명 이상의 남성들에게 투여되었다.
TBS-1은 임상개발중인 시험용 약물이기 때문에 완전한 부작용 프로필이 완전히 알려지지 않았다. 코피, 비충혈, 코 통증, 코 건조 및 코 염증이 TBS-1의 사용에 따라 보고되어 왔다. 인가된(연장된) 테스토스테론 대체 치료법으로부터 얻는 부작용으로는, 높은 간효소(알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제), 증가된 혈액 크레아틴 포스포키나제, 전립성 특정 항원 증가, 감소된 확장기 혈압, 증가된 혈압, 여성형 유방, 두통, 증가된 헤마토크릿/헤모글로빈 농도, 열감, 불면증, 증가된 유루증, 기분의 두드러진 변화, 후각장애, 자발적인 음경발기 및 미각장애가 포함된다.
비내용 약물전달 경로의 주요 이점은 이 방법에 의해, 다른 제품들에 의해 관찰된 많은 다른 단점들이 예상되지 않았다는 점이다. 이는 피부-피부 전이, 끈적거림, 불쾌한 냄새(겔), 피부 자극성(패치), 높은 DHT(패치 및 경구), 주사 통증 및 높은 T 및 DHT 피크(근육내 주사), 식품 상호작용(경구)을 포함한다.
시험 이유
Trimel은 이 임상시험 프로그램에 사용된 상업용 디스펜서로서 의도된 다회 용량 디스펜서를 확인하였다. 지금까지, 종래의 임상 시험에서 TBS-1을 전달하기 위해서는 주사기를 사용했었다. 본 시험의 목적은 다회 용량 디스펜서 또는 주사기에 의해 얻은 약동학 결과의 비교가능성을 입증하는 것이다.
참조문헌
1. Nasobol® Investigator Brochure Release Date 19th　August 2010, Edition No: 5.
2. http://www.androgel.com/pdf/500122-00127_Rev_lE_Sep_2009_FPI_with_
MedGuide.pdf (Last accessed on 6th　September, 2010).
3. http://www.mattern-pharmaceuticals.com/downloads/Nasobol.pdf (Last
accessed on 6th　September, 2010).
4. http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/22159/SPC/Testim-i-Gel/ (Last accessed on 6th　September, 2010).
연구 목적
1차 연구 목적은 건강한 남성 피험자에서 2개의 다른 디스펜서들을 사용하여 TBS-1을 투여한 후 테스토스테론의 약동학 프로필을 비교하는 것이다.
2차 목적은 TBS-1의 안전성을 평가하는 것이다.
시험 계획
전체 연구 설계 및 계획
이것은 건강한 성인 남성 사람 피험자에서 테스토스테론 비내용 겔 제형의 공개 라벨, 균형, 무작위 배정, 교차, 2개-그룹, 2개-치료, 2개-기간, 약동학 연구이다. 연구 이벤트 일정은 표 2의 섹션?????에 요약되어 있다.
18-45세(포함)의 건강한 남성 지원자들을 본 연구를 위해 선별하였다. 목적은 연구를 위해 12명의 남성 피험자들을 무작위 배정하는 것이었다.
각 약물 투여사이에 6일의 세척기간이 있었다.
연구 설계의 고찰
이것은 건강한 남성 피험자에서, 2개의 다른 디스펜서들로부터 TBS-1을 투여한 후 테스토스테론의 약동학 프로필을 비교하기 위한 비교적 작은 제 I상 PK 연구이기 때문에, 실제 샘플크기 계산은 수행되지 않는다. 전형적인 초기 단계 약동학 연구에 기초하여, 집단당 6명의 피험자 그룹이 단일 용량 투여후 약동학 파라미터의 허용가능한 설명에 충분하다.
연구 집단의 선택
포함 기준
1. 18 내지 45세의 건강한 남성 사람 피험자 포함
2. 연구에 참여하는 동의서를 제공하는 자진성
3. ≤35 kg/m2의 체질량지수
4. 검사하는 동안 시험평가, 병력 또는 신체검사에서 큰 질병 또는 임상적으로 중요한 비정상적인 시험값의 부재
5. 정상적인 이비인후과적 검사
6. 적어도 6개월 동안 비흡연자
7. 연구의 성질 및 목적의 인해 및 프로토콜의 조건에 부합된 자
배제 기준
하기 기준 중 어느 하나가 적용된다면, 피험자는 본 연구에 포함될 자격이 없다:
1. 테스토스테론 또는 관련 약물에 대한 알레르기 또는 과민증의 개인/가족 히스토리
2. 아나필락시스 또는 혈관부종의 과거 히스토리
3. 울혈성 심부전, 간염, 췌장염 등과 같은 만성 내과질환이 임상적으로 유의하게 진행중이거나 또는 과거 3개월 이내에 주요 질병
4. 간기능검사(LFT), 신장(콩팥) 기능검사(RFT) 등과 같은 검사 동안 임상적으로 유의하게 비정상적인 값들의 존재
5. 검사 동안 헤모글로빈 < 13g/dl 및 헤마토크릿 > 52%
6. 심장, 신장 또는 간 손상, 다른 기관 또는 시스템 장애
7. 발작 또는 임상적으로 유의한 정신질환
8. HIV 1 및/또는 2, B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 대한 질병 마커 존재
9. 코 수술, 특히 비갑개 성형술, 비중격성형술, 코 성형술, ("코 성형수술"), 또는 부비동 수술의 히스토리
10. 이전에 코 골절이었던 피험자
11. 비염, 비루, 또는 비충혈과 같은 활성 알러지를 갖는 피험자
12. 점막 염증질환, 특히 수포창 또는 쇼그렌 증후군을 갖는 피험자
13. 사이저스 질병, 특히 급성 부비동염, 만성 부비동염 또는 알레르기성 진균성 부비동염을 갖는 피험자
14. 코 질병(예를 들면, 폴림증, 반복 코 출혈(한달에 1회 이상 코 출혈), 코막힘 완화제 남용) 또는 수면성 무호흡의 히스토리
15. 비내용 약제전달, 특히 비내용 코르티코스테로이드 및 옥시메타졸린함유 비내용 스프레이의 형태를 사용한 피험자(예를 들면, Dristan 12-시간 비내용 스프레이)
16. 천식 및/또는 현재 천식 치료중인 히스토리
17. 매일 알콜 3 단위 이상 (1 단위 = 300 ml 맥주, 1 잔 포도주, 1 매저 스프리트) 음주자 또는 투여하기 전 48시간 내 및 연구 중에 알콜 소비자
18. 가입기간중 체크인 시간에 알콜소비에 대한 테스트(입김 알콜 분석기를 사용함) 에서 양성을 입증한 지원자
19.알콜 또는 다른 약물의, 합법 또는 불법 남용, 히스토리 또는 현재 증거.
20.가입기간중 체크인 시간에 소변의 약물(아편제, 벤조디아제핀, 암페타민, THC 및 코카인)에 대한 테스트에서 양성을 입증한 지원자
21. 왼팔 및 오른팔내 정맥의 접근곤란성
22. 첫번째 가입기간 중 4주 이내에 약물치료법 처방을 받은 자
23. 연구 동안 OTC 약물치료를 그만두기 어려운 자(가끔의 파라세타몰/아스피린 제외)
24. 혈청 PSA ≥ 4ng/ml를 입증한 지원자
25. 이 연구를 진행하는 중 또는 이 연구를 개시하기 30일 전에 다른 조사 연구에 참여한 자
26. 이 연구 동안 또는 이 연구를 시작하기 전 12주 이내에, 헌혈(보통 550ml) 한 자
치료법 또는 평가로부터 환자 제외
등록한 12명의 모든 피험자들은 연구를 성공적으로 완료했고, 어떤 피험자도 대체되지 않았다.
치료
투여 치료
약물 투여를 위해, 피험자들은 TBS-1을 미리-충전된 주사기 또는 다회 용량 디스펜서에 의해 비내용으로 어떻게 도포하는지를 배운다. TBS-1의 자가투여는 시험자가 모니터링한다. 각 피험자는 투여후 1시간 동안 코를 훌쩍이거나 풀지 않도록 지시받는다.
[표 2]
Figure 112021027229661-pat00021
치료 1은 콧구멍마다 테스토스테론 5.5mg의 단일 용량을 전달하기 위해 4.5% 테스토스테론 겔로 미리-채운 TBS-1 주사기로 구성되며, 전체 용량 11.0mg은 그룹 A에 대하여 기간 I의 2일 및 그룹 B에 대하여 기간 II의 4일에 21:00 시간(± 30분)에 투여한다.
치료 2는 콧구멍마다 테스토스테론 5.5mg의 단일 용량을 전달하기 위해 4.5% 테스토스테론 겔로 미리-채운 TBS-1 다회 용량 디스펜서로 구성되며, 전체 용량 11.0mg은 그룹 B에 대하여 기간 I의 2일 및 그룹 A에 대하여 기간 II의 4일에 21:00 시간(± 30분)에 투여한다.
조사 제품(들)의 신원
본 시험에서 조사 제품은 TBS-1, 비내용 테스토스테론 투여 형태이다.
시험약은 TBS-1 겔로 구성되며, 겔 125μl를 배출하도록 설계된 일회 사용 주사기(호일 파우치마다 2개의 주사기들이 포장됨) 또는 작동시마다 125μl 겔을 배출하도록 설계된 다회 용량 디스펜서로 팩킹된다.
시험약은 파우치 또는 다회 용량 디스펜서내에 2개의 주사기들을 포함하는 각 연구 킷트들을 제조하는 연구약사에 의해 제공된다.
치료 그룹들에 환자들을 배정하는 방법
치료 배정은 1차 방문이 끝날때 무작위 배정 스케줄에 따라 결정한다. 가입기준을 만족시키는 피험자들은 두 치료그룹(그룹 A 또는 그룹 B) 중 하나에 기초하여 1:1로 무작위 배정된다. 무작위 배정은 균형잡혀 있으며, 코드를 조절된 접속하에 유지된다. 시험약의 분배에 포함된 개인은 무작위 배정 스케줄에 부합하도록 할 책임이 있다.
용량의 선택 및 타이밍
건강한 남성은 24시간 주기리듬에 의한 변동이 이른 아침에 피크인 내인성 테스토스테론 농도를 가지므로, 밤에 시험약을 투여하기로 결정했다.
블라인딩
비내용 투여 디스펜서의 물리적 차이가 블라인딩을 방해하므로, 이는 피험자 및 시험자 모두에게 오픈-라벨 연구이다.
종래 요법 및 동시 요법
연구 바로 직전, 연구 중에 또는 연구 2주 후, 피험자들 누구도 처방약을 사용하지 않는다. 한 피험자는 기준시점 방문후(시험약 투여 전), 아침에 배출전에 단일 용량의 파라세타몰(500mg의 정제 2개)을 받는다. 약물 사용의 다른 보고서는 없다.
치료 순응
모든 피험자들은 지시에 따라 시험약의 두 용량을 받고, 투여후 1시간 동안 시험자에 의해 검사받고, TBS-1 지시에 일치하는지 확인한다. 12-시간 PK 샘플링 기간 동안 모든 피험자들은 임상에 남으며; 그 동안 이들은 밀접하게 검사받는다.
선별
선별 방문(1차 방문)은 연구 첫째 날이 되기 최대 21일 전에 일어난다. 허락받은 후, 연구 참여를 위한 피험자의 적당성은 하기 항목들로 구성된 선별에서 평가된다:
ㆍ병력
ㆍ신체검사 및 활력 징후
ㆍ단식 혈액 샘플을 채혈하여 하기 항목을 측정한다: 완전혈구측정, 화학 프로필; HBV, HCV, HIV 및 PSA에 대한 연구.
ㆍ소변검사, 소변약물선별, 및 호흡음주측정.
ㆍ이비인후과적 코 내시경검사는 ENT 전문의에 의해 수행한다.
포함기준 및 미배제 기준을 모두 만족시키는 피험자들은 연구로 등록되고, 두 치료그룹(1 또는 2) 중 하나로 무작위 배정한다.
연구 일수
피험자들은 제1일 (2차 방문, 기준시점), 제2일 (3차 방문, 1차 기간) 및 제4일 (4차 방문, 2차 기간)에 19:30시에 임상연구센터에 입원한다. 입원수속 후, 약물-남용 및 알콜 소모에 대한 테스트를 실시한다. 활력 징후를 기록하고, 건강변화에 대하여 피험자에게 질문한다.
2차 방문 동안, 12시간 기준시점 테스토스테론 프로필을 측정한다. 12시간 기준 테스토스테론 프로필을 위한 혈액을 하기 스케줄에 따라 채혈한다: 20:45시에 첫번째 샘플, 및 그후 0.33, 0.66, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00, 8.00, 10.00, 및 12.00시 대 21:00 시간 지점(총 13개의 샘플). 제2일에, 활력 징후를 측정하고, 체크-아웃전에 안전 파라미터(증후, AE들)를 기록한다.
제2일 및 제4일에 저녁, 21:00 시에 투여를 실시한다. 투여전에, ENT 검사를 실시하고, 투여전 기준시점 혈청 테스토스테론 혈액 샘플을 채혈한다. 투여후, 12시간 테스토스테론 PK 프로필을 측정한다. 21:00 시 투여후에 하기 스케줄에 따라 혈액 샘플을 채혈한다: 0.33, 0.66, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00, 8.00, 10.00, 및 12.00 시 시간지점(기간당 총 13개의 샘플).
제3일 및 제5일에, 최종 PK 샘플링 후 및 체크-아웃 전에, 활력 징후를 측정하고, ENT 검사를 실시하고, 안전성 파라미터를 기록하였다(증후, AE들). 제5일에, 일반적인 신체검사 및 임상 검사실 시험으로 구성된 최종 검사를 실시한다(완전혈구측정, 화학 프로필 및 소변검사).
약동학 샘플링
정맥내 캐뉼라를 사용하여 4ml 표준 응고관에 테스토스테론 농도를 분석하기 위한 혈액샘플을 수집한다. 관들을 30-45분간 두어 응고시킨다. 4℃에서 10분간 2000g에서 1시간내에 샘플들을 원심분리한다. 그 후, 혈청을 각 1ml인 2개의 부분표본에 직접 옮기고, -40℃에서 동결시킨다.
안전성
혈액학용 혈액 샘플을 4ml EDTA 관에 수집하고, 정기적인 분석을 위해 Leiden University Medical Center (LUMC)의 혈액학 검사실에 보낸다. 혈액 화학용 혈액 샘플을 4ml 헤파린 관에 수집하고, 정기적인 분석을 위해 임상 화학 검사실에 보낸다.
약물 농도 측정
PK 분석용 동결된 혈청 샘플들을 -40℃에서 냉동고에 보관하고, 연구 종료 시, 검사실에 드라이 아이스 상에서 검사실로 보낸다. 테스토스테론 농도를 측정하기 위해 유효 LC-MS 방법을 사용하여 샘플들을 분석한다. 본 방법을 사용하여 내인성 및 외인성 테스토스테론을 서로 구별할 수 없다.
품질 보증
본 연구는 관련 CHDR 표준 작동 과정들 및 CHDR's QA 과정들에 따라 진행한다.
약동학 파라미터의 계산
혈청 테스토스테론을 측정하기 위해, 유효 LC-MS/MS 방법을 사용한다. 2가지 기간을 마친 연구 참여자에게서 얻은 모든 샘플들을 분석한다.
발생 샘플 재분석을 실시한다:
ㆍCmin, Cmax, 및 tmax　실제 측정된 값들. 치료된 피험자들의 테스토스테론 투여시간에 대하여 값들을 측정한다.
ㆍ사다리꼴 법칙을 사용하여 0 내지 12시간 간격에 대하여, 혈장농도곡선하 면적 (AUC)을 평가한다.
ㆍt-검정을 사용하여 중요성을 평가한다. PK 파라미터의 추가 탐사분석들이 필요에 따라 수행될 수 있었다.
미리-충전된 주사기 및 다회 용량 디스펜서의 상대적인 약동학 프로필은 내인성 혈청 테스토스테론 농도에 대하여 보정된 AUC0-12h 및 Cmax0-12h을 사용하여 측정된다. 생물학적 등가성을 위해, AUC0-12h 및 Cmax0-12h에 대한 로그변환된 데이터를 사용하여 미리-충전된 주사기에 대한 디스펜서의 상대평균을 내인성 혈청 테스토스테론 농도에 대하여 보정하며, 80% 내지 125%인 것으로 측정된다.
안전성 파라미터의 분석
제5일에 완료 결과들을 선별 결과와 비교하고, 임상적으로 유의한 변화들이 하기에서 확인되었다:
1. 활력 징후 및 부작용 : 혈압, 체온, 호흡률, 심박동수.
2. 요약 표에 나타낸 코 내성 데이터에 의한 이비인후과적 검사.
3. 완전혈구측정: 백혈구측정, 헤모글로빈 및 헤마토크릿.
4. 임상화학 프로필: 나트륨, 칼륨, 염화물, 글루코스, 요소, 크레아티닌, 칼슘, 포스페이트, 요산, 총 빌리루빈, 알부민, AST, ALT, ALP, GGT, CK 및 콜레스테롤.
5. 소변검사.
샘플 크기 측정
이것은 건강한 남성 피험자들에 2개의 다른 디스펜서들로부터 TBS-1을 투여한 후, 테스토스테론의 약동학 프로필을 비교하기 위한, 비교적 작은 제I상 PK 연구이므로, 실제 샘플크기계산은 수행하지 않는다.
피험자들
26명의 피험자들이 모집되었다
ㆍ2명의 피험자들은 계획문제로 인해 선별되지 않는다.
ㆍ1명의 피험자는 일반 진료의가 없므로 선별되지 않는다.
23명의 피험자들이 선별되었다
ㆍENT 이상으로 인해 3명 선별 실패
ㆍB형 간염 테스트에서 양성이므로 1명 선별 실패
ㆍC형 간염 테스트에서 양성이므로 1명 선별 실패
18명의 피험자들이 선별을 통과함
ㆍ12명의 피험자는 무작위 배정되어 연구를 완료하였다
ㆍ1명의 피험자는 동시발생 질병으로 인해 기준시점 방문전에 취소되었다
ㆍ5명의 피험자는 예비로 남겨뒀지만, 필요하지 않았다
무작위 배정후, 중단한 피험자는 없다.
효능 평가
수집된 데이터를 분석에 사용한다. 여기에서, 12시간의 3개의 PK 곡선들 각각이 생성되며, 한 곡선은 치료없는 것(기준시점), 및 한 곡선은 다회 용량 디스펜서 또는 주사기를 사용하여 TBS-1을 투여한 후의 곡선이다.
인구통계학적 특성
피험자 인구통계학 요소들은 하기 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
피험자 인구통계학 요소
치료 순응도의 측정
피험자가 비내용 겔을 스스로 투여한다. 모든 투여는 성공적이었다.
각 환자 데이터의 효능 결과 및 표 작성
도 15는 사건당 각 혈청 테스토스테론 농도를 나타내며(약물없는 기준시점, 다회 용량 디스펜서를 사용한 TBS-1 투여 및 주사기를 사용한 TBS-1 투여), 21:00 시 클록시간에 T=0이 일어난다. 도 14는 각각의 중간 테스토스테론 농도 대 치료에 의해 그룹핑된 시간을 나타낸다.
모든 피험자들은 정상 범위(24 시간 Cmean ≥ 300 ng/dL 및 ≤ 1050 ng/dL) 내에서 테스토스테론 농도를 가진다. 기준시점 곡선은 이른 아침에 최고 농도를 갖는 젊은 건강한 군집에서 기대되는 테스토스테론 농도에 있어서 생물학적 주기 변동을 분명하게 나타낸다.
투여되는 TBS-1의 용량 및 용량이 두 투여형태와 정확하게 동일하더라도, 도 14 및 15의 그래프는 약동학 프로필에 차이가 있음을 보여준다.
약동학 파라미터
사건마다, 하기 1차 약동학 파라미터들이 계산된다:
ㆍAUC0-12: 21:00에서 9:00시까지 각 사건에 대하여 혈청농도-시간 곡선하 면적(ng hr/dL)은 선형 트래피조이달 방법을 사용하여 계산된다.
ㆍCmean: 21:00에서 9:00시까지 각 사건 동안 평균 농도 (ng/dL)는 AUC_0-12 /12로서 계산된다.
ㆍCmax: 최대값은 각 사건 동안 관찰된 농도 (ng/dL) 이다.
ㆍCmin: 최소값은 각 사건 동안 관찰된 농도 (ng/dL) 이다.
ㆍtmax: Cmax가 관찰된 시간(hr).
