BR112013029332A2 - formulações de gel bioadesivas de testosterona intranasais e uso das mesmas para tratar hipogonadismo de indivíduo do sexo masculino - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÕES EM GEL BIOADESIVAS DE TESTOSTERONA INTRANASAIS E USO DAS MESMAS PARA TRATAR HIPOGONADISMO DE INDIVÍDUO DO SEXO MASCULINO. A presente invenção refere-se às formulações em gel bioadesivas de testosterona pernasais para administração intrasanal e métodos de tratamento de reposição de testosterona para utilizar as formulações em gel bioadesivas de testosterona pernasais para prover entrega intranasal prolongada de testosterona para indivíduos do sexo masculino deficientes em testosterona para tratar, por exemplo, sujeitos do sexo masculino com hipogonadismo.

Description

FORMULAÇÕES EM GEL BIOADESIVAS DE TESTOSTERONA INTRANASAIS E USO DAS MESMAS PARA TRATAR HIPOGONADISMO DE INDIVÍDUO DO SEXO MASCULINO

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a 4.0% e 4.5% géis bioadesivos intranasais de testosterona para prover entrega intranasal prolongada de testosterona a um indivíduo do sexo masculino e métodos de tratamento intranasal para prover seguramente liberação prolongada de testosterona para tratar indivíduos do sexo masculino com hipogonadismo. Em particular, a presente invenção refere-se a terapia de reposição de testosterona (TRT) melhorada e formulações em gel de testosterona intranasal prolongadas para tratar hipogonadismo masculino. A presente invenção também se refere a um sistema para dispensar intranasalmente uma quantidade de dosagem precisa de tais géis em volumes menores em uma localização anatômica ideal dentro de cada narina do indivíduo do sexo masculino, de modo que uma quantidade eficaz de testosterona é depositada dentro de cada narina na localização anatômica ideal para TRT, incluindo para tratar deficiência de testosterona de modo eficaz em sujeitos do sexo masculino, tal como hipogonadismo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Os androgénios são um grupo de esteroides C19 que causam masculinização do trato genital e o desenvolvimento e manutenção das características sexuais secundárias masculinas. Eles também contribuem para aumentar a massa muscular, massa óssea, libido, e desempenho sexual nos homens. A testosterona é o principal androgénio segregado pelas células de Leydig dos testículos, e sua produção aumenta durante a puberdade. Vide, por exemplo, Tietz: Textbook of Clinical Chemistry e Molecular Diagnostics, 4th edition, Editors: Burtis CA, Ashwood ER, e Bruns DE (2006.). Deficiência androgênica é agora reconhecida como uma condição relativamente comum no envelhecimento masculino. Vide, por exemplo, 2. Wang C, Swerdloff R.S.: —Androgen replacement therapy. Ann Med, 29: 365-370 (1997); Matsumoto A.M.: Andropause: clinical implications of the decline in serum Testosterone level with aging in men. J Gerontol A Med Sci, 57: M76-M99 (2002); e Haren Mtet al.: Andropause: a quality-of-life issue in older males. Med Clin North Am, 90: 1005- 1023 (2006). Terapia hormonal de testosterona é indicada para a terapia de reposição e indivíduos do sexo masculino tendo condições associadas a uma deficiência ou ausência de testosterona endógena, bem como para tratar hipogonadismo masculino. Ele pode causar disfunção sexual, perda de massa muscular, aumento da gordura, infertilidade, diminuição da barba e pelos do corpo e outras condições.

Hipogonadismo é definido como deficiência de testosterona. — Hipogonadismo masculino pode ser congênito ou pode se desenvolver posteriormente na vida devido a, por exemplo, lesão, trauma, cirurgia, infecção, doença, drogas e/ou envelhecimento. Geralmente, hipogonadismo masculino de início na infância tem consequências mínimas e geralmente permanece sem diagnóstico até a puberdade ser atrasada. Os sintomas ou sinais associados ao —hipogonadismo masculino de início na infância, se permanecer não tratado, incluem baixo desenvolvimento muscular e de pelos do corpo, incluindo baixo crescimento de pelos capilares faciais, pubianos, do peito e da axila, uma voz aguda, crescimento excessivo de braços e pernas em relação ao tronco do corpo, um escroto pequeno, o crescimento fálico e testicular anormal, e outros problemas de crescimento, por exemplo, crescimento e maturação da próstata e das vesículas seminais. No hipogonadismo masculino de início na fase adulta, os sintomas podem incluir uma deficiência na produção de espermatozoides, osteoporose, perda de massa muscular, ou alterações na musculatura do corpo, distribuição de gordura, fadiga e perda de energia, fraqueza, anemia, alterações de humor, por exemplo, depressão e raiva, uma queda nas habilidades cognitivas, incluindo a perda de memória e incapacidade de concentração, perturbações do sono, ginecomastia, uma redução tanto da barba quando do cabelo do corpo, impotência, disfunção erétil uma diminuição de volume de ejaculação, infertilidade, uma diminuição de desejo sexual (perda de libido), e uma regressão de outras características sexuais secundárias.

Hipogonadismo masculino é designado ou como hipogonadismo primário, o qual é devido a um distúrbio dos testículos, ou hipogonadismo central ou secundário que resulta de um distúrbio no eixo hipotálamo-hipófise. No hipogonadismo primário, há uma falta de produção de testosterona nos testículos — porque os testículos não respondem a FSH e LH. Como resultado, elevações em ambos os hormônios, FSH e LH, são observadas no hipogonadismo masculino primário. A causa mais comum de hipogonadismo masculino primário é Síndrome de Klinefelter. Outras causas congênitas do hipogonadismo primário podem incluir, por exemplo, Anorquia Bilateral Congênita, Hipoplasia de Células de — Leydig(Aplasiade células de Leydig), testículos que não desceram (criptorquidia), síndrome de Noonan, Mistrofia Miotônica (MD) e defeitos na síntese enzimática de testosterona. Causas de hipogonadismo primário de início na fase adulta podem incluir envelhecimento, doenças autoimunes, cirurgia, quimioterapia, radiação, infecção, doença, cirurgia, alcoolismo, terapia medicamentosa e uso de drogas. No hipogonadismo secundário ou central, quantidades insuficientes de FSHeLlH são produzidas no hipotálamo. Causas genitais de hipogonadismo secundário ou central incluem, por exemplo, síndrome de Kallmann, síndrome de Prader Willi (PWS), síndrome de Dandy Walker (de má formação), deficiência de hormônio luteinizante(LH) isolado e Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH). Causas de hipogonadismo secundário ou central de início na fase adulta podem incluir envelhecimento, doenças, infecções, tumores, hemorragias, deficiências nutricionais, alcoolismo, cirrose do fígado, obesidade, perda de peso, síndrome de Cushing, hipopituitarismo, hiperprolactinemia, hemocromatose, cirurgia, trauma, terapia medicamentosa, e uso de drogas. No hipogonadismo masculino primário, os níveis observados para a testosterona estão abaixo do normal mas estão geralmente acima do normal para FSH e LH. Em hipogonadismo masculino secundário ou central, os níveis observados para a testosterona, FSH e LH estão abaixo do normal. Assim, diagnóstico de hipogonadismo masculino primário ou secundário é tipicamente confirmado por níveis hormonais e, por teste, os níveis sanguíneos de testosterona em ambos hipogonadismo primário e secundário são caracterizados como baixos e devem ser substituídos. Tratamento geralmente varia com etiologia, mas tipicamente inclui terapia de reposição de testosterona. Nos Estados Unidos, a testosterona pode ser administrada como uma injeção intramuscular, um emplastro transdérmico ou um gel transdérmico. Em outros países, preparações orais de testosterona podem estar disponíveis. Em vista do facto de que milhões de homens nos Estados Unidos, bem como em todo o mundo, sofrem de hipogonadismo, existe uma necessidade real e imediata por um tratamento médico eficaz e conveniente que possa tratar esse distúrbio, de modo que a qualidade de vida destas pessoas possa ser melhorada. Um objetivo terapêutico de tal terapia para resolver esta necessidade imediata pode ser o de restaurar os níveis de testosterona em homens para níveis de Adulto jovem na esperança de aliviar os sintomas geralmente associados com hipogonadismo devido possivelmente a deficiência de testosterona.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção supera as limitações e desvantagens associadas com terapia de reposição de testosterona (TRT) atual e, em particular, terapia de testosterona atual para o tratamento de hipogonadismo em sujeitos do sexo masculino através da descoberta de novos géis de testosterona pernasais e métodos de uso para TRT e para tratar hipogonadismo. Particularmente, a presente invenção supera as limitações e desvantagens de opções atualmente disponíveis para a administração de testosterona através da descoberta de formulações em gel de testosterona novas e melhoradas de potência de dosagem especificamente projetadas para administração intrasanal para entregar quantidades terapeuticamente eficazes de testosterona para tratar indivíduos do sexo masculino que sofrem de e/ou foram diagnosticados com deficiência de testosterona, incluindo hipogonadismo.

O termo "uma quantia terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de testosterona suficiente para induzir um efeito terapêutico ou profiláctico para utilização em reposição de testosterona ou terapia suplementar para tratar deficiência de testosterona masculina, ou seja, hipogonadismo em indivíduos do sexo masculino.

Assim, de um modo geral, a presente invenção provê formulações em gel de testosterona novas e melhoradas substancialmente menos irritantes de potência de dosagem, formuladas com testosterona em quantidades de entre cerca de 4% e 8.0% em peso, e preferencialmente entre cerca de 4.0% e cerca de4.5%em peso, e mais preferencialmente cerca de 4.0%, cerca de 4.5% e 8.0% em peso, para administração nasal para entregar uma quantidade terapeuticamente equivalente de uma quantidade eficaz de testosterona para tratar eficazmente indivíduos do sexo masculino que são diagnosticados com deficiência de testosterona, incluindo hipogonadismo.

De acordo com a presente invenção, as taxas de difusão da testosterona nos géis intranasais da presente invenção através de uma membrana de célula de Franz, como contemplado pela presente invenção, são de entre cerca de 28 e 100 slope/mgT%, e preferencialmente cerca de 30 e 95 slope/mgT%. Para aqueles géis intranasais formulados com entre cerca de 4.0% e 4.5% testosterona, as taxas de difusão preferenciais de testosterona são de entre cerca de 28 e 35 slope/mgT%.

A presente invenção é também dirigida a novos métodos para administração pernasal dos géis de testosterona nasais. De um modo geral, os novos métodos envolvem depositar os géis de testosterona intranasais topicamente na cavidade nasal de cada narina para entregar uma quantia terapeuticamente eficaz de testosterona em volumes menores ao longo da vida da dose para prover níveis cerebrais e/ou de sangue constantes eficazes de testosterona para usar TRT, especialmente para tratar eficazmente indivíduos do sexo masculino necessitando de testosterona para tratar hipogonadismo.

Mais especificamente, a presente invenção é dirigida a formulações em gel de testosterona intranasal biodisponíveis adequadas para administração pernasal para uso em TRT e para tratar sujeitos hipogonadais. De acordo com a presente invenção, e a título de exemplo. A presente invenção contempla: * Tratamento com dispositivos de dose unitária pré-cheios com 125 ul gel de testosterona a 4.0% para entregar cerca de 5.0 mg de testosterona por —narina (intranasal) dados, por exemplo, três vezes por dia (dose total 30 mg/dia); * — Tratamento com dispositivos de dose unitária pré-cheios com cerca de 150uL gel a 4.5% para entregar cerca de 6.75 mg de testosterona por narina (intranasal) dados, por exemplo, duas vezes diariamente (dose total 27.0 mg/dia); e/ou * — Tratamento com dispositivos de dose unitária pré-cheios com cerca de 125 ul gel a 4.5% para entregar cerca de 5.625 mg de testosterona por narina (intranasal) dados, por exemplo, três vezes por dia (dose total 33.75 mg/dia). De um modo geral, as formulações em gel de testosterona intranasal da presente invenção são formuladas com cerca de 4% e 4.5% testosterona em peso,ea testosterona é bem absorvida quando tais formulações em gel são administradas pernasalmente a sujeitos hipogonadais. Mais especificamente, testosterona é rapidamente absorvida após administração pernasal com uma concentração de pico alcançada dentro de 36 minutos a 1 hora 6 minutos (média Tmax) após administração intranasal e concentração sérica máxima ser alcançada após cerca de 1-2 horas pós administração nasal. A concentração máxima de Testosterona ao longo de um intervalo de 24 horas é observada durante a primeira administração (0-10 horas) em aproximadamente 57% a 71% dos homens hipogonadais enquanto aproximadamente 29% a 43% dos sujeitos terem sua concentração máxima de testosterona em 24h durante administrações subsequentes.

As formulações contendo testosterona a 4% e 4.5% em peso proveem propriedades admiráveis. Importante ressaltar, a solubilidade de testosterona em óleo de rícino puro é 3.6% máxima, caindo para 3.36% cerca de com Labrafil a 4%. A adição de sílica pirogenada (Aerosil, CabOsil) pode aumentar a — solubilidade de testosterona em óleo de rícino a até 4.5% mesmo com Labrafil a 4%. Isto é contra intuitivo para uma pessoa versada na técnica. Contudo, sem pretender estar limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que este aumento da solubilidade na presença de sílica se deve, pelo menos em parte, ao fato de SiO, absorver cerca de 10% da testosterona . De acordo com os novos métodos da presente invenção, os géis de testosterona intranasais são topicamente depositados nas paredes externas exteriores (oposta ao septo nasal) dentro da cavidade nasal de cada narina, preferencialmente a cerca do meio a cerca da seção superior da parede exterior externa (oposta ao septo nasal) logo abaixo da seção de cartilagem da parede exterior externa dentro da cavidade nasal de cada narina. Uma vez que a deposição de gel é completa dentro de cada narina do nariz, o nariz externo é então delicadamente e cuidadosamente espremido e/ou esfregado pelo sujeito, de modo que o gel depositado permanece em contato com as membranas mucosas dentro da cavidade nasal para liberação sustentada da testosterona ao longo da vida da dose. Aplicação pernasal típica depositada de quantidades de dosagem de gel de testosterona é entre cerca de 50 a cerca de 150 microlitros por narina, e preferencialmente cerca de 125 a cerca de 150 microlitros por narina.

Na realização dos métodos da presente invenção, aproximadamente entre cerca de 50 microlitros e cerca de 150 microlitros de um gel de testosterona intranasal da presente invenção são aplicados a cada narina de um sujeito uma ou duas vezes diariamente ou três vezes por dia, por exemplo, por uma, duas, três, quatro ou mais semanas consecutivas, ou por dois, três, quatro, cinco ou seis dias consecutivos ou mais, ou de forma intermitente tal como dias alternados ou uma vez, duas vezes ou três vezes por semana, ou sob demanda uma ou duas vezes durante o mesmo dia, como TRT ou para tratar deficiência de testosterona masculina, incluindo hipogonadismo masculino.

Adicionalmente, a presente invenção contempla formulações em gel de testosterona para administração nasal que são farmaceuticamente equivalentes, terapeuticamente — equivalentes, — bioequivalentes — e/ou intercambiáveis, —independentemente do método selecionado para demonstrar equivalentes ou bioequivalência, tal como metodologias farmacocinéticas, microdiálise, métodos in vitro e in vivo e/ou terminais clínicos aqui descritos. Assim, a presente invenção contempla formulações em gel de testosterona para administração nasal que são bioequivalentes, — farmaceuticamente — equivalentes e/ou terapeuticamente equivalentes, especialmente formulações em gel de testosterona para administração nasal que são testosterona a 0.15% em peso da formulação em gel, testosterona a 0.45% em peso da formulação em gel e testosterona a 0.6% em peso da formulação em gel, quando utilizadas de acordo com a terapia da presente invenção para tratar anorgasmia e/ou HSDD por administração intranasal. Assim, a presente invenção contempla: (a) formulações em gel de testosterona farmaceuticamente equivalentes para administração nasal as quais contêm a mesma quantidade de testosterona na mesma forma de dosagem; (b) formulações em gel de testosterona bioequivalentes para administração nasal as quais são quimicamente equivalentes e as quais, quando administradas aos mesmos indivíduos nos mesmos regimes de dosagem, resultam em biodisponibilidades comparáveis; (c) formulações em gel de testosterona terapeuticamente equivalentes para administração nasal as quais, quando administradas aos mesmos indivíduos nos mesmos regimes de dosagem, proveem essencialmente a mesma eficácia e/ou toxicidade; e (d) formulações em gel de testosterona intercambiáveis para administração nasal da presente invenção as quais são farmaceuticamente equivalentes, bioequivalentes e terapeuticamente equivalentes.

Enquanto os géis de testosterona intranasais da presente invenção são preparações farmacêuticas preferenciais quando praticando os novos métodos da presente invenção, deve ser compreendido que as novas formulações em gel tópicas intranasais e métodos da presente invenção também contemplam a administração pernasal de qualquer ingrediente ativo adequado, tano sozinho ou em combinação com testosterona ou outros ingredientes ativos, tais como neuroesteroides ou hormônios sexuais (por exemplo, andrógenos e progestinas, como testosterona, estradiol, estrogênio, oestrona, progesterona, etc.), — neurotransmissores, (por exemplo, acetilcolinay epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, melatonina, histamina, glutamato, ácido gama- aminobutírico, aspartato, glicina, adenosina, ATP, GTP, oxitocina, vasopressina, endorfina, óxido nítrico, pregnenolona, etc.), prostaglandina, benzodiazepinas como o diazepam, midazolam, lorazepam, etc., e Inibidores de PDEF como sildenafil,i tadalafil, vardenafil, etc, em qualquer preparação farmacêutica adequada, tal como um líquido, creme, pomada, bálsamo ou gel. Exemplos de formulações tópicas adicionais para prática de acordo com os novos métodos da presente invenção incluem as formulações tópicas pernasais divulgadas, por exemplo, em Patentes Nos. US 5,578,588, 5,756,071 e 5,756,071 e Publicação de Patentes Nos. US 2005/0100564, 2007/0149454 e 2009/0227550, todos os quais são aqui incorporados com referência em suas totalidades.

A presente invenção é também dirigida a fármacos embalados compreendendo as formulações em gel de testosterona novas e melhoradas para administração nasal da invenção. Por exemplo, a presente invenção contempla sistemas aplicadores de dose única ou múltipla pré-cheios para administração pernasal para depositar de forma estratégica e única os géis de testosterona nasais nas localizações preferidas dentro da cavidade nasal para a prática de os novos métodos e ensinamentos da presente invenção. De modo geral, os sistemas aplicadores da presente invenção são, por exemplo, sistemas de distribuição sem ar de fluido de tubo de imersão, bombas, seringas de dose única pré-cheias ou qualquer outro sistema adequado para a prática dos métodos da presente invenção. Os sistemas aplicadores ou bombas incluem, por exemplo, uma câmara, pré-cheia com uma única dose ou múltiplas doses de um gel de testosterona intranasal da presente invenção, que é fechada por um bocal atuador ou tampa. O bocal atuador pode compreender um canal de saída e ponta, em que o bocal atuador é moldado para corresponder a uma superfície interior da narina de um usuário para (uma) entrega consistente de quantidades de dose uniformes de um gel de testosterona intranasal da presente invenção durante aplicação pernasal dentro da cavidade nasal, e (b) deposição no local indicado dentro de cada narina de um paciente como contemplado pelos novos métodos e ensinamentos da presente invenção. Exemplos de sistemas aplicadores de dose múltipla pré-cheios incluem, por exemplo, (a) o sistema COMOD disponível por Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, Alemanha, (b) os sistemas aplicadores sem ar Albion ou Digital disponíveis pela Airlessystems, RD 149 27380 Charleval, França ou 250 North Route 303 Congers, NY 10950, (c) os aplicadores nasais de Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG, Burgdorfstrasse 22, Postfach, 3672 Oberdiessbach, Suíça, ou (d) as seringas descritas nos exemplos aqui a seguir.

Um dispositivo distribuidor de doses múltiplas nasal de acordo com modalidades da presente invenção, tal como os sistemas aplicadores sem ar — Albion ou Digital disponíveis pela Airlessystems, é composto por um recipiente de fluido e uma bomba distribuidora para entrega de doses múltiplas de um gel ou outra formulação tópica. Em uma modalidade da presente invenção, o dispositivo distribuidor de doses múltiplas nasal está adaptado para um sistema de distribuição de fluido sem ar. Em uma outra modalidade da presente invenção, o dispositivo distribuidor de doses múltiplas nasal está adaptado para um sistema de distribuição de fluido de tubo de imersão.

Um exemplo de um sistema sem ar que é contemplado pela presente invenção é aquele que vai entregar um líquido, incluindo gel, sem a necessidade de que uma bomba de gás ou ar sob pressão esteja em contato com o líquido (ou gel). Em geral, um sistema sem ar da presente invenção compreende uma bolsa flexível contendo o líquido, a um recipiente sólido cilíndrico, um pistão móvel, uma bomba de aspiração, uma válvula de dosagem e um bocal de entrega, como retratado, por exemplo, nas Figs. 1-4. Vide também Figs. 7A, 7B, 8A, 8B, 9A, 9B, 10A, 10B e 11.

De acordo com a presente invenção, o distribuidor de doses múltiplas 100 daFig 1é provido com um recipiente de fluido 120, uma bomba distribuidora 140 e uma tampa 102.

O recipiente de fluido 120 compreende um corpo de recipiente 122, uma base 124 e um pescoço 126. A bomba distribuidora 140 é fixada ao pescoço por uma bucha 128. A extremidade superior do corpo do recipiente 122 é fechada pela bomba distribuidora 140. A bucha 128 aperta firmemente uma gaxeta de pescoço 150 contra a extremidade superior do corpo do recipiente 122. O corpo do recipiente 122 forma um vácuo e abriga o fluido a ser dispensado.

A bomba distribuidora 140 é fechada por seu bocal atuador 130, o qual retém a haste 144 na cabeça da haste. O bocal atuador 130 compreende um canalde saída 132 e ponta 134.

O bocal atuador 130 é moldado para corresponder à superfície interior da narina de um usuário. O bocal atuador 130 é movível entre uma posição aberta para baixo e posição fechada para cima. O usuário remove a tampa 102 e insere o bocal atuador 130 na narina do usuário. Quando o usuário aperta o bocal atuador 130 para baixo, para a posição aberta, fluido na câmara de dosagem 180 é retirado pela bomba distribuidora 140 e sai na ponta 134 através do canal de saída 132 do bocal atuador 130.

Fig. 2 mostra uma vista em corte transversal da bomba distribuidora 140.

A bomba distribuidora tem um corpo 142 provido com uma entrada inferior tendo uma válvula de entrada 160 com uma esfera 162 como seu membro de válvula. A esfera 162 é mantida no lugar por uma armação 164 e por uma mola de retorno 170.

Em sua extremidade inferior, a haste 144 carrega uma tampa de mola 172. Um pistão 174 está localizado acima da tampa da mola 172. A haste 144 passa através de um orifício axial da base do pistão 176.

As paredes laterais do pistão 174 vedam contra o corpo da bomba distribuidora 142 por meio de abas. A bucha 128 aperta firmemente uma gaxeta da haste 152 contra o colar da haste 146, corpo da bomba distribuidora 142 e topo do pistão 174.

Uma mola de pré-compressão 178 colocada entre a base do pistão 176 e o colar da haste 146. A mola de pré-compressão 178 induz o bocal atuador 130 através da haste 144 à posição fechada.

A mola de retorno 170, a qual retorna o pistão 174 de volta para cima, é comprimida entre dois assentos opostos sobre a armação 164 e a tampa da mola

172.

A bomba distribuidora 140 tem uma câmara de dosagem 180 formada entre a armação 164 e pistão 174. Quando o usuário aperta o bocal atuador para baixo, para a posição aberta, fluido na câmara de dosagem é retirado pela bomba distribuidora 140 e dispensado a partir da ponta do bocal atuador 130.

Quando o usuário libera o bocal atuador 130 para cima para a posição fechada, um fluido no corpo do recipiente 122 é retirado para dentro da câmara de dosagem 180 pela bomba distribuidora 140. Assim, uma dose de fluido está pronta para o próximo acionamento do bocal atuador pelo usuário.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o dispensador 200 da Fig 3é provido com um recipiente de fluido 220, uma bomba distribuidora 240 e uma tampa 202.

O recipiente de fluido 220 compreende um corpo de recipiente 222, uma base 224 e um pescoço 226. A bomba distribuidora 240 é fixada ao pescoço por uma bucha 228. A extremidade superior do corpo do recipiente 222 é fechada pela bomba distribuidora 240. A bucha 228 aperta firmemente uma gaxeta de pescoço 250 contra a extremidade superior do corpo do recipiente 222. O corpo do recipiente 222 aloja o fluido a ser dispensado.

A bomba distribuidora 240 é fechada por seu bocal atuador 230, o qual retém a haste 244 na cabeça da haste. O bocal atuador 230 compreende um canal de saída 232 e ponta 234. O bocal atuador 230 é moldado para corresponder com a superfície interior da narina de um usuário. O bocal atuador 230 é movível entre uma posição aberta para baixo e posição fechada para cima. O usuário remove a tampa 202 e insere o bocal atuador 230 na narina do usuário. Quando o usuário aperta o bocal atuador 230 para baixo, para a posição aberta, —fluidonacâmara de dosagem 280 é retirado pela bomba distribuidora 240 e sai na ponta 234 através do canal de saída 232 do bocal atuador 230.

Fig. 4 mostra uma vista em corte transversal da bomba distribuidora 240.

A bomba distribuidora tem um corpo 242 provido com uma entrada inferior tendo uma válvula de entrada 260 com uma esfera 262 como seu membro de válvula. A esfera 262 é mantida no lugar por uma armação 264 e por uma mola de retorno 270. Opcionalmente, um tubo de imersão 290 pode se estender para baixo a partir da válvula de entrada 260 e é imerso no líquido contido no corpo do recipiente.

Em sua extremidade inferior, a haste 244 carrega uma tampa de mola 272. Um pistão 274 está localizado acima da tampa da mola 272. A haste 244 passa através de um orifício axial da base do pistão 276.

As paredes laterais do pistão 274 vedam contra o corpo da bomba distribuidora 242 por meio de abas. A bucha 228 aperta firmemente uma gaxeta da haste 252 contra o colar da haste 246, corpo da bomba distribuidora 242 e topo do pistão 274.

Uma mola de pré-compressão 278 colocada entre a base do pistão 276 e o colar da haste 246. A mola de pré-compressão 278 induz o bocal atuador 230 através da haste 244 à posição fechada.

A mola de retorno 270, a qual retorna o pistão 274 de volta para cima, é comprimida entre dois assentos opostos sobre a armação 264 e a tampa da mola

272.A bomba distribuidora 240 tem uma câmara de dosagem 280 formada entre a armação 264 e pistão 274. Quando o usuário aperta o bocal atuador para baixo, para a posição aberta, ar entra na câmara de dosagem 280, o que força o fluido na câmara de dosagem a ser retirado pela bomba distribuidora 240 e dispensado a partir da ponta do bocal atuador 230.

Quando o usuário libera o bocal atuador 230 para cima para a posição fechada, o ar contido na câmara de dosagem 280 força o fluido no corpo do recipiente 222 a ser retirado para dentro da câmara de dosagem 280. Assim, uma dose de fluido está pronta para o próximo acionamento do bocal atuador pelo usuário.

A quantidade de fluido retirado pela bomba distribuidora para dentro da câmara de dosagem um volume fixo. As bombas distribuidoras podem ser de uma variedade de tamanhos para acomodar uma faixa de volumes de entrega. Por exemplo, uma bomba distribuidora pode ter um volume de entrega de 140 ul.

Os dispensadores da presente invenção podem dispensar gel intranasal tópico ou outras formulações intranasais tópicas, preferencialmente pernasalmente, as quais contêm ingredientes ativos alternativos ou adicionais,

tais como neuroesteroides ou hormônios sexuais (por exemplo, andrógenos e progestinas, como testosterona, estradiol, estrogênio, oestrona, progesterona, etc.), neurotransmissores, (por exemplo, acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, melatonina, histamina, glutamato, ácido gama- aminobutírico, aspartato, glicina, adenosina, ATP, GTP, oxitocina, vasopressina, endorfina, óxido nítrico, pregnenolona, etc.), prostaglandina, benzodiazepinas como o diazepam, midazolam, lorazepam, etc., e Inibidores de PDEF como sildenafil, tadalafil, vardenafil, etc., na forma de um líquido, creme, pomada, bálsamo ou gel. Os dispensadores podem ser adequados para aplicações cosméticas, dermatológicas ou farmacêuticas. Exemplos de formulações intranasais tópicas para aplicação pernasal tópica, os quais podem ser dispensados de acordo com a presente invenção incluem os géis de testosterona pernasais da presente invenção ou outros géis tópicos intranasais em que a testosterona é reposta ou combinada com um outro ingrediente ativo em quantidades eficazes, tal como aqueles ingredientes ativos discutidos aqui acima. Adicionalmente, outras formulações de testosterona adequadas e contempladas para dispensar a partir dos dispensadores e/ou de acordo com os métodos da presente invenção incluem as formulações divulgadas em, por exemplo, Patentes Nos. US 5,578,588, 5,756,071 e 5,756,071 e Publicações de Patente Nos. US 2005/0100564, 2007/0149454 e 2009/0227550, todos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Deve ser compreendido por aqueles versados na técnica que a quantidade de testosterona em um gel de testosterona intranasal de baixa potência de dosagem da presente invenção que será terapeuticamente eficaz em uma situação específica dependerá de coisas como o regime de dosagem, o local de aplicação, a formulação em gel particular, longevidade da dose e da condição a ser tratada. Como tal, geralmente não é prático identificar quantidades de administração específicas aqui; Contudo, acredita-se que aqueles versados na técnica serão capazes de determinar quantidades terapeuticamente eficazes apropriadas com base na orientação aqui fornecida, informações disponíveis na técnica pertencendo à terapia de reposição de testosterona, e testes de rotina.

Deve ser compreendido adicionalmente que o resumo acima da presente invenção não se destina a descrever cada modalidade divulgada ou toda implementação da presente invenção. A descrição exemplifica adicionalmente — modalidades ilustrativas. Em vários lugares em toda a especificação, orientação é provida através de exemplos, exemplos os quais podem ser utilizados em várias combinações. Em cada caso, os exemplos servem somente como grupos representativos e não devem ser interpretados como exemplos exclusivos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Os objetos antecedentes e outros, vantagens e características da presente invenção, e a maneira pela qual as mesmas são cumpridas, tornar-se-ão mais prontamente aparentes mediante consideração da seguinte descrição detalhada da invenção tomadas em conjunto com as figuras anexas e exemplos, os quais ilustram modalidades, em que: Fig. 1 é uma vista lateral de uma primeira modalidade da invenção;. Fig. 2 é uma vista lateral em corte transversal da bomba distribuidora da primeira modalidade da invenção; Fig. 3 é uma vista lateral de uma segunda modalidade da invenção; Fig. 4 é uma vista lateral em corte transversal da bomba distribuidora da segunda modalidade da invenção; Fig. 5 é uma vista lateral de uma segunda modalidade da invenção com respeito a uma montagem de frasco sem ar da invenção; Fig. 6 é uma vista lateral de uma segunda modalidade da invenção com respeito a atuador digital e tampa arredondada; Fig. 7A retrata a narina direita do sujeito %£1 após uma administração por seringa de dose única; Fig.7B retrata a narina esquerda do sujeito £1 após uma administração por dispensador de doses múltiplas; Fig. 8A retrata a narina direita do sujeito 2 após uma administração por seringa de dose única; Fig. 8B retrata a narina esquerda do sujeito 2 após uma administração por dispensador de doses múltiplas; Fig. 9A retrata a narina direita do sujeito %£3 após uma administração por seringa de dose única; Fig. 9B retrata a narina esquerda do sujeito %3 após uma administração por dispensador de doses múltiplas; Figs. 10A e 10B ilustram uso de um dispensador de doses múltiplas de acordo com a presente invenção; Fig. 11 ilustra um dispensador de doses múltiplas de acordo com a presente invenção; Fig. 12 retrata Esquemas de posição de um aparato de Célula de Franz para comparar testes de acordo com Exemplo 5;

Fig. 13 é um gráfico que mostra a alteração nos níveis de testosterona no soro ao longo do tempo para um gel de testosterona bioadesivo a 4.5% administrado em cada narina de um indivíduo do sexo masculino hipogonadal duas vezes diariamente de acordo com a presente invenção quando comparado a farmacocinética de testosterona normal em indivíduos do sexo masculino jovens adultos saudáveis, como relatado em Diver MJ. et al: Diurnal rhythms of total, free e bioavailable Testosterone e of SHBG in middle-aged men compared with those in young men. Clinical Endocrinology, 58: 710-717 (2003); Fig. 14 retrata uma comparação entre TBS 1 A 8% (Parte |); Fig. 15 retrata uma comparação entre TBS 1 A 8% (Parte |); Fig. 16 retrata uma comparação entre execução de 6 horas e 24 horas (RD11101 e RD11102) Fig. 17 retrata uma comparação entre TBS 1 A 4% (Parte |); Fig. 18 retrata uma comparação entre TBS 1 A 4% (Parte |l); Fig. 19 retrata uma comparação entre TBS 1 A 4% (Parte Ill); Fig. 20 retrata uma difusão mais lenta comparativa; Fig. 21 retrata uma comparação entre execução de 6 horas e 24 horas (RD11063 e RD11085); e Fig. 22 retrata uma comparação entre 400mg e 1 grama de gel (RD11063).

DESCRIÇÃO DETALHADA A título de ilustração e provisão de uma apreciação mais completa da presente invenção e muitas das vantagens correntes da mesma, a seguinte descrição detalhada e exemplos são dados com respeito aos novos géis de testosterona intranasais de baixa potência de dosagem, dispositivos e métodos de aplicação da presente invenção. Tal como utilizado na descrição da invenção e das reivindicações anexas, as formas singulares "um" ou "uma" ou "a/o" são usadas de forma intercambiável e são destinadas a incluir as formas plurais também e recair dentro de cada significado, a menos que o contexto claramente indique o contrário. Também como aqui utilizado, "e/ou" refere-se a e engloba toda e qualquer das combinações possíveis de um ou mais dos itens listados, bem a falta de combinações quando interpretada na alternativa ("ou"). Como aqui utilizado, "pelo menos um" é destinado a significar "um ou mais" dos elementos listados. Formas de palavras singulares são destinadas a incluir as formas plurais das palavras e são usadas de forma intercambiável onde apropriado e recaem dentro de cada significado, a menos que expressamente declarado de outra forma.

Exceto onde indicado de outra forma, formas maiúsculas e não maiúsculas de todos os termos se inserem cada sentido.

A menos que de outra forma indicado, é para ser entendido que todos os números que expressam quantidades, razões, e propriedades numéricas de ingredientes, condições de reação, e assim por diante tal como utilizado na especificação e reivindicações são contemplados para ser capaz de serem modificados em todos os casos pelo termo "cerca de".

Todas as partes, porcentagens, razões, etc. aqui estão em peso salvo indicação em contrário.

Como aqui utilizado, "bioequivalência" ou "bioequivalente", refere-se a formulações de gel de testosterona administradas nasalmente ou produtos farmacêuticos os quais são farmaceuticamente equivalentes e suas —biodisponibilidades (taxa e extensão de absorção) após a administração da mesma dose molar ou quantidade são similares a um tal grau que seus efeitos terapêuticos, como a segurança e eficácia, são essencialmente os mesmos. Em outras palavras, bioequivalência ou bioequivalente significa a ausência de uma diferença significativa na taxa e extensão à qual a testosterona se torna disponível a partir de tais formulações no local de ação da testosterona quando administradas na mesma dose molar sob condições similares, por exemplo, a taxa na qual a testosterona pode deixar tal formulação e a taxa na qual a testosterona pode ser absorvida e/ou se tornar disponível no local de ação para afetar TRT, incluindo hipogonadismo. Em outras palavras, existe um elevado grau de semelhança entre as biodisponibilidades de dois produtos farmacêuticos de formulação em gel de testosterona para administração nasal (da mesma forma galênica) a partir da mesma dose molar, que são improváveis de produzir diferenças clinicamente relevantes nos efeitos terapêuticos, ou reações adversas, ou ambos. Os termos "bioequivalência", bem como "equivalência farmacêutica" e "equivalência terapêutica" são também utilizados aqui como definidos e/ou utilizados por (a) a FDA, (b) o Code of Federal Regulations ("C.F.R.”), Title 21, (c) Health Canada, (d) European Medicines Agency (EMEA), e/ou (e) o Japanese Ministry of Health e Welfare. Assim, deve ser compreendido que a presente invenção contempla formulações em gel de testosterona para administração nasal ou produtos farmacêuticos que podem ser bioequivalentes a outras formulações em gel de testosterona para administração nasal ou produtos farmacêuticos da 16

: presente invenção. A título de exemplo, uma primeira formulação em gel de testosterona para administração nasal ou produto farmacêutico é bioequivalente a uma segunda formulação em gel de testosterona para administração nasal ou produto farmacêutico, de acordo com a presente invenção, quando a medição de pelomenos um parâmetro farmacocinético(s), tal como um(a) Cmas Tmax, AUC, etc., da primeira formulação em gel de testosterona para administração nasal ou produto farmacêutico varia em não mais que cerca de + 25%, quando comparado à medição do mesmo parâmetro farmacocinético para a segunda formulação em gel de testosterona para administração nasal ou produto farmacêutico da presente invenção.

Como aqui utilizado, "biodisponibilidade" ou "biodisponível”, significa geralmente a taxa e extensão de absorção de testosterona para a circulação sistémica e, mais especificamente, a taxa ou medições destinadas a refletir a taxa e extensão à qual testosterona torna-se disponível no local de ação ou é absorvida a partir de um produto farmacêutico e torna-se disponível no local de ação. Em outras palavras, e a título de exemplo, a extensão e taxa de absorção de testosterona a partir de uma formulação em gel de menos potência de dosagem para administração nasal da presente invenção como refletido por uma curva tempo-concentração de testosterona na circulação sistêmica.