표 5 내지 7은 치료가 투여되지 않을때 기준시점 방문 동안 내인성 테스토스테론에 대하여, 다회 용량 디스펜서를 사용하여 투여될 때 TBS-1에 대하여, 및 주사기를 사용하여 투여될 때 TBS-1에 대하여, 1차 약동학 파라미터를 하기에 요약한다.
테스토스테론, 기준시점, 치료없음
[표 5]
테스토스테론, 치료 없음
Figure 112021027229661-pat00023
AUC0-12　(ng*hr/dL) ; tmax(시간) ; Cmax, Cmin 및 Cmean　(ng/dL)
테스토스테론, TBS-1 다회 용량 디스펜서
[표 6]
테스토스테론, TBS-1 다회 용량 디스펜서
Figure 112021027229661-pat00024
AUC0-12　(ng*hr/dL) ; tmax(시간) ; Cmax, Cmin 및 Cmean　(ng/dL)
테스토스테론, TBS-1 주사기
[표 7]
테스토스테론, TBS-1 주사기
Figure 112021027229661-pat00025
AUC0-12　(ng*hr/dL) ; tmax(시간) ; Cmax, Cmin 및 Cmean　(ng/dL)
각 1차 약동학 파라미터들 목록은 표 7A에 포함되어 있다.
[표 7A]
효능 데이터
각 PK 파라미터
각 사건에 대하여 각 PK 파라미터 0-12시간
Figure 112021027229661-pat00026
mdd - 다회 용량 디스펜서
전체 테스토스테론 노출은 혈청 농도-시간 곡선하 평균 면적 (AUC0-12, ng·hr/dL)에 의해 평가되며, 내인성 농도 단독보다 디스펜서 또는 주사기를 사용한 TBS-1 투여후보다 높다(각각, 7484 및 7266, 대 4911ng*h/dL). 투여 방법들 사이에는, 평균 AUC0-12의 차이가 적다. 이 차이의 중요성은 하기에 분석된다
예상외로, 평균 Cmax는 주사기를 사용할때보다 디스펜서를 사용하여 투여한 후에 더 높다(각각, 1028 대 778.8 ng/dL). Tmax는 주사기 투여후보다 디스펜서를 사용한 투여후 곧 일어난다 (각각, 2.75 대 5.6 시간). 따라서, 다회 용량 디스펜서를 사용하여 투여한 후, 테스토스테론은 주사기를 사용할때보다 더 빠르게 흡수되는 것 같다. 상기 차이점의 중요성은 하기에 분석된다.
두 피험자들은 디스펜서에 의해 투여한지 단지 10시간 및 12시간후에 테스토스테론의 tmax에 도달한다. 3명의 피험자에서, tmax는 주사기에 의해 투여한지 10시간 및 12시간후이며, tmax는 다른 두 경우 5시간 및 6시간이다. 아마도, 내인성 테스토스테론 피크 변동은 외인성 테스토스테론 투여에 의해 야기된 농도를 초과한다. 따라서, 계산된 평균 tmax는 외인성 투여에 의해 야기된 피크가 내인성 피크를 초과할만큼 테스토스테론이 충분히 높이 투여될 때 더 빠르다.
유도된 약동학 파라미터
사건들로부터의 결과를 조합한 하기 유도된 약동학 파라미터들이 계산된다:
ㆍAUC0-12_drug: 처리(주사기 또는 디스펜서) 후, 및 비처리(기준시점 경우) 시에 AUC0-12 사이의 차이
ㆍCmax_drug: 처리(주사기 또는 디스펜서) 후 Cmax와 처리 부재시(기준시점 사건)에 tmax에서 관찰된 농도 사이의 차이
ㆍ비율 AUC0-12_drug: 디스펜서 및 주사기를 사용한 AUC0-12_drug 사이의 % 비율
ㆍ비율 Cmax_drug : 디스펜서 및 주사기를 사용한 Cmax_drug 사이의 % 비율
ㆍ비율 AUC0-12_drug의 로그의 평균 및 불확실성 (95%, 90% 및 80% 신뢰구간)
ㆍ비율 Cmax_drug의 로그의 평균 및 불확실성 (95%, 90% 및 80% 신뢰구간)
TBS-1를 사용한 테스토스테론 농도, 기준시점 공제됨
하기 표 8 및 9는 테스토스테론의 기준시점 농도를 공제한 후 상이한 TBS-1 전달 방법에 대한 AUC 및 Cmax를 나타낸다.
[표 8]
TBS-1 다회 용량 디스펜서를 사용한 테스토스테론 농도, 기준시점 공제됨
Figure 112021027229661-pat00027
[표 9]
테스토스테론 농도 TBS-1 주사기, 기준시점 공제됨
Figure 112021027229661-pat00028
주사기 비율에 대한 테스토스테론 농도 TBS-1 디스펜서
하기 표 10은 기준시점 테스토스테론 농도를 공제한 후, 디스펜서 또는 주사기에 의해 도달된 혈청 테스토스테론 농도의 비율을 나타낸다. 투여 형태들(주사기에 대한 디스펜서의 평균 비율, Cmax 2.057) 사이의 Cmax에는 분명하게 차이가 있지만, AUC는 비교가능하다(주사기에 대한 디스펜서의 평균 비율, AUC 1.12).
[표 10]
테스토스테론, 주사기에 대한 TBS-1 다회 용량 디스펜서의 비율
Figure 112021027229661-pat00029
하기 표 11은 95%, 90% 및 80% 신뢰구간으로, 기준시점 테스토스테론 농도를 공제한 후, 주사기에 대한, 다회 용량 디스펜서를 사용하여 투여할때 도달된 혈청 테스토스테론 농도의 비율의 로그를 나타낸다.
도 16에 도시된 바와 같이, 주사기에 의해 도달된 농도에 대한, 다회 용량 디스펜서에 의해 도달된 테스토스테론 농도의 로그 비율의 확률밀도를 플로트팅할때, 95% 신뢰구간내에서 AUC0-12 또는 Cmax 사이에 큰 차이가 없는 것으로 입증된다. Cmax에 대한 차이에 트렌드가 있다. 그러나, 연구가 2회의 편측 검정을 위해 진행되지 않으므로, 이 데이터는 AUC0-12　또는 Cmax,에 대한 90%의 신뢰구간 농도에서 생물학적 등가성을 확인하지 않는다.
[표 11]
상이한 신뢰구간들을 갖는 테스토스테론 TBS-1 로그 비율
Figure 112021027229661-pat00030
CI = 신뢰구간; log(0.8) = -0.22314; log(1.25) = 0.22314
중퇴자 또는 분실 데이터의 취급
연구 중에 중퇴하는 피험자는 없었다. 블라인드 데이터 리뷰는 데이터 지점을 제거하지 않았다.
노출 정도
약동학 결과는 테스토스테론에 대한 노출이 TBS-1 투여직후 매우 간단하게 정상범위의 상한보다 높음을 보여준다.
부작용들(AEs)
치료는 잘 관용된다. 전체적으로 12개의 부작용 보고가 있다. 세가지 부작용은 시험약을 첫째로 투여하기 전에 일어났으며, 따라서 관련없다. 인후염과 같은 가벼운 불만들의 4개 보고들은 불만들의 성질 및 투여후 시간경과를 고려할때 시험약에 의해 야기된 것 같지 않을 것으로 고려된다. 한 피험자는 시험약에 관한 것 같지 않은 위장 부작용들때문에 한 사건을 재스케줄링하고, 시험약 투여후 일수가 증상개시일이다. 증상들은 치료없이 해결된다.
나쁜 냄새 및 맛의 보고는 약물 투여와 분명하게 관련된 것으로 고려되는 유일한 불만들이다. 이러한 불만들은 가벼운 정도이며, 약물 조건보다 제품 특징인 것으로 고려될 수 있었다. 나쁜 냄새 및 맛 불만은 시험약의 불연속을 일으키지 않으며, 반복투여에 의해 감소한다.
부작용의 표시
부작용 목록은 표 12에 포함되어 있다.
[표 12]
Figure 112021027229661-pat00031
각주: mdd=다회 용량 디스펜서 M=손실 U=알려지지 않음
부작용 분석
모든 부작용들은 가벼운 것으로 고려되며, 일시적이다. 코 내성은 양호하다. 나쁜 냄새 또는 맛의 초기 불만들은 연구 불연속으로 인해 야기되지 않았다.
사망, 다른 심각한 부작용 및 다른 중요한 부작용들
사망, 심각한 부작용 또는 다른 중요한 부작용들은 없었다.
각 검사실 파라미터의 평가
시험자의 의견에 임상적으로 중요한 것으로 고려되는 비정상적 혈액학, 혈액 화학 또는 소변 검사실 결과들이 있다.
활력 징후 , 물리적 발견들 및 안전성 관련 다른 관찰들
시험자의 의견에서 임상적으로 중요한 것으로 고려되는 활력 징후, 신체 검사 또는 다른 관찰들의 비정상적인 발견들은 없었다.
안전성 결론
치료가 잘 관용되고, 코 내성이 양호하다. 모든 부작용들은 가벼운 것으로 고려되고, 일시적이다. 나쁜 냄새 또는 맛의 초기 불만들은 연구 중단을 야기하지 않았다.
고찰 및 종합 결론
본 연구는 다회 용량 디스펜서를 사용하여 투여된 TBS-1 테스토스테론 비내용 겔의 약동학 프로필을, 주사기를 사용한 TBS-1 전달의 프로필과 비교한다. 반복 투여에 의해 야기되는 잔재-효과들을 피하기 위해, 투여 순서는 임의로 한다. 첫번째 투여 전에, 기준시점 테스토스테론 프로필을 정하기 위해, 피험자는 혈액샘플링을 위한 유닛에 들어간다.
18세 내지 28세 범위의 모든 12명의 피험자들이 연구를 성공적으로 완료한다. 선별시에 평가되지 않아도, 모든 피험자들은 정상범위내 기준시점 테스토스테론 농도를 가진다. 치료는 잘 관용되고, 모든 보고된 부작용들은 일시적이고, 가벼운 것으로 고려된다. 나쁜 냄새 및 맛의 불만들도 보고되었지만, 이들은 반복투여에 의해 감소되고, 중단을 일으키지 않았다.
예상했던 바와 같이, 디스펜서 또는 주사기를 사용한 TBS-1 투여후 테스토스테론에 대한 전체 노출(혈청농도-시간 곡선하 평균면적(AUC0-12)에 의해 평가됨)은 내인성 농도를 초과한다. 두 투여방법들 사이의 평균 AUC0-12의 차이는 작다.
예상밖으로, 평균 Cmax는 주사기를 사용하여 투여할때보다 디스펜서에 의한 투여후에 매우 높았다. Tmax는 또한, 주사기를 사용한 후보다 디스펜서를 사용한 투여후에 더 빨랐다. 따라서, 테스토스테론 흡수는 주사기를 사용한 것보다 다회 용량 디스펜서에 의해 더욱 빠른 것으로 보이지만, 전체 흡수된 양은 비슷했다.
두 피험자들은 디스펜서에 의한 투여된지 단지 10 및 12시간 후에 테스토스테론의 tmax에 도달했다. 세 피험자에서 tmax는 주사후 10 및 12시간이고, 다른 두 피험자에서 tmax는 5 및 6시간이다. 아마도, 내인성 테스토스테론 피크 변동은 외인성 테스토스테론 투여에 의해 야기된 농도를 초과한다. 따라서, 계산된 평균 tmax는 외인성 투여에 의해 야기된 피크가 내인성 피크를 초과하기에 충분히 높이 테스토스테론이 투여될 때 더 빠를 수 있다.
주사기에 의해 도달된 농도에 대한, 다회 용량 디스펜서에 의해 도달된 테스토스테론 농도의 로그 비율의 확률 밀도를 플로트팅할때, 95% 신뢰구간내에서 AUC0-12 또는 Cmax에 대하여 큰 차이가 입증되지 않았다. Cmax에 대하여는 트렌드가 있다. 그러나, 이 데이터는 AUC0-12 또는 Cmax에 대하여 90% 신뢰구간에서 생물학적 동등성을 확인하지 않는다. 이 발견은 전달 팁의 이상적인 위치가 주사기보다 다회 용량 장치에 의해 더 쉽게 발견된다는 사실로 인해 야기될 수 있다.
또한, 실시예 6에 따르면 도 22 및 23를 참조한다.
하기 정보들은 실시예 5-7 및 도 22 및 23에 사용된 표 13에 있다.
[표 13]
Figure 112021027229661-pat00032
실시예 7
비내용 테스토스테론 겔, TBS-1 및 TBS-1A는 생식기능저하증을 치료하기 위한 호르몬 대체 치료법으로서 개발되었다. TBS-1/TBS-lA 겔은 생식기능저하증의 치료를 위한 기존의 치료법들 이상의 큰 안전성 및 효능을 제공할 것으로 믿어진다.
TBS-1/TBS-1A는 코 투여를 위한 테스토스테론의 획기적인 갈레노스 제형이다. TBS-1/TBS-1A 비내용 겔의 이점으로는 다른 테스토스테론 대체 치료법과 비교되는 감소된 활성성분의 양 및 다른 가족 구성원들에게 전달되지 않는 점이 포함된다.
테스토스테론 비내용 겔은 나보솔 또는 TBS-1(남성에서 생식기능저하증 치료용) 으로 언급된다.
시험용 약물, TBS-1 및 TBS-1A는, 테스토스테론의 비내용 제형이다.
테스토스테론의 화학적 조성은 288.42의 분자량을 갖는 C19H28O2이다. 테스토스테론은 안드로겐의 약물학적 분류에 속한다.
구조식
Figure 112021027229661-pat00033
[표 1]
Figure 112021027229661-pat00034
[표 2]
Figure 112021027229661-pat00035
테스토스테론 약물 물질에 대한 설명은 표 2.1.S.4.1-1에 나타나 있다.
[표 2.1.S.4.1-1]
테스토스테론 상세
Figure 112021027229661-pat00036
용기 밀폐 시스템 / 테스토스테론 USP
테스토스테론은 폴리에틸렌 백으로 디스펜스되고; 그후, 각 폴리에틸렌 백을 밀봉하고, 폴리에틸렌-알루미늄-라미네이트 백에 넣는다. 폴리에틸렌-알루미늄-라미네이트 백은 쉽게 조작할 수 없는 금속성 시일에 의해 밀폐된 파이버 드럼내에 전달된 플라스틱 용기에 넣는다.
안정성/ 테스토스테론 USP
테스토스테론 USP는 5년의 재검 기간을 가진다.
의약품 (TBS-1, 겔)
TBS-1 겔은 비내용 도포를 위한 가용화 테스토스테론을 함유하는 딕소트로픽 오일계 제형이다. 이 약품은 콤펜디알 활성 성분으로 조제된다: 피마자유, 올레오일 폴리옥시글리세리드 및 콜로이드성 이산화규소.
조성
본 임상시험에 투여되는 약품의 조성은 표 2.1.P.1-1에 제공된다.
[표 2.1.P.1-1]
성분, 정량, 품질표준 및 기능, 4.0% TBS-1: 주사기
Figure 112021027229661-pat00037
TBS-1 겔은 단위-용량 폴리프로필렌 주사기에 공급된다. 각 투여형태의 2개의 주사기들은 보호성 알루미늄 호일 파우치로 포장된다.
TBS-1/TBS-1A 겔에 사용된 테스토스테론은 백색 또는 약한 크림백색의 결정 또는 결정질 분말로 나타난다. 이것은 메테인올 및 에탄올에 자유롭게 가용성이며, 아세톤 및 아이소프로페인올에 가용성이고, n-헵테인에 불용성이다. 또한, 물에 불용성인 것으로 생각될 수도 있고(S20℃=2.41 x 10-2 g/L + 0.04 x 10-2　g/L) ; 그의 n-옥테인올/물 분배계수(HPLC에 의해 측정된 로그 P0w)는 2.84이다. 오일내 테스토스테론의 용해도는 아이소프로필미리스테이트에서 0.8%, 낙화생유에서 0.5%, 대두유에서 0.6%, 옥수수유에서 0.5%, 면실유에서 0.7% 및 피마자유에서 4% 이하인 것으로 측정된다.
테스토스테론은 제형내에 완전히 용해되기 때문에, 약물의 물리적인 특성은 약품 TBS-1/TBS-lA 겔의 성능에 영향을 미치지 않는다. 그러나, TBS-l/TBS-lA 겔의 제조능력은 테스토스테론의 입자크기에 의해 영향을 받는다. 50%≤25마이크론, 90%≤50마이크론의 입자 크기를 사용할때, 매트릭스내 약물의 용해도는 특히 바람직하다.
테스토스테론의 분자구조는 생리적 pH-범위에서 양성자화 또는 탈양성자화될 수 있는 작용기들을 함유하지 않는다. 그러므로, 테스토스테론은 1-14의 범위내에서 pKa 값을 갖지 않는 중성 분자로서 고려된다. 이것은 중성이기 때문에, 테스토스테론은 부형제와 호환가능하다.
TBS-1/TBS-1A 약품의 제형에 사용되는 부형제는 반-고형 투여형태에 사용되는 활성 성분이다. 이 성분들은 NF 및/또는 USP/Ph. Eur에 모노그래프되며(특정 모노그래프에 있는 디메틸 아이소소르비드를 제외함), FDA에 의해 발행된 인가약품을 위한 "활성성분" 목록에 모두 실려 있다.
피마자유 Ph. Eur./USP
TBS-1/TBS-1A 겔내 주요 부형제는 제형의 약 50 내지 65%인 피마자유이며, 테스토스테론에 대한 용매로서 제공한다. 약품 성능에 영향을 줄 수 있는 오일의 특성으로는: 약물을 용해할 수 있는 능력, 요구되는 겔화제의 양에 영향을 주는 점도, 환자 순응에 영향을 줄 수 있는 향/맛, 및 피부 자극할 잠재성이 있는 산/하이드록실/요오드/비누화 값이 포함된다. 테스토스테론의 용해도는 코 도포에 적당한 다른 용매들과 비교되는 피마자유에서 가장 높으며, 피카자유는 점막에 자극을 주지 않는다.
코 전달을 위해, 작은 용량이 도포된다. 코 도포를 위한 테스토스테론 반-고형 투여형태는 콧구멍당 100μl 당 활성 성분의 2.5 내지 5 mg의 용량을 필요로 할 것으로 기대된다. 테스토스테론의 수용액은 100μl 당 0.002mg만을 함유할 수 있는 반면, 이와 대조적으로 피마자유 용액은 100μl 당 약 4.5mg 이하를 함유할 수 있다.
올레오일 폴리옥시글리세리드 NF
올레오일 폴리옥시글리세리드는 또한, 라브라필 M 1944 CS, 행인유 PEG-6 에스터, 페글리콜-5-올레이트, 글리세리드와 폴리에틸렌 에스터의 혼합물로 언급된다. TBS-1 겔에 대한 용매로 사용되는 피마자유는 고정유이다. 상기 오일은 비휘발성 또는 확산성(정유 또는 액체 파라핀과 대조됨) 인 이점을 갖지만, 소수성인 단점을 가진다. 코 점막은 95-97% 물을 함유한다. 올레오일 폴리옥시글리세리드없이, 활성성분을 함유하는 피마자유는 점막 상에 비-상호작용층을 형성한다. 피마자유층과 점막 사이의 적당한 접촉을 얻기 위해, 친수성 올레오일 폴리옥시글리세리드가 제형에 첨가되어, 피마자유와 점액 사이의 에멀젼을 형성한다. 올레오일 폴리옥시글리세리드는 피마자유내 테스토스테론의 용해도를 약간 감소시키는 미미한 단점을 가진다.
올레오일 폴리옥시글리세리드는 도포에 따라, 약 3 내지 20% 범위의 농도에서 반-고형으로 사용된다. TBS-1 겔내 올레오일 폴리옥시글리세리드의 양은 담체 오일을 점막과 보다 잘 접촉하도록 충분히 높고, 담체 오일에 혼입될 수 있는 테스토스테론의 양에 최소의 영향을 주기에 충분히 낮다. TBS-1 겔내 올레오일 폴리옥시글리세리드의 바람직한 농도는 제형의 4%인 것으로 밝혀진다.
올레오일 폴리옥시글리세리드는 양호한 점막내성을 나타내고, 입증된 코 및 질 제조물에서 부형제로서 사용된다. 이 오일은 올리브유, 낙화생유, 유칼립톨, 니아울리 오일(niauli oil)과 같은 다른 부형제와 함께 비내용 스프레이/드롭에, 및 미네랄 오일 및 테포스(tefose) 63(PEG-6-32 스테아레이트 및 글리콜 스테아레이트)와 함께 질용 크림에 사용된다.