Como aqui utilizado, os termos "equivalência farmacêutica" ou "farmaceuticamente equivalentes", referem-se a formulações em gel de testosterona para administração nasal ou produtos farmacêuticos da presente invenção que contêm a mesma quantidade de testosterona, nas mesmas formas de dosagem, mas não necessariamente contendo os mesmos ingredientes inativos, para a mesma via de administração e correspondendo aos mesmos ou comparáveis padrões de compêndio ou outros aplicáveis de identidade, força, qualidade e pureza, incluindo a potência e, quando aplicável, a uniformidade e/ou estabilidade do conteúdo. Assim, deve ser compreendido que a presente invenção contempla formulações em gel de testosterona para administração nasal ou produtos farmacêuticos que podem ser farmaceuticamente equivalentes a outras formulações em gel de testosterona para administração nasal ou produtos farmacêuticos usados de acordo com a presente invenção.

Como aqui utilizado, "equivalência terapêutica" ou "terapeuticamente equivalentes”, significa aquelas formulações em gel de testosterona para — administração nasal ou produtos farmacêuticos as quais (a) produzirão o mesmo efeito clínico e perfil de segurança quando utilizando produto farmacêutico de testosterona para TRT e para tratar deficiência de testosterona, incluindo hipogonadismo, em sujeitos do sexo masculino de acordo com a presente invenção e (b) são equivalentes farmacêuticos, por exemplo, eles contêm testosterona na mesma forma de dosagem, eles têm a mesma via de administração; e eles têm a mesma potência de testosterona. Em outras palavras, equivalência terapêutica significa que um equivalente químico de uma formulação de testosterona de potência de dosagem mais baixa da presente invenção (isto é, contendo a mesma quantidade de testosterona na mesma forma de dosagem quando administradas aos mesmos indivíduos no mesmo regime de dosagem) proverá essencialmente a mesma eficácia e toxicidade.

Como aqui utilizado a "formulação em gel de testosterona para administração nasal” significa uma formulação compreendendo testosterona em combinação com um solvente, um agente umectante, e um agente de aumento de viscosidade.

Como aqui utilizado, "nível de testosterona plasmática” significa o nível de testosterona no plasma de um sujeito. O nível de testosterona plasmática é determinado por métodos conhecidos na técnica.

"Diagnóstico" ou " prognóstico," como aqui utilizado, refere-se a o uso de informações (por exemplo, informações biológicas ou químicas de amostras biológicas, sinais e sintomas, resultados de exame físico, resultados de exame psicológico, etc.) o uso da informação para antecipar os resultados, prazos, e/ou respostas mais prováveis a um tratamento em particular para uma determinada doença, desordem ou condição, com base nas comparações com uma pluralidade de indivíduos que compartilham sintomas, sinais, históricos familiares, ou outros dados relevantes para a consideração do estado de saúde de um paciente, ou a confirmação da aflição de um sujeito, por exemplo, deficiência de testosterona, incluindo hipogonadismo.

Um "sujeito" de acordo com algumas modalidades é um individual cujos sinais e sintomas, resultados de exames físicos e/ou resultados de exame psicológico devem ser determinados e registrados em conjunção com a condição do indivíduo (isto é, estado de doença ou distúrbio) e/ou resposta a uma droga ou tratamento candidato.

"Sujeito" como aqui utilizado, é preferencialmente, mas não necessariamente limitado a, um sujeito humano. O sujeito um indivíduo do sexo — masculino ou feminino, e é preferencialmente do sexo feminino, e pode ser de qualquer raça ou etnia, incluindo, mas não limitado a, Branca, Afro-Americano,

Africano, Asiático, Hispânicos, Indianos, etc. Sujeito como aqui utilizado pode também incluir um animal, particularmente um mamífero tal como um canino, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por exemplo, um rato e camundongo), um lagomorfo, um primata (incluindo primatas não humanos), etc., que pode ser tratado de acordo com os métodos da presente invenção ou triado para fins de desenvolvimento de medicina veterinária ou farmacêutica. Um sujeito de acordo com algumas modalidades da presente invenção include um doente, humano ou de outro modo, necessitando de tratamento terapêutico de deficiência testosterona, incluindo hipogonadismo.

"Tratamento," como aqui utilizado, inclui qualquer droga, produto farmacêutico, método, procedimento, mudança de estilo de vida, ou outros ajustes introduzidos na tentativa de efetuar uma mudança em um aspecto particular da saúde de um sujeito (isto é, direcionado a uma doença particular, distúrbio, ou condição).

"Droga" ou "substância de droga," como aqui utilizado, refere-se a um ingrediente ativo, tal como uma entidade química ou uma entidade biológica, ou combinações de entidades químicas e/ou entidades biológicas, adequadas para serem administradas a um sujeito do sexo masculino para tratar deficiência de testosterona, incluindo hipogonadismo. De acordo com a presente invenção, a droga ou substância de droga é testosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster deste.

O termo "produto farmacêutico", como aqui utilizado, é sinônimo dos termos "remédio", "medicamento", "intervenção terapêutica", ou "produtos farmacêuticos". Mais preferencialmente, um produto farmacêutico é aprovado por uma agência do governo para uso de acordo com os métodos da presente invenção. Um produto farmacêutico, de acordo com a presente invenção, é um gel intranasal formulado com a substância de droga, isto é, testosterona.

"Doença", "distúrbio" e "condição" são comumente reconhecidos na técnica e designam a presença de sinais e/ou sintomas em um indivíduo ou paciente que são geralmente reconhecidos como anormais e/ou indesejáveis. Doenças ou condições podem ser diagnosticas e categorizadas com base em mudanças patológicas. A doença ou condição podem ser selecionadas a partir dos tipos de doenças listadas em textos padrão, tais como Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997, ou Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998.

Como aqui utilizado, "diagnosticar" ou "identificar um paciente ou sujeito tendo deficiência de testosterona, tal como hipogonadismo, refere-se a um processo de determinar se um indivíduo sofre de uma deficiência de testosterona, tal como hipogonadismo. Como aqui utilizado, "sujeito de controle” significa um sujeito que não foi diagnosticado com deficiência de testosterona ou hipogonadismo e/ou não exibe — quaisquer sintomas detectáveis associados com estas doenças. Um "sujeito de controle" também significa um sujeito que não tem risco de desenvolver deficiência de testosterona ou hipogonadismo, como definido aqui. As formulações em gel de testosterona da invenção são formulações viscosas e tixotrópicas à base de óleo contendo uma solução de testosterona destinada para aplicação intranasal. A formulação não irritante é designada a aderir ao nariz interno. Adicionalmente, ela age como uma matriz controladora, permitindo, assim, entrega de droga sustentada através da mucosa nasal. Outros ingredientes farmacologicamente inativos no gel de testosterona intranasal são óleo de rícino USP, oleoil macrogolglicerídeos EP e dióxido de silício coloidal NF. Nenhum destes excipientes é de origem humana ou animal. Todos os excipientes são bem conhecidos e incluídos na lista de “Ingrediente Inativo” para Produtos Farmacêuticos Aprovados emitida pela FDA. O hormônio esteroide testosterona é o ingrediente ativo nas formulações em gel de testosterona da invenção. A fabricação da substância da droga não apresenta risco potencial para humanos; a via de síntese é bem caracterizada. Tabela 1: Nomenclatura Testosterona NomelNNh À cu Fegtasterama Nome de compêndio Testosterona Í Nome químico 17b-hidroxiandrost-4-en-3-ona i Outras denominações comuns Androst-4-en-3-ona, 17-hidroxi-, (1768) - : Trans-testosterona j : : — At-androsten-176-01-3-0na | e) Número de registro CAS | 58-22-0 i código proquina 8139 : j Fórmula Estrutural

CH PA E EF [>

CI o Fórmula Molecular C19H280,2

Massa Molecular Relativa

288.4 As propriedades físico-químicas de testosterona são listadas na Tabela 2.

Tabela 2 : Propriedades gerais de Testosterona Cristais de cor branca ou ligeiramente creme ou pó cristalino. É inodoro e estável no ar.

Solubilidade Praticamente insolúvel em água (0,024 g / L), muito solúvel em álcool desidratado, clorofórmio e em cloreto de metileno, solúvel em dioxano e em óleos vegetais, ligeiramente solúvel em éter.

Testosterona, para formulações em gel de testosterona da invenção, aparece como cristais brancos ou brancos ligeiramente cremosos ou pó cristalino.

Ela é livremente solúvel em metanol e etanol, solúvel em acetona e isopropanol e insolúvel em n-heptano. Ela pode também ser considerada como insolúvel em água (S2oc=2.41 x 10? g/L + 0.04 x 10? g/L); seu coeficiente de partição n- OctanolÁgua (log Pow determinado por HPLC) é 2.84. A solubilidade de testosterona em óleos foi determinada como sendo 0.8% em isopropilmiristato,

0.5% em óleo de amendoim, 0.6% em óleo de soja, 0.5% em óleo de milho, 0.7% em óleo de algodão e até 4% em óleo de rícino.

Como testosterona é completamente dissolvida dentro das formulações da presente invenção, características físicas da substância da droga não influenciam o desempenho do produto farmacêutico, formulações em gel de testosterona da invenção. A capacidade de fabricação de formulações em gel de testosterona da invenção, contudo, é influenciada pelo tamanho de partícula de testosterona.

Quando utilizando um tamanho de partícula de 50% < 25 microns, 90% < 50 microns a solubilidade da substância da droga na matriz é especialmente favorável.

De acordo com a presente invenção, a droga de testosterona pode ser, por exemplo, de forma cristalina, amorfa, micronizada, não-micronizada, em pó, de partículas pequenas ou partículas grandes ao formular a géis de testosterona

Ú intranasais da presente invenção.

Uma faixa exemplar de tamanhos de partícula de testosterona incluem a partir de cerca de 0.5 microns a cerca de 200 microns.

Preferencialmente, o tamanho de partícula de testosterona está em uma faixa de a partir de cerca de 5 microns a cerca de 100 microns, e uma testosterona está em forma cristaliha ou amorfa e não-micronizada ou micronizada.

Preferencialmente, uma testosterona está em forma cristaliha ou amorfa micronizada.

A estrutura molecular de testosterona não contem grupos funcionais que podem ser que pode ser protonados ou desprotonados na faixa de pH fisiológico.

Portanto, testosterona deve ser considerada como uma molécula neutra sem valor de pKa na faixa de 1-14. Como ela é neutra, testosterona é compatível com excipientes.

As formulações em gel de testosterona da invenção são formulações viscosas e tixotrópicas, à base de óleo contendo uma solução de testosterona destinada para aplicação intranasal.

A formulação não irritante é projetada para aderir ao nariz interno.

Adicionalmente, ela atua como uma matriz controladora, permitindo assim entrega de droga sustentada através da mucosa nasal.

Outros ingredientes farmacologicamente inativos no gel de testosterona intranasal são óleo de rícino USP, oleoil macrogolglicerídeos EP e dióxido de silício coloidal NF.

Nenhum destes excipientes é de origem humana ou animal.

Todos os excipientes são bem conhecidos e incluídos na lista de “Ingrediente Inativo” para Produtos farmacêuticos Aprovados emitida pela FDA.

De acordo com o "Handbook of Pharmaceutical Additives" oleoil polióxilglicerídeos são utilizados como óleo hidrofílico para tópicos, injetáveis e nasais.

Em produtos medicinais aprovados pela FDA é utilizado como co- emulsificante em emulsões/loções/cremes tópicos e em emulsões/cremes vaginais.

Na França esse excipiente é aprovado para preparações nasais tais como "Rhino-Sulforgan" (Laboratoire Jolly-Jatel, França; contendo 10% oleoil polióxilglicerídeos) e "Huile Gomenolee 2% ("Laboratoire Goménol, França; — contendo 10% oleoil polióxilglicerídeos). Assim, como para o óleo de rícino pode ser deduzido que oleoil polióxilglicerídeos é adequado para uma via de aplicação na qual segurança e tolerância são da mais alta importância (por exemplo preparações injetáveis e nasal ou vaginal).

Ú Oleoil macrogolglicerídeos são também referidos como Labrafil M 1944 CS, óleo de semente de damasco PEG-6 ésteres, Peglicol-5-oleato, mistura de glicerídeos e ésteres de polietileno.

O óleo de rícino, o qual é utilizado como um solvente para formulações em gel de testosterona da invenção, é um óleo fixado.

Tais óleos têm a vantagem de serem não voláteis ou se espalharem (em contraste a óleos essenciais ou parafina líquida), mas têm a desvantagem de serem hidrofóbicos.

A mucosa nasal contem 95-97% de água.

Sem o oleoil macrogolglicerídeos, o óleo de rícino contendo o ingrediente ativo forma uma camada não interativa na membrana mucosa.

À fim de obter contato adequado entre a camada de óleo de rícino e a membrana mucosa, o óleo hidrofílico de oleoil macrogolglicerídeos é adicionado à formulação para formar uma emulsão entre o óleo de rícino e o fluido da mucosa.

Oleoil macrogolglicerídeos são utilizados em semissólidos em concentrações variando a partir de cerca de 3 a 20%, dependendo da aplicação.

A quantidade de oleoil macrogolglicerídeos em formulações em gel de testosterona da invenção é alta o suficiente pra permitir um melhor contato do óleo transportador com a membrana mucosa e baixa o suficiente para ter impacto mínimo na quantidade de testosterona que pode ser incorporada ao óleo transportador.

Uma concentração favorável de oleoil microgolglicerídeos em formulações em gel de testosterona da invenção é encontrada como sendo 4% da formulação.

De acordo com o "Handbook of Pharmaceutical Additives" dióxido de silício coloidal é utilizado como um adsorvente de óleo, estabilizador térmico e agente de gelificação.

Em produtos medicinais aprovados pela FDA ele é utilizado com géis dentais, comprimidos sublinguais, gel endocervical, supositórios, emulsões/cremes/comprimidos/tampões vaginais e cápsulas para inalação.

Além disso, ele é utilizado como um excipiente em "Testoderm with adhesives" (Alza Corporation, aprovado em 1996) um emplastro transdérmico de testosterona.

Assim, pode ser deduzido que o dióxido de silício coloidal é adequado pra uma via de aplicação em que segurança e tolerância são da mais alta importância (por exemplo preparações de inalações, endocervicais, vaginais ou retais).

Para fontes de ensaios clínicos, gel intranasal de testosterona é fornecido em seringas de dose única consistindo de um corpo de seringa feito de polipropileno, um êmbolo moldado de polietileno e uma tampa de seringa feira de polietileno de alta densidade. As seringas são envolvidas em folha de alumínio como embalagem secundária. As seringas de dose única pré-cheias utilizadas de acordo com o estudo nos Exemplos são preenchidas como segue: (a) gel bio-adesivo intranasal de testosterona a 4% — 148 microlitros e 5.92 mgs de testosterona; (b) gel bio-adesivo intranasal de testosterona a 4.5% — 148 microlitros e 6.66 mgs de testosterona; e (c) gel bio-adesivo intranasal de testosterona a 4.5% — 148 microlitros e 7.785 mgs de testosterona.

O óleo em formulações em gel de testosterona da invenção é espessado com dióxido de silício coloidal, o qual atua como um agente de formação de gel. Este composto é utilizado comumente para enrijecimento de oleogéis.

A forma de dosagem pretendida para formulações em gel de testosterona da invenção é uma semissólida, não uma líquida. A formulação é espessada com dióxido de silício coloidal. Acredita-se que dióxido de silício coloidal contribui com propriedades tixotrópicas do gel, simplificando entrega de droga à narina.

Dióxido de silício coloidal é geralmente um material inerte o qual é bem tolerado como um excipiente em aplicações mucosais tais como supositórios. Dióxido de silício coloidal é tipicamente utilizado nestas preparações em concentrações variando a partir de cerca de 0.5 a 10%. A concentração de dióxido de silício coloidal em formulações em gel de testosterona da invenção é alta o suficiente para obter formação de gel mas a um nível que tem impacto —mínimona incorporação de testosterona ao óleo transportador.

Preferencialmente, os géis de testosterona intranasais da presente invenção têm em geral, uma viscosidade na faixa de entre cerca de 3,000 cps e cerca de 27,000 cps. Deve, porém, ser compreendido por aqueles versados na técnica que, enquanto a faixa de viscosidade acima mencionada acredita-se ser uma faixa de viscosidade preferencial, quaisquer viscosidades adequadas ou faixas de viscosidade que não invalidem os objetivos da presente invenção são contempladas.

Uma descrição detalhada de lotes de uma formulação em gel de testosterona da invenção é mostrada na Tabela 3. Tabela 3: Composição de uma formulação em gel de testosterona da invenção macrogolglicerídeos As formulações em gel de testosterona da invenção são armazenadas à temperatura ambiente (2025ºC ou 68 a 77ºF). Desvios de temperatura a partir de 15 a 30ºC ou 59 a 86º*F são permitidos para as formulações em gel de testosterona da invenção.

Os dados de estabilidade suportam um prazo de validade de 12 meses.

Seringas de dose única são escolhidas para a embalagem primária dos materiais clínicos para o ensaio clínico descrito abaixo para permitir facilidade de dosagem, habilidade de gerar doses múltiplas variando o volume de enchimento e consistência de dose entregada.

A seringa consiste de um corpo de seringa, um êmbolo e uma tampa de seringa.

O corpo das seringas é moldado a partir de polipropileno, o êmbolo é moldado a partir de polietileno e a tampa é HDPE.

Estas seringas são projetadas e fabricadas para entregar soluções estéreis e não-estéreis, líquidos e géis a volumes baixos.

Para proteção adicional do ambiente (isto é, exposição a poeira, luz, umidade e oxigênio), as seringas são embaladas em um invólucro de bolsa de alumínio laminado.

As seringas e tampas são projetadas para uso em um ambiente clínico e correspondem às exigência da EU Medical Devices Directive 93/42/EEC de 14 de Junho de 1993 e como anexado.

Como este fecho do recipiente é somente destinado para uso nesta porção do programa clínico, estudos adicionais não serão realizados na seringa e nos componentes da seringa.

Para um elemento de proteção adicional, duas seringas são contidas em embalagem secundária consistindo em uma bolsa de folha de alumínio.

Duas seringas são embaladas na bolsa de folha de alumínio e cada bolsa é vedada.

A bolsa consiste em um laminado de folha de 3 camadas flexível de a) poliéster de 12 mícron, b) alumínio de 12 mícron e c) um polietileno de 75 mícron.

Ela é fabricada por Fioeter Flexibles GmbH, e fornecida sob o nome "CLIMAPAC 1112-12-75".

A invenção provê formulações em gel de testosterona bio-adesivas intranasais a serem administradas intranasalmente, em que a dosagem da formulação é a partir de cerca de 4.0% ou 4.5% testosterona em peso de dito gel. Os métodos e tratamentos da presente invenção são adequados para TRT em homens e são especialmente adequados para tratar sujeitos do sexo masculino deficientes de testosterona, tais como aqueles que são diagnosticados com hipogonadismo. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por aquele ordinariamente versado na técnica ao qual esta invenção pertence. Apesar de métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui poderem ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referencias mencionadas aqui são incorporadas com referência em sua totalidade. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, prevalecerá. Adicionalmente, os materiais, métodos, e exemplos são ilustrativos somente e não se destinam a serem limitantes.

EXEMPLOS Tendo agora geralmente descrito a invenção, a mesma será mais facilmente compreendida através de referência aos seguintes Exemplos os quais são providos a título de ilustração, e não se destinam a serem limitantes da presente invenção, a não ser que especificado. Os seguintes exemplos se apresentam para fins ilustrativos somente e não se destinam a limitarem o escopo daquilo que os inventores consideram como a suainvenção. EXEMPLO 1 Descrição e Composição de testosterona Formulações em gel da invenção As composições de três concentrações diferentes do produto farmacêutico a serem administradas no presente ensaio clínico são providas nas tabelas abaixo. Descrição de Forma de dosagem As formulações em gel de testosterona da invenção são formulações viscosas e tixotrópicas à base de óleo contendo testosterona solubilizada destinada a aplicação intranasal. O produto farmacêutico é formulado com os ingredientes inativos de compêndio: óleo de rícino, oleoil polióxilglicerídeos e dióxido de silício coloidal. Duas doses diferentes das formulações em gel de testosterona da invenção são administradas intranasalmente: 0.4% p/p e 0.45% p/p. Um excesso é adicionado a cada seringa para dar conta do gel que é retido na seringa após dosagem. Este excedente permanece consistente a 23 ul, independentemente do volume de gel na seringa. Composições Intranasais de Testosterona de 4.0% e 4.5% Tabela 1: Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função - formulação em gel de testosterona da invenção a 0.4% |Componente Quantidade | Quantidade Quantidade Função Padrão de | (% p/p) por Seringa entregue Qualidade (mg) por Dose (mg) Testosterona 4.0% 5.92 5.0 Ingrediente ativo

USP rícino | l Oleoil 4.0% 5.92 5.0 Agente Ph. Eur. | macrogol- umectante | glicerídeos óleo Dióxido de silício) 4.0% 5.92 5.0 Agente de coloidal USP/NF aumento de viscosidade Tabela 6 Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função - — formulação em gel de testosterona da invenção a 0.6% B Componente Quantidade | Quantidade Quantidade Função Padrão de (% p/p) por Seringa entregue Qualidade | (mg) por Dose I (mg) | Testosterona 0.6% 0.74 Ingrediente ativo USP

| Oleoil 4.0% 4.92 4.0 Agente Ph. | polióxilglicerídeos umectante Eur/N (óleo F. hidrofílico) | Dióxido de silício | 4.0% 4.92 4.0 Agente de | coloidal NF aumento de | viscosidade [rm om | em | em | Tabela 2: Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função, — — TBS-:seringade5.6mg/125uI (gel a 4.5%) — Componente | Quantidade | Quantidade Quantidade Função Padrão de (% p/p) por Seringa entregue Qualidade (mg) por Dose (mg) | Testosterona 4.5% 5.63 Ingrediente | ativo USP | —Óleode 87.5% 129.5 109.37 | Solvente USP rícino Oleoil 4.0% 5.92 5.0 Agente Ph.

Eur. macrogol- umectante glicerídeos (óleo hidrofílico) Dióxido de silício) 4.0% 5.92 5.0 Agente de coloidal USP/NF aumento de viscosidade Tabela 3: Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função,

TBS-1: seringa de 6.75 mg/150 ul (gel a 4.5%) UÚUÚúÚÂÚÂÚÚÀNÀ O |Componente Quantidade | Quantidade Quantidade Função Padrão de | (% p/p) por Seringa entregue Qualidade | | (mg) por | | Dose (mg) |

Testosterona 4.5% 7.79 6.75 Ingrediente ativo USP Óleo de 87.5% 151.37 131.25. | Solvente USP me Ro Rs mes E | Oleoil 4.0% 6.92 Agente Ph.

Eur. macrogol- umectante | glicerídeos (óleo Dióxido de silício) 4.0% 6.92 6.0 Agente de coloidal USP/NF aumento de | viscosidade ] Recipiente Formulações em gel de testosterona da invenção são fornecidas em seringas de dose única de polipropileno.

Duas seringas de cada dosagem são embaladas em uma bolsa protetora de folha de alumínio.

EXEMPLO 2 Formulações em gel de testosterona intranasal As formulações em gel de testosterona da invenção são formulações de testosterona em um gel intranasal proposto para avaliar a farmacocinética das duas doses diferentes de formulações em gel de testosterona da invenção para formulações em gel de testosterona da invenção em homens hipogonadais.

O ingrediente ativo, testosterona, é fornecido pela Bayer Schering.

Desafios para entrega nasal incluem: U exigências por partículas maiores do que a administração pulmonar (isto é, somente partículas > 10 um são suficientemente pesadas para evitar entrar no trato respiratório); .º concentrações devem ser mais altas devido aos volumes menores que podem ser administrados; U rápida depuração do agente terapêutico a partir do local de deposição resulta em um menor tempo disponível para absorção; 20 . potencial de irritação do tecido local; e U possibilidades de manipulação de formulação limitadas para alterar perfis de entrega de droga.

Testosterona é indicada para TRT em indivíduos do sexo masculino os quais são deficientes em testosterona por qualquer número de razões, incluindo hipogonadismo. As opções atualmente disponíveis para a administração de testosterona são oral, bucal, injetável, implantável e transdérmica (emplastros e géis) Um gel intranasal de testosterona (3.2%) é desenvolvido para o tratamento do hipogonadismo em homens e foi administrado a homens hipogonadais em vários ensaios clínicos, vide por exemplo, Mattern, C. et al., 2008 The Aging Male 11(4):171-178 (Dez 2008, o qual é aqui incorporado com referência na sua totalidade. Num estudo de fase Il NCOTOO975650, o qual foi realizado nos EUA em homens com deficiência de testosterona e o que foi complementar ao estudo Romeno relatado em Mattern et al., Supra, os géis intranasais a 3.2% como relatados em Mattern et al, Supra, não conseguiram chegar a níveis plasmáticos de testosterona exigidos pela FDA para suportar eficácia de TRT em homens com deficiência de testosterona. As formulações em gel de testosterona intranasais da presente invenção são desenvolvidas em concentrações de cerca de testosterona a 4.0% e 4.5%.

EXEMPLO 3 Excessos Formulações em gel de testosterona da invenção Nenhum excesso é adicionado à formulação. Um excesso é adicionado a cada seringa para dar conta do gel que é retido na seringa após dosagem. Este excedente permanece consistente a 23 ul, independentemente de volume de gel na seringa. O preenchimento teórico e quantidades dispensadas para formulações em gel de testosterona da invenção são providas abaixo.

Dosagem de Seringa Volume de Volume teórico dispensado preenchimento teórico (1) (pl) Formulação em gel de 148 125 Testosterona da invenção a

4.0% Formulação em gel de 148 125 Testosterona da invenção a

4.5%

Formulação em gel de 173 150 Testosterona da invenção a

4.5% EXEMPLO 4 Propriedades físico-químicas e biológicas Formulações em gel de testosterona da invenção As formulações em gel bio-adesivas de testosterona da invenção tem uma viscosidade na faixa de 3,000 a 10,000 mPa x seg A viscosidade é importante porque facilita a manutenção do gel na cavidade nasal em contato com a mucosa nasal. Quando a viscosidade é menor que aproximadamente 3,000 mPa x seg (isto é, 3,000 centipoise), o gel tende a ser atraído pela força da gravidade para fora da cavidade nasal. EXEMPLO 5 Fórmula de lote formulações em gel de testosterona da invenção Três diferentes concentrações de formulações em gel de testosterona da invenção, 0.15%, 0.45% e 0.6%, são fabricadas para o ensaio clínico proposto. As fórmulas de lote para esses lotes são apresentadas na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: 200 KG Fórmulas de lote para 4.0% e 4.5% formulações em gel bio-adesivas de testosterona da invenção no Tamanho de lote de 8 kg. | Testosterona USP ag ag | Oleoil polióxilglicerídeos, Ph. Eur./NF ocean) ms EXEMPLO 6 Processo de Fabricação e Controles de processo [Formulações em gel de testosterona da invenção Material é fabricado de acordo com o seguinte processo.

Diagrama de Fluxo do Processo de Fabricação Composto Atividade Controle 12 Cemiaadeens | Pesagem |] [ Tessdetençioos 1º Demo destca cada — A road Í Óleo de Rícino (porção 1) Pres i Pré-mistura - Lorna te asarmemernd ana taermteansermeree—e— 1 Í Í Testosterona (micronizada) a Í Ricino (porção 1) i Óleo de Rícino (porção 2) mc me Pré-mistura em Óleo de Rícino * Í (porção 2) resete, Pe Í Oleoil polióxilalicerídeos from] Mistura de Oleoil polióxilglicerideos Tontntatntananinaninaeanatntaantant ea ataa sean aneneeanaannas i com Mistura | Í Triagem Verificar agregados não dissolvidos | i Mistura lil prTTmmmmemmmmm DT Sódo de Sico calda Ns Í Verificação visual - Aparência — É Po LDiÓNdo de silício coloidal = mp prstirade Dióxido de silício coloidal rertesereveeeseversen snes careeeenrennrsccnnenccan Í com Mistura Il triada Í Arrefecimento f Descarga R Í Teste de liberação OC i | (em doagem em triagem em linha) i Mistura dos ingredientes —Gel em volume A pré-mistura é preparada pela mistura, com um misturador propulsor, a quantidade inteira de testosterona com porção 1 do óleo de rícino por 10 minutos.

Mistura | é preparada ao adicionar a pré-mistura ao óleo de rícino restante e misturar por 60 minutos.

A temperatura do produto é mantida abaixo de 50ºC durante todo o processo de mistura.

Os oleoil polixoilglicerídeos são pré-aquecidos a 40 - 50ºC e misturados por 10 minutos antes de serem adicionados à Mistura |. Isso é identificado como

Mistura Il. Ela é misturada por 45 minutos enquanto se mantém a temperatura do produto abaixo de 50ºC. Mistura 1l é então peneirado através de uma peneira para remover quaisquer agregados de testosterona não dissolvidos.

Mistura 11l é preparada pela mistura do dióxido de silício coloidal à Mistura llemisturapor 15 minutos enquanto se mantém a temperatura do produto abaixo de 50ºC. Uma verificação visual é conduzida após essa etapa, para assegurar que o gel é claro.

Na conclusão da mistura o gel é agitada e arrefecida a uma temperatura de produto abaixo de 30ºC. O produto é, então, descarregado em tambores de açoinoxidávele a amostra de gel em massa é retirada para testes analíticos.

Enchimento e Embalagem - suprimentos clínicos Após a liberação da mistura de gel final pelo laboratório de controle de qualidade, o processo de enchimento e de embalagem é realizado pelo preenchimento de um volume predeterminado à seringa seguida da aplicação datampa da seringa. Duas seringas são embaladas em uma bolsa de alumínio.

As seringas são preenchidas utilizando uma pipeta com o gel retirado a partir de um tanque de retenção. A ponta da pipeta é descartada depois de a seringa ser preenchida e a tampa da seringa é aplicada. Cada seringa é individualmente rotulada.

Após a aplicação do rótulo, duas seringas são embaladas em uma bolsa de folha de alumínio pré-formada e a bolsa é vedada. Cada bolsa é rotulada.

EXEMPLO 7 O produto farmacêutico, TBS-1, é uma formulação viscosa e tixotrópica à base de óleo contendo testosterona solubilizada destinada a aplicação intranasal paraotratamento do hipogonadismo em homens.

O produto farmacêutico é formulado com os seguintes ingredientes inativos de compêndio: óleo de rícino, oleoil macrogolglicerídeos, e dióxido de silício coloidal.

Para permitir que diferentes doses sejam administradas no programa da fase ll, uma seringa é utilizada como o recipiente de dose única para os suprimentos clínicos.

As seringas destinadas a uso no programa clínico são sem agulha e uma tampa twist off (de giro para fora) é aplicada à extremidade da seringa. A seringa consiste em um tambor de seringa e o êmbolo. O tambor de seringa é formado i por polipropileno.

O êmbolo é formado por polietileno.

A tampa da seringa é formada por Polietileno de alta densidade (HDPE). Nova formulação de dose de TBS-1 é fabricada para estudo clínico TBS-1- 2010-01 (apresentado à Agência em 07/28/2010; número de série 0019). À quantidade de testosterona nestas formulações é 4.0% e 4.5% junto com um ajuste da quantidade de óleo de rícino.

A formulação precisa é listada nas Tabelas 1, 2 e 3. TBS-1 é concentrado de modo que a mesma dose é administrada intranasalmente num volume menor.

Três diferentes concentrações de Gel de TBS-1 serão administradas neste ensaio clínico: seringa de 5.0mg/125ul (gel a 4.0% ), seringa de 5.6mg/125yul (gel a 4.5%) e seringa de 6.75 mg/150 ul (gel a 4.5%). Um excesso é adicionado a cada seringa para dar conta do gel que é retido na seringa após dosagem.

Este excedente permanece consistente independentemente de volume de gel na seringa.

Composição As composições das três diferentes concentrações do produto farmacêutico a serem administradas neste ensaio clínico são providas nas Tabelas 1,2e3. Tabela 1: Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função, TBS-1: seringa de 5.0m /125uI (gel a 4.0% ) - . |componente Quantidade | Quantidade | Quantidade Função Padrão de | (% p/p) por Seringa | entregue Qualidade | (mg) por Dose (mg) Testosterona 4.0% 5.92 5.0 Ingrediente ativo Óleo de 88.0% 130.24 110 Solvente USP ore pm | es | mo je E Oleoil 4,0% 5.92 Agente Ph.

Eur. macrogol- umectante glicerídeos (óleo | hidrofílico) |

|Dióxido de silício) 4.0% 5.92 5.0 Agente de coloida! USP/NF aumento de viscosidade Tabela 2: Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função, —TBS-1: seringa de 5.6mg/125ul! (gel a 4.5%) o o " Componente Quantidade | Quantidade | Quantidade Função Padrão de (% p/p) por Seringa | entregue Qualidade (mg) por Dose (mg) Testosterona 4.5% 5.63 Ingrediente ativo

USP Óleo de 87.5% 129.5 109.37 | Solvente USP rícino Oleoil 4.0% 5.92 Agente Ph. Eur. macrogol- umectante glicerídeos (óleo hidrofílico) Dióxido de silício) 4.0% 5.92 5.0 Agente de coloidal USP/NF aumento de viscosidade Tabela 3: Componentes, Quantidade, Padrões de Qualidade e Função, TBS-1: seringa de 6.75 mg/150 ul (gel a 4.5%) e Componente Quantidade | Quantidade | Quantidade Função Padrão de | | (% p/p) por Seringa | entregue Qualidade (mg) por Dose (mg) |

| Testosterona 4,5% 7.79 6.75 Ingrediente ativo |

USP Óleo de 87.5% 151.37 131.25 Solvente USP rícino | Oleoil 4.0% 6.92 Agente Ph. Eur. | | macrogol- umectante glicerídeos (óleo hidrofílico) Dióxido de silício/ 4.0% 6.92 6.0 Agente de | coloidal USP/NF aumento de | viscosidade | Recipiente Gel de TBS-1 é abastecido em seringas de dose única de polipropileno. Duas seringas de cada dosagem são embaladas em uma bolsa protetora de folha de alumínio. Controle de Produtos farmacêuticos [TBS-1, Gel] Especificação [TBS-1, Gel] O gel de TBS-1 em massa é testado para as seguintes especificações para liberação do lote. : Tabela 1: Especificação para gel de TBS-1 em massa = : | Parâmetro de Teste Método/Referência Critérios de Aceitação Cor da formulação Solução de referência | Cor 250 de cor APHA | Viscosidade Viscosímetro 3,000 — 10,000 mPa x seg | Rotacional USP <911> | Densidade Densidade 0.97 — 1.01 gem? | Relativa USP <699>

| Identificação HPLC USP <621> Tempo de retenção | | UV USP <197U> corresponde a amostra de | referência | Impurezas HPLC USP <621> Impureza C - Epitestosterona < 0.5% | Impureza | - A-6-testosterona < 0.2% Cada impureza individual desconhecidas —0.1% Impurezas totais < 1.0% Produto acabado de Gel de TBS-1 embalado em seringas de dose única é testado para as seguintes especificações para liberação do lote.

Tabela 2: Especificação para Gel de TBS-1 Embalado em seringas de dose única = — : — - o Parâmetro de Teste Método/Referência | Critérios de Aceitação Identificação HPLC USP <621> | Tempo de retenção corresponde a UV USP <197U> amostra de referência Espectro UV corresponde a amostra de referência Impurezas HPLC USP <621> | Impureza C — Epitestosterona < 0.5% Impureza | - A-B-testosterona < 0,2% Cada impureza individual desconhecida < 0.1% Impurezas totais £ , —1.0% | Ensaio HPLC USP <621> |95-105% |

| Limites microbianos —| USP <61> e <62> | TAMC <10ºcfug | | TYMC < 10 cfu/g P. aeruginosa 0/g | S. aureus 0/g USP <905> Cumpre com USP <905> TAMC — contagem total microbiana aeróbica TYMC — contagem total combinada de levedura/fungo Análises de Lote [TBS-1, Gel] Um lote preliminar (Lote No. 100304), quatro lotes de escala piloto (Lote NoED187,ED188,ED 189e ED 014), dois lotes não-GMP piloto (NA 090811-1 e NAO90723-1) e três lotes de escala comercial (Lote 9256, 0823 e 0743) de TBS- 1 foram produzido. Dados dos novos lotes, 0823 e 0743 são descritos nas Tabelas 4e5. Tabela 3: Descrição de Lotes de TBS-1 — — Tamanho de lote 200 kg 200 kg Data de fabricação Junho 2010 Junho 2010 Local de fabricação Haupt Pharma Haupt Pharma Lote No. Testosterona 89100760 89100760 (Bayer/ Schering) (Bayer/ Schering) Quantidade de preenchimento 148 Og 173 Og por recipiente Lote 0743, gel de testosterona a 4.5% em massa, é preenchido a duas potências de dosagem diferentes, 5.6.mg (Lote 0943) e 6.75mg (Lote 0744), ao variar o peso do gel na seringa de acabamento. Lote 0823, gel de testosterona a

4.0% em massa, é preenchido como potência de uma dose, 5.0mg (Lote 0942).