디에틸렌글리콜 에틸 에테르 (트랜스쿠톨 P) Ph. Eur./NF
오일계 TBS-1A 겔내 테스토스테론 용해도는 약 4.5%로 제한된다. 비강에 권장량의 겔이 약 150μL를 초과하지 않는 것이 바람직하므로, 전달되는 겔의 용량을 감소시키기 위해 테스토스테론의 용해도를 더 높은 농도로 증가시킬 필요가 있다.
한가지 가능성은 TBS-1A 제형에 계면활성제를 첨가하는 것이지만, 문헌은 점막 상의 높은 계면활성제 농도과 함께 내성 이슈를 보고한다.
디에틸렌글리콜 에틸 에테르는 단독으로 10% 이상의 테스토스테론을 용해할 수 있으며, 겔내 전체 테스토스테론 용해도를 증가시키기 위해 DMI와 함께 사용된다. 디에틸렌글리콜 에틸 에테르는 유럽, USA, 캐나다 및 여러 다른 국가들에서 인가된 많은 피부 제형에 사용된다.
디메틸 아이소소르비드 (DMI)
초정제 Arlasolve로 언급되기도 하는. 디메틸 아이소소르비드(DMI)는 또한 수퍼 용매이며, 12% 이상의 테스토스테론을 용해할 수 있다. 다른 부형제와 함께 사용되면, DMI는 적어도 약 8.0% 이하의 겔내 테스토스테론 농도를 허용한다.
DMI에 대한 안전성 프로필은 예를 들면, 호주 보건복지부에 의해 공개되어 있다:
http://www.nicnas.gov.au/search/cache.cgi?collection=nicnas-web&doc=http/www.nicnas.gov.au/publications/car/new/std/stdfullr/stdl000fr/stdl05 2fr.pdf.pan.txt
포비돈 Ph. Eur USP
포비돈 (콜리돈 K 또는 플라스돈 K)은 다양한 약학 투여형태를 위해 사용되는 비닐 폴리머이다. 포비돈은 결합제로서 기능하며, 스프레이의 필름 형성제, 및 포화 용액의 결정성장 억제형로서 기능한다. 포비돈은 TBS-1A 혼합물에서 일부분만 가용성이며, 그의 양은 제한된다.
코포비돈 Ph. Eur./USP
콜리돈 VA 64 또는 플라스돈 S 630으로 알려져 있는 코포비돈은 비닐 아세테이트와 파이롤리돈의 코폴리머이다. 코포비돈은 수십개의 경구 제형의 결합제로서 사용된다는 점에서 포비돈과 기능이 유사하며, 독일에서 인가된 국소 제형(에리트로마이신 진피용 또는 클로트리마졸 질용) 및 UK에서 인가된 항-여드름 크림에서 발견될 수도 있다.
코포비돈은 TBS-1A 혼합물내 포비돈보다 다소 더욱 가용성이며, 결정 성장에 있어서 그의 활성은 포비돈보다 다소 낮지만, 포비돈과 달리 코포비돈은 겔의 점도증가를 돕는다.
콜로이드성 이산화규소 NF
TBS-1/TBS-1A 겔내 오일은 겔-형성제, 콜로이드성 이산화규소에 의해 디크닝(thickening) 해진다. 이 화합물은 올레오겔을 디크닝하기위해 통상적으로 사용된다.
TBS-1/TBS-1A 겔을 위한 투여 형태는 액체가 아닌, 반-고형이다. 제형은 콜로이드성 이산화규소에 의해 디크닝해지며; 온도에 매우 의존하는 후자에 의해 얻어진 점도로서 고형 지방 대신에, Si02에 의해 얻은 점도는 온도에 의해 안정하다. 그리고, 콜로이드성 이산화규소는 겔의 딕소트로픽 특성에 기여하여, 콧구멍에 대한 약물 전달을 간소화한다.
콜로이드성 이산화규소는 일반적으로, 좌약과 같은 점막 용도의 부형제로서 잘 관용된 비활성 물질이다. 콜로이드성 이산화규소는 약 0.5 내지 10% 범위의 농도에서 상기 제조에 통상적으로 사용된다. TBS-1/TBS-1A 겔내 콜로이드성 이산화규소의 농도는 담체 오일로의 테스토스테론 혼합에 최소의 영향을 주는 농도 외에, 겔 형성을 달성하기 위해 충분히 높다.
하이드록시프로필 셀룰로스 Ph. Eur./USP (하이프롤로스(Hyprolose) )
하이드록시프로필 셀룰로스 (Klucel 또는 Nisso HPC)는 약품의 점도 제형로서 사용된 셀룰로스 유도체이다. 하이프롤로스는 동물의 코 경로를 통해 친수성 약물의 흡수를 개선 및 연장할 수 있다고 문헌에 인용되어 있다 (도파민).
다른 셀룰로스 유도체와 달리, 하이프롤로스는 많은 유기용매 또는 반-친수성 오일에 가용성이며, 따라서 TBS-1A에서 2차 디크닝 제형로서 사용될 수 있다. 상기 양쪽친화성 용매가 실리카와 오일 사이의 수소결합을 감소시키는 것으로 믿어지므로, 하이프롤로스는 TBS-1A에 DMI로서 첨가되며, 트랜스쿠톨은 이산화규소의 겔화 효능을 감소시킨다.
의약품 (TBS-1, 겔)
본 발명의 약품, TBS1 및 TBS-1A 겔은, 4.0% w/w TBS-1A 겔의 125 μl(5.0 mg) 및 8.0% w/w TBS-1A 겔의 62.5μl (5.0 mg)에 4.0% w/w TBS-1 겔의 125 μl (5.0 mg)의 전달을 비교하기 위한 단계 I 임상 시험을 위해 제안된 비내용 겔내 테스토스테론의 제형이다.
코 전달을 위한 도전들로는:
(1) 폐 투여보다 큰 입자에 대한 조건들 (즉, > 10 μm인 입자들만 기도에 들어가는 것을 막기에 충분히 무겁다) ;
(2) 농도는 투여될 수 있는 적은 용량으로 인해 더 높아야 함;
(3) 부착부위에서 치료제가 신속하게 청소됨으로써 흡수에 사용가능한 시간이 단축됨;
(4) 국소 조직 과민증에 대하여 잠재적임; 및
(5) 약물 전달 프로필을 변경시킬 수 있는 제형 조작 가능성을 제한함.
문헌내 보고들은 비내용 약물 전달의 한계점들을 극복하기 위한 여러 전략들을 요약하고 있지만, 많은 경우, 문제의 물리화학적 및/또는 약동학 특성들로 인해 그 전략들을 채택할 수 없다.
1차-패스 대사로 인해, 엔도크린 화합물의 생체피드백 및 개인간 변산도 투여는 다소 어려울 수 있다. 남성에서 자연적인 테스토스테론 분비는 1일당 5 내지 10mg이다. 생식기능저하증을 치료하기 위해, 테스토스테론의 경구 용량은 1일당 300 내지 400 mg이며, 테스토스테론의 경피 용량은 24.3 mg (패치에 의함) 또는 50 내지 150 mg (겔에 의함) 이며, 버컬 용량은 60 mg이다.
TBS-l/TBS-lA에 대하여, 현재 인가된 테스토스테론-함유 투여형태를 통해 투여되는 양보다 매우 낮은 용량당 테스토스테론의 정량이 선택된다. 초기 용량은 코 전달을 위해 조제된 다른 경구투여 약물들에 대해 사용된 용량을 고려하여 선택된다. 각 콧구멍에 140 μL내 약 5.6mg 테스토스테론을 전달하는 4% 테스토스테론-함유 제형이 평가된다. 이 4% 제형 및 4.5% 테스토스테론-함유 제형은 표 2.1.P.2.2.1-1에 나타낸 투여 요법 당 단계 II 임상 시험에 추가로 사용된다.
[표 2.1.P.2.2.1-1]
제II상 임상연구에 사용된 TBS-1 제형
Figure 112021027229661-pat00038
제안된 임상 연구는 알루미늄 호일로 밀봉한 HDPE 주사기에 포장된, 4.0% w/w TBS-1 겔의 125 μl (5.0 mg)을 4.0% w/w TBS-1A 겔의 125 μl (5.0 mg) 및 8.0% w/w TBS- 1A 겔의 62.5μl (5.0 mg)과 비교한다.
수성 제형(제형 1)
테스토스테론의 코전달 제형을 개발하기 위한 첫번째 접근은 순수하게 수성 생성물을 생성하는 것이다. 초기에 개발된 테스토스테론의 미세결정질 현탁액의 제형("제형 1"이라고 함)은 표 2.1.P.2.2.1-2에 기록되어 있다.
[표 2.1.P.2.2.1-2]
제형 1의 조성
Figure 112021027229661-pat00039
* 아비셀 RC 591 (FMC)은 미세결정질 셀룰로스와 카복시메틸 셀룰로스 나트륨의 혼합물임.
제형 1은 코에 테스토스테론을 방부제-무첨가로 도포하는 장치에 채워진다. 장치를 각 작동하면 코 작동기로부터 테스토스테론 5.6 mg을 전달한다. 제형 1을 사용하여, 개념입증연구가 생식기능저하증 남성에게 진행되며; 이 연구는 5명의 피험자에서 공개 라벨, 다회 용량, 평행의, 용량-범위 연구이다.
전체적으로, 24시간 이상의 정류화 테스토스테론 농도를 유지하기 위해, 허용불가한 제형 1을 사용하여 6회 이하의 코 도포가 필요하다. 그러므로, 제품을 재배하기로 결정한다. 높은 막투과성 및 혈장으로부터 테스토스테론의 짧은 제거 반감기는 특별한 도전들을 제시한다. 이 도전들을 극복하기 위해, 비수성계 제형이 분석된다.
오일계 제형 (제형 2A-D) = TBS-1
테스토스테론의 순수한 오일계 제형이 개발된다. 개념입증연구에서 제형 1에 의해 평가된 콧구멍 용량 당 5.6 mg에 의해 비교적 높은 Cmax　값이 생성된다. 그러므로, 오일 제형로부터 Cmax를 더 낮추기 위해, 테스토스테론의 정량 오일계 제형에 대해 낮아진다.
제형이 각 용기에 채워진다. 일차 시험 연구소 규모 배치(배치 번호 100304)를 유리 바이알에 채운다. 예비 배치를 제조한 후, 비-임상적, 안정성 및 임상적 배치들을 블로우-필-시일(blow-fill-seal) 기술을 사용하여 LDPE 포장에 포장된다. 이 시험을 위한 임상 제품은 주사기 캡을 갖춘 주사기로 포장될 것이다.
제형 2A
제형 2A내 테스토스테론의 정량은 3.5%로 표적된다. 정확한 제형은 표 2.1.P.2.2.1-3에 목록되어 있다. 제형 2A는 1개의 시험관내 및 2개의 생체내 예비 안전성 연구에 사용된다.
제형 2B
제형 2B내 테스토스테론의 정량은 피마자유의 양을 조절함에 따라 3.5%에서 3.2%로 감소된다. 정확한 제형은 표 2.1.P.2.2.1-3에 목록되어 있다. 제형 2B는 유럽에서 동물의 3개월 안전성 연구 및 2개의 임상 연구에 사용된다(즉, 단계 I 24-hr 운동 및 단계 II 용량 범위 연구).
제형 2C
제형 2C내 테스토스테론의 정량은 피마자유의 양을 조절함에 따라 3.5%에서 4.0%로 증가된다. 정확한 제형은 표 2.1.P.2.2.1-3에 목록되어 있다. 제형 2C는 제II상 임상 연구에 사용된다.
제형 2D
제형 2D내 테스토스테론의 정량은 피마자유의 양을 조절함에 따라 3.5%에서 4.5%로 증가된다. 정확한 제형은 표 2.1.P.2.2.1-3에 목록되어 있다. 제형 2D는 제II상 임상 연구에 사용된다.
[표 2.1.P.2.2.1-3]
오일계 시험 제형 (TBS-1 제형)
Figure 112021027229661-pat00040
오일계 제형 (제형 3) = TBS-1 A
비강의 권장용량이 150㎕임에 따라, 150 μL 이상의 용량으로 TBS-1을 투여한 후 테스토스테론의 흡수를 나타내는 인간 생체내 데이터는 불규칙하다. 4.5% 오일계 TBS-1 제형은 현재 그의 최대 용해도에 있으며, 5.5mg/투여 동안의 용량에 대해 사용될 수 없다.
TBS-1 제형은 트로프 프로필로 급속한 피크를 나타낸다. 소량의 폴리머를 첨가함으로써 제품을 재조제하여, 생체내 테스토스테론의 반감기 제거를 가능하게 증가시켜서, 트로프 프로필로 피크를 최소화한다. 테스토스테론 용해 및 겔 형성에 기초한 제형은 표 2.1.P.2.2.1-4에 목록되어 있다.
[표 2.1.P.2.2.1-4]
오일계 시험 제형
Figure 112021027229661-pat00041
과잉공급량 (TBS-1, 겔)
제형에 과잉공급량이 첨가되지 않는다.
물리하학적 및 생물학적 특성들 (TBS-1, 겔)
약품의 성능을 위한 관련 파라미터는 점도이다. 점도는 비점막과 접촉시에 비강내에 겔의 유지를 용이하게 하기 때문에 중요하다.
제조공정 개발 (TBS-1, 겔)
TBS-1의 1개의 예비 배치 (Batch No. 100304), 4개의 파일로트 규모 배치들 (Batch No.ED 187, ED 188, ED 189 및 ED 014) 및 3개의 상업용 규모 배치들 (Batch 9256, 0823 및 0743)을 제조하였다.
전체적으로, 제조공정은 직선 방향이며, 복잡하지 않다. 각 성분들을 혼합하고, 본 임상시험을 위한 임상물질을 위해 주사기에 충전한다.
용기 밀폐 시스템 (TBS-1, 겔)
TBS-1/TBS-1A 겔은 단위-용량 폴리프로필렌 주사기에 공급된다. 주사기는 전달되는 필 용량 및 용량의 일관성을 변화시킴으로써, TBS-1에 대한 임상 물질들의 1차 포장으로 사용되어 왔다. 주사기 몸체는 폴리프로필렌으로 성형되며, 플런저는 폴리에틸렌으로 성형되며, 캡은 HDPE이다. 상기 주사기들은 멸균 및 비멸균 용액, 액체 및 겔을 낮은 용량으로 전달하도록 설계 및 제조된다. 환경(즉, 먼지, 빛, 습도 및 산소에 노출) 으로부터 더욱 보호하기 위해, 주사기를 호일-라미네이트 오버랩 파우치에 패킹한다.
주사기 및 캡은 임상 셋팅에 사용하기 위해 설계되며, EU 의료장치 규칙 93/42/EEC(1994.6.14) 및 보정서의 조건들을 만족시킨다. 본 용기 밀폐는 임상 프로그램의 상기 부분에서 사용하기 위해서일 뿐이므로, 주사기 및 주사기 성분에 대한 추가 연구는 실행되지 않을 것이다.
추출가능한 용량 연구는 투여후 주사기내에 보유된 겔의 양을 측정하기 위해 수행되었다. 주사기 필 정량과는 관계없이, 겔 23μg이 주사기내에 보유된다.
미생물 속성들 (TBS-1, 겔)
"Container Closure Systems for packaging Human Drugs and Biologies", III F.2. (May 1999)의 안내에 따라, 제품은 국소약품(Topical Drug Product) 으로 분류되며, 배치 방출의 안전성 이유로, 코에 사용하기 위한 비-멸균 투여형태를 위한 Ph. Eur. 5.1.4 / 2.6.12와 연관된 USP <61>에 따른 미생물한도시험(Microbial Limit Test) 이 하기 기준을 적용하면서 수행된다:
TAMC (전체 호기성 미생물 카운트) < 102　CFU/g
TYMC (전체 효모 및 몰드 카운트) < 101　CFU/g
슈도모나스 아우레지노사 0/g
스타필로코커스 아우레우스 0/g
적합성 (TBS-1, 겔)
약물은 희석제, 다른 약품 또는 투여 장치와 함께 투여되지 않으며, 따라서 적합성 연구는 수행되지 않았다.
제조 (TBS-1, 겔)
배치 제형 (TBS-1, 겔)
벌크 가공된 제품의 1개의 배치, 4.0% TBS-1은 제시된 임상시험을 위해 제조되었다. 배치 제형은 표 2.1.P.3.2-1에 개시되어 있다.
[표 2.1.P.3.2-1]
250 kg 배치 크기의 배치 제형 4.0% TBS-1
Figure 112021027229661-pat00042
제조 공정 및 제조 대조군의 설명(TBS-1, 겔)
임살시험 물질은 도 19에 도시된 바와 같이 하기 공정에 따라 제조된다.
제조 동안 제조과정의 개요
제조공정 대조군은 인커밍 조사 및 약품의 포장에 약물 및 부형제가 방출되는 것으로부터, 제품의 전체 제조공정을 포함한다.
제조공정의 설명
성분 혼합 - 벌크 겔
프로펠러 혼합기에 의해 테스토스테론 전체 량을 피마자유 25.0kg과 5분간 혼합하여, 예비-혼합물을 제조한다.
남은 피마자유 양에 예비-혼합물을 첨가하고, 10분간 혼합하여 테스토스테론을 완전히 용해하여 혼합물 I을 제조한다. 제품온도를 전체 혼합공정 동안 50℃ 이하에서 유지한다.
올레오일 폴리옥시글리세리드를 50℃로 미리 가열하고, 혼합물 I에 첨가한다. 제품온도를 50℃ 이하로 유지하면서, 10분간 혼합한다. 이는 혼합물 II라고 확인한다.
혼합물 II에 콜로이드성 이산화규소를 첨가하고, 제품온도를 50℃ 이하에서 유지하면서 10분간 혼합하여, 혼합물 III을 제조한다. 이 단계후에, 테스토스테론 모두 용해되고, 겔이 균질한지 육안 체크를 진행한다. 용액이 맑고 용해되지 않은 테스토스테론이 남아있지 않다면, 냉각 및 배출단계를 개시한다. 용해되지 않은 테스토스테론이 남아있는 경우에는, 제품온도를 50℃ 이하로 유지하면서 겔을 10분 더 혼합하고, 육안 체크를 반복한다.
혼합을 완료했을때, 겔을 교반하고, 제품온도를 30℃ 이하로 냉각시킨다. 그후, 제품을 스테인레스 스틸 드럼으로 배출하고, 분석적 분석을 위해 벌크 겔 샘플을 넣는다.
충전 및 포장 - 임상 공급
대조군 검사실에 의해 최종 겔 혼합물을 방출한 후, 주사기에 예정된 용량을 채우고, 주사기 캡을 적용하여, 충전 및 포장 공정을 실시한다. 두 주사기들을 호일 파우치에 포장한다.
멸균 홀딩 탱크로부터 꺼낸 겔을 피펫을 사용하여 주사기에 채운다. 주사기를 채우고, 주사기 캡을 적용한 후, 피펫 팁은 폐기한다. 각 주사기는 각각 라벨링한다.
라벨 적용후, 두 주사기들을 예정된 호일 파우치에 포장하고, 파우치를 밀봉시킨다. 각 파우치를 라벨링한다.
방출
포장제품을 검역하여 보관하고, 최종 가공제품을 제어하기 위해 품질대조군 검사실에 샘플을 제출한다.
가공제품의 대조군은 명세서내 모든 파라미터들을 포함한다. 모든 파라미터들은 방출 특징에 따라야 한다. 품질 대조군을 합격시킨후, 제품 TBS-1 겔이 방출된다.
명세서 (TBS-1, 겔)
TBS-1 겔내 모든 부형제들은 개요 부형제들이다. 모든 개요 부형제들은 Ph. Eur/USP 모노그래프에 따라 시험된다.
[표 2.1.P.4.1-1]
부형제 및 품질 표준
Figure 112021027229661-pat00043
사람 또는 동물 기원의 부형제 (TBS-1, 겔)
TBS-1 겔내 어떤 부형제들도 사람 또는 동물 기원이 아니다.
명세서(들) (TBS-1, 겔)
TBS-1 벌크 겔을 배치 방출에 대한 하기 설명로 시험된다.
[표 2.1.P.5.1-1]
TBS-1 벌크 겔에 대한 상세
Figure 112021027229661-pat00044
TBS-1 RC4-17β-하이드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온 (델타-6-테스토스테론) ; EP 불순물 I
TBS-1 RC5-17α-하이드록시안드로스트-4-엔-3-온 (에피테스토스테론) ; EP 불순물 C
TBS-1 겔은 단위용량 주사기 또는 다회 용량 디스펜서에 포장되고, 배치 방출을 위한 하기 설명에 시험된다.