Tabela 4: Análise de Lote - Lotes de TBS-1 0743 e 0823 | — Parâmetode | Critórios de Acsitação Lote No. 0743 | Lote No. 0823 Aparência da Gel claro ligeiramente Cumpre Cumpre formulação amarelado 3,000 — 10,000 mPas/30s 5,217 5,086 | oem o gem ese | es | | Identificação Tempo de retenção Cumpre 5.0 min | Cumpre 5.0 min corresponde a Cumpre | Cumpre amostra de referência Espectro UV corresponde a | amostra de referência | | Impurezas Impureza C Epitestosterona 0.3 0.3 < 0.5% < 0.05 <0.05 Impureza | A-6-testosterona <0.05 <0.05 | | <0.2% 0.5 0.5 | | Impureza única = <01 | Impurezas totais < 1.0

95.0 — 105.0% 100% 100% | Limites microbianos| TAMC < 10? cfu/g Cumpre Cumpre | | TYMC < 10 cfu/g Cumpre Cumpre P. aeruginosa não Cumpre Cumpre detectada/g Cumpre | S. aureus não detectada/g Cumpre | À TAMC — contagem total microbiana aeróbica

TYMC — contagem total combinada de levedura/fungo Tabela 5: Análise de Lote - Lotes de TBS-100744, 09426 09438 Lote No. 0743 0823 0743 em massa Aparência Gel ligeiramente Cumpre Cumpre Cumpre amarelado Identificação Tempo de retenção Cumpre Cumpre 5.0 Cumpre 4.9 min corresponde a 4.9 min min Cumpre amostra de referência | Cumpre Cumpre Espectro UV corresponde a | amostra de referência | | Impurezas Impureza C < 0.5% 0.3% 0.3% 0.3% Impureza | < 0.2% <0.05% <0.05% <0.05% Cada impureza individual desconhecida <0.1% | 0.05% 0.05% 0.05% Impurezas totais <1.0% 0.3% 0.3% 0.3% | |

— | Limites TAMC < 10? cfu/g Cumpre Cumpre Cumpre | microbianos TYMC < 10 cfu/g Cumpre Cumpre Cumpre | P. aeruginosa 0/g Cumpre Cumpre Cumpre | S. aureus — 0/g Cumpre Cumpre Cumpre

W | | Variação Cumpre com Cumpre Cumpre Cumpre EE Fri Estabilidade [TBS-1, Gel] Resumo de Estabilidade e Conclusões [TBS-1, Gel] Esta seção foi emendada para incluir dados adicionais sobre os estudos de estabilidade em curso para os lotes iniciais de estabilidade e para dados de estabilidade no produto farmacêutico nas seringas utilizadas para o estudo clínico de Fase ll. Somente as seções atualizadas e nova informação foram incluídas para revisão. Todos os estudos de estabilidade Gel de TBS-1 foram realizados por ACC GmbH Analytical Clinical Concepts, Schôntalweg 9-11, 63849 Leidersbach/Aschaffenburg, Alemanha. Estudos de estabilidade que correspondem às exigências de ICH estão em curso. — Tabela1:Estudos de Estabilidade realizado em Suporte de TBS-1 Tipo de Produto Condições de Fim do estudo Sistema de farmacêutico armazenament | nados de estudo fechamento do Lots No. o estabilidade | Recipiente disponíveis ICH Recipiente de | ED 187C 25ºC/680% RH | 12 meses Estudo | dose única de | ED 188 40ºC/75% RH |6meses concluído | LDPE branco; | ED 189 | ar estéril na

ICH almofada de — [El 014 25ºC/60% RH | 36 meses | Estudo pressão; mais uma | concluído embalagem análise de a secundária de 42 meses | bolsa de | 1CH alumínio (sem | ED 187B 9 horas 200 Exposição | Estudo | fotoestabilida | nitrogênio) Wh/m? (300- completa concluído | de 400 nm) 22 horas 1.2 Mill. Lxh. (400- | 800 nm) | Ciclo térmico ED 188 12 hr -20ºC 4 semanas | Estudo ciclo para concluído 12 hr + 40ºC | ICH Seringa com Escala Piloto 25ºC/680% RH | 6 meses Estudo | tampa da (non GMP) 40ºC/75% RH concluído | seringa 4.0 mg

5.5 mg | 7.0 mg ICH Tambor de 9256 Temperatura 6 meses Em | aço Ambiente andamento | inoxidável | | sob I nitrogênio

“JicH Seringa com Massa 9256 25ºC/60% RH |6meses Em | tampa da 9445 — 4.0 mg |40ºC/75% RH andamento | seringa 9246 — 5.5 mg | 9247 — 7.0 mg | ICH Tambor de 0743 25ºC/60% RH | Inicial Em | aço 0823 40ºC/75% RH andamento | inoxidável | sob | nitrogênio | ICH Seringa com 0943 25ºC/60% RH | Inicial Em | tampa da 40ºC/75% RH andamento seringa Em geral, dados de estabilidade providos nesta seção são concluído para suportar um período de “utilizado por' 24 meses para TBS-1 armazenado em condições de temperatura ambiente controladas [isto é, 25ºC (77ºF); desvios 15- 30ºC (59-86ºF)]. Os dados também mostram que Condições de armazenamento especiais para o produto farmacêutico não são exigidas.

A configuração a embalagem é adequada para proteger o produto farmacêutico da luz e o produto farmacêutico não degrada ou muda fisicamente após exposição a desgaste por ciclo de temperatura.

Os fornecimentos clínicos são aplicados por um período de re-teste de um ano, quando armazenados em condições de temperatura ambiente controladas [isto é, 25ºC (77ºF); desvios 15-30ºC (59-86ºF)], para refletir a duração do ensaio e os dados disponíveis.

Como dados adicionais estão disponíveis o período de re- teste será estendido conforme apropriado.

Dados de estabilidade [TBS-1, Gel]

Nesta seção, as tabelas de dados de estabilidade atualizadas para um lote de volume de tamanho comercial 9256, 0743 e 0823 e lotes de produtos acabados 9445, 9446, 9447, 0943 são providas.

Um programa de estabilidade de tempo real de 6 meses está em andamento no volume de tamanho comercial (Lote 9256 Um programa de estabilidade acelerado de 36 meses em tempo real e um de 6 meses está em andamento em três doses diferentes de Lote 9256 embalado em seringas de 1 ml: Lote 9445 4.0 mg (3.2% gel), Lote 9446 5.5 mg (3.2% gel), Lote 9447 7.0 mg (3.2% gel). Um programa de estabilidade de tempo real de 6 meses está em andamento no Lote em volume de escala comercial 0743 (gel a 4.5%) e 0823 (gel a 4.0% ). Um programa de estabilidade acelerado de 36 meses em tempo real e um de 6 meses está em andamento no Lote 0943 (Lote em massa 0743 preenchido em seringas de 1 ml). Tabela 2: Programação de Estabilidade para Gel de TBS-1 em massa de Escala Comercial e Produto Acabado Preenchido em Seringas de 1 ml | Condições de armazenamento (ºC, 6 RH) | Produto Intervalos de teste | concluído (Intervalos de | teste em Circulação) Temperatura Ambiente 9256 +2ºC,60+5% Om, 6m (12m, 24m, 36m) | 25 +2ºC,60+5% 9446 Om, 6m ( 9m, 18m, | 30m,36m) 25+ 2ºC, 60 +5% 9447 Om, 6m, (12m, 24m, 36m) | 25+ 2ºC,60+5% 0943 Om, (3m, 9m, 18m, | | | 30m, 36m) | i 40 +2ºC,75+5% 0943 Om, (3m, 6m) | Temperatura Ambiente 0743 Om, (3m, 6m) | Temperatura Ambiente 0823 Om, (3m, 6m) | Tabela 3: Dados de estabilidade Lote de TBS-1 9256 (3.2% Gel em massa) fabricado em Julho de 2009 Armazenado em Temperatura Ambiente Parâmetro de | Critérios de Aceitação 07/2009 10/2009 01/2010 Aparência Gel ligeiramente Cumpre Cumpre Cumpre | amarelado Cor da Cor 250 200 200 200 | formulação

À Viscosidade 3,000 — 10,000 mPa 5504 5325 5198 x seg FIPO 78.62 77.39 76.40 |

1.98 2.00 2.16 Acidez FIPO ( mg KOH/g) | Índice de FIPO (meq 02/kg) 3.56 3.16 2.63 | | peróxidos | Identificação a. Tempo de retenção Cumpre Cumpre Cumpre | corresponde à RS Cumpre Cumpre Cumpre | | b. Espectro de UV corresponde a RS | Impurezas Imp C <0.5% 0.166 % 0.148 % 0.189% | Impl1£0.1% <0.05% 0.05% <0.05% | Cada imp. individual 0.064 % 0.05 % 0.075% desconhecida < 01% l Fe À

Imp. Total < 1.0 % 0.230 % 0.198 % 0.264% Imp. D 50,2%

95.0 - 105 % 99.4% 98.3 % 100.4% | Limites TAMC < 10? cfu/g <10cfulg |<10cfuig |<10cfu/g | microbianos TYMC < 10 cfu/g <10cfug |<10cfuiég |<10cfu/g | S.aureus 0/g Não Não Não detectada/g detectada/g | detectada/g P. aeruginosa 0/g Não Não Não detectada/g | detectada/g | detectada/g Tabela 4: Dados de estabilidade 4.0 mg Lote de TBS-1 9445 (3.2 % gel) Seringa de 1ml (25 + 2ºC, 60 + % RH, horizontal) — — . Parâmetro de | Critérios de Aceitação Momento O | 6 meses 12 meses teste - = j aee OOo] formulação Dissolução > 80% dentro de 120 87.8 % min dentro de 120 minutos Impurezas Imp C <0.5% 0.127 % Po Cada imp. individual <0.05º% desconhecida < 0.1 % Limites TAMC < 102cfu/g <10 cfu/g po microbianos — | TYMC < 10 cfu/g <10 cfu/g [A] S. aureus 0/g Não | detectada/g | P. aeruginosa 0/g Não | detectada/g | Tabela 5: Dados de estabilidade 4.0 mg Lote de TBS-1 9445 (3.2 % gel) Seringa de Im! , (40 +2ºC,75+5 % RH, horizontal) UU — Parâmetro de Critérios de Momento O | 3 meses 6 meses teste Aceitação Aparência Gel ligeiramente Cumpre Cumpre amarelado | = “ [amo ae formulação | Dissolução > 80% dentro de 120] 87.8 % 87.3 % dentro min dentro de de 120 | 120 minutos | minutos | Impurezas Imp C <0.5% 0.127% Jo128% |] | Impl<0.1% <0.05% f<oos%& | | Cada imp. individual | < 0.05 % Rel RT 0.38: desconhecida < 0.1%) 0.177% | Rel RT 2.93: 0,066% Imp.

Total €1.0% — | 0.127% 0.371% Lo | Limites TAMC < 10º cfwg —[<100fwg [<100mQ [| | microbianos TYMC <10cfuig —|<10cfuwg |<10cfug | S. aureus 0/g Não Não detectada/g | detectada/g P. aeruginosa 0/g Não Não detectada/g | detectada/g |

| Tabela 6: Dados de estabilidade 5.5 mg Lote de TBS-1 9446 (3.2 % gel) Seringa de 1ml (25 +2ºC, — o [ Parâmetro de Teste | Critérios de Aceitação | Momento O 3 meses 6 | | meses | Aparência Gel ligeiramente Cumpre Cumpre | | amarelado | Dissolução >= 80% dentro de 120 86.8 % 83.6 % | min dentro de dentro de “ 120 120 | minutos minutos | impurezas Imp C <0.5% 0.125 % 0.126% | | Imp1<0.1% <0.05 % <oos%& | | Cada imp. individual — | <0.05 % <0.05 % desconhecida < 0.1 % Imp.

Total < 1.0 % 0.125% 0.126% [| 1 | Limites microbianos —) TAMC < 10? cfu/g <10 cfu/g <10 cfu/g | | TYMC < 10 cfu/g <10ctg —I<10cnmg | | S. aureus 0/g Não Não detectada/g detectada/g P. aeruginosa 0/g Não Não | detectada/g detectada/g Tabela 7: Dados de estabilidade 5.5 mg Lote de TBS-1 9446 (3.2 % gel) Seringa de 1ml (40 + 2ºC, 75 + 5 % RH, horizontal UU Parâmetro de teste Critérios de Aceitação | Memento o ameses — meses

| o. ommueção = > [am qe | Dissolução >= 80% dentro de 120 86.8 % dentro | 86.8 % dentro min de 120 de 120 minutos Impurezas IMpC<s 05% 0.125 % 0.127% [A Imp1<0.1% <0.05% <0.05% [ Cada imp. individual <0.05% Rel RT 0.38: | desconhecida < 0.1 % 0.102% | Rel RT 3.01: | 0.070

Í B | Imp. Total £1.0 % 0.125% 0.299% | Na mo > [onto jees | | Limites microbianos —| TAMC < 10º cfu/g <10ctwg —<10cm | | TYMC < 10 cfu/g <10cfug —|<10cfug | S. aureus 0/g Não Não | detectada/g | detectada/g | P.aeruginosa 0/g Não Não detectada/g detectada/g | Tabela 8: Dados de estabilidade 7.0 mg Lote de TBS-1 9447 (3.2 % gel) Seringa de 1ml (25 + 2ºC, 60 + 5 % RH, horizontal) Ú Parâmetro de Critérios de Aceitação Momento O 6 meses | 12 meses | | Teste Iene = = [a | formulaçã | Dissolução >> 80% dentro de 120 83.5 % dentro min de 120 minutos

| Impurezas Imp C <0.5% 0.132 % [| Cada imp. individual <0.05 % desconhecida < 0.1 % Imp.

Total 1.0 % 0.132% [FT Limites TAMC < 10º cfu/g <10 cfu/g Po . microbianos TYMC < 10 cfu/g <10 cfu/g PA Table 9: Dados de estabilidade 7.0 mg Lote de TBS-1 9447 (3.2 % gel) Seringa de 1ml (40 + 2ºC, 75 + 5% RH, horizontal) o | Parâmetro de Critérios de Aceitação Momento O 3 meses | 6 meses Teste eme = mom Dissolução 80% dentro de 120 min | 83.5 % dentro | 85.4 % | de 120 minutos | dentro de | 120 | minutos | Impurezas Imp C < 0.5 % 0.132 % 01326 |) Imp1<0.1% <0.05 % <oos%

| " Cada imp. individual — | <0.05% Rel RT | desconhecida < 0.1 % 0.37: |

0.074% Rel RT | 3.13: | 0.069 | | Imp. Total < 1.0 % 0.132% o275% | Limites TAMC < 10º cfu/g <10 cfu/g <10cmg| - | microbianos TYMC < 10 cfu/g <10 cfu/g <10 cfu/g [ "Al S. aureus 0/g Não Não detectada/g detectada/ | ) | P. aeruginosa 0/g Não Não | detectada/g detectada/) | g Lp a da] ppa tosse— Tabela 10: Dados de estabilidade 5.6 mg TBS-1 Lote 0943 (gel a 4.5%) Seringa de 1ml (25 + 2ºC, 60 + 5 % RH, horizontal) : — Parâmetro de Critérios de Aceitação Momento O 3 | Teste meses Aparência Gel ligeiramente Cumpre amarelado oras omução - > [eme | Cada imp. individual <0.05 % | | desconhecida < |

0.1%

Tabela 11: Dados de estabilidade 5.6 mg TBS-1 Lote 0943 (gel a 4.5%) Seringa de Iml (40 + 2ºC, 75 + 5% RH, horizontal) o : - Parâmetro de Critérios de Aceitação Momento O 3 6 meses | Teste meses | | Aparência Gel ligeiramente Cumpre | amarelado | Porta tomueção eo ”- eme | Imp 1<0.1% <0.05 % | Cada imp. individual <0.05 % | | desconhecida < 0.1%

0.3 | Imp. Total< 1.0 % |

96.0 — 105% 100% Na Limites TAME < 10? Gta | empre mierobiamos — | TvMestosfg cumpre S. aureus 0/g empre Tabela 12: Dados de estabilidade TBS-1 Lote 0743 (Gel a 45%) em Volume Armazenado em Temperatura Ambiente o Parâmetro de Critérios de Aceitação Momento O 3 meses 6 meses | | Teste |

Aparência Gel ligeiramente Cumpre amarelado Pora formutação| Ser ” [eme | | Cada imp. individual <0.05% desconhecida < 0,1% Tabela 14: Dados de estabilidade TBS-1 Lote 0823 (Gel a 4.5%) em Volume Armazenado a Temperatura Ambiente menos Fonieço Teste meses Aparência Gel ligeiramente Cumpre amarelado Pora tementán cor 29 [eme | | Cada imp. individual < 0.05% desconhecida | <0.1% [555 faso Tn qe [estas Tam [ T | — EXEMPLO 8 Este é um estudo de Fase 2 projetado para investigar a absorção intranasal de 4% da droga três vezes por dia e 4.5% da droga administrada duas vezes por dia e três vezes por dia, e para comparar a absorção do estudo anterior nos — mesmos sujeitos que responderam a um gel de testosterona a 3,2%. No estudo anterior, Nasobol-01-2009, um gel de Testosterona a 3,2% é usado para entregar Ú 4.0 mg, 5.5 mg e 7.0 mg de testosterona intranasalmente utilizando volumes de gel de 125 ul, 172 ul e 219 yL, respectivamente. Neste estudo, 5.0 mg, 5.65 mg e 6.75 mg de testosterona é administrado em volumes de gel de 125 ul, 125 ul, e 150 ul, respectivamente. Este estudo permitiu investigar a entrega de quantidades de Testosterona similares em volumes muito menores.

Neste estudo aberto, sujeitos são igualmente randomizados em três ramos de tratamento. Os tratamentos são administrados durante uma semana, em um projeto paralelo. No final de uma semana, os três tratamentos são comparados pela condução de uma investigação farmacocinética de 24 horas da absorção sistêmica da testosterona de produto farmacêutico e seus dois metabolitos fisiológicos Di-hidrotestosterona e estradiol.

8. Objetivos do Estudo

8.1 Objetivo Primário O objetivo primário deste estudo é determinar a biodisponibilidade através de análise PK de um Gel de TBS-1 a 4% (aplicado três vezes por dia) e Gel de TBS-1 a 4.5% (aplicado duas vezes por dia e três vezes por dia) em homens hipogonadais.

8.2 Objetivo Secundário O objetivo secundário do estudo é estabelecer o perfil de segurança para TBS-1.

9. Plano de investigação

9.1 Projeto de Estudo Geral e Descrição de Plano Este é um estudo farmacocinético aberto, randomizado, equilibrado, de três tratamento (4.0% três vezes ao dia 4.5% duas vezes ao dia e 4.5% três vezes ao dia), de projeto paraleo de TBS-1 administrado intranasalmente. As concentrações séricas de Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol totais são medidas utilizando métodos LC/MS validados.

Sujeitos hipogonadais são obrigados a visitar a Clínica em três (3) ocasiões, das quais uma (1) visita (Visita 3) exigiu uma estadia de uma noite para aoutrapara o perfil farmacocinético de 24 horas previamente descrito.

Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados para todos os sujeitos: U AUCo-t, Cava, Cmin, Cmax, tmax, Médias de PTF e PTS e erro padrão das médias são calculadas para o intervalo de 24 horas.

10 . A percentagem de sujeitos com uma Caw, para Testosterona, Di- hidrotestosterona e Estradiol, abaixo, dentro e acima da Faixa de Referência para * a respectiva substância a analisar é calculada.

Eritrocitose, anemia e infecções são monitoradas pela medição por hemogramas completos na visita de triagem e na visita de encerramento.

É previsto incluir aproximadamente 30 sujeitos. Vinte e dois (22) sujeitos completaram no estudo. Participação no estudo é de 2 a 3 semanas.

9.2 Discussão do Projeto de Estudo Terapia de testosterona para homens hipogonadais deve corrigir as anormalidades clínicas de deficiência testosterona, incluindo distúrbios da função sexual. A testosterona diminui a gordura corporal e aumenta a massa muscular magra e a densidade óssea com efeitos adversos mínimos.

Existem vários produtos de reposição de testosterona disponíveis, que podem ser administrados por via intramuscular, oralmente, como um comprimido bucal para as gengivas, ou topicamente como um emplastro ou gel. Terapias de reposição correntes têm certos inconvenientes. Injeções de testosterona mostram grandes flutuações em níveis de testosterona sérica frequentemente em valores acima da faixa de referência (5). Emplastros de Testosterona têm uma alta taxa de irritação da pele (6,7). Géis de Testosterona apesar de populares na América do Norte, não são sempre convenientes e têm um risco de transferência de pele- a-pele para os membros da família (8,9). Undecanoato de Testosterona Oral necessita ser administrado com uma refeição rica em gordura e níveis obtidos são frequentemente baixos (10-12).

Administração intranasal de uma nova formulação de testosterona (TBS-1) mostrou ser eficazmente absorvida e mostra excelente potencial como um — produto terapêutico no tratamento de hipogonadismo masculino (13). A mucosa nasal oferece uma via de administração alternativa que não está sujeita ao efeito s1 de primeira passagem, tem uma alta permeabilidade e facilidade de administração com rápida absorção na circulação sistêmica produzindo níveis plasmáticos elevados similares aos observados após a administração intravenosa.

As vantagens do gel de testosterona nasal, quando comparado com outras formulações, são as seguintes: Forma de aplicação conveniente permitindo o uso discreto, a quantidade muito menor de ingrediente ativo necessário para o sujeito, e saber que este tipo de administração é menos provável que contamine outros membros da família (esposa e filhos).

Vários estudos têm indicado a utilidade de administração de testosterona utilizando o gel nasal. O estudo anterior conduzido em 2009 serve para demonstrar a eficácia de TBS-1 no tratamento de homens hipogonadais que — requerem Terapia de reposição de testosterona. A eficácia é determinada através da criação de um perfil farmacocinético ideal para níveis de testosterona sérica seguindo um perfil de dosagem de doses múltiplas duas vezes ao dia para TBS-1, utilizando três diferentes potências de testosterona (8.0 mg, 11.0 mg e 14.0 mg) e o comparando àquele do controle ativo, Androdermº. O objetivo secundário deste estudo é estabelecer um perfil de segurança para TBS-1. Isto deve ser atingido por monitoramento de e eventos adversos e adversos graves durante o curso de todo o estudo, e pela comparação de vários parâmetros de segurança em seguida àqueles obtidos na linha de base. Esses parâmetros de segurança consistiram de sinais vitais, hemogramas completos, um perfil químico, um perfil endócrino, e urinálise. Adicionalmente, mudanças à mucosa nasal e à próstata em seguida são comparadas à linha de base.

Uma vantagem importante da potência do projeto de determinação da dose deste estudo é que ela minimiza o desvio de seleção do sujeito e os diferentes grupos de recepção frequentemente observados em projetos de estudo sequencial.

Os três locais clínicos são monitorados por Schiff & Company para garantir a segurança dos sujeitos e desempenho do estudo clínico de acordo com diretrizes da ICH E6 e FDA.

Um laboratório central é usado para a análise de parâmetros de hematologia e de bioquímica a fim de obter resultados laboratoriais consistentes e imparciais. Um segundo laboratório central é usado para a análise PK.

A seguir estão as atividades específicas no projeto do estudo durante as visitasdo sujeito:

PROCEDIMENTO Período | Dia 1 | Dia7 | Dia8 de In/Ex vamo " “e Consentimento Informado” x Histórico médico ed Exame Físico * & Sinais ao x x x x vitais Dados Demográficos do x x Sujeito PROCEDIMENTO x x Exame Otorrinolaringológico Po Hematológico! ENNH me PSA Sérico xd Teste para x Hepatite B, C, & HIV Triagem de droga por x Urinaº Teste de Etanol Px temagament — [x 1 | [| eme [1 |] orem [x |) mes séricos geme 1 x x x x Adversos * Exame físico na Triagem e Dia 8 somente. ' ? Consentimento informado será assinado antes do Período de In/Ex da Visita 1 de triagem: Período de Inclusão e Exclusão ? Se sujeito teve um exame de próstata normal anterior em Nasobol-01-2009, não será necessário. ? Perfil químico: Na/K, Glicose, Ureia, Creatinina, Bilirrubina Total, Albumina, Cálcio, Fosfato, Ácido úrico, AST, ALT, ALP, GGT e CK. * Hemograma completo e diferencial.

S Vareta de medição para urina (não microscópica). $ Cocaína, Canabinóides, Opiáceos, Benzodiazepinas. 7 Álcool em urina por vareta de medição. ? Testosterona, Di-hidrotestosterona & Estradiol Séricos serão medidos por um laboratório de referência utilizando um método LC-MS/MS validado, para Te DHT e um método LC-MS/MS ou imunoensaio validado, para Estradiol.

Visita 1 de triagem e Sujeitos, depois de terem assinado voluntariamente o Termo de Consentimento Informado, são investigados pelo Investigador Clínico ou seu/sua profissional designado(a) de medicina/enfermagem que tomou a histórico médico e físico, as gravações de dados demográficos, e realizou um exame físico de rotina.

O peso corporal e a altura são medidos e BM! calculado.

Sinais vitais (sentado por 5 minutos) são medidos (Pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal). * Seosujeito teve um exame retal normal digital da próstata no recente ensaio Nasobol-01-2009, ele não é repetido.

* O investigador clínico avaliou a elegibilidade de estudo do sujeito com base nos critérios de inclusão/exclusão, e sujeitos elegíveis que estão atualmente em Terapia de reposição de testosterona necessária para passar por um período de eliminação; quatro (4) semanas para produtos de depósito administrados por via intramuscular (por exemplo, enantato de Testosterona 200 mg/ml), e duas (2) semanas para produtos administrados oralmente ou topicamente (emplastro, gel, ou bucal). No fim período de eliminação, sujeitos deve retornar para terem sua Testosterona sérica medida.

* Sujeitos sem tratamento prévio não requerem um período de eliminação.

* “Sangue para Testosterona sérica é coletado em condições de jejum, a 0900 h + 30 minutos. O nível de Testosterona sérica deve ser > 150 ng/dL, e < 300 ng/dL.

* “Sangue é coletado para investigações Laboratoriais Clínicas após um jejum de um dia para o outro (8-10 horas em jejum) e incluíram os seguintes: o Hemograma completo (Hemoglobina, Hematócrito, MCV, MCHC, RBC, WBC & Diferencial) o Perfil químico clínico (Na/K, Glicose, Ureia, Creatinina, Bilirrubina Total, Albumina, Cálcio, Fosfato, Ácido úrico, AST, ALT, ALP, GGT e CK) o PSA sérico o Teste para HBV, HCV e HIV (Antígeno de superfície da Hepatite B, Anticorpo da hepatite C, Aanticorpos anti-HIV) o Amostra de sangue total para Hemoglobina Atc o Urina para urinálise de vareta de medição o Urina para triagem de Drogas (Cocaína, Cannabis, Opiáceos e Benzodiazepinas). Sujeitos com teste positivo não estão inscritos, a menos que o teste positivo seja devido à interferência de um medicamento prescrito por um médico.

o Urina para o teste de álcool! * O exame otorrinolaringológico de endoscopia nasal é feito por um otorrinolaringologista.

* Sujeitos que corresponderam a todo os critérios de inclusão e exclusão são inscritos no estudos e randomizados em um dos três grupos de tratamento (A, B ou C).

Visita 2 (dia 1) * Sujeitos chegaram na Clínica em jejum (6 - 8 horas de jejum) a 2000 horas ou mais cedo.

* As instruções são dadas aos indivíduos sobre a técnica adequada para dosagem intranasal de TBS-1.

e Sangue é coletado às 2045 horas para concentrações de linha de base Testosterona, Di-hidrotestosterona, e Estradiol séricos.

* Sinais vitais (sentado por 5 minutos) são medidos (Pressão arterial, Frequência Cardíaca, Frequência respiratória, e Temperatura Corporal) para estabelecer uma linha de base. * Aos sujeitos é dado um suprimento de uma semana de bolsas: 18 bolsas Ú para Tratamento A, 12 bolsas para Tratamento B, e 18 bolsas para Tratamento C. Bolsas exigidas para dosagem durante o perfil farmacocinético permaneceram com o Investigador Clínico. Cada bolsa continha duas seringas pré-cheias com Gel de TBS-1 para Tratamento A, B, ou C.

e Sujeitos administraram sua primeira dose de TBS-1 às 2100 horas de acordo com seu grupo de tratamento.

* Sinais vitais são medidos às 2200 horas e sujeitos são enviados para casa com seu suprimento de bolsas para seu grupo de tratamento.

Verificação por Telefone (dia 4) No Dia 4, todos os sujeitos recebem telefonema para verificar o cumprimento da administração da droga de estudo, cumprimento da abstenção de álcool por 48 horas, e para documentar quaisquer eventos adversos que possam ter ocorrido. Sujeitos são lembrados de trazer todas as seringas para a contagem na Visita 3.

Visita 3 (dia 7) * Sujeitos chegaram na Clínica em jejum (6 - 8 horas de jejum) a 2000 horas ou mais cedo.

e Sangue é coletado às 2045 horas para concentrações de linha de base de Testosterona, Di-hidrotestosterona, e Estradiol séricos.

e Sujeito foi submetido a perfil farmacocinético de 24 imediatamente após a dosagem de 2100 horas. Sinais vitais são gravados a cada hora por 2 horas após dosagem.

* Parâmetros de segurança são gravados.

* Sujeitos permanecerem em jejum por duas horas após dose e então recebem jantar. Após jantar, os sujeitos jejuaram novamente de um dia para o outro e permaneceram jejuando até 0900 horas no Dia 8. Almoço e jantar no Dia 8 ocorreram nos horários regulares e não estão sujeitos a condições de jejum. Coletas de sangue farmacocinéticas «* Administração da droga deve ocorrer a + 5 minutos do horário indicado (2100 h e 0700 h por dosagem duas vezes ao dia e 2100 h, 0700 h e 1300 h para dosagem três vezes ao dia).

e Coletas de sangue devem ser feitas dentro de + 5 minutos a partir do horários indicados quando intervalos de coleta de sangue são < 30 minutos e dentro de + 15 minutos quando coletas de sangue são > 30 minutos.

Ú * Tratamento A: Amostras de sangue para medições de Testosterona, Di- hidrotestosterona, e Estradiol séricos: Coletas de sangue para dosagem três vezes ao dia são feitas nos seguintes horários após a administração da droga por 2100 horas; 0.33, 0.66, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 6.0, 9.0, 9.75, 10.33,

10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 14.0, 15.75, 16.33, 16.66, 17.0, 17.5, 18.0,

20.0, 22.0 e 24.0 horas, (coletas de sangue totais; 25 + linha de base).

* Tratamento B: Amostras de sangue para medições de Testosterona, Di- hidrotestosterona, e Estradiol séricos: Coletas de sangue para dosagem duas vezes ao dia são feitas nos seguintes momento após a administração da droga por 2100 horas; 0.33, 0.66, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 6.0, 9.0, 9.75, 10.33,

10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 16.0, 19.0, 22.0, e 24.0 horas, (coletas de sangue totais; 19 + linha de base).

* Tratamento C: Amostras de sangue para medições de Testosterona, Di- hidrotestosterona, e Estradiol séricos: Coletas de sangue para dosagem três vezes ao dia são feitas nos seguintes horários após a administração da droga por 2100 horas; 0.33, 0.66, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 6.0, 9.0, 9.75, 10.33,

10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 14.0, 15.75, 16.33, 16.66, 17.0, 17.5, 18.0,

20.0, 22.0 e 24.0 horas, (coletas de sangue totais; 25 + linha de base).

+ A última coleta de sangue no perfil farmacocinético incluiu sangue suficiente para medir os parâmetros de segurança de laboratório de análises clínicas exigidos em encerramento.

Visita 3 (dia 8), Visita de encerramento Sujeitos foram submetidos às seguintes avaliações: * Um exame físico de rotina, incluindo sinais vitais (Pressão arterial, Frequência Cardíaca, Frequência respiratória, e Temperatura Corporal).

* Exame otorrinolaringológico nasal. * Amostra de sangue é tirada para um Hemograma completo (Hemoglobina, Hematócrito, RBC, WBC e diferencial, MCV, MCHC). * Amostra de sangue para Perfil químico (Na/K, Glicose, Ureia, Creatinina, Cálcio, Fosfato, Ácido úrico, Bilirrubina Total, albumina, AST, ALT, ALP, GGT, e cK). * Amostra de sangue para PSA. * Amostra de urina para urinálise com vareta de medição.

9.3 Seleção de População de Estudo Sujeitos são inclusos no estudo de acordo com os seguintes critérios de inclusão/exclusão: Ú 9.3.1 Critérios de inclusão

1. Indivíduos do sexo masculino que reagem a Testosterona intranasal de alta dosagem no ensaio de Nasobol-01-2009.

2. Consentimento informado por escrito.

3. Indivíduos do sexo masculino entre 18 e 80 anos de idade.

4. Homens com hipogonadismo primário ou secundário e níveis matutinos (0900 h + 30 minutos) de testosterona sérica >150 ng/dl e < 300 ng/dL, em sangue coletado em jejum.

5. BMl entre 18.5 -35 kg/m?.

6. Todas as avaliações de laboratório clínico na Visita de Triagem são a partir de sangue coletado ou urina coletada após um jejum de um dia para o outro (10 horas), e estão dentro de +15% da faixa de referência do Laboratório de Análises Clínicas, exceto Testosterona sérica.

7. Exame endoscópico nasal otorrinolaringológico normal. Vide Apêndice

16.1.1 para Critérios de exclusão pertencente ao exame endoscópico.

8. Anteriormente, exame normal de próstata (sem massa palpável de próstata) a partir do ensaio Nasobol-01-2009 .

9. Um PSA sérico < 4.0 ng/mL.

9.3.2 Critérios de exclusão

1. Doenças intercorrentes significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, ou cardíaca, qualquer forma de diabetes mellitus ou doença psiquiátrica.

2. Limitações na mobilidade, definidas como tendo dificuldade para caminhar duas quadras sobre uma superfície plana ou subir 10 degraus

3. Hematócrito > 54% na triagem.

4. Histórico de câncer, excluindo câncer de pele.

5. Histórico de cirurgia nasal, especificamente turbinoplastia, septoplastia, rinoplastia, cirurgia plástica no nariz, ou cirurgia sinusal.

6. Sujeito com fraturas nasais anteriores.

7. Sujeito com alergias ativas, como rinite, rinorréia e congestão nasal.

8. Sujeito com distúrbios inflamatórios da mucosa, especificamente pênfigo, e síndrome de Sjogren.

9. Sujeito com doença sinusal, especificamente sinusite aguda, sinusite crônica ou sinusite fúngica alérgica.

10. Histórico de distúrbios nasais (por exemplo, polipose, epistaxe recorrente ( > 1 sangramento do nariz por mês), abuso de descongestionantes — nasais) ou apneia do sono.

11. Sujeito utilizando qualquer forma de administração de medicamentos intranasal, especificamente corticosteroides nasais e oximetazolina contendo sprays nasais (por exemplo, Spray Nasal Dristan de 12-Horas).

12. Histórico de reação adversa grave a droga ou leucopenia.

13. Histórico de tendências anormais a sangramento ou tromboflebite sem relação com punção venosa ou punção intravenosa.

14. Teste positivo para hepatite B, hepatite C, ou HIV.

15. Histórico de asma e tratamento para asma em andamento.

16. Histórico de problemas de sono.

17. Fumantes (> 10 cigarros por dia).

18. Bebedores regulares de mais que quatro (4) unidades de álcool diariamente (1 unidade = 300 mL de cerveja, 1 taça de vinho, 1 medida de —destilado) ou aqueles que podem ter dificuldade em abster-se de álcool durante as 48 horas anteriores à visita de amostra de sangue de 24 horas.

19. Histórico de, ou evidências atuais de, abuso de álcool ou qualquer substância de droga, licita ou ilícita; ou triagem de drogas e álcool positiva de urina para abuso de drogas e álcool.

20. Tratamento atual com andrógenos (por exemplo, Dehidroepiandrostenediona, Androstenediona) ou esteroides anabolizantes (por exemplo, Testosterona, Di-hidrotestosterona).

21.Tratamento com Estrogênios, antagonistas de GnRH, ou Hormônio de crescimento, dentro de 12 meses anteriores.

22.Tratamento com drogas as quais interferem no metabolismo de testosterona, tal como Anastrozol, Clomifeno, Dutasterida, Finasterida, Flutamida, Cetoconazol, Espironolactona e Testolactona.

23.Androgeno tratamento dentro das última quatro semanas (intramuscular, topical, bucal, etc.).

24. Sujeito com histórico de cumprimento ruim ou improvável para manter presença.

25. Participação em qualquer outro estudo de pesquisa durante a condução deste estudo ou 30 dias antes do início deste estudo, com a exceção de Nasobol-01-2009.

26. Doação de sangue (normalmente 550 mL) a qualquer momento . — durante este estudo, e dentro do período de 12 semanas antes do início deste estudo.

9.3.3 Retirada de sujeitos da terapia ou avaliação Sujeitos são informados que eles estão livres para se retirarem do estudo a qualguer momento sem ter que dar razões para sua retirada, e sem consequências para os seus futuros cuidados médicos. Lhes é solicitado que informem ao investigador imediatamente da sua decisão. A participação do sujeito no estudo pode ser interrompida por qualquer uma das seguintes razões: * Própria vontade do Sujeito. * “Não cumprimento significativos com o protocolo e os procedimentos de estudo. * “Doença intercorrente que interfere com o progresso do estudo. * Evento adverso intolerável, incluindo achados laboratoriais anormais clinicamente significativos, em que, na opinião do Investigador Clínico, estes possam interferir na segurança do sujeito. * Decisão de Investigador Clínico que a retirada do estudo se dá no melhor interesse do o sujeito. O investigador clínico tinha o direito de rescindir um estudo prematuramente por razões de segurança, depois de ter informado e consultado o Patrocinador. O Patrocinador tinha o direito de rescindir o estudo mais cedo se as observações clínicas coletadas durante o estudo sugerissem que podia não ser justificável continuar ou por outras razões, como descrito no contrato entre Patrocinador e os locais clínicos (por exemplo, administrativas, regulatórias, etc.). Contudo, isto não é necessário. Não há rescisões prematuras ou desistências do estudo.

9.4 Tratamentos

9.4.1 Tratamentos Administrados Sujeitos são centralmente randomizados aos seguintes grupos de tratamento a fim de equilibrar os número igualmente dentro dos grupos através dostrês centros: * Tratamento A (n=10): Seringas de TBS-1 pré-cheias com 125 uL gel a

4.0% para entregar 5.0 mg de testosterona por narina (intranasal) dadas três vezes ao dia às 2100, 0700, e 1300 horas. (dose total 30 mg/dia) * Tratamento B (n=10): Seringas de TBS-1 pré-cheias com 150 uL gel a

4.5% para entregar 6.75 mg de testosterona por narina (intranasal) dadas duas vezes ao dia às 2100 e 0700 horas. (dose total 27.0 mg/dia) . * Tratamento C (n=10): Seringas de TBS-1 pré-cheias com 125 ul gel a

4.5% para entregar 5.625 mg de testosterona por narina (intranasal) dadas três vezes ao dia às 2100, 0700, e 1300 horas. (dose total 33.75 mg/dia)

9.4.2 Identidade dos produtos de investigação Nome da droga: TBS-1 (Seringas são pré-carregadas para conter 5.0 mg,

5.625 mg, e 6.75 mg de testosterona/seringa). Forma farmacêutica: Gel para administração nasal. Conteúdo: Ingrediente ativo: Testosterona. Excipientes: Dióxido de silício, óleo de rícino, Labrafilº. Modo de administração: Nasalmente, como uma dose única a cada narina. Fabricante: Haupt Pharma Amareg. Números Lote: 0744, 0942, e 0943 Condições de armazenamento: entre 20 - 25ºC. Embalagem A droga do estudo TBS-1 é entregue no local de ensaio clínico como uma seringa pronta para utilização em uma bolsa de folha de alumínio (duas seringas por bolsa). Exemplos de Rótulos de Seringa e Bolsa são descritos no Apêndice 4 do protocolo.