[표 2.1.P.5.1-2]
단위 용량 주사기에 포장된 TBS-1 겔에 대한 상세
Figure 112021027229661-pat00045
TBS-1 RC4-17β-하이드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온 (델타-6-테스토스테론) ; EP 불순물 I
TBS-1 RC5-17α-하이드록시안드로스트-4-엔-3-온 (에피테스토스테론) ; EP 불순물 C
분석 과정 (TBS-1, 겔)
약품, UV 및 HPLC 방법에서 테스토스테론을 확인하는데 2가지 독립적인 과정들을 사용한다.
UV-방법
UV에 의한 확인은 다이오드 배열 검출기(DAD)를 갖춘 HPLC를 사용한 분석 방법에서 측정한다.
샘플용액의 uv 스펙트럼이 표준용액의 uv 스펙트럼에 해당한다면, 조건들이 충족된다.
관련 화합물 - HPLC 결정
최종 제품내 관련 화합물 불순물 C/에피테스토스테론 및 불순물 I/△-6-테스토스테론을 HPLC 뿐만 아니라 알려지지 않은 불순물에 의해 분석한다.
관련 화합물 방법을 위한 크로마토그래피 조건의 요약
Figure 112021027229661-pat00046
분석 요약
관련 화합물 방법에 대한 크로마토그래피 조건의 요약
Figure 112021027229661-pat00047
TBS-l/TBS-lA의 점도 측정은 회전 점도측정기를 사용하여 수행된다.
결과는 모든 샘플 점도들의 평균이다.
전달된 약물 균일도 (Ph Eur. 2.9.40)
이 방법은 최종 제품의 전달된 용량 균일도를 측정하기 위한 과정을 설명한다. 전달된 용량 균일도는 Ph. Eur. 2.9.40에 따라 수행된다.
미생물 한도 (USP <61> 및 Ph. Eur. 2.6.12 및 2.6.13)
미생물 한도 시험은 USP <61> 및 Ph. Eur 2.6.12 및 2.6.13에 따라 수행된다.
배치 분석 (TBS-1, 겔)
TBS-1의 1개의 예비 배치(Batch No. 100304), 4개의 파일로트 규모 배치들(Batch No.ED 187, ED 188, ED 189 및 ED 014) 및 3개의 상업용 규모 (Batch 9256, 0823 및 0743) 배치들을 제조하였다. TBS-1 배치들의 설명은 표 2.1.P.5.4-1 및 표 2.1.P.5.4-2에 되어 있다.
[표 2.1.P.5.4-1]
TBS-1 배치의 설명
Figure 112021027229661-pat00048
[표 2.1.P.5.4-2]
TBS-1 배치의 설명
Figure 112021027229661-pat00049
배치 0823, 벌크 4.0% 테스토스테론 겔을 방출하고, 단위용량 주사기에 채웠다 (Batch 0942). 벌크 겔 상의 방출 데이터는 표 2.1. P.5.4-3에, 최종 제품(배치들 0942) 상의 방출 데이터는 표 2.1.P.5.4-4에 나타나 있다.
[표 2.1.P.5.4-3]
배치 분석 - 배치 0823 벌크 겔
Figure 112021027229661-pat00050
[표 2.1.P.5.4-4]
배치 분석 - 배치들 0942 가공 제품
Figure 112021027229661-pat00051
n.p.: 수행되지 않음.
각주: 전달된 용량 균일도는 배치 9042가 방출된 후 시험 파라미터로서 부가된다.
불순물의 특징화 (TBS-1, 겔)
테스토스테론 CoA마다, TBS-1에 대한 테스토스테론 약물 물질내에 존재하는 5개의 잠재적인 확인된 불순물들: 안드로스텐디온 (Ph. Eur. 불순물 A), 안드로스텐디온 메틸 에놀 에터 (Ph. Eur. 불순물 J), 델타-4-안드로스텐디올 (Ph. Eur. 불순물 D), 델타-6-테스토스테론 (Ph. Eur. 불순물 I) 및 에피테스토스테론 (Ph. Eur. 불순물 C, 주요 불순물) 이 있다.
테스토스테론의 합성경로로부터의 불순물; 그들의 양은 가공제품내 보관중에 변하지 않아야 한다고 믿어진다.
초기 제품 개발 동안, 불순물 A, D, I 및 C가 분석된다. 불순물 A, 안드로스텐디온, 및 불순물 D, 델타-4-안드로스텐디올은 출발물질이므로 배치방출 시험에서부터 떨어졌으며, 출발물질의 유도체는 각각 30-개월 기간 및 이후 스트레스 연구(광안정성 및 온도 순환성) 동안 안정한 상태로 있었다. 불순물 J, 안드로스텐디온 메틸렌올에터, 출발물질 안드로스텐디온의 유도체는 가공 약품에 대하여 시험되지 않으며, 약품내에 "비-특정" 불순물들에 의해 포함된다.
제조공정으로부터의 분해된 생성물 또는 불순물들은 "미확인 불순물"이라고 명시하며, 가공 제품내 NMT 0.2%로 한정한다.
외관
허용기준: 연황색 겔
확인
가공 제품내 활성 성분의 적당한 확인은 HPLC 보유시간에 의한 방출 및 반갑기에서 및 UV에 의한 방출에서 수행된다.
관련 화합물
허용 기준:
에피테스토스테론 (불순물 C) ≤ 0.5%
△-6-테스토스테론 (불순물 I) ≤ 0.2%
단일 불순물 ≤ 0.2%
총 불순물 ≤ 1.0%
이유:
테스토스테론의 최대 1일 용량은 33 mg이다.
ICH Q3B(R)에 따라, 하기 한계치들이 사용가능하다:
보고 한계치는 0.1%이다.
확인 한계치는 0.2%이며, 이는 테스토스테론의 33mg의 최대 1일 용량에 근거하여, 계산된 2mg 1일 섭취량보다 낮다.
자격 임계치는 0.5%이며, 이는 테스토스테론 33mg의 최대 1일 용량에 기초하여 계산된 1일 섭취량 200μg보다 낮다
불순물 I(TBS-1 RC4)에 대한 한계는 0.2%이며, ICH Q3B 자격 임계치보다 타이트하다. 불순물 C (TBS-1 RC5)에 대한 한계는 0.5%이며, 200 μg 1일 섭취량보다 낮다.
분석
허용 기준: 95.0 - 105.0%
이 분석의 목적은 투여당 의도된 용량에 기초하여, 신원을 확인하고, 그람당 테스토스테론 함량을 측정하는 것이다.
방출시에, 분석(라벨 클레임의 + 5%) 범위.
용량 균일도
허용기준: Ph. Eur.2.9.40에 따름.
미생물 한도
허용 기준: Ph. Eur./USP에 따름
미생물 시험 및 허용기준은 ICH 및 Ph. Eur. 권장사항 5.1.4 / 2.6.12., 2.6.13에 기초하여, 전체 효모 및 몰드에 대하여, 전체 호기성 미생물 카운트, 스타필로코커스 아에루스 및 슈도모나스 아에루지노사를 정립하였다.
참조 표준 또는 물질 (TBS-1, 겔)
약품을 시험하기 위해, 출원인은 일반적으로 USP 또는 Ph. Eur. 참조표준을 사용하고/사용되었다. 이 경우, 제조사 또는 전문 연구실에 의해 제공되는/제공된 해당 화합물을 사용할 수 있는 공식 표준이 없다/없었다.
표 2.1. P.6.1은 사용된 참조 표준의 목록이다.
[표 2.1.P.6-1]
참조 표준
Figure 112021027229661-pat00052
용기 밀폐 시스템 (TBS-1, 겔)
임상시험용 1차 포장은 단위-용량 주사기가 될 것이다.
단위 용량 주사기
단위 용량 주사기는 주사기 캡으로 닫히는 주사기로 구성된다. 상기 주사기들을 위한 2차 포장은 적당하게 라벨링된 알루미늄 호일 파우치로 이루어진다.
주사기 및 주사기 캡
주사기는 2개의 요소들, 주사기 몸체 및 플런저로 구성된다. 몸체는 폴리프로필렌으로 성형된다. 플런저는 폴리에틸렌으로 성형된다.
주사기 캡은 HDPE로 제조될 수 있다.
알루미늄 파우치
추가의 보호요소에 대하여, 2개의 주사기들은 알루미늄 호일 파우치로 구성된 포장내에 포함된다. 두 주사기들은 알루미늄 호일 파우치에 포장되고, 각 파우치는 밀봉된다.
파우치는 a) 폴리에스터 12마이크론, b) 알루미늄 12마이크론 및 c) 폴리에틸렌 75마이크론의 플렉시블 3-층-호일-라미네이트로 구성된다. 이는 Floeter Flexibles GmbH에 의해 제조되며, 상품명 "CLIMAPAC II 12-12-75"로 공급된다.
안정성 (TBS-1, 겔)
TBS-1 배치에 대한 안정성 연구가 수행된다.
[표 2.1.P.8.1-1]
TBS-1의 지지체에서 진행된 안정성 연구
Figure 112021027229661-pat00053
전체적으로, 본 섹션에서 제공된 안정성 데이터는 조절된 실온 조건[즉, 25℃ (77°F) ; 가동역 15-30℃ (59-86°F) ]에서 보관된 TBS-1에 대한 24개월 "사용기한" 기간을 지지하기 위해 마무리된다. 데이터는 또한, 약품을 위한 특별 보관조건들이 필요하지 않음을 보여준다. 포장 구성은 빛으로부터 약품을 보호하기에 적당하며, 약품은 온도 순환성 스트레스에 노출후 물리적으로 분해 또는 변화하지 않는다.
조절된 실온 조건[즉, 25℃ (77°F) ; 가동역 15-30℃ (59-86°F) ]에서 보관할때, 임상 공급사들은 시험 지속 및 사용가능한 데이터를 반영하기 위해 1년 재-시험 기간을 적용한다.
안정성 데이터[TBS-1, 겔]
본 섹션에서, 상업용 크기 벌크 배치 9256, 0743 및 0823, 및 가공제품 로트 9445, 9446, 9447 및 0943에 대한 안정성 데이터 표가 제공된다.
6개월 실제 시간 안정성 프로그램은 상업용 규모 벌크(Batch 9256) 에서 진행된다. 36개월 실제시간 및 6개월 가속된 안정성 프로그램은 1ml 주사기에 포장된 배치 9256의 3개의 다른 용량에서 지속된다: Batch 9445 4.0 mg (3.2% 겔), Batch 9446 5.5 mg (3.2% 겔), Batch 9447 7.0 mg (3.2% 겔).
6개월 실제 시간 안정성 프로그램은 4.5% 겔 및 4.0% 겔 상에서 진행중이다. 36개월 실제시간 및 6개월 가속된 안정성 프로그램은 Batch 0943 (1ml 주사기에 채워진 벌크 Batch 0743) 에서 진행중이다.
[표 2.1. P.8.3-1]
1ml 주사기에 채운 상업용 규모 벌크 TBS-1 겔 및 가공제품에 대한 안정성 스케줄
Figure 112021027229661-pat00054
[표 2.1. P.8.3-2]
주위 온도에서 보관된, 2009년 7월 제조된 안정성 데이터 TBS-1 배치 9256(3.2% 벌크 겔)
Figure 112021027229661-pat00055
[표 2.1.P.8.3-3]
안정성 데이터 4.0mg TBS-1 배치 9445 (3.2% 겔) 1ml 주사기(25±2℃, 60±5% RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00056
[표 2.1.P.8.3-4]
안정성 데이터 4.0 mg TBS-1 배치 9445 (3.2 % 겔) 1 ml 주사기, (40 ± 2℃, 75 ± 5 % RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00057
[표 2.1.P.8.3-5]
안정성 데이터 5.5 mg TBS-1 배치 9446 (3.2 % 겔) 1 ml 주사기 (25 ± 2℃, 60 ± 5 % RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00058
[표 2.1.P.8.3-6]
안정성 데이터 5.5 mg TBS-1 Batch 9446 (3.2 % 겔) 1 ml 주사기 (40 ± 2℃, 75 ± 5 % RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00059
[표 2.1.P.8.3-7]
안정성 데이터 7.0 mg TBS-1 배치 9447 (3.2 % 겔) 1 ml 주사기 (25 ± 2℃, 60 ± 5 % RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00060
[표 2.1.P.8.3-8]
안정성 데이터 7.0 mg TBS-1 배치 9447 (3.2 % 겔) 1 ml 주사기 (40 ± 2℃, 75 ± 5 % RH., 수평)
Figure 112021027229661-pat00061
[표 2.1.P.8.3-9]
안정성 데이터 5.6 mg TBS-1 배치 0943 (4.5% 겔) 1 ml 주사기
(25 ± 2℃, 60 ± 5 % RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00062
[표 2.1.P.8.3-10]
안정성 데이터 5.6 mg TBS-1 배치 0943 (4.5% 겔) 1 ml 주사기 (40 ± 2℃, 75 ± 5 % RH, 수평)
Figure 112021027229661-pat00063
[표 2.1.P.8.3-11]
안정성 데이터 TBS-1 배치 0743 (4.5 % 겔) 주위 온도에서 보관된 벌크
Figure 112021027229661-pat00064
[표 2.1.P.8.3-12]
안정성 데이터 TBS-1 배치 0823 (4.0% 겔) 주위온도에서 보관된 벌크
Figure 112021027229661-pat00065
의약품 (TBS-1A, 겔)
TBS-1A 겔은 비내용 용도를 위한 가용화 테스토스테론을 함유하는 점성의 및 딕소트로픽 오일계 제형이다. 이 약품은 피마자유, 디메틸 아이소소르비드, 디에틸렌글리콜 에틸 에테르, 콜로이드성 이산화규소, 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 셀룰로스로 조제된다.
TBS-1A 겔의 2개의 다른 용량은 본 임상시험에 투여될 것이다: 4% w/w 및 8% w/w. 투여후 주사기내에 보유된 겔을 확인하기 위해, 각 주사기에 과잉량을 첨가한다. 이 과잉량은 주사기내 겔의 용량과 무관하게 23μl에서 일정하게 남아있다.
조성
본 임상연구에서 투여되는 약품의 조성은 표 2.1.P.1-1 - 2.1.P.1.1-3에 제공된다.
[표 2.1. P.1-1]
성분, 정량, 품질표준 및 기능, 4.0% TBS-1A
Figure 112021027229661-pat00066
[표 2.1.P.1-2]
성분, 정량, 품질표준 및 기능, 4.0% TBS-1A (대체)
Figure 112021027229661-pat00067
[표 2.1.P.1-3]
성분, 정량, 품질표준 및 기능, 8.0% TBS-1A
Figure 112021027229661-pat00068
용기
TBS-1A 겔은 단위-용량 폴리프로필렌 주사기에 공급된다. 각 용량의 2개의 주사기들을 보호 알루미늄 호일 파우치에 포장된다.
의약품 (TBS-1A, 겔)
제조공정개발 (TBS-1A, 겔)
4% TBS-1A (Batch No. IMP 11001), 4% (대체) TBS-1A (Batch No. IMP 11002) 및 8% TBS-1A (Batch No. IMP 11003)의 한 배치를 제조하였다.
전체적으로 제조공정은 전진방향이며, 복잡하지 않다. 각 성분들은 혼합된 후, 본 임상시험을 위한 임상물질로 주사기에 충전된다.
배치 제형(TBS-1A, 겔)
벌크 가공제품, 4%, 4% (대체) 및 8% TBS-1A의 배치를 제안된 임상 시험을 위해 제조한다. 배치 제형은 표 2.1.P.3.2-1에 나타나 있다.
[표 2.1.P.3.2-1]
1,500 g 배치 크기에서, 4% and 8% TBS-1A, 및 1,000 g 배치 크기에서 4.% TBS-1A (대체물)에 대한 배치 제형
Figure 112021027229661-pat00069
제조방법 및 공정 대조군 (TBS-1A, 겔)의 설명
임상시험 물질은 도 20a 및 20b에 도시된 바와 같이, 하기 공정에 따라 제조된다.
제조공정의 설명
성분혼합 - 벌크 겔
예비혼합 단계 1은 디메틸 아이소소르비드 및 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르를 프로펠러 혼합기에 의해 혼합하여 제조된다.
예비혼합 단계 II는 완전히 용해될 때까지 예비혼합물 I에 포비돈 및 코포비돈을 첨가하여 제조된다. 제품 온도는 전체 혼합공정 동안 50℃ 이하에서 유지된다.
예비혼합 단계 III는 냉각된 (30 - 35℃) 예비혼합물 II에 하이드록시프로필 셀룰로스를 천천히 첨가하여 제조된다. 용액이 완전히 맑아질 때까지 혼합하고, 40-50℃의 온도에서 유지한다.
일단 예비혼합 단계 III이 맑아지면, 프로펠러 혼합기 상에 셋팅을 조정하고, 테스토스테론 미분화 분말을 첨가한다. 모든 테스토스테론이 용해될 때까지 혼합하고, 40 - 50℃의 온도에서 유지한다. 이는 활성 혼합물로 확인된다
적당한 크기의 스테인레스 스틸 용기에 피마자유를 첨가하고, 40-50℃로 가열한다. 프로펠러 혼합기를 피마자유에 넣고, 활성 혼합물을 천천히 첨가한다. 맑은 용액이 형성될 때까지 혼합한다. 활성 혼합물을 40℃로 냉각하고, 콜로이드성 이산화규소를 천천히 첨가한다. 완전히 용해되어, 용액에 기포가 잡히지 않을때까지 혼합하고, 그 혼합물을 30℃로 냉각한다. 그 후, 벌크 겔을 스테인레스 스틸 드럼으로 배출하고, 벌크 겔 샘플을 분석적인 분석을 위해 취한다.
충전 및 포장 - 임상 공급물
대조군 검사실에 의해 벌크 겔을 방출한 후, 주사기에 예정된 용량을 채우고,주사기 캡을 적용하여, 충전을 및 포장 공정을 실시한다. 2개의 주사기들을 호일 파우치로 포장한다.
멸균 홀딩 탱크(sterile holding tank) 로부터 채취한 겔을, 피펫을 사용하여 주사기에 채운다. 피펫의 팁은 주사기를 채우고 주사기 캡을 적용한 후 폐기한다. 각 주사기는 개별적으로 라벨링한다.
라벨을 적용한 후, 2개의 주사기들을 미리-형성된 호일 파우치에 포장하고, 파우치를 밀봉한다. 각 파우치를 라벨링한다.
부형제의 조절 (TBS-1A, 겔)
TBS-1A 겔 내 모든 부형제들은 Croda USA에 의해 제조된, 디메틸 아이소소르비드를 제외한, 개요 부형제들이다. 모든 개요 부형제들은 해당하는 Ph. Eur./USP 모노그래프에 따라 시험된다.
[표 2.1.P.4.1-1]
부형제 및 설명
Figure 112021027229661-pat00070
디메틸 아이소소르비드
디메틸 아이소소르비드는 기타 약품에서 일반적이다. Trimel BioPharma는 제조사의 Croda USA 분석방법에 따라 디메틸 아이소소르비드상에서 하기 방출시험을 진행한다. 데이터는 제조사의 분석증명서에 대조된다.
[표 2.1.P.4.1-2]
디메틸 아이소소르비드에 대한 설명
Figure 112021027229661-pat00071
TBS-1A 겔 내 어떤 부형제도 인간 또는 동물 기원이 아니다.
배치 분석(TBS-1, 겔)
4% TBS-1A (배치 No. IMP 11001), 4% TBS-1A (대체) (배치 No. IMP 11002) 및 8% TBS-1A (배치 No. IMP 11003)의 한 배치가 제조되었다. TBS-1A 배치의 설명은 표 2.1.P.5.4-1에 설명되어 있다.
[표 2.1.P.5.4-1]
TBS-1A 배치의 설명
Figure 112021027229661-pat00072
벌크 겔 상의 방출 데이터는 표 2.1. P.5.4-2에 개시되어 있다.
[표 2.1.P.5.4-2]
배치 분석 - 배치 11001, 11002, 11003
Figure 112021027229661-pat00073
BRT - 보고 임계값 이하 0.1%
안정성 (TBS-1A, 겔)
출원인은 실제 시간 및 가속화 조건에서 벌크 TBS-1A 상에서 6개월 안정성 연구를 수행한다. 벌크 겔은 Trimel BioPharma에서 유리병에 보관될 것이다. 안정성 연구 프로토콜은 표 2.1.P.8.1-1에 나타내고, 벌크 안정성 프로그램을 위한 시험 파라미터 및 허용기준은 표 2.1.P.8.1-2에 나타나 있다.