9.4.3 Método de Atribuição de Sujeitos Para tratamento Sujeitos que corresponderam aos Critérios de entrada são atribuídos aleatoriamente numa base de 1:1:1 a um dos três grupos de tratamento. Na triagem, a cada sujeito é atribuído um número de sujeito por local em ordem sequencial. Números de Sujeito consistiram em 5 dígitos. Os dois primeiros dígitos refletem o número do local atribuído ao investigador, seguidos um número de sujeito de 3 dígitos. Por exemplo, 01-001 indica local (01) e o primeiro sujeito (001).

O número de sujeito foi utilizado para identificar o sujeito ao longo do estudo e foi inserido em todos os documentos. O mesmo número de sujeito não foi atribuído a mais do que um sujeito.

9.4.4 Seleção de Doses no estudo Em um estudo anterior, Nasobol-01-2009, um gel de testosterona a 3,2% é usado para entregar 4.0 mg, 5.5 mg e 7.0 mg de testosterona intranasalmente utilizando volumes de gel de 125 ul, 172 ul e 219 ul, respectivamente. Neste estudo, 5.0 mg, 5.65 mg e 6.75 mg de testosterona são administrados em volumes de gel de 125 ul, 125 ul, e 150 ul, respectivamente. Este estudo . permite a investigação da entrega de quantidades de Testosterona similares em : — volumes muito menores,

9.4.5 Seleção e Tempo de Dose para cada sujeito Isto foi baseado nos resultados do estudo anterior.

9.4.6 Cegueira (desconhecimento) Não há cegueira, porque este é um estudo aberto. a justificativa para não haver cegueira é que endpoints analíticos, os quais são quantitativos e não qualitativos são medidos, e não estão sujeitos a qualquer desvio a ser introduzido pelos sujeitos ou os Investigadores.

9.4.7 Terapia Prévia e Concomitante Os seguintes medicamentos são proibidos durante o curso do estudo: Sujeito utilizando qualquer forma de administração de medicamentos intranasal, especificamente corticosteroides nasais e oximetazolina contendo —sprays nasais (por exemplo, Spray Nasal Dristan de 12 Horas).

Tratamento atual com andrógenos (por exemplo, Dehidroepiandrostenediona, Androstenediona) ou esteroides anabolizantes (por exemplo, Testosterona, Di-hidrotestosterona). Tratamento com Estrogênios, antagonistas de GnRH, ou Hormônio de crescimento, dentro de 12 meses anteriores.

Tratamento com drogas as quais interferem no metabolismo de testosterona, tais como; Anastrozol, Clomifeno, Dutasterida, Finasterida, Flutamida, Cetoconazol, Espironolactona e Testolactona.

Androgen tratamento dentro das últimas quatro semanas (intramuscular, —topical, bucal, etc.).

9.4.8 Cumprimento de tratamento

Todas as drogas são distribuídas de acordo com o protocolo. É a principal responsabilidade do Investigador garantir que um registro preciso dos problemas e do retorno das drogas seja mantido. Ao fim do estudo, as embalagens originais utilizadas são devolvidas ao patrocinador para destruição. Contagem das drogas é verificada pelos monitores durante o curso do estudo e antes da destruição de drogas do estudo remanescentes.

Durante Visita 2, aos sujeitos são dados um suprimento de uma semana de bolsas; 18 bolsas para Tratamento A, 12 bolsas para Tratamento B, e 18 bolsas para Tratamento C. Cada bolsa continha duas seringas pré-cheias com gel de TBS-1 para Tratamento A, B, ou C. Os sujeitos são instruídos sobre como administrar o gel e também recebem um diário para indicar os momentos de administração em sua casa.

: 9.5 Variáveis de eficácia e segurança ' 9.5.1 Medidas de Eficácia e Segurança Avaliadas O parâmetro primário de eficácia é a AUC obtida nas 24 horas pós administração de TBS-1. A partir da AUC a CavK de 24 horas é calculada.

. Área sob a curva de concentração (AUC) para ambas as dosagens duas vezes ao dia e três vezes ao dia é determinada para o intervalo de tempo de O a 24 horas utilizando a regra trapezoidal.

20 . A concentração média no intervalo de dosagem (Cavg) é calculada a partir da AUC usando a seguinte fórmula: Cavg = AUCo.1/ T, com T = tempo de intervalo de dosagem.

. Flutuação entre pico e vale (PTF) e Oscilação entre pico e vale (PTS) é calculada como segue: o PTF = (Cmax Cmin ) Cava Oo PTS = (Cmax Cmin ) Cmin . Cmin, Cmax E tmax É feita a partir dos valores reais medidos. Os valores são determinados em relação ao tempo de administração de Testosterona em sujeitos tratados.

30 . O percentual de sujeitos com valores de Cawg por 24 horas para concentração de Testosterona, DHT e Estradiol séricos acima, dentro, e abaixo da respectiva faixa de referência são calculados.

.º Análises exploratórias. adicionais de Parâmetros PK podem ser realizadas como necessário.

Análise de Dados de Segurança

Eritrocitose, anemia e infecções são monitoradas pela medição de hemogramas completos na triagem, e na visita de encerramento. Um médico otorrinolaringológico examinou Sujeitos e identificou quaisquer mudanças clinicamente significativas à mucosa nasal em seguida comparas à linha de base.

Teste de química clínica e urinálise na Visita 1 de triagem e no encerramento são avaliadas, hipo ou hiperglicemia, função renal, função hepática (doença hepática hepatocelular ou obstrutiva) danos do músculo esquelético/cardíaco, e alterações na homeostase de cálcio.

PSA sérico é medido como uma medida cautelar para medir possíveis mudanças à próstata , apesar de mudanças à próstata e ao PSA sérico não serem esperadas num espaço de tempo curto do tratamento. - Medição de Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol séricos, nas Visita 1 e Visita 3 de Triagem permitiu que quaisquer desvios além do limite - superior da faixa de referência para os dois produtos fisiológicos de testosterona, DHT,e Estradiol fossem observados.

A análise de segurança é realizada em todos os sujeitos que receberam TBS-1. Ocorrência de eventos adversos são apresentados por grupo de tratamento, por gravidade, e com relação às drogas do estudo. Todos os eventos adversos são descritos e avaliados quanto a causalidade e gravidade. Eventos adversos são classificados utilizando MedDRÃA. Contudo, eles são muito poucos e todos, exceto dois, não estão relacionados com a droga.

Monitoramento de Segurança de Sujeito de sujeitos e procedimentos de emergência: Medicação de emergência, Equipamento e maca para Sujeito estão disponíveis no Centro de Estudos. Durante a fase "em casa", os sujeitos têm um número de chamada de emergência para poder entrar em contato com o Investigador Clínico.

. Eventos adversos são definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável em um sujeito ou ensaios clínicos de sujeito tendo administrado um produto medicinal e os quais podem ou não ter uma relação causal com este tratamento. Um evento adverso portanto, pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional, resultado laboratorial, sintoma ou doença temporariamente associados com o uso de um produto medicinal sob investigação, se considerado relacionado a ele ou não. Qualquer condição pré-existente durante o ensaio clínico a qual é piorada durante o estudo clínico deve ser considerada um evento adverso.

. Uma reação adversa é definida como qualquer resposta nociva e involuntária a um medicamento experimental relacionada a qualquer dose administrada. Todas as reações adversas jugadas tanto pelo Investigador Clínico como pelo Patrocinador como tendo relação causal razoável a um produto medicinal qualificam as reações adversas. Este destina-se a transmitir, em geral, que há evidências ou um argumento para sugerir uma relação causal.

U Uma reação adversa inesperada é definida como uma reação adversa , a natureza, ou gravidade da qual não é consistente com as informações do produto aplicável.

10 . Um evento adverso grave ou reação adversa grave é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável ou efeito que, a qualquer dose, resulta — em morte, é uma ameaça à vida, requer hospitalização ou prolongamento de : — hospitalização existente no Sujeito; resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa ou é uma anomalia congênita ou defeito de nascença.

15 . O período de observação se estende a partir do momento em que o sujeito começou a medicação do estudo até ao fim de Visita 3 para sujeitos hipogonadais. AEs que são contínuos no final do período de estudo são acompanhados até que o investigador acredite que os AEs alcançaram um desfecho clínico estável.

20 . O percentual de sujeitos com uma DHT sérica e Estradiol maior do que o limite superior da faixa de referência, para as respectivas substâncias a analisar.

U As descobertas do dia 8 de encerramento são comparadas aos resultados de triagem, e mudanças clinicamente significativas identificadas nos seguintes: o Sinais vitais e Eventos adversos: Pressão arterial, Temperatura Corporal, Frequência respiratória, Frequência Cardíaca.

o Exame otorrinolaringológico.

o Hemograma completo para avaliar as alterações na contagem de — glóbulos brancos no sangue, hemoglobina.

o Perfil químico clínico; Na/K, Glicose, Ureia, Creatinina, Cálcio, Fosfato, Ácido úrico, Bilirrubina Total, albumina, AST, ALT, ALP, GGT, CK, e PSA.

.º Classificações: o Um evento adverso sério (SAE) ou reação adversa séria: Definido como qualquer ocorrência médica desfavorável ou efeito que, em qualquer dose,

resulta em morte, é uma ameaça à vida, requer hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente no Sujeito, resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, é uma anomalia congênita ou defeito de nascença, uma condição médica importante, isto é, o AE comprometeu o sujeito, ou requer intervenção para evitar uma das consequências listadas acima.

o AE não sério: Qualguer AE não correspondendo aos Critérios de SAE.

o Intensidade: Um evento adverso/reação é classificado como Leve, Moderada, ou Severo.

fe Causalidade: O evento adverso pode ser considerado uma reação adversa a um produto medicinal sob investigação quando a "relação causal . razoável" existe entre o evento e o produto sob investigação. Os seguintes graus : —de relação causal devem ser considerados: ' Le Definitivo: relação temporal plausível com a administração da droga e retirada, e reaparecer após reinício da droga. = Provável: relação temporal plausível com a administração da droga. "m Possível: relação temporal plausível com a administração da droga mas pode razoavelmente ser associado a outros fatores. L Improvável: não tem relação temporal plausível com a administração da droga. = Desconhecido: sem elementos suficientes para estabelecer uma correlação com ingestão da droga. = Não relacionado: não pode ser correlacionado à administração da droga.

. Procedimento a ser seguido no caso de eventos adversos: Todos os eventos adversos detectados pelo Investigador Clínico são gravados na seção especial do Formulário de Relatório de Caso. Qualquer evento que é considerado sério, independentemente de relação causal, deve ser relatado aos CRO e — Patrocinador dentro de 24 horas. Não há eventos adversos graves.

9.5.2 Adequação das Medições Todas as medições utilizadas neste estudo são indícios padrão de eficácia, PK e segurança e are geralmente reconhecidas confiáveis, precisas e relevantes.

9.5.3. Variável(veis) de Eficácia Primárias Perfis farmacocinéticos de Testosterona sérica para Sujeitos dosados nos Tratamentos A, B, e C que têm:

Lt Um valor Cavg 24 horas > 300 ng/dL e < 1050 ng/dL.

2. O percentual de sujeitos em cada grupo de tratamento com uma Cavg de 24 horas menor que, dentro de e acima da faixa de referência de Testosterona sérica de 300 ng/dl — 1050 ng/dL.

9.6 Garantia da Qualidade de Dados As entradas de CRF são verificadas pelos monitores contra documentos de origem. Todas as entradas no banco de dados incluíram CRF e os dados de Cartão Diário de sujeitos, os resultados PK, e valores laboratoriais. Todo dado é 100% auditado depois de ser introduzido no banco de dados para este relatório.

9.7 Métodos Estatísticos Planejados no protocolo e Determinação do Tamanho da Amostra : 9.7.1 Planos Estatísticos e Analíticos . O plano de análise PK é descrito acima. O plano de análise para os Sinais - vitais e Resultados de Laboratório são resultados de linha de base comparados com resultados de visita final após análise PK. Outros dados, incluindo dados demográficos são descritivos. Nenhuma análise estatística é realizada porque o tamanhos dos grupos não são selecionados com base na significância estatística.

9.7.2 Determinação do Tamanho da Amostra Com base nos resultados são obtidos por condução vários estudos farmacocinéticos em grupos de 10 Sujeitos por coorte, estes são suficientes para uma descrição aceitável dos parâmetros farmacocinéticos nesta população. Como este é um estudo PK de Fase |l relativamente modesto com a intenção de investigar duas concentrações mais altas de Gel de TBS-1, um verdadeiro cálculo do tamanho da amostra não é realizado.

9.8 Mudanças na realização do estudo ou Análise planejada O protocolo é emendado em Julho 27, 2010. A alteração solicitada é no momento da coletas de sangue. O número de coletas de sangue permaneceu o mesmo. Esta alteração é necessária para permitir a captura total do pico de absorção de testosterona após a terceira dosagem de TID a qual ocorreu às 1300 horas nodia8 ou 1600 horas após a administração da droga de 2100 horas inicial no dia anterior (Dia 7).

10. SUJEITOS DO ESTUDO

10.1 Disposição de sujeitos O estudo é realizado em três centros localizados em Miami, FL, — Shreveport, LA e Tucson, AZ.

Os três grupos de tratamento estão igualmente divididos entre os três locais. Oito Sujeitos receberam tratamento A, sete Sujeitos receberam Tratamentos B e C, respectivamente. Um total de 22 sujeitos estão no estudo. Adicionalmente, cinco sujeitos que participaram no estudo clínico anterior falharam na triagem e portanto não foram randomizados para o estudo.

Tabela 10.1. Disposição de sujeitos por local e Tratamento ID de| Tratamento A: Tratamento B: Tratamento C: Total local Seringa de TBS-1 pré- | Seringa de TBS-1 | Seringa de TBS-1 cheia com 125 micro- | pré-cheia com | pré-cheia com litros de droga 150 micro-litros | 125. micro-litros - de droga de droga ar a e [oa a RR 2 ER HA Hr

10.2 Desvios de Protocolo Não há desvios farmacocinéticos significativos.

11. FARMACOCINÉTICA E ESTATÍSTICA

11.1 Conjuntos de dados analisados A população de PK é definida como sujeitos que recebem o Tratamento A, B ou C, e que completaram o estudo sem grande violação de protocolo ou para os quais o perfil PK pode ser adequadamente caracterizado. A população PK é utilizada para a análise dos dados PK.

Com base nos critérios acima, Vinte e dois (22) sujeitos são incluídos na população PK. Os números de sujeitos por local e por tratamento são exibidos abaixo.

Tabela 11.1.1: Disposição de sujeitos na população PK: 1 9 2 7 3 6

Número de Sujeitos A: TBS-1 125 ul de Gel a 4.0% (três vezes ao dia) 8 B: TBS-1 150 ul de Gel a 4.5 % (duas 7 vezes ao dia ) 7 C: TBS-1 125 ul de Gel a 4.5 % (três vezes ao dia)

11.2 Características Demográficas e Outras Linhas de base Os dados e características demográficos são apresentados por grupo de - dose para todos os data para todos os Sujeitos tratados na Tabela 11.2. * Nenhuma diferença significativa foi observada entre os três grupos para qualquer umadas características. Tabela 11.2: Resumo de Características Demográficas - todos os Sujeitos Tratamento A: | Tratamento B: | Tratamento C: seringa de TBS-| seringa de seringa de 1 pré-cheia com|| TBS-1 pré- TBS-1 pré- 125 ul de Gela | cheia com cheia com

4.0% 150 ul de Gel al125 ul de Gel a

4.5% 4.5% Todos os Sujeitos no on o no & >?» raça Negro ou Afro Americano 1 1

TR TITE

Hispânico ou Latino 4 3 3 10 Não Hispânico e Não Latino 4 4 4 12

52.38 53.86 51.57 52.59 As populações tratadas para o Grupo A tem média de idade de 52.38, para Grupo B 53.86, e para Grupo C 51.57. Os desvios padrão são 12.55, 11.04, e

9.90, respectivamente. A distribuição étnica e racial são essencialmente as mesmas em cada Grupo.

11.3 Medição de Cumprimento de Tratamentos Cumprimento de utilização de droga durante a porção em casa do estudo é determinado por uma análise dos diários e bolsas e seringas usadas devolvidas. Apesar de o método não ser absoluto, ele é suficiente para estabelecer cumprimento razoável. Um sujeito não conseguiu encontrar seu diário.

11.4 Farmacocinética e Resultados Estatísticos

114.1 Métodos As concentrações de sangue são recebidas da ABL e transferidas eletronicamente da Trimel Biopharma SRL à unidade estatística de PharmaNet. Concentrações séricas de Testosterona e Di-hidrotestosterona são providas em ng/ml. Contudo, as concentrações séricas são convertidas em ng/dL para cálculo PK para corresponder às unidades das faixas de referência da literatura. Durante o ensaio, local clinico 1 realiza amostragem PK um dia após o que foi especificado no protocolo que é iniciado no Dia 8 ao invés do Dia 7. Essa mudança não é planejada. Consequentemente, os tempos reais são calculados com relação à administração da droga de 2100 horas no Dia 8 para os sujeitos de local clínico1 e a administração da droga 21h00 no Dia 7 para os sujeitos de locais clínicos 2 e 3. Para Sujeito No. 02-003, o tempo de dosagem não é registrado no Dia 7. Consequentemente, os tempos de amostragem programados são utilizados ao invésdos tempos reais de amostragem para Cálculos PK.

As amostras de 16.33 h e 16.67 h para sujeito 01-001 são coletadas ao mesmo tempo devido a razão técnica.

O tempo de amostragem programado é utilizado para amostra 16.33 h enquanto o tempo de amostragem real é utilizado para amostra 16.67 h.

Excluindo-se as exceções acima, desvios de tempo durante amostragem são tratados como se segue: para todos os tempos de amostragem, a diferença entre o programado e o tempo de amostragem real é considerada aceitável se ela .- — for menor que 1 minuto.

Quando a diferença excede este limite de tempo, os tempos reais de amostragem (arredondados para três dígitos decimais) são utilizados para calcular parâmetros farmacocinéticos, exceto parar amostras de pré-dosagem,y as quais são sempre reportadas como zero (0.000), independentemente de desvios de tempo.

Tempos de amostragem programados são apresentados em tabelas e gráficos de concentração no relatório estatístico.

Cálculos PK são realizados utilizando WinNonlin "V versão 5.2 (ou mais nova), validada de acordo com expectativas da indústria e os requisitos regulamentares.

Cálculos estatísticos descritivos são também realizados utilizando Microsoftº Office Excel 2003. Microsoft? Office Excel 2003 e Microsoft? Office Word 2003 são utilizados para a tabulação dos dados do relatório.. As estatísticas descritivas (N, média, desvio padrão (SD), coeficiente de variação (CV), mediana, valor mínimo (Min.), e valor máximo (Min.)) das concentrações séricas versus tempo bem como todos parâmetros farmacocinéticos são providos para cada tratamento em cada nível de dosagem utilizando o população avaliável.