[표 2.1.P.8.1-1]
4% 및 8% TBS-1A 벌크에 대한 안정성 연구 프로토콜
Figure 112021027229661-pat00074
W = 시험이 수행되거나, 또는 초기 방출 데이터가 사용 및 확인될 수 있음
X = 외관, 점도, 관련 화합물, 분석 및 미생물 한도
[표 2.1.P.8.1-2]
TBS-1A 벌크 겔의 안정성 연구 시험 변수 및 해당 허용 기준
Figure 112021027229661-pat00075
안정성 데이터 [TBS-1A, 겔]
출원인은 안정성 데이터를 사용가능하도록 제공한다.
비-임상 약물학, 약동학 및 독성학
고용량 테스토스테론 비내용 겔 (TBS-1), 배치 100304 및 EI 014의 파일럿 규모 생성물은 표 2.2.1-1에 따른 독성학 연구에 사용된다.
[표 2.2.1-1]
독성 연구에 사용된 시험 물질들의 요약
Figure 112021027229661-pat00076
가공제품내 불순물 안드로스테네디온, 에피테스토스테론 및 △-6-테스토스테론 뿐만 아니라 알려지지 않은 불순물들은 HPLC에 의해 분석하였다. 불순물 △4-안드로스텐디올 (안드로스트-4-엔-3β,17β-디올, Ph. Eur. 불순물 D)은 GC/MS에 의해 측정한다. 표 2.2.1-2는 독성학 연구에 사용된 시험 물질에서 발견되는 불순물들을 나타낸다. 불순물 프로필은 배치 100304에서 측정되지 않았다.
[표 2.2.1-2]
배치 EI 014의 불순물 프로필
Figure 112021027229661-pat00077
데이터 패키지의 통합평가
본 섹션에 대하여, 2010년 8월자 시험자 자료집 버전 5를 참조한다.
시행된 연구 및 참고문헌 목록
하기 비-임상 연구들은 임상시험의뢰자가 시행하였다. 이의 상세 내역 및 다른 당사자가 발표한 연구들의 상세내역은 2010년 8월자 시험자 자료집, 버전 5에 게재되어 있다.
Figure 112021027229661-pat00078
테스토스테론의 문헌 리뷰에 따라, 수많은 약물학, 약동학, 및 독성학 연구가 테스토스테론에 대해 수행되어 왔고, 2010년 8월자 시험자 자료집, 버전 1에 요약되어 있다.
GLP 진술 및 생물분석방법
Conforma에서 수행된 모든 독성학 연구는 양호한 검사실 규준에 따라 진행된다. GLP 진술(들)은 부록에서 발견될 수 있다. 테스토스테론, DHT 및 에스트라디올을 정량화하는 생물분석방법을 입증하였다.
참고문헌
Study of HET-CAM of "Nasobol" (study report 208040403), 2004
Local tolerance, single application of "Nasobol" (study report 208040401) plus histopathology report (analysis number 208040401), 2004
Local tolerance, multiple application of "Nasobol" during 2 weeks (study report 208040402) plus histopathology report (analysis number 208040402), 2004
Repeat-dose toxicity study of "Nasobol" (study number 227120417), 2005
임상 약동학
생식기능저하증 남성 연구에 대한 비내용 TBS-1 투여의 공래 라벨, 무작위 배정, 균형, 3가지 치료, 평행 설계, 약동학 연구 (제II상, 프로토콜 ID 번호: TBS-1 -2010-01)
연구 TBS-1-2010-01은 생식기능저하증 남성에서 4.0% 및 4.5% TBS-1의 효능 및 관용성을 검사하였다. 본 연구에서, 나소볼-01-2009에서 연구된 것과 균등한 용량을 위해 감소된 용량에서 높은 농도의 TBS-1이 평가된다. 최고의 b.i.d.용량은 나소볼-01-2009 연구의 최고 용량, 각각 27.0 mg 및 28.0 mg와 유사하지만, 소량이다. 그리고, 이 연구는 하기 설명한 바와 같이 t.i.d. 투여를 평가하였다.
연구 TBS-1-2010-01에서 용량 및 투여 요법은 하기에 설명되어 있다:
ㆍ치료 A: 10.0 mg TBS-1 (4.0%) t.i.d. at 2100, 0700 및 1300 시간; 총 1일 용량 30.0 mg
ㆍ치료 B: 13.5 mg TBS-1 (4.5%) b.i.d. at 2100 및 0700 시간; 총 1일 용량 27.0 mg
ㆍ치료 C: 11.25 mg TBS-1 (4.5%) t.i.d. at 2100, 0700 및 1300 시간; 총 1일 용량 33.75 mg
평균 혈청 테스토스테론 약동학 프로필 결과는 표 2.3.1.1-1에 요약되어 있다.
[표 2.3.1.1-1]
치료군 및 평균 혈청 테스토스테론 PK 파라미터들
Figure 112021027229661-pat00079
연구 TBS-1-2010-01에서 모든 치료군들로부터 얻은 결과들은 정상 범위, 24시간 Cavg 값 > 300ng/dL 및 < 1050 ng/dL에서 전체 평균 총 T 농도 (Cavg)의 효능에 대한 기준을 만족시킨다.
생식기능저하증 남성에서 테스토스테론 대체 치료법을 위한 비내용 테스토스테론 생성물, 나소볼의 효능 및 내성 (제II상, 프로토콜 ID 번호: 나소볼-01-2009)
연구 나소볼-01-2009는 생식기능저하증 남성의 TBS-1(3.2%)의 효능 및 내성을 검사한다. 효능은 테스토스테론 약동학 프로필에 의해 측정된다. 모든 피험자들이 하기 용량의 TBS-1 및 활성 대조군을 각각 7일간 투여받는 계획을 4주기 크로스 오버이다.
ㆍ8.0 mg TBS-1 (3.2%) b.i.d. at 0700 및 2100 시간; 총 1일 용량 16.0 mg
ㆍ11.0 mg TBS-1 (3.2%) b.i.d. at 0700 및 2100 시간; 총 1일 용량 22.0 mg
ㆍ14.0 mg TBS-1 (3.2%) b.i.d. at 0700 및 2100 시간; 총 1일 용량 28.0 mg ㆍ5.0 mg Androderm® Patch at 2100 시간
TBS-1의 3개의 다른 강도들을 달성하기 위해, 3.2% TBS-1 겔은 8mg 용량에 대하여 콧구멍당 123.9 mg, 11mg 용량에 대하여 콧구멍당 170.1 mg, 및 14 mg 용량에 대하여 콧구멍당 217 mg로 채운다. 본 연구에서, 14.0 mg TBS-1 b.i.d.를 받은 피험자들의 52%는 참조범위내 Cavg 테스토스테론 혈청값을 달성한다. 11.0 mg b.i.d. 및 8.0 mg b.i.d. 투여후, Cavg 값은 각각 피험자들의 36.5% 및 49.1%로 참조범위내에 있다. 14.0 mg 및 11.0 mg 용량은 테스토스테론 전체 Cavg > 300 ng/dL을 성공적으로 만족시킨다.
14 연속일 동안 생식기능저하성 남성에게 투여되는 코 투여용 TBS-1 겔에 대하여 진행된 다회-용량, 1개 기간, 3개 군, 평행-그룹, 공개, 무작위 배정 용량 소견 연구(제II상, 프로토콜 ID 번호: TST-DF-02-MA T/05)
테스토스테론 (및 DHT)의 약동학 프로필은 3개의 다른 용량 스케줄의 TBS-1의 비내용 투여후, 그리고, 초기 치료를 위한 최적의 스케줄을 알아내기 위해 측정된다. 이 연구는 1명의 성인 생식기능저하성 남성에 대한 공개 라벨, 3개-군 평행 그룹, 다회-용량 약동학 연구로서 설계되어 있다.
환자들은 하기 투여 계획에 따라 치료된다:
스케줄 A: 7.6 mg 테스토스테론 b.i.d. (8:00 h, 14:00 h)
스케줄 B: 7.6 mg 테스토스테론 b.i.d. (8:00 h, 20:00 h)
스케줄 C: 7.6 mg 테스토스테론 t.i.d. (8:00 h, 14:00 h, 20:00 h)
트로프 농도는 초기 낮은 (거의 거세한) 테스토스테론 농도로부터 200 내지 400ng/dl의 새로운 안정한 상태에 도달할때까지 처음 2일 동안 급속하게 높아진다. 평균 안정한 상태 농도의 평균은 3개의 모든 처리군내에서 생리학적 범위내에 남아있지만, 그룹 C(t.i.d.) 에서만 95% CI가 생리학적 범위내에 전체 있었다. 모든 3 그룹에서, 각 환자들(각 그룹내 1명의 환자만)의 Cmax　는 정상 범위의 상한을 약간 초과했지만, 이것은 짧게 지속했다.
상기 결과들은 b.i.d. 요법 및 투여당 증가된 테스토스테론 용량이 전체 24시간 동안 혈청 테스토스테론 농도를, 생리학적 범위의 하한이상에서 유지하는 것이 바람직함을 보여준다.
2.3.1.4 24-h 생식기능저하증 남성의 테스토스테론 7.6 mg, 15.2 mg 및 22.8 mg의 단일 용량을 코 투여한 후, 테스토스테론의 24-h 약동학(단계 II, 프로토콜 ID 번호: TST-PKP-01 -MAT/04)
테스토스테론(및 DHT)의 약동학 프로필은 8명의 생식기능저하증 남성에서 TBS-1을 비내용으로 투여한 후 측정된다. 각 피험자는 3개의 다른 용량: 테스토스테론 7.6, 15.2 및 22.8 mg을, 용량 사이의 7일 워시-아웃 기간에 의해 받았다. 테스토스테론의 과생리적 농도가 상기 용량에 따라서 도달되었는지의 여부를 측정하기 위해 안전상 이유로 조사된다.
테스토스테론은 TBS-1의 다른 용량을 비내용으로 투여한 후 잘 흡수된다. 최대 혈청 농도는 비강으로부터 신속한 흡수를 가리키는, (겔 및 패치와 같은 경피 투여로부터 알려진 상기 기간보다 매우 단축된) 투여후 대략 1 내지 2시간에 도달한다. 테스토스테론은 약 10시간의 반감기를 갖는 혈청으로부터 청소된다. DHT의 농도는 관찰기간 동안 낮은 상태로 있으며, 반감기 범위는 20-23시간이었다. 도 21는 다른 용량의 TBS-1의 투여후, 테스토스테론 및 DHT의 평균 농도-시간 곡선을 나타낸다.
인간 노출
테스토스테론은 남성의 생식기능저하증을 치료하기 위한 호르몬 대체 치료법으로 보여진다. 테스토스테론을 투여하기 위해 현재 사용가능한 옵션들은 구강, 버컬, 주사, 이식, 및 경피이다. HMA 홈페이지 및 다른 저자 데이터베이스에 따르면, 하기 테스토스테론-함유 의약품들이 EU에서 현재 인가된 조직적 치료법이다:
Testopatch® (MRP를 통해 9개의 EU 국가에서 인가됨), Andropatch® (UK에서 인가됨, 2002)
경피 겔, 예를 들면 Androgel®, Testim®, Testogel® (MRP를 통해 15개의 EU 국가에서 인가됨)
주사, 예를 들면 Nebido® (MRP를 통해 17개의 EU 국가에서 인가됨), Reandron® (다른 상품명으로, MRP를 통해 8개의 EU 국가에서 인가됨).
캡슐, 버컬정, 예를 들면 Andriol® (DE에서 인가됨, 1979) Striant® (MRP를 통해 약 17개의 EU 국가에서 인가됨).
지금까지, 100명 이상의 남성들이 TBS-1에 노출되었다. 어떤 심각한 부작용도 보고되지 않았다. AE 때문에 어떤 피험자들도 TBS-1 시험용 의약품을 중단하지 않았다. 보고된 부작용들은 가볍거나 심각성이 적은 것으로 분류된다. 각 시험으로부터의 부작용들은 하기에 요약된다.
연구 제목: 비내용 TBS-1을 생식기능저하증 남성에게 투여하는, 공개 라벨, 무작위 배정 균형, 3가지 치료, 평행 설계, 약동학 연구(제II상, 프로토콜 ID 번호: TBS-1 -2010-01)
22명 (22)의 생식기능저하증 남성을 TBS-1에 노출시켯다. 3개의 용량 농도가 모두 피험자에게 잘 관용되었다. 연구 중에 사망한 사람도, SAE를 경험한 사람도 없었다. 여덟(8) 개의 부작용들이 본 연구에 나타났다. 2개의 부작용들은 가능한 관련성인 것으로 분류되고, 여섯(6) 개는 시험약과 무관한 것으로 분류되었다. 모든 부작용들은 가볍거나 보통 정도의 심각성을 가?병?. 피험자들 중 AE 때문에 치료를 중단한 사람도 없었다. DHT 및 에스트라디올의 약동학 프로필은 TBS-1 투여에 따라 적당한 증가를 나타낸다. 혈청 DHT 및 에스트라디올의 증가는 모두 각각 혈청 DHT 및 에스트라디올에 대한 참고범위내에서 잘 유지되며, 치료 중단후 기초수준으로 복귀했다. 물리적 및 코 검사, 활력 징후 및 임상 시험 평가는 연구치료와 관련된 추가의 임상적으로 중요한 발견들을 나타내지 않았다.
연구 제목: 생식기능저하증 남성에서 테스토스테론 대체 치료법을 위한 비내용 테스토스테론 제품인 나소볼의 효능 및 내성 (제II상, 프로토콜 ID 번호: 나소볼-01-2009)
본 연구에서 (나소볼-01-2009), 57명 (57)의 생식기능저하증 남성들을 테스토스테론 비내용 겔에 노출시켰다. 연구 중 사망한 사람도, 심각한 AE들 또는 본 연구에서 AE들로 인해 중단한 사람도 없었다. 대다수의 보고된 AE들은 강도가 가벼웠다. 대부분의 AE들은 시험약과 무관한 것으로 고려된다. 전체 56개의 AE들이 보고되었다; 46개는 가벼운 것으로 고려되며, 그중 22개는 시험약과 관련있다. 10개(10)의 AE들은 보통인 것으로 고려되며, 그중 2개만 연구치료와 관련있다.
연구 제목: 연속 14일 동안 생식기능저하증 남성에게 투여된 코 도포용 TBS-1 겔에 대해 시행된 다회-용량, 1가지 기간, 3개군, 평행-그룹, 무작위 배정 용량 소견 연구 (제II상, 프로토콜 ID 번호: TST-DF-02-MAT/05)
21명의 (21) 생식기능저하증 남성에게 TBS-1을 노출시켰다. 연구 중에 사망한 사람도 어떤 SAE를 경험한 피험자도 없었다. 36개(36) 개의 부작용들이 본 연구에서 나타났다. 모든 부작용들이 시험약과 관련 없거나 없는 것 같으며, 가벼운 것에서 보통인 심각성을 가졌다. 어떤 피험자도 AE때문에 치료를 중단하지 않았다. DHT의 약동학 프로필은 DHT의 평균 정상상태 농도가 생리학적 범위의 상한(85 ng/dl)을 초과하지 않음을 나타내며, 이는 DHT 농도 증가로 인한 안전성 문제가 없음을 보여준다.
연구 제목: 생식기능저하증 남성에게 7.6 mg, 15.2 mg 및 22.8 mg의 단일 용량의 테스토스테론을 코 투여한 후, 테스토스테론의 24-h 약동학 (제II상, 프로토콜 ID 번호: TST-PKP-01 -MAT/04)
8명 (8)의 생식기능저하증 남성에게 TBS-1의 단일 용량을 노출시켰다. 연구 중에 사망한 사람도 어떤 SAE들을 경험한 피험자도 없었다. 1명의 환자에서 2개의 부작용(열 및 메스꺼움) 이 있었지만, TBS-1 발생과 관련 없었다(환자가 제1 투여후 연구로부터 제외됨). AE들 중 어떤 것도 시험약관련성이 없었다.
실시예 8
Uplc 정량화 방법에 의해, 변형된 프란츠 세포를 사용한 테스토스테론 겔로부터 테스토스테론의 시험관내 방출률의 측정(0.15%, 0.6%, 4.0%, 4.5% WAV)
1.0 목적
이 분석방법은 방출률을 사용한 제품들을 서로 비교할 뿐만 아니라, 테스토스테론 겔로부터 테스토스테론의 시험관내 방출률 (0.15%, 0.6%, 4.0%, 4.5% w/w)을 측정하기 위해 사용될 것이다. 방출률 비교 연구는 부록 I로부터 하기 과정에 의해 수행될 수 있다.
2.0 안전성 예방책
관련 MSDS를 읽어야 한다. 적당한 개인 보호가 되어야 하며, 물질들을 취급할때 적당한 환기가 유지되어야 한다. 관련 검사실 과정에 따라, 사용한 모든 물질들은 폐기한다.
3.0 물질들 및 장비
3.1 장비
FDC-6 경피 확산 세포 드라이브 콘솔, Logan Instruments Corp.
TUV 또는 PDA 검출기를 갖는 UPLC 시스템 및 데이터 습득 시스템
UPLC 컬럼, Acquity BEH C18, 1.7 ㎛, VanGuard 프리-컬럼 BEH C18을 갖춘 50 mm x 2.1 mm 컬럼, 1.7 ㎛, 5 mm x 2.1 mm
온도조절장치, VTC 200, FDC 히터
FDC-6 자석 교반기
0.1 mg을 정확하게 칭량할 수 있는, 분석용 밸런스
필터, 0.45 ㎛, 90 mm 나일론 막 필터
듀라포어(Durapore) HVLP, 0.45 μm 공극 크기, 직경 25mm, HVLP02500,
밀리포어(Millipore)
Class A 부피측정용 유리기구
마이크로피펫
다른 표준 검사실 여러가지 종류 유리제품 및 장비들
3.2 물질들
테스토스테론 관련 표준, USP
에탄올 무수물, HPLC 등급 또는 장비
아세토니트릴 (ACN)
정제수
4.0 과정 하이라이트
4.1 프란츠 확산 세포 시스템
고리 두께: 3.2mm
테플론 고리의 오리피스 직경: 15mm
프란츠 세포의 오리피스 직경: 15mm
표면적: 1.7671 cm2
확산매질: 에탄올 : 물 = 50 : 50 (제조에 대한 섹션 4.4 참조)
온도 (℃) : 37℃+0.5℃
교반 속도: 600 rpm
막의 예비-침지: >30min
중간 용량: 12mL
분취량: 0.5mL, 매질 교체
배출된 분취 횟수: 6
샘플링 시간 (분) : 60, 120, 180, 240, 300 및 360
4.2 크로마토그래피 조건
장비: TUV 또는 PDA 검출기를 갖춘 ACQUITY UPLC 시스템
UPLC 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, VanGuard 프리-컬럼 BEH C18을 갖춘 50 mm x 2.1 mm 컬럼, 1.7 ㎛, 5 mm x 2.1 mm
컬럼 온도: 30℃+5℃
유동상 A: 50%
유동상 B: 50%
검출기 파장: UV at 254 nm
주사 용량: 2 μL
유속: 0.3 mL/min
진행 시간: 3 분
강한 세척: 80% ACN
약한 세척: 50% ACN
밀봉 세척: 50% ACN
4.3 용액 제조
4.3.1 유동상:
유동상 A: 100% ACN
유동상 B: 물
4.3.2 강한 세척액 (80% ACN)
강한 세척액 lOOOmL를 제조하기 위해, 800mL ACN 및 200mL H20를 적당한 용기내에서 혼합한다. 필요에 따라 제조물 용량을 비례해서 조정한다.
4.4.3 약한 세척액 (50% ACN)
약한 세척액 lOOOmL를 제조하기 위해, 500mL ACN 및 500mL H2O를 적당한 용기내에서 혼합한다. 필요에 따라 제조물 용량을 비례해서 조정한다.
4.3.4 밀봉 세척액 (50% ACN)
밀봉 세척액 lOOOmL를 제조하기 위해, 500mL ACN 및 500mL H2O를 적당한 용기내에서 혼합한다. 필요에 따라 제조물 용량을 비례해서 조정한다.
4.4 확산 매질의 제조
(에탄올 : 물 = 50 : 50)
확산 매질 1000 mL를 제조하기 위해, 무수 에탄올 500mL를 적당한 용기에 ?ケ璲?, 정제수 500mL를 첨가하여, 잘 혼합한다. 0.45μm 나일론 막필터를 통해 여과하고, 초음파처리한다. 이 제조는 필요에 따라 규모조정될 수 있다.
4.5 희석제 제조
희석제에 따라 다른 매질을 사용한다.
4.6 표준 용액의 제조
4.6.1 테스토스테론 표준 스톡 용액 1의 제조
lOOmL 용량 플라스크에 대략 20mg의 테스토스테론 참조표준을 정확하게 칭량한다. 약 70mL의 희석제를 첨가한다. 5분 초음파처리하여 용해한다. 희석제에 의해 용량희석하고, 잘 혼합한다. 이 스톡 1 용액은 약 200μg/mL 테스토스테론의 농도를 가진다.
4.6.2 테스토스테론 표준 스톡 용액 2의 제조
섹션 4.6.1을 참조한다.
4.6.3 테스토스테론 작업 표준 용액의 제조
테스토스테론 샘플을 다포인트 선형성 표준에 대하여 정량화할 것이다. 표 1에 정해준 농도로 테스토스테론 표준 스톡 용액 1로부터 6개의 보정 표준을 제조할 것이다.
특정량의 테스토스테론 표준 용액을 각 특정 용량 플라스크에 옮기고, 희석제에 의한 용량으로 제조한다. 잘 혼합한다.
각주: 필요에 따라 비례해서 큰 용량으로 제조한다.
작업 표준 용액은 주변 온도 및 냉장시에 10일간 안정하다 (~4 C).
Figure 112021027229661-pat00080
*최대시험농도는 652.3 μg/mL (9.0% 겔 제형) 이며, 방법개발연구에서 얻어짐 (Reference LNB-10-056 페이지 68).
4.6.4 테스토스테론 체크 표준용액의 제조
3농도의 체크 표준용액이 진행 중 정확성 및 정밀성을 모니터하기 위해 사용될 것이다. 체크 표준 용액이 표 2에 정해진 농도로 표준 스톡 용액2로부터 제조될 것이다.
특정 용량의 테스토스테론 표준 용액을 각 특정 용량 플라스크에 옮기고, 희석제에 의해 용량으로 제조한다. 잘 혼합한다.
[표 2]
체크 표준 용액의 제조
Figure 112021027229661-pat00081
4.7 샘플 용액의 제조
4.7.1 막 제조
선택된 막을 확산 매질에 적어도 30분 동안 담구고, 결함에 대하여 체크하고, 결함을 갖는 막은 폐기한다.
4.7.2 시험관내 방출 프란츠 세포 방법
확산 매질을 프란츠 세포로 옮기고, 기포를 조심스럽게 제거하고, 프란츠 세포 위에 이전에 담군 막을 놓고, Kim 와이프(wipe)를 사용하여 막 위의 과량의 매질을 제거하고, 막 상부에 고리를 놓는다. 샘플 표면을 부드럽게 하기 위해 스패튤러를 사용하여, 고리 중앙에 겔 샘플을 고리 높이와 같아질 때까지 첨가한다. 유리 위에 고리 커버를 놓고, 조인다.
매질 농도를 체크하고, 그것을 필요하다면 샘플링 포트 마크 위치에 놓는다. 샘플 0.5 mL를 60, 120, 180, 240, 300, 및 360분 시간 지점에 배출하고, 매질을 마크 위치로 대체시킨다.
샘플 희석
0.15% 및 0.6% w/w 겔 제형을 위해, 희석없는 프란츠 세포로부터의 샘플 용액을 주입한다. 4.0 % 및 4.5% w/w 겔 제형을 위해, 주입하기 전에 샘플들을 희석한다. 마이크로피펫을 사용하여 0.2ml의 샘플용액을 UPLC 바이알에 옮기고; 1ml의 희석제를 첨가하고, 혼합한다.
각주: 샘플 용액은 주변 온도 및 냉장시에 2일간 안정하다 (~4 C).
4.8 주사 과정
하기와 같이 주사 순서를 정한다:
희석제를 적어도 1회 주사함(확산 매질)
작업 표준 STD-4를 6회 연속 주사함
테스토스테론 작업 표준 용액 STD-1 내지 STD-6을 각각 1회 주사함
체크 표준 세트 (CSTD-1 내지 CSTD-3)를 샘플 순서의 처음, 중간 및 끝에 주사함(각 진행에 3세트, 총 9회 주사함)
체크 표준들 사이에 시험 샘플들을 균일하게 퍼뜨림
4.9 시스템 적합성
4.9.1 희석제 (확산매질)
시스템을 깨끗하고 안정하게 하기 위해, 희석제를 순서 처음에 적어도 1회 주사한다. 테스토스테론으로부터 희석제까지 보유시간에 큰 방해 피크가 없어야 한다.
4.9.2 주사 재생력
테스토스테론 작업 표준용액 STD-4는 6회 연속하여 주사된다. 6회 복제 주사로부터 테스토스테론의 피크 면적의 %RSD를 계산한다:
(여기에서, Ai는 피크 면적으로 표현되는 각 값들이며, stdA는 각 피크 면적값의 평균이며, n은 주사 횟수이며, 6이다)
STD-4의 6회 복제 주사로부터 테스토스테론 피크의 보유 시간의 %RSD를 계산한다.
4.9.3 기타 요소(Tailing Factor)
테스토스테론에 대한 USP 기타 요소가 계산될 것이며, 보고서에 포함될 것이다. 하기 식으로부터 USP 기타 요소(T)를 계산한다,
(여기에서, WO.05는 기준시점으로부터 피크 높이의 5%에서 피크 폭이며, ｆ는 기준시점으로부터 피크 높이의 지점 5%에서 측정된 피크의 피크 최대로부터 앞 가장자리까지의 거리이다)
4.9.5 보유 시간 (RT)
STD-4의 6회 연속주사로부터 테스토스테론의 평균 보유시간(RT) 이 보고서에 포함될 것이다.
4.9.6 이론 단수 (N)
ABC를 위한 컬럼당 이론 단수는 USP 및 EP에 따라 계산될 것이며, 보고서에 포함될 것이다.
컬럼(N) 당 USP/EP 이론단수를 계산한다,
(여기에서, t는 피크의 보유시간이며, Wh/2는 피크 높이의 절반에서 피크 폭이다)
허용 기준
1. 작업표준용액 STD-4의 6회 복제 주사 동안의 피크면적의 %RSD 및 보유시간은 2.0% 이하이어야 한다.
2. 작업표준용액 STD-4의 6회 복제 주사에서 테스토스테론 피크를 위한 테일링 요소는 2 이하여야 한다.
3. 작업표준용액 STD-4의 6회 복제 주사에서 테스토스테론 피크의 이론단수(N)는 NLT 1,000이어야 한다.
5.2 보정 곡선 및 허용 기준
주사된 모든 STD에 의해 보정곡선을 플로트한다(총 6지점). 선형회귀곡선을 위한 칭량된(1/x) 함수는 하기 조건들을 만족시키도록 적용되어야 한다. 선형회귀를 사용하여, 베스트 핏, y=mx+b(여기에서, x는 농도이며, y는 반응임)의 라인을 결정한다. 상관계수(r), 기울기 및 y-절편을 계산한다.
각 표준주사의 반응요소(농도에 대한 면적 비율) 및 반응요소들의 RSD를 계산한다. 반응요소들의 전체 RSD(n=6)은 NMT 10.0%이어야 한다.
곡선의 상관계수(r)는 NLT 0.98이어야 한다.
y-절편을 STD-1의 피크면적과 비교한다. y-절편은 STD-1 피크 반응의 20% 이하이어야 한다.
5.3 체크 표준 및 허용 기준
분석 정확성은 체크 표준 정확성에 의해 입증된다.
보정곡선에 의해 체크 표준농도를 계산하고, 그 농도를 이론농도와 비교한다.
CSTD-1의 복귀율(%)은 90.0% 내지 110.0%내에 있어야 한다.
CSTD-2 및 CSTD-3의 복귀율(%)은 98.0% 내지 102.0%내에 있어야 한다.
상기 기준을 만족시키지 못하는 9개의 체크 표준 중 2개는, 2개의 실패한 체크 표준이 같은 농도농도에 있지 않는 경우 허용가능하다.
6.0 결과의 계산 및 보고
6.1 각 시간지점에서 테스토스테론 농도의 계산
확산 단계로부터 샘플내 테스토스테론의 농도를 계산한다.
식 1에서와 같은 보정 곡선은 표준농도(μg/mL) 대 대응 표준 피크면적을 플로트팅하여 Empower 2 소프트웨어에 의해 형성된다.
Y = AX + B (식 1)
이 식은 각 시간지점에서 샘플내 테스토스테론 농도(μg/mL)를 계산하기 위해 사용된다.
각주: 적용가능한 샘플희석요소 6을 사용한다.
방출된 누적 테스토스테론의 계산
식 2를 사용하여, 각 시간지점에서 테스토스테론으로부터 방출된 테스토스테론의 누적량(μg)을 계산한다.
A테스토스테론 =
Figure 112021027229661-pat00085
(방정식 2)
식 2에서,
Cn = n 시간지점에서 배출된 샘플 용액내 테스토스테론 농도(이 시간지점에서, 테스토스테론 농도가 계산됨)
Ci = 제1 시간지점으로부터 시간지점(n) 직전까지 배출된 샘플용액내 테스토스테론 농도(이 시간지점에서, 누적물의 방출량(%) 이 계산됨)
V1 = 용기내 샘플용액의 용량, 12 mL
V2 = 각 시간지점에서 배출된 샘플용액의 용량, 0.5 mL
6.3 단위 표면적 당 방출된 테스토스테론의 계산
하기 식 3에서, 단위표면적당 방출률(Q) (μg/cm2)을 계산한다,
Q = 방출/면적 = (A테스토스테론 / SA) x 100 (방정식 3)
식 3에서,
A테스토스테론 = 특정 샘플 시간지점에서 테스토스테론 겔로부터 방출된 테스토스테론의 누적량(μg)
SA = 막 표면적,
Figure 112021027229661-pat00086
6.4
6.4 방출률 계산
부형제로부터의 약물 확산은 Fick 법칙에 따른다. 식 4는 Higuchi에 의해 유도된 Fick의 확산법의 간소화 해법이다:
Figure 112021027229661-pat00087
기울기 x
Figure 112021027229661-pat00088
(방정식 4)
식 4에서,
Q = 단위 면적당 방출된 약물의 양 (μg/cm2)
t = 경과시간(분)
따라서, 방출된 양(Q) 대
Figure 112021027229661-pat00089
는
Figure 112021027229661-pat00090
의 기울기에 의해 선형이어야 한다.
Figure 112021027229661-pat00091
의 기울기는 방출률에 보고되어 있다.
7.0 전형적인 크로마토그램
7.1 희석제의 전형적인 크로마토그램
Figure 112021027229661-pat00092
7.2 테스토스테론 작업 표준용액의 전형적인 크로마토그램
Figure 112021027229661-pat00093
7.3 테스토스테론 샘플용액의 전형적인 크로마토그램
Figure 112021027229661-pat00094
실시예 8에 대한 부록
시험관내 방출률 비교시험
대조되는 참조 제형의 방출률(전변화 로트)과 후변화 제형의 방출률은 같은 조건하에서, 같은 날 측정되어야 한다. 방출률 비교는 2단계 시험으로 실시될 수 있다. 공정한 대조 민감도를 보증하기 위해, 프란츠 세포의 뱅크내 샘플 위치는 공정한 대조를 보증하기 위한 혼합 배열로 미리-정렬되거나 임의정렬되어야 한다. 세포 지정의 예는 세포들 Al, A3, A5, B2, B4, B6에서 T(시험 제형), 및 세포들 A2, A4, A6, Bl, B3, B5에서 R(참조 제형) 이다.
제1 단계
시험제형(T)의 6개의 세포들 및 참조제형(R)의 6개의 세포들로부터 방출률(기울기) 이 얻어진다. 중간 방출률의 비율(T/R)에 대한 90% 신뢰구간(CI) 이 계산된다.
하기 계산에 의해 대조가 수행될 것이다:
단계 1: 7열 및 7행으로 표를 생성한다. 참조 기울기(R)는 표의 제1열에 기재하고, 시험 기울기는 표의 제1행에 기록한다. 각 시험 기울기와 각 참조 기울기 사이의 각 T/R 비율(36)을 계산하고, 표에 대응값을 입력한다.
단계 2: 상기 36개의 T/R 비율들을 최저값에서 최고값까지 정렬한다.
단계 3: 8번째 및 29번째 순서의 비율들은 중간 방출률의 비율에 대하여 90% CI의 하한 및 상한을 나타낸다.
각주: 단일 세포에 대한 데이터가 로트트들 중 하나에 대하여 손실된다면, 5 x 6=30 각각 T/R 비율이 되며, 90% CU의 한계는 6번째 및 25번째 순서의 각 T/R 비율이다. 데이터가 1개 이상의 세포에 대하여 손실된다면, 정확한 계산은 관리자와 협의하여 결정되어야 한다.
평가 기준:
90% CI가 75% - 133.33%의 한계내에 속한다면, 시험 및 참조 제형은 "같음"으로 간주된다. 시험이 제1 단계에서 통과되지 않는다면, 제2 단계를 진행한다.
제2 단계:
12개의 세포들의 2개의 추가의 시험관내 진행들(제형당 6개의 세포들/로트)을 수행하여, 각 로트에 대하여 12개의 추가의 기울기들, 또는 전체적으로 18개(제1 단계 6개의 결과들 포함)를 생성한다. 중간 방출률의 비율(T/R)에 대한 90% 신뢰구간(CI)은 18개의 모든 기울기들을 사용하여 계산한다. 모든 324개(18 x 18)의 각 비율들을 얻고, 최저값으로부터 최고값까지 정렬한다. 110번째 및 215번째 순서의 비율들은 중간 방출률의 비율에 대하여 90% CI의 하한 및 상한을 나타낸다.
평가 기준:
시험 및 참조 제형은 90% CI가 75% - 133.33%에 속한다면, "같음"으로 간주된다.
실시예 9
4% 및 8% 벌크 겔에 대한 TBS1A 보고서
목적:
IMP-임상 배치 제조에 수반되기 위함. 주요 포인트는 안정성에 대한 공정 흐름 및 벌크 외관에 관한 것이다.
ㆍ공정 흐름 개선
ㆍ벌크 겔의 점도
ㆍ안정성 (재결정화)
ㆍ대체 물질 소스 및 등급의 평가
ㆍ생체내 결과, 방출 개시에 제형 변화가 미치는 영향
ㆍ프란츠 세포를 사용한 시험 테스트, 시험 선택
시험에 사용하기 위해 확인된 원료들 목록:
Figure 112021027229661-pat00095
사용된 장비:
실버슨(Silverson) 고속전단 혼합기에 더해, TBS1A IMP 임상 배치를 제조하는 동안만 사용했으며, 여러개의 예비-혼합 동작에서 시험을 위한 프로펠러 유형 혼합유닛도 포함했다. 고속 전단 작용을 위한 적용만 공-용매내 활성성분의 분산을 위해서이다.
보다 균일한 혼합 및 온도조절을 위해, 내부 볼 벽으로부터 물질을 제거하기 위해 도포 블레이드를 갖춘 재킷 용기를 권장한다(특히, 냉각주기 뿐만 아니라 가열주기 동안 균일한 벌크 온도를 위해 중요함).
IMP 배쓰 제조에 대한 배경정보
PVP K17/S640, Klucel HF 및 미분화된 테스토스테론으로 구성된 DMI/트랜스쿠톨 공용매 혼합물의 예비-혼합물을 제조하는 동안, IMP 임상 배치 제조 동안 관찰하는 것은 높은 점도를 포함했다. 고속전단혼합기 셋업을 사용하여 피마자유를 첨가할때, 점착성 덩어리인 혼합물이 얻어진다. Cab-O-Sil(앞으로 SiO2라고 함)을 첨가하기 위한 동일한 고속전단 혼합기 셋업에 의해, 물질을 혼입하기 위한 보르텍스 및 추가단계 동안 요구되는 추가의 수동혼합을 얻을 수 없었으며, 따라서 프로펠러 유형 혼합장치가 권장된다. 상기 첨가단계 동안 물질이 점성이었어도, 추가 혼합시에 최종 벌크 겔의 점도는 약 1,500-2,000cps로 떨어졌다. 혼합시간 및 속도는 표적 겔 온도를 지나치지 않도록 조절되어야 한다(냉각시스템 없음).
시험 개요:
초기 시험(플라세포, Placebo)은 점도에 대한 영향을 확인하기 위한 첨가 순서를 변경시키는데 집중되었다. 이전의 방법은 최종단계에서 SiO2를 첨가하는 것을 포함했지만(상기 의견 참조), 대체 활성 혼합물을 첨가하기 전에 피마자유에 SiO2를 분산시키는 것으로 변경되었다. 다양한 비율들을 사용한, 피마자유/SiO2 혼합물의 결과 점도는 작은 비율의 아라졸브(Arlasolve) (DMI)를 첨가함에 의해 증가되었다.
다음 단계는 활성 혼합물(공용매/PVP/HPC/활성성분)을 사용하여 상기 결과를 복제하기 위한 것이며, 피마자유와 SiO2의 예비혼합물에 상기 혼합물을 첨가하였다. 그러나, 결과적으로 낮은 점도의 용액이 얻어졌으며, 이는 점성 겔을 형성시에 활성 혼합물에 영향을 미침을 보여준다.
추가의 물질들 없이 공용매 혼합은 점도 증가를 일으키기 때문에, 용매의 정량은 2부로 분리되며, 용매 혼합물의 일부를 오일 혼합물, 및 PVP, HPC 및 활성성분을 분산시키기 위해 사용된 남은 용매 혼합물에만 첨가한다. 보다 비스코스로 되는 환원된 공-용매와의 활성 혼합물을 피마자유 예비혼합물에 첨가할때 유사한 낮은 점도가 플러스된다. 추가의 시험들은 DMI(PVP 없음) 에서 활성 제조물을 포함했으며, 양호한 점도를 얻었다. HPC는 트랜스쿠톨P에서 별도로 제조되었으며, 혼합물에 첨가되었을때 스트링잉의 문제점들이 생겼다(IMP 관찰과 유사함). 0.1 - 0.3%의 농도에서 SiO2를 첨가하면 문제가 해결되었다.
공-용매에 활성성분을 용해하기 위한 상기 방법은 충분하며, 4% 제형에 대한 용해도를 증가시키기 위해 PVP를 필요로 하지 않지만, 8% 강도를 위한 용해도를 얻기 위해 제형내 충분한 공-용매는 아니다. 8%에서의 시험은 혼합물에 SiO2를 포함시킴으로써 PVP를 함유하는 활성 분산액을 제조하기 위한 대체 성공적인 접근법을 포함했다. 평가 시험에서 입증되는 바와 같이, 트랜스쿠톨 P 뿐만 아니라 DMI에 첨가되는 SiO2의 영향을 평가하는 것은 DMI에 의한 양호한 점도 형성을 일으켰지만, 트랜스쿠톨에 의해서는 아니었다. 그러므로, 활성 분산액은 DMI내에만 PVP를 용해하고, 그후 55℃(50-60C)에 활성인 성분들 및 사용가능한 SiO2의 일부를 첨가함으로써 제조된다.
이 방법은 8%에서 시험작업하는 동안 오직 개발될 뿐이고, PVP가 추가의 기능성을 나타낸다면 4% 강도로 감소될 수 있음을 주의해야 한다(프란츠 세포 시험).
정제수의 첨가와 관련된 의견(표 xxx에 기록됨)는 HPC를 함유하는 시험에 의해 점도가 증가하고, PVP만을 사용한 시험에서 점도 증가가 없었음을 보여준다. 이들 시험들은 비강에 도포한 후, 물 흡수 및 점도에 대한 영향을 연구하기 위한 정보를 위해 포함되었을 뿐이다.
HPC 셋업 동안 중요한 단계는 적어도 24시간 용매와를 제공하여 맑은 용액을 얻는 것이다.
시험 목적에서 약술된 바와 같이, 대체 등급 및 물질의 소스를 사용하여 제형 비율이 구현되고, 제형 표에서 확인되었다.
공정변화(공용매를 첨가함에 의한 점도증가의 반응과 같음)의 영향을 확인하기 위해, DMI 또는 트랜스쿠톨 P와 관련되는지 영향을 연구하기 위한 시험을 수행했다. 트랜스쿠톨 P 단독 뿐만 아니라 DMI 단독에 SiO2(피마자유 혼합물에 사용된 것과 같은 비율로)를 분산시키기 위해 시험을 개시하였다. DMI와의 혼합물이 점성 혼합물을 제조한 반면, 트랜스쿠톨 P 혼합물은 매우 유동적이었다.
트랜스쿠톨 P내에서 잠재적 환원에 대한 활성 뿐만 아니라 폴리머의 용해도를 연구하기 위해 공-용매를 각각 사용하기 위해 유사한 시험들을 개시하였다. 4% 강도에서 혼합물 또는 각 용매들을 사용하여 용해도의 두드러진 차이가 없었다. 그러나, PVP 및 HPC가 DMI에서만 제조된다면, 밤새 보관되었을때 두 물질들의 분리를 관찰하였다(공-용매 혼합물에 혼합될 경우에는 분명하지 않음).
활성물질/폴리머 혼합물을 첨가할때 분산액의 점도를 제거하기 위해, PVP만을 사용하여, 제형로부터 HPC를 제거하였다(각 등급 K17-K29/32-K90, 혼합물 없음). 이는 사용된 등급과 관련된 다양한 점도들을 생성했다.
물질들은 라브라필 M 1944 CS의 사용을 포함했으며, 배치 설명에 아웃라인되어 있으며, 프란츠 세포에서 시험하기 위해 선택되었다.
코멘트:
8% 뿐만 아니라 4% 강도에 대하여 아래에 다양한 시험들이 아웃라인되어 있다. 두 강도의 시험 로트(lot)은 프란츠 세포상에서 시험하기 위해 선택되었다. 선택된 로트가 확인되었다.
모든 시험들은 재-결정화 및 외관 변화(분리)의 물리적인 증거에 대하여 검사할 것이며, 점도 변화에 대하여도 시험할 것이다. 시험들의 점도값들은 문서화되고 업데이트될 것이다.
프란츠 세포 결과 평가때까지, 제형 및 공정의 최적화가 구현될 수 있다. 시험 아웃라인이 모든 공정 파라미터들(분석시험 및 안정성 데이터를 포함하는데 필요함)과 관련된 점도에 대한 영향을 포함하지 않았기 때문에 이것은 확인하는데 중요하다.
스핀들 #6을 갖춘 브룩필드 점도측정기 모델(Brookfield Viscometer Model) DV-II+를 50rpm에서 30초간 사용한 점도시험 동안의 관찰은 높은 점도급 HPC에 의해 제조된 샘플에서 시험시간에 대한 점도값 증가를 실제로 나타냈다. 이는 드래그(보고된 결과들의 실제 점도값이 아님)를 형성하는 디스크 및 스핀들 셰프트(shaft)에 응집을 야기시키는 겔의 점착에 기여될 수 있다. 여러 시험들의 벌크 겔은 딕소트로픽이 아니다. 일부 시험에서, 37℃에서의 점도를 시험하였다.
6rpm에서 스핀들 4에 의한 새로운 하웁트(Haupt) 방법을 사용하여 여러 시험들을 시험하였다.
여러 첨부한 표들은 활성 겔, 예비-혼합물 및 위약에 대한 시험 횟수를 나타낸다.
두 가지 강도를 사용하는 추적 시험을 위한 고찰 및 고려
'점도 개선'이 시험을 개시하기 위한 1차 목표가 아니었더라도, 제형내에 존재하는 SiO2의 높은 비율을 고려하여 낮은 점도에 대한 원인을 연구하기 위한 의도된 노력이었다. 테스토스테론을 용해시키기 위해 특정 비율이 요구되기 때문에, SiO2 대체 공급원 대조에 대한 대조검토는 주요 차이도, 공-용매의 다양한 비율, 제한 조정도 나타내지 않았다. 혼합물의 나머지에 첨가될 때가 아닌, PVP 등급의 변화는 활성 분산액에 사용될 때 점도에 영향을 미쳤음을 보여줬다. (미세물질의 대체 공급원으로 사용된) HPC 등급의 변화는, HPC의 높은 분자량, 점착성의 영향 및 최종 겔내 스트링잉에고 불구하고, 최종 겔에 대한 영향을 보여줬다. 수주후 점도를 시험한 결과 용기 바닥에서 비스코스 침강의 겔에서 분리를 나타냈다.
테스토스테론을 함유하는 SiO2의 표시에 의해, 점도를 높이기 위해 보다 첨가하는 것이 옵션이 아니며, 특히 8% TBS1A에 비해는 함유된 T의 훨씬 더 높은 비율을 나타낸 TBS1A 4% 강도에 대하여, 사용된 %을 감소시키는 것이 목적이다. 4% 강도(3%로 규모를 감소시키기 위함)를 위해 8% 강도의 T에 대한 SiO2의 같은 비율을 적어도 얻는 것이 목적이다. 공정 및 제형 변화와 관련된 점도에 영향을 미치고 완료된 시험에 의해, 4% 강도에 대해 분명히 가능한 SiO2 감소는 8% 강도에서의 공정변화의 이점에 의해 제형내 PVP를 사용하는 것을 포함한다.
상기 내용은 점도에 근거한 것일 뿐이지만; 생체내 초기 흡수율을 늦추는 제형내 변화에 대한 영향은 프란츠 세포를 사용한 분석시험에 사용된 시험상에서 얻은 데이터로부터 평가될 수 있다. 이들 결과는 초기 시험들을 복제하거나 또는 DOE에 근거된 추가의 시험을 위한 잠재적 권장사항들에 의해 리뷰 및 평가될 것이다.
점도에 대한 첨부 표들은 제조일 및 최근 시험결과들(프란츠 세포 상에서의 시험 선택에 의해 도움을 주기 위함)을 나타낸다. 의견 컬럼에서, 원래의 데이터가 참고문헌이거나, 또는 시험 공정 설명에 참조될 것이다. 추가의 대체 물질 공급원 평가는 각 강도에 대한 1차 제형 및 공정이 직접 비교를 위해 정립된다면 권장된다.
TBS1 A - 4%의 제형/조성물
[표 1A]
(실시예 10을 포함하는, 상기 실시예의 제형 참조)
Figure 112021027229661-pat00096
Figure 112021027229661-pat00097
로트 # RD11037
HPC 없이 IMP 배치(4%)의 2중 공정. K17 및 S630을 DMI/트랜스쿠톨 혼합물내에 용해한 후, 활성 성분을 첨가했다. 맑은 용액. 피마자유를 예열하고, 상기 활성 혼합물을 첨가했다. 맑은 용액이 관찰되었다. 카보실을 낮은 전단력으로 첨가했다. 제조시간에서의 점도는 500cps이며, 48시간후 시험으로 620cps가 되었다.
손실 HPC로 인해 주로 점도가 낮아졌다(IMP 4%는 약 1,500cps를 가졌음을 주목함).
로트 # RD11038
DMI/트랜스쿠톨의 환원과 함께 동일한 제형을 사용한 첨가의 순서를 변화시키고, 피마자유에 의해 조정하였다. 카보실을 피마자유와 혼합하여, 맑은 점성 용액을 얻었다. RD11037로서 활성 혼합물이 제조되었다. 피마자유/카보실 혼합물의 점도는 1180cps로 변경되었다(위약 시험 동안 공 용매의 첨가에 근거한 높은 점도가 기대됨). PVP 및 활성 성분이 용매 혼합물에 미치는 잠재적인 영향.
로트 # RD11039
피마자유 플러스 카보실(IP에 대함) 에서 라브라필을 함유하는 위약 혼합물에 근거한 복제된 성능. 활성 혼합물을 첨가했을때 감소된 점도의 같은 반응.
로트 # RD11040
피마자유/카보실 혼합물에 첨가하는 복제 위약 공정은 DMI/트랜스쿠톨 P 공용매 혼합물의 일부이다. 오일 혼합물의 점도가 증가했다. PVP 없이 남은 공-용매와 함께 활성 혼합물을 제조하고, 오일 혼합물에 첨가했다. 벌크 겔의 최종 점도는 10,400cps이다. F/C에 대한 포텐셜.
로트 # RD11041
활성 혼합물과 함께 PVP K17 및 S630를 포함한 RD11040과 같이 공정을 반복하고, 점도는 500cps로 감소되었다(3주후, 1,500cps로 증가됨). K17 및 S630을 사용하여 점도를 낮추는데 PVP가 주는 영향을 분명하게 볼 수 있다.
로트 # RD11042
RD11037과 같이 피마자유/라브라필 첨가에 의해 시험을 반복하고, PVP 없는 활성 공-용매 혼합물에 의해 카보실을 환원시켰다. 점도는 1,750cps.
하기 시험은 HPC의 대체 등급 뿐만 아니라 더 높은 PVP 등급(2등급) 으로의 변화에 미치는 영향을 확인하기 위해 설계되었다. 예비 혼합물은 천연의 피마자유 및 에어로실(Aerosil) 200을 사용하여 라브라필 없는 혼합물 상에 집중하는 표 3에 설명된대로 제조되었다.
로트 # RD11050
피마자유 및 에어로실 200의 분산액(예비 혼합물 I)을 제조하고, DMI(4%)의 일부를 첨가하여 점도를 증가시켰다. 활성혼합물을 제조하는데 DMI내 RD11047A(PVP K17-3%)의 예비혼합물을 사용하고, HPC Nisso H의 0.3%를 첨가한 후 활성 성분을 첨가했다. 활성 혼합물을 예비 혼합물 I에 첨가했다.
로트 # RD11050A
에어로실 200의 부분 추가 1%에 첨가하여 변화된 RD11050과 동일한 기본 제형
로트# RD11051
피마자유 및 에어로실 200의 분산액(예비 혼합물 I)을 제조하고, DMI(4%)의 일부를 첨가하여 점도를 증가시켰다. 활성혼합물을 제조하는데 DMI내 RD11047B(PVP K30-3%)의 예비혼합물을 사용하고, HPC Nisso M의 0.3%를 첨가한 후 활성 성분을 첨가했다. 활성 혼합물을 예비 혼합물 I에 첨가했다.
로트# RD11051A
에어로실 200의 부분 추가 1%에 첨가하여 변화된 RD11051과 동일한 기본 제형
로트 # RD11053
피마자유 및 에어로실 200의 분산액(예비 혼합물 I)을 제조하고, DMI 및 트랜스쿠톨 P의 일부를 첨가하여 점도를 증가시켰다. 활성혼합물을 제조하는데 RD11048A(PVP K17-3%)의 예비혼합물을 사용하고, HPC Nisso H의 0.3%를 첨가한 후 활성 성분을 첨가했다. 활성 혼합물을 예비 혼합물 I에 첨가했다.
로트 # RD11054
피마자유 및 에어로실 200의 분산액(예비 혼합물 I)을 제조하고, DMI 및 트랜스쿠톨 P의 일부를 첨가하여 점도를 증가시켰다. 활성혼합물을 제조하는데 RD11048B(PVP K30-3%)의 예비혼합물을 사용하고, HPC Nisso H의 0.3%를 첨가한 후 활성 성분을 첨가했다. 활성 혼합물을 예비 혼합물 I에 첨가했다.
로트 # RD11055
피마자유 및 에어로실 200의 분산액(예비 혼합물 I)을 제조하고, DMI 및 트랜스쿠톨 P의 일부를 첨가하여 점도를 증가시켰다. 활성혼합물을 제조하는데 RD11048C(PVP K90-3%)의 예비혼합물을 사용하였다. HPC는 첨가하지 않았다. 활성 혼합물을 예비 혼합물 I에 첨가했다.
로트 # RD11056
피마자유 및 에어로실 200의 분산액(예비 혼합물 I)을 제조하고, DMI의 일부를 첨가하여 점도를 증가시켰다. 활성혼합물을 제조하는데 RD11047C(PVP K90-3%)의 예비혼합물을 사용하였다. HPC는 첨가하지 않았다. 활성 혼합물을 예비 혼합물 I에 첨가했다.
로트 # RD11059
피마자유와 카보실(2.5%)의 혼합물을 제조하였다. 활성성분을 DMI 및 트랜스쿠톨 P에 용해했다. 우유빛의 외관이 얻어졌다. 피마자유 예비-혼합물에 상기 혼합물을 첨가하고, 혼합물은 맑아지지 않았다. DMI에 의해 PVP(K30)를 제조하고, 혼합물에 첨가하했지만, 외관에 변화가 없고, 점도를 감소시켰다. 노트, 점도를 약간 증가시키고, 외관에 0.1% HPC의 혼합물을 첨가하는 것을 평가하는데 있어서 변화가 없었다. 로트 번호로 시험하에 시험이 보고되지 않았다.
로트 # RD11060
3.5% 카보실을 첨가하여 피마자유를 제조하고, 농후화를 위해 DMI/트랜스쿠톨 P의 혼합물을 첨가했다. 활성 분산액은 공-용매로서 PVP(K30) 내에서 DMI와 혼합하여 제조된다(HPC 없음).
로트 # RD11061
3.5% 카보실을 첨가하여 피마자유를 제조하고, 농후화를 위해 라브라필(2%)을 첨가했다. 활성 분산액은 PVP K17(2%)을 함유하는 DMI 혼합물내에서 제조된다(HPC 없음). 혼합물은 낮은 점도를 형성하고, 그러나 F/C 시험에 대하여 고려해 볼 수 있었다.
로트 # RD11062
천연 피마자유를 에어로실 200 (3%)과 혼합하고, 농후화를 위해 DMI/트랜스쿠톨 P의 혼합물(6+2)를 첨가했다. K17과 K30의 PVP 혼합물을 DMI/트랜스쿠톨 P에 용해하고, HPC H와 함께 용해하고, 4일간 용매화하였다. 활성성분을 첨가하기 전에 혼합물을 재가열하였다. 활성 분산액을 첨가하기 전에 피마자유 예비혼합물을 가열하였다. F/C에 대하여 권장됨.
로트 # RD11063
천연 피마자유를 에어로실 200(4%)과 혼합하고, DMI(6%)를 첨가하여 높은 비스코스 혼합물을 얻었다. PVP K17 및 L29/32의 혼합물을 HPC Nisso H(0.2)와 함께, DMI에 용해하였다. 밤새 셋업에서, 분리가 관찰되었으며, 혼합을 필요로 했다. 고점도 피마자유 예비혼합물에 활성 성분이 첨가되었다. 이후, 조성에 변화가 일어났다.
F/C에 대한 포텐셜 또는 RD11065를 사용함
로트 # RD11064
로트 RD11062의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11065
로트 RD11063의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11066
로트 RD11041의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11070
로트 RD11037의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11071
로트 RD11042의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11072
로트 RD11040의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11073
피마자유 / 에어로실 200 예비-혼합물을 제조하였다. PVP 없이 DMI(6%) 내에 테스토스테론을 용해하고, 피마자유 예비-혼합물에 첨가한다. 6,300cps의 점성도를 얻었다. 트랜스쿠톨 P 및 DMI의 혼합물에 HPC M(제조물의 0.25%만 사용함)을 분산시키고, 주요 혼합물에 첨가하였다. F/C를 위해 제안하였다.
로트 # RD11074
로트 RD11072의 일부에 0.3% 첨가
로트 # RD11075
스톡 혼합물을 제조하여, 피마자유(68%) 에어로실 200 (3%) DMI (6%) 으로 구성된 3x500 g 시험을 완료하였다. 이 혼합물에 DMI(10) 내 PVP K29-32 (1%) 및 활성 성분을 첨가하였다. 벌크를 3부분으로 나누어, 다른 혼합물들 및 트랜스쿠톨 중의 HPC Nisso의 등급들을 함유하는 3개의 시험들을 완료하였다(참조 로트 RD11067/68/69)
로트 # RD11076
RD11075로부터 벌크를 사용하고, HPC 혼합물 RD11067을 첨가하였다(Nisso H(0.15%)와 함께 트랜스쿠톨 P
로트 # RD11077
RD11075로부터 벌크를 사용하고, HPC 혼합물 RD11068을 첨가하였다(Nisso H(0.2%)와 함께 트랜스쿠톨 P
로트 # RD11078
RD11075로부터 벌크를 사용하고, HPC 혼합물 RD11069을 첨가하였다(Nisso H(0.1) 및 M(0.1)과 함께 트랜스쿠톨 P
로트 # RD11079
로트 RD11076의 일부에 0.3% 첨가
로트 #RD11080
로트 RD11077의 일부에 0.3% 첨가
로트 #RD11081
로트 RD11078의 일부에 0.3% 첨가
로트 #RD11082
SiO2 사용없이 배치를 제조하려는 시험 시도는 실패했다.
로트 #RD11085
2.5% 에어로실 200을 첨가한 후, DMI (10) 및 테스토스테론과 혼합하여, 피마자유 예비-혼합물을 제조하였다. 3,100cps의 점도를 얻었다. HPC Nisso L (0.2%) 및 Nisso M (0.3%)를 첨가하고, DMI 및 트랜스쿠톨 플러스 0.3% 에어로실 200에 혼합하여, 점착성을 감소시켰다. 스트링잉없이 물질을 주요 혼합물에 첨가하여, 제조일에 4,800cps의 점도를, 및 3주후에 4,900cps의 점도를 얻었다. F/C에 대하여 제안됨.
로트 #RD11086
로트 RD11085의 일부에 0.3% 첨가
[표 2]
TBS1 A 4% 강도
스핀들 6을 사용한 점도값, 20 rpm, 프란츠 세포를 참조한 반복시험: F/C
Figure 112021027229661-pat00098
Figure 112021027229661-pat00099
TBS1A 8% 제형/조성물
[표 3]
Figure 112021027229661-pat00100
활성 시험을 위한 과정 개요:
로트 # RD11087
PVP 없이 시험을 개시하여 T 용해도에 미치는 영향을 확인하였다. 사용된 % DMI내 활성 분산액은 맑은 용액을 제공하지 않았고, 피마자유/SiO2 혼합물에 첨가했을때 깨끗해지지 않았다. 공-용매가 HPC 혼합물에 존재하여도, 맑은 벌크 겔을 제공하지 않는다. HPV 혼합물에 0.1% SiO2를 첨가하여 스트링잉 및 점착성을 감소시켰다.
4,400에서의 점도
그러나, 이 시험은 프란츠 세포 시험에 대하여 PVP를 제거하는 확산율을 확인하기 위해 선택될 것이다.
로트 # RD11088
0.3% 물을 로트 RD11087의 일부분에 첨가하여 점도에 미치는 영향을 확인하였다. 4% 시험에서 관찰되는 바와 같이, HPC에서 SiO2와 혼합된 벌크 상에 점도증가가 입증되지 않았다. 이 시험은 F/C로 고려되지 않았다.
로트 # RD11089
이 시험은 HPC의 대체 공급원(원래 HPC 공급원 Klucel HF)을 사용하여, IMP 클리니컬 8%와 동일한 정량 제형을 사용하였다. 또한, 소량의 공정변화가 일어났으며, DMI 단독에 PVP를 용해하고, 활성성분을 첨가하였다. HPC를 트랜스쿠톨에서 제조하고, 주요 벌크에 각각 첨가하였다.
SiO2를 첨가한 후, 피마자유에 활성 공-용매 혼합물을 첨가하고, HPC를 첨가한 것에 의해 큰 스트링잉이 없을때 맑은 용액이 얻어졌다.
24시간후 3,700 및 48시간후 4,300 이하로 재시험될 때, 제조일에 겔의 점도는 1,800cps이었다. 10월 3일의 재시험(표 참조) 에서는 4,500 cpa를 기록했다.
이 시험은 F/C 시험을 위해 선택되었다.
로트 # RD11089A
0.3% 물을 로트 RD11089의 일부에 첨가하여, 점도에 미치는 영향을 확인하였다.
상기 시험과 유사한 시간에 대한 점도 변화는 제조일에 2,700cps, 24시간후 재시험했을때 3,920 및 48시간후 4,600이었다. 10월 3일(표 참조)에 재시험하고, 5,040cps를 기록했다.
물의 영향에 대한 연구가 선택되었다.
로트 # RD11090
첨가된 HPC에 대한 SiO2와 유사한, 다양한 예비-혼합물에 대하여 분리되는 DMI와 트랜스쿠톨의 높은 비율을 사용하였다. 피마자유와 SiO2의 예비혼합물을 제조하였지만, 2개의 부형제들 사이의 낮은 비율로 인해, 혼합물은 매우 진해지고, DMI의 부분을 첨가할때 더 농후해졌다.
시험을 끝마치고, 낮은 점도로 되었으며, 제조일에 900cps, 시험일 10월 3일에 1,260cps. 그러나, 처리 문제를 고려하면서, 낮은 농도의 SiO2를 영향 연구를 위해 고려되었다(RD11100 참조)
F/C 시험에 적당하지 않음.
로트 # RD11100
상기 시험 RD11090의 일부를 사용하여, 점도에 영향을 미치기 위해 추가의 2% SiO2(총 5.5%)를 첨가하였다. 제조일에 1,900cps로 증가하고, 제조 및 최근 10월 3일(표 참조) 3.060의 값을 얻었다.
로트 # RD11101
PVP의 영향을 잠재적으로 감소시키기 위해, 활성 성분을 용해시키는 것이 요구되었으며, 피마자유/SiO2 혼합물에 첨가하는 동안, DMI-PVP-테스토스테론 혼합물에 2% SiO2를 첨가하여 점성 혼합물을 얻었다. 1% SiO2를 함유하는 피마자유의 분산액에 상기 혼합물을 첨가한 후, 50%의 온도에서 점성 혼합물을 유지하였다(냉각시에 추가로 두꺼워짐). HPC 혼합물 및 최종량의 SiO2를 첨가함으로써 점도를 더욱 증가시켰다.
겔을 21℃로 냉각시킨 후, 점도는 3,800cps이었다(시간에 대하여 재시험이 필요할 것임을 주목, 배치는 10월 3일에 제조됨).
이 시험은 F/C에 대하여 선택하였다.
로트 # RD11102
TBS1A 프로젝트에 대하여, 5,000cps 점도를 목표로 하여, 상기 RD11101는 지금까지 SiO2의 추가 첨가의 영향을 평가하기 위한 최선의 후보자였으며, 로트 추가의 1% SiO2의 일부를 첨가하였다. 6%를 위한 유리수는 4% 강도에 대하여 3% SiO2의 타겟 농도로서 SiO2에 활성인 같은 비율을 얻기 위한 것이다.
점도가 8,000cps로 증가하고, 이 로트는 같은 조성의 RD11101에 대조되는 확산율에 점도가 미치는 영향을 확인하기 위한 F/C 시험을 위해 선택되었으며, SiO2에 1% 첨가의 제외는 얻은 분석에 고려할 필요가 있다.
로트 # RD11103
점도에 대한 영향을 위해, 물을 첨가하는 것은, 추적 시험을 위해 고려하지 않았다(점도결과표 참조, RD11101로, 3,800에서 4,500cps로 증가)
로트 # RD11104
라브라필 첨가를 평가하기 위해 이 시험을 포함시켰다. 라브라필을 1%에서 SiO2와 혼합된 피마자유에 첨가하였다. 이전에 관찰된 바와 같이, SiO2를 함유하는 피마자유에 라브라필을 첨가하면 점도가 증가된다. 제조한 모든 다른 혼합물 및 시험, RD11101로서 첨가하고, 2% SiO2를 완전한 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 라브라필을 함유하는 통상적인 제형에 큰 비율의 기포들을 함유한다.
3,300cps의 얻은 점도는 다양한 시점에서 추적되고 시험될 것이다.
F/C 시험을 위해 선택됨
로트 # RD1110 5
RD11104에 추가의 0.5% SiO2 (RD11102에서 관찰된 높은 증가를 피하기 위해 조정됨)
3,300에서 4,100 cps까지 증가
F/C 시험에 대하여 선택되지 않음
각주:피마자유 및 SiO2에 대한 2개의 다른 공급원을 사용하여 점도에 미치는 영향을 확인하기 위해 위약 시험을 실시하였다. 이들 시험들은 TBS1 및 TBS2와 관련된 잠재적인 질문들에도 대답할 것이다.
[표 4]
TBS1A 8 % 강도
스핀들 #6을 사용한 점도값, 20 rpm, 프란츠 세포 = F/C
Figure 112021027229661-pat00101
프리-믹스 RD 시험 (활성 시험에 첨가를 위해 사용함)
[표 5]
Figure 112021027229661-pat00102
Figure 112021027229661-pat00103
위약 TBS1 A 연구
[표 6]
Figure 112021027229661-pat00104
Figure 112021027229661-pat00105
실시예 10
프란츠 세포 연구 - 테스토스테론 확산속도
일반적으로 말하면, 막을 확산용액내에 30분간 침지시킨다. 그후, 막을 프란츠 세포위에 놓는다. 고리와 도너 챔버를 막위에 놓고, 그를 조인다. 약 1g의 겔(TBS 1A 4% 또는 8%)을 첨가한다. 프란츠 세포내 확산용액의 농도를 체크한다. 마크위에 있는 것으로 추정된다. 증발을 피하기 위해 샘플링 포트위에 "파라핀"을 놓는다. 주사기를 사용하여 60, 120, 180, 240, 300 및 360분에 샘플 0.3mL를 배출한다. 프란츠 세포의 마크로 형성하기 위해 확산 용액을 첨가한다. 각 샘플은 비활성으로 수집되어야 한다.
실시예 9 및 본 발명에 따라 사용된 전형적인 프란츠 세포는 도 12에 도시되어 있다. 물질은:
확산용액: 에탄올/물 50:50
막: 밀리포어 0.45 μm
온도: 37℃ ± 0.5 ℃.
교반 속도: 600 rpm.
매질 용량: 20mL.
표면적: 1.7671 cm2
프란츠 세포 수: 6.
샘플링 시간 (분) : 60, 120, 180, 240, 300 및 360.
분취용량: 0.3mL.
비활성: 0.4mL.
TBS1A 제형은 하기와 같으며, 상기 실시예 및 본 실시예에 보고되어 있다. 프란츠 세포막을 통해 테스토스테론의 확산속도결과들은 시험된 각 겔농도에 대하여 정규화되고, 기울기/mgT%로 측정되며, 하기 프란츠 세포 표에 보고되어 있다.
프란츠 세포에 사용된 4% TBS1A 시험 제형
시험 로트 # RD11063 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00106
시험 로트 # RD11085 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00107
시험 로트 # RD11038 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00108
시험 로트 # RD11039 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00109
시험 로트 # RD11040 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00110
시험 로트 #RD11042 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00111
시험 로트 # RD11051 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00112
시험 로트 # RD11055 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00113
시험 로트 # RD11078 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00114
시험 로트 # RD11054 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00115
시험 로트 # RD11061 배치 크기 500 g
Figure 112021027229661-pat00116
프란츠 세포 표 - 기울기/mqT%
TBS-1A 겔 4.0% 및 TBS-1A 겔 4.5%를 위한, 방출률 연구요약과 관련된 TBS-1A 겔 시험관내 방출률 확인은 함께 제출된 별지 A 및 B에 나타나 있다.
이들 요약들은 예시적인 TBS-1A 겔에 대한 방출률 시험 데이터를 요약하고 있다. 방법 확인을 위한 4개의 Nasobol 겔들(0.15%, 0.6%, 4.0% 및 4.5%) 이 있다. 제1일 및 제2일 시험의 목적은 기울기(방출률)의 일중/일간 정확성 및 특이성을 측정하는 것이며, 제3일 및 제4일은 샘플강도변화에 대한 기울기 민감도를 평가하는 것이다.
여기에 함께 제출된 증거물 A (4.0%) 및 증거물 B (4.5%)를 참조하며, 이들 모두 이후에 참고문헌으로 전문이 통합된다.
본 발명의 완전한 설명, 특허문헌 및 여기에 인용된 특허공보들은 각각 개별적으로 통합되는 것처럼 그들의 전문에 참고문헌으로 통합된다. 갈등의 경우, 정의를 포함하는 본 명세서는 대조군이다. 상기 설명은 본 발명의 특정 구현예만 설명한다. 그러므로, 본 발명은 상기 실시예들 및 상세한 구현예에 한정되지 않으며, 실시예로서만 제공할뿐, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 다양한 변형 및 변경은 본 발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않으면서 당 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이다. 즉, 당업자들은 변경 및 변형들이 본 발명의 교시내용을 사용 및 실시하거나, 사용 및 실시할 것이며, 사용 및 실시할 수 있음을 인정 및 이해할 것이다. 따라서, 모든 적당한 변경, 변형 및 균등물들이 재정렬될 수 있으며, 상기 변경, 변형 및 균등물들은 본 발명의 명세서에 기재된대로 본 발명의 범주 및 청구범위의 범주내에 속한 것으로 간주된다.
증거물 A
Nasobol 겔 4.0%에 대한 시험관내 방출률 방법 입증
Nasobol 겔 시험관내 방출률 입증 업데이트
방출률 연구 요약
파트 3: Nasobol 겔 4.0%
목적
이 요약은 Nasobol 겔에 대한 모든 방출률 시험데이터를 요약했다.
입증 방법을 위해 4개의 Nasobol 겔들 (0.15%, 0.6%, 4.0% 및 4.5%) 이 있다.
제1일 및 제2일 시험의 목적은 기울기(방출률)의 일중/일간 정확성 및 특이성을 측정하기 위함이며, 제3일 및 제4일은 같은 강도의 변화에 대한 기울기 민감도를 평가하기 위함이다.
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증거물 B
Nasobol 겔 4.5%에 대한 시험관내 방출률 방법 입증
NASOBOL 겔 시험관내 방출률 입증 업데이트
방출률 연구 요약
파트 4: Nasobol 겔 4.5%
목적
이 요약은 Nasobol 겔에 대한 모든 방출률 시험데이터를 요약했다.
입증 방법을 위해 4개의 Nasobol 겔들 (0.15%, 0.6%, 4.0% and 4.5%) 이 있다.
제1일 및 제2일 시험의 목적은 기울기(방출률)의 일중/일간 정확성 및 특이성을 측정하기 위함이며, 3일 및 4일은 같은 강도의 변화에 대한 기울기 민감도를 평가하기 위함이다.
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Claims (15)

  1. 테스토스테론 대체 치료법(testosterone replacement therapy, "TRT")으로 대상체를 치료하기 위하여 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔을 경비(pernasal) 투여하기 위한 도포기 시스템이며, 상기 도포기 시스템에 의해 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔이 대상체에 투여될 때 상기 도포기 시스템이 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 필요로 하는 대상체의 비강 위 중간에 위치한 비강 내 외벽의 내면 상에 조절 방출 테스토스테론 겔을 부착시키고,
    상기 도포기 시스템은,
    (a) 복수 용량의 테스토스테론 겔로 미리-충전된 챔버;
    (b) 비강 내 내면에 맞는 형태를 갖고, 출구 채널 및 팁을 포함하는 작동기 노즐을 포함하고;
    (c) 상기 조절 방출 테스토스테론 겔은,
    (i) 테스토스테론;
    (ii) 친지질성 담체로서 피마자 오일;
    (iii) 디메틸 아이소소르비드 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에서 선택되는 것인, 비내용 테스토스테론 겔에서 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매;
    (iv) 점도 조절제로서 콜로이드성 이산화규소; 및
    (v) 계면활성제로서 올레오일 폴리옥시글리세리드
    를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔이고;
    (d) 상기 각 용량이 치료 요법에 따라 상기 외벽의 내면 상의 비강 내에 부착될 때, 상기 각 용량은 투여기간을 갖는 균일한 용량이며; 이에 따라 내면 상에 각 부착된 상기 용량은, 대상체에게 효과적인 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 효과적으로 제공하기 위해, 상기 투여기간 동안 조절 방출 테스토스테론 겔로부터 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론의 지연 방출을 제공하여 테스토스테론 혈중 농도를 유의하게 변동시키지 않으면서 일정한 테스토스테론 혈중 농도를 달성하고;
    (e) 상기 피마자 오일이 상기 비내용 테스토스테론 겔의 30 중량% 내지 98 중량%의 양으로 존재하는 것인,
    도포기 시스템.
  2. 테스토스테론 대체 치료법(TRT)으로 대상체를 치료하기 위하여 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔을 경비(pernasal) 투여하기 위한 도포기 시스템이며, 상기 도포기 시스템에 의해 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔이 대상체에 투여될 때 상기 도포기 시스템이 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 필요로 하는 대상체의 비강 위 중간에 위치한 비강 내 외벽의 내면 상에 조절 방출 테스토스테론 겔을 부착시키고,
    상기 도포기 시스템은,
    (a) 복수 용량의 테스토스테론 겔로 미리-충전된 챔버;
    (b) 비강 내 내면에 맞는 형태를 갖고, 출구 채널 및 팁을 포함하는 작동기 노즐을 포함하고;
    (c) 상기 조절 방출 테스토스테론 겔은,
    (i) 테스토스테론;
    (ii) 친지질성 담체로서 피마자 오일;
    (iii) 디메틸 아이소소르비드 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에서 선택되는 것인, 비내용 테스토스테론 겔에서 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매;
    (iv) 점도 조절제로서 콜로이드성 이산화규소; 및
    (v) 계면활성제로서 올레오일 폴리옥시글리세리드
    를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔이고;
    (d) 상기 각 용량이 치료 요법에 따라 상기 외벽의 내면 상의 비강 내에 부착될 때, 상기 각 용량은 투여기간을 갖는 균일한 용량이며; 이에 따라 내면 상에 각 부착된 상기 용량은, 대상체에게 효과적인 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 효과적으로 제공하기 위해, 상기 투여기간 동안 조절 방출 테스토스테론 겔로부터 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론의 지연 방출을 제공하여 테스토스테론 혈중 농도를 유의하게 변동시키지 않으면서 일정한 테스토스테론 혈중 농도를 달성하고;
    (e) 상기 점도조절제가 상기 비내용 테스토스테론 겔의 0.5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인,
    도포기 시스템.
  3. 테스토스테론 대체 치료법(TRT)으로 대상체를 치료하기 위하여 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔을 경비(pernasal) 투여하기 위한 도포기 시스템이며, 상기 도포기 시스템에 의해 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔이 대상체에 투여될 때 상기 도포기 시스템이 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 필요로 하는 대상체의 비강 위 중간에 위치한 비강 내 외벽의 내면 상에 조절 방출 테스토스테론 겔을 부착시키고,
    상기 도포기 시스템은,
    (a) 복수 용량의 테스토스테론 겔로 미리-충전된 챔버;
    (b) 비강 내 내면에 맞는 형태를 갖고, 출구 채널 및 팁을 포함하는 작동기 노즐을 포함하고;
    (c) 상기 조절 방출 테스토스테론 겔은,
    (i) 테스토스테론;
    (ii) 친지질성 담체로서 피마자 오일;
    (iii) 디메틸 아이소소르비드 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에서 선택되는 것인, 비내용 테스토스테론 겔에서 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매;
    (iv) 점도 조절제로서 콜로이드성 이산화규소; 및
    (v) 계면활성제로서 올레오일 폴리옥시글리세리드
    를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔이고;
    (d) 상기 각 용량이 치료 요법에 따라 상기 외벽의 내면 상의 비강 내에 부착될 때, 상기 각 용량은 투여기간을 갖는 균일한 용량이며; 이에 따라 내면 상에 각 부착된 상기 용량은, 대상체에게 효과적인 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 효과적으로 제공하기 위해, 상기 투여기간 동안 조절 방출 테스토스테론 겔로부터 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론의 지연 방출을 제공하여 테스토스테론 혈중 농도를 유의하게 변동시키지 않으면서 일정한 테스토스테론 혈중 농도를 달성하고;
    (e) 상기 테스토스테론이 상기 비내용 테스토스테론 겔의 0.05 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인,
    도포기 시스템.
  4. 테스토스테론 대체 치료법(TRT)으로 대상체를 치료하기 위하여 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔을 경비(pernasal) 투여하기 위한 도포기 시스템이며, 상기 도포기 시스템에 의해 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔이 대상체에 투여될 때 상기 도포기 시스템이 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 필요로 하는 대상체의 비강 위 중간에 위치한 비강 내 외벽의 내면 상에 조절 방출 테스토스테론 겔을 부착시키고,
    상기 도포기 시스템은,
    (a) 복수 용량의 테스토스테론 겔로 미리-충전된 챔버;
    (b) 비강 내 내면에 맞는 형태를 갖고, 출구 채널 및 팁을 포함하는 작동기 노즐을 포함하고;
    (c) 상기 조절 방출 테스토스테론 겔은,
    (i) 테스토스테론;
    (ii) 친지질성 담체로서 피마자 오일;
    (iii) 디메틸 아이소소르비드 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에서 선택되는 것인, 비내용 테스토스테론 겔에서 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매;
    (iv) 점도 조절제로서 콜로이드성 이산화규소; 및
    (v) 계면활성제로서 올레오일 폴리옥시글리세리드
    를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔이고;
    (d) 상기 각 용량이 치료 요법에 따라 상기 외벽의 내면 상의 비강 내에 부착될 때, 상기 각 용량은 투여기간을 갖는 균일한 용량이며; 이에 따라 내면 상에 각 부착된 상기 용량은, 대상체에게 효과적인 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 효과적으로 제공하기 위해, 상기 투여기간 동안 조절 방출 테스토스테론 겔로부터 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론의 지연 방출을 제공하여 테스토스테론 혈중 농도를 유의하게 변동시키지 않으면서 일정한 테스토스테론 혈중 농도를 달성하고;
    (e) 상기 테스토스테론이 상기 비내용 테스토스테론 겔의 4.5 중량% 내지 9 중량%의 양으로 존재하는 것인,
    도포기 시스템.
  5. 테스토스테론 대체 치료법(TRT)으로 대상체를 치료하기 위하여 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔을 경비(pernasal) 투여하기 위한 도포기 시스템이며, 상기 도포기 시스템에 의해 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔이 대상체에 투여될 때 상기 도포기 시스템이 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 필요로 하는 대상체의 비강 위 중간에 위치한 비강 내 외벽의 내면 상에 조절 방출 테스토스테론 겔을 부착시키고,
    상기 도포기 시스템은,
    (a) 복수 용량의 테스토스테론 겔로 미리-충전된 챔버;
    (b) 비강 내 내면에 맞는 형태를 갖고, 출구 채널 및 팁을 포함하는 작동기 노즐을 포함하고;
    (c) 상기 조절 방출 테스토스테론 겔은,
    (i) 테스토스테론;
    (ii) 친지질성 담체로서 피마자 오일;
    (iii) 디메틸 아이소소르비드 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에서 선택되는 것인, 비내용 테스토스테론 겔에서 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매;
    (iv) 점도 조절제로서 콜로이드성 이산화규소; 및
    (v) 계면활성제로서 올레오일 폴리옥시글리세리드
    를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔이고;
    (d) 상기 각 용량이 치료 요법에 따라 상기 외벽의 내면 상의 비강 내에 부착될 때, 상기 각 용량은 투여기간을 갖는 균일한 용량이며; 이에 따라 내면 상에 각 부착된 상기 용량은, 대상체에게 효과적인 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 효과적으로 제공하기 위해, 상기 투여기간 동안 조절 방출 테스토스테론 겔로부터 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론의 지연 방출을 제공하여 테스토스테론 혈중 농도를 유의하게 변동시키지 않으면서 일정한 테스토스테론 혈중 농도를 달성하고;
    (e) 상기 계면활성제가 상기 비내용 테스토스테론 겔의 0.05 중량% 내지 10중량%의 양으로 존재하는 것인,
    도포기 시스템.
  6. 테스토스테론 대체 치료법(TRT)으로 대상체를 치료하기 위하여 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔을 경비(pernasal) 투여하기 위한 도포기 시스템이며, 상기 도포기 시스템에 의해 복수 용량의 조절 방출 테스토스테론 겔이 대상체에 투여될 때 상기 도포기 시스템이 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 필요로 하는 대상체의 비강 위 중간에 위치한 비강 내 외벽의 내면 상에 조절 방출 테스토스테론 겔을 부착시키고,
    상기 도포기 시스템은,
    (a) 복수 용량의 테스토스테론 겔로 미리-충전된 챔버;
    (b) 비강 내 내면에 맞는 형태를 갖고, 출구 채널 및 팁을 포함하는 작동기 노즐을 포함하고;
    (c) 상기 조절 방출 테스토스테론 겔은,
    (i) 테스토스테론;
    (ii) 친지질성 담체로서 피마자 오일;
    (iii) 디메틸 아이소소르비드 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르에서 선택되는 것인, 비내용 테스토스테론 겔에서 테스토스테론의 용해도를 증가시키기 위한 수퍼 용매;
    (iv) 점도 조절제로서 콜로이드성 이산화규소; 및
    (v) 계면활성제로서 올레오일 폴리옥시글리세리드
    를 포함하는 비내용 테스토스테론 겔이고;
    (d) 상기 각 용량이 치료 요법에 따라 상기 외벽의 내면 상의 비강 내에 부착될 때, 상기 각 용량은 투여기간을 갖는 균일한 용량이며; 이에 따라 내면 상에 각 부착된 상기 용량은, 대상체에게 효과적인 테스토스테론 대체 치료법(TRT)을 효과적으로 제공하기 위해, 상기 투여기간 동안 조절 방출 테스토스테론 겔로부터 치료적으로 유효한 양의 테스토스테론의 지연 방출을 제공하여 테스토스테론 혈중 농도를 유의하게 변동시키지 않으면서 일정한 테스토스테론 혈중 농도를 달성하고;
    (e) 상기 비내용 테스토스테론 겔이 1,000 cps 내지 27,000 cps의 점도를 갖는 것인,
    도포기 시스템.
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