Todas as figuras são apresentadas usando ambas as escalas linear (a) e de semi-log (b). Para o cálculo dos parâmetros PK das últimas três administrações de drogas (Tratamentos A e C: O hour a 10 horas, 10 horas e 16 horas e 16 horas e 24 horas; Tratamento B: O hora a 10 horas e 10 horas e 24 horas), os valores de concentração de soro para Testosterona, Di-hidrotestosterona, e Estradiol nos momentos de tempo 10 horas (pré-dosagem para a segunda administração da droga) e 16 horas (pré-dosagem para a terceira administração da droga sob Tratamentos A e C) são obtidas pela atribuição do valor de concentração de soro observado nos momentos de tempo 9.75 horas e 15.75 horas, respectivamente.

Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados para todos os sujeitos por Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol: Para Tratamentos A e C (três vezes ao dia): AUCo-1, AUCo-10, AUC10-16, AUC16-24, Cmax, Cmax 0-10, Cmax 10-16, Cmax 16-24, Cmin, Cmin 0-10, Cmin 10-16, Cmin 16-24, Cava, Cavgo10, Cava 10-16, Cavg 16-24, Ímax, max 0-10, tmax 10-16 max 16-24, Imax 10-24, PTF, PTS. Para Tratamento B (duas vezes ao dia ): AUCo-1, AUCo-10, AUC10-24, Cmax, Cmax 0-10: Cmax 10-24, Cmin, Cmin 0-10, Cmin 10-24, Cava, Cava 0-10, Cava 10-24; max, max 0-10; max 10-24, PTF, PTS. Adicionalmente, o percentual de sujeitos com Valores de Ca'K para Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol séricos acima, dentro, e abaixo sua respectiva faixa de referência é calculado para cada tratamento. Além disso, o tempo percentual média de valores de Testosterona, Di- — hidrotestosterona e Estradiol séricos acima (% TempoAcima), dentro de (% TempoDentrode), e abaixo (% TempoAbaixo) da faixa de referência correspondente são providos para cada tratamento. O cálculo de todos estes parâmetros farmacocinéticos é explicado abaixo.

11.4.1.1 Concentrações Máxima e Mínima Observadas e Tempo de Concentrações Observadas de Pico Cmax, as concentrações máximas observadas e Tmax, O tempo para atingir asconcentrações de pico, bem como Cnmin, as concentrações mínimas observadas são determinados para cada sujeito e para cada tratamento como segue: dosagem. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C. Cmax 0-10: Concentração máxima observada a partir do momento zero a 10 mm Ed eTementA Deo Concentração máxima observada a partir do momento 10 horas Concentração máxima observada a partir do momento 16 horas horas a 24 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamento B somente. dosagem. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C.

Cmin 0-10: Concentração mínima observada a partir do momento zero a 10 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C.

Crmin 10-16: Concentração mínima observada a partir do momento 10 horas a 16 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C.

Cmin 16-24 Concentração mínima observada a partir do momento 16 horas a 24 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C.

Cmin 10-24: Concentração mínima observada a partir do momento 10 horas a 24 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamento B somente.

tmaxi Tempo de Cmax observada ao longo do intervalo de dosagem. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A,BeC.

tmaxo-10 Tempo de Cmax observada a partir do momento zero a 10 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, B e ' C.

tmax 10-16: Tempo de Cmax observada a partir do momento 10 horas a 16 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C.

tmax 16-24: Tempo de Crax observada a partir do momento 16 horas a 24 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C.

t j Tempo de Cmax observada a partir do momento 10 horas a 24 max 10-24- a a horas. Este parâmetro é calculado para Tratamento B somente.

11.4.1.2 Áreas Sob a curva de concentração-tempos O cálculo de AUCs é realizado utilizando o método trapezoidal linear. AUCo"7 é computado a partir do momento de dosagem (0) ao momento de dosagem Q (O = 24 h). Contudo, no caso de a amostra de 24-h ser coletada com um desviode tempo, aAUC,ré estimada com base na concentração estimada às 24 horas utilizando a linha de regressão calculada a partir da fase de eliminação, e não a concentração do tempo de observação real.

No caso em que o último valor de concentração (Y) estar faltando ou não corresponder a um tempo de amostragem previsto (isto é 10 horas e 16 horas), AUCx, é extrapolada utilizando a fase de eliminação de sujeito correspondente, se calculável.

As seguintes AUCs são calculadas: AUCor: Área sob a curva de concentração-tempo para um intervalo de dosagem. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C. AUCo-10: Área sob a curva de concentração-tempo a partir do momento o BecC.

AUC10-16: Área sob a curva de concentração-tempo a partir do momento 10 horas a 16 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos AeC.

AUC16-24: Área sob a curva de concentração-tempo a partir do momento 16 horas a 24 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamentos AeC.

AUC10-24: Área sob a curva de concentração-tempo a partir do momento 10 horas a 24 horas. Este parâmetro é calculado para Tratamento B somente.

As Cavg São calculadas como segue: Cava! Concentração média durante o intervalo de dosagem, calculada como AUCO.17 (T=24 horas). Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, BeC. calculada como AUCO-10/10. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C.

Cavg 10-16: Concentração média a partir do momento 10 horas a 16 horas, calculada como AUC10-16/6. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C. calculada como AUC15-24/8. Este parâmetro é calculado para Tratamentos Ae C.

Cavg 10-24: Concentração média a partir do momento 10 horas a 24 horas, calculada como AUC10-24/14. Este parâmetro é calculado para Tratamento B somente.

11.4.1.3 Concentrações Médias de Droga As Cavg São calculadas como segue: Concentração média durante o intervalo de dosagem, calculada como AUCO0.17 (T=24 horas). Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C.

Cavg 0-10º Concentração média a partir do momento zero a 10 horas, calculada como AUCO0-10/10. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be CC.

Cavg 10-16: Concentração média a partir do momento 10 horas a 16 horas, calculada como AUC10-16/6. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C. Cavg 16-24: Concentração média a partir do momento 16 horas a 24 horas, calculada como AUC165-24/8. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A e C. Cavg 10-24: Concentração média a partir do momento 10 horas a 24 horas, calculada como AUC10-24/14. Este parâmetro é calculado para Tratamento B somente.

11.4.1.4 Flutuação entre pico e vale e Flutuação entre pico e vale A flutuação entre pico e vale (PTF) e a Oscilação entre pico e vale são calculadas como segue: parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C. parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C.

11.4.1.5 Tempo Percentual Acima, dentro e abaixo da faixa de referência e — Porcentagem de Sujeitos Com CavQ Acima, dentro e abaixo da faixa de referência Os tempos percentuais durante os quais observações recaem acima (% TempoAcima), dentro de (% TempoDentrode), e abaixo (% TempoAbaixo) as faixas de referência computadas para cada sujeito e tratamento para os Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol séricos. O percentual de sujeitos com Valores de Ca', para Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol séricos acima, dentro, e abaixo da sua respectiva faixa de referência é calculado para cada tratamento. As faixas de referência 300ng/dl a 1050 ng/dl para Testosterona, 25.5 ng/dL a 97.8 ng/dL para Di-hidrotestosterona e 3 pg/mL a 81 pg/mL para Estradiol. PTS: Oscilação entre pico e vale, calculada como (Cmax-Cmin)/Cmin. Este parâmetro é calculado para Tratamentos A, Be C.

11.4.1.6 Análise Estatística Somente estatísticas descritivas (N, média, SD, CV, mediana, Min., e Max.) são calculadas nas concentrações séricas e o parâmetros PK para cada tratamento. No inferential statistical analysis is performed.

11.4.2 Análise de Farmacocinética e questões estatísticas

11.4.2.2 Manipulação dos dados em falta Amostras que são não analisadas devido a um volume insuficiente(referem-se ao relatório bioanalítico) são gravadas como INV (volume insuficiente para análise) nas tabelas de concentração.

Estas amostras são definidas como em falta para análises farmacocinéticas e estatísticas. Como os parâmetros PK podem ser estimados utilizando os pontos de dados restantes, Sujeitos com dados em falta são mantidos na análise farmacocinética.

11.4.2.3 Análise Farmacocinética Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados para todos os sujeitos para Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol: . Para Tratamentos A e C (três vezes ao dia): AUCo-1, AUCo-10, AUC10-16, ! AUC16-24, Cmax, Cmax 0-10, Cmax 10-16, Cmax 16-24, Cmin, Cmin 0-10: Cmin 10-16, Cmin 16-24, Cavg, Cava 0-10: Cavg 10-16, Cavg 16-24, tmax, max 0-10, max 10-16; max 16-24, Imax 10-24, PTF, PTS. Para Tratamento B (duas vezes ao dia): AUCo.1, AUCO-10, AUC10-24, Cmax, Cmax 0-10, Cmax 10-24, Cmin, Cmin 0-10, Cmin 10-24, Cava, Cavg 0-10, Cava 10-24, Ímax: imax o- 10; max 10-24, PTF, PTS.

Adicionalmente, o percentual de sujeitos com Valores de CawW para Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol séricos acima, dentro, e abaixo da sua respectiva faixa de referência é calculado para cada tratamento. Assim, o Tempo Percentual médio de valores Testosterona, Di-hidrotestosterona e Estradiol séricos acima (% TempoAcima), dentro de (% TempoDentrode), e abaixo (% TempoAbaixo) da faixa de referência correspondente são providos para cada tratamento. O cálculo de todos estes parâmetros farmacocinéticos é explicado abaixo.

Com a exceção das Tabelas de texto (numeradas como 11.4.2.3-1 a

11.4.2.3-3) e Figuras de texto (numeradas como 11.4.2.3-1 a 11.4.2.3-3), todas as tabelas e figuras feitas referência nesta seção são exibidas nas seções 14.2.1 e

14.2.2, respectivamente. Para resumir, tratamentos de TBS-1 estão identificados —notexto do relatório estatístico por seu código de tratamento: A (125 uL de gel de 4%dado três vezes ao dia para uma dose total de 30 mg/dia), B (150 ul de gel a

4.5% é dado duas vezes ao dia para uma dose total de 27.0 mg/dia) e C (125 ul de gel a 4.5% dado três vezes ao dia para uma dose total de 33.75 mg/dia).

Amostras de sangue para análise farmacocinética são coletadas antes e apósa administração de droga de 2100 horas no Dia 7 às 0.333, 0.667, 1.00,

1.50, 2.00, 3.00, 6.00, 9.00, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 14.0, 15.75,

16.33, 16.66, 17.0, 17.5,18.0, 20.0, 22.0, e 24.0 horas para Tratamentos A e C. Amostras de sangue para análise farmacocinética são coletadas antes e após a administração de droga de 2100 horas no Dia 7 às 0.333, 0.667, 1.00, 1.50, 2.00,

3.00, 6.00, 9.00, 9.75, 10.33, 10.66, 11.0, 11.5, 12.0, 13.0, 16.0, 19.0, 22.0, e 24.0 — horaspara Tratamento B. Os tempos reais de amostragem utilizados para cálculo PK são exibidos nas Tabelas 14.2.1.22, 14.2.1.23 e 14.2.1.24 para Tratamentos A, Be C, respectivamente.

TESTOSTERONA As concentrações séricas de testosterona medidas para cada sujeito em cada tempo de amostragem aparecem nas Tabelas 14.2.1.1, 14.2.1.2 e 14.2.1.3 de acordo com tratamento. As parcelas dos níveis séricos individuais ao longo do período de amostragem são apresentadas utilizando ambas as escalas linear (a) e semi-log (b) nas Figuras 14.2.2.1 a 14.2.2.22. Linhas para o limite mínimo (300 ng/dL) e máximo (1050 ng/dL) da faixa de referência para as concentrações séricas de testosterona são também apresentadas para fins de informação. Assim, uma linha para a concentração média de droga (Cav9) durante o intervalo de dosagem (T=24 horas) é também apresentada nos perfis individuais. As parcelas dos níveis séricos médios ao longo do período de amostragem são também apresentadas utilizando ambas as escalas linear (a) e semi-log (b) nas Figuras 14.22.23, 14.22.24 e 14.22.25 para Tratamentos A, Be C, respectivamente. As barras de erro sobre estes perfis médios correspondem a um desvio padrão. As linhas para o limite mínimo e máximo das faixas de referência são também apresentadas nas figuras de médias. A parcela média na escala linear para cada tratamento é também apresentada abaixo na Figura de texto 11.4.2.3-1. Figura 11.4.2.3-1: Concentração Sérica Média de Testosterona (ng/dL) - Perfil de Tempo para cada tratamento oo TO TBS-1(1254L de gel a 4.0%) (A) soo O TBS-1(150uLdegela4d5%)(B) x —- TBS-1(1254L degela45%)(C) í E AN 3 600 ia eo g | Dk & “| Í Re ê 400 DS S e o SN . S 300 —2+ Á ? o 200 00 20 4o 6.0 8o 10.0 120 140 160 18.0 200 220 24.0 Tempo (h) Parâmetros farmacocinéticos calculados para cada sujeito de acordo com tratamento são mostrados nas Tabelas 14.2.1.4, 14.2.1.5 e 14.2.1.6 para Tratamentos A, B e C, respectivamente. Eles encontram-se resumidos na Tabela detexto11.4.2.3-1. Tabela 11.42.3-1: Resumo de Parâmetros farmacocinéticos de testosterona para cada tratamento Tratamento A (N=8) | Tratamento B? (N = 7) | Tratamento Cº (N =7) Parâmetro | Unidade [mesa Tso [ova mess] so | ov% | mea | so Jova

1210.5) 4451.6| 1581. 1374.0 AUCo-10 h*ng/dL 4178.68 28.97 35.52 |4355.19 31.55 1 4 og 7 em o ss sá nal | 20 [ros arte 260 foro o o nalar | neo Do ss 35. EXE

0.27 Tmaxo-10 h 1.01 0.678 /67.21| 0.695 9 40.18 0.422 [46.62

1062.5 AUC10-16 | h*ng/dL 2635.05 6 40.32 2301.51 |658.44/28.61 nela 23.6 o em [ses 238 noiar os Ao [e] 29 pngidl e de DS 41 e dede 9 63) se o e e re naldr ENNNEIT 43,88 ee | se o e sas Tabela 11.4.2.3-1: Resumo de Parâmetros farmacocinéticos de testosterona para cada tratamento Tratamento A' (N=8) | Tratamento Bº (N = 7) | Tratamento Cº (N = 7) Parâmetro | Unidade SD |CV% SD lCV% SD |CV%

0.67

1083.5 AUC16-24 h*ng/dL| 3016.52 8 35.92 2766.97 [838.13/30.29 nad 8.18 ENNNBEIA 59.20 dia 32.08 re ras [6 26.26 nad 29º e de] ss [os 20.2

Tmaxioas 0.404 [248] [=] Joss 0104

3300.6 35324 12650.5| h*ng/dl| 9920.07 Pedas 9781.39 pda 9505.03 tra nom | mo res ess om ESTES nm | as [me less] 22 Jena ese) 25 ora los no | so asa fosz | 408 [147 oem 7»

114.3 108.8 1431 Tmax 4.61 627 | (| 499 [543 | | 450 [64 ; % % TempoApbai 3447 —|30.93/89.72 25.9 30.14 |29.25 97.05 xo :

36.40 2 171.22 % % ITempoDent rode 65.16 —|30.46/46.75 68.21 |28.77 42.17 231

59.47 Oo 138.84 % : 282.8 157.3 TempoAci % 0.38 1.06 | 166.6) 1.65 | 260 |, ma 4.13 |688 | 7 Cava Abaixo” % 1 (12.50%) 1 1 IN (% de ' OA (14.29%) (14.29%) Sujeitos)]

Cavg Dentro de 6 6 IN (% de % | 7(87.50%) (85.71%) (85.71%) Sujeitos)] Ca, Acima” o, o, Sustos) % O (0%) O (0%) º o ) * Faixa de referência = 300-1050 ng/dL. 1=TBS-1,125 uL gel a 4.0% dado três vezes ao dia (dose total 30 mg/dia) 2=TBS-1,150 ul de gel a 4.5% dado duas vezes ao dia (dose total 27.0 mg/dia) 3 = TBS-1, 125 ul de gel a 4.5% dado três vezes ao dia (dose total 33.75 mg/dia) Os tempos percentuais durante os quais observações recaem acima (% TempoAcima), dentro de (% TempoDentrode), e abaixo (% TempoAbaixo) a faixa de referência são computados para cada sujeito e são apresentados nas Tabelas

14.2.1.4, 14.2.1.5 e 14.2.1.6 para Tratamentos A, B e C, respectivamente. Estes resultados também estão resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3.1.

O percentual de sujeitos com Valores de CawK para Testosterona sérica acima, dentro, e abaixo da faixa de referência é calculado para cada tratamento e são apresentados na Tabela 14.2.1.7. Estes resultados também estão resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3.1.

DI-HIDROTESTOSTERONA As concentrações séricas de Di-hidrotestosterona são medidas para cada sujeito em cada tempo de amostragem aparecem nas Tabelas 14.2.1.8, 14.2.1.9 e 14.2.1.10 de acordo com tratamento. As parcelas dos níveis séricos individuais ao longo do período de amostragem são apresentadas utilizando ambas as escalas linear (a) e semi-log (b) nas Figuras 14.2.2.26 a 14.2.2.47. Linhas para o limite mínimo (25.5 ng/dL) e máximo (97.8 ng/dL) da faixa de referência para as concentrações séricas de Di-hidrotestosterona são também apresentadas para fins de informação. Assim, uma linha para a concentração média de droga (Cava) durante o intervalo de dosagem (T=24 horas) é também apresentadas nos perfis individuais.

As parcelas dos níveis séricos médios ao longo do período de amostragem são também apresentadas utilizando ambas as escalas linear (a) e semi-log (b) nas Figuras 14.2.2.48, 14.22.49 e 14.22.50 para Tratamentos A, Be C,

respectivamente.

As barras de erro sobre estes perfis médios correspondem a um desvio padrão.

As linhas para o limite mínimo e máximo das faixas de referência são também apresentadas nas figuras de médias.

A parcela média na escala linear para cada tratamento é também “apresentada abaixo na Figura de texto 11.4.2.3-2. Figura 11.4.2.3-2: Concentração sérica de Di-hidrotestosterona média (ng/dL) - Perfil de Tempo para cada tratamento so -&- TBS-1(125yL degela4dO0%)(A) ss A e TBS-1(150uL degela4d5%) (8) s fo se — TBS-1(125pL degela4d5%)(C) E so | LADA » E: ' N/ VS ”” 30 e O Pão 20 4o o 8o 10.0 120 14.0 160 180 20.0 220 240 . Tempo (h) Quanto a SAP, AUC,, é calculada com base na concentração estimada (Y) utilizando alinha de regressão calculada a partir dos dados da fase de eliminação quando a última concentração (Y) não corresponde a um tempo de amostragem previsto.

Para Sujeito No. 01002 e 02-007, a fase de eliminação não está bem caracterizada devido à flutuação na concentração sérica de Di-hidrotestosterona para os intervalos de 10 a 16 horas e O a 10 horas, respectivamente.

Portanto, AUC10-16 e Cavg 10-16 (derivadas de aucio-1s) não puderam ser calculadas para Sujeito No. 01-002 para Tratamento A (N = 7 para estes parâmetros). Assim, AUCo-10 E Cavg 010 (derivadas de AUCo-10) não puderam ser calculadas para Sujeito No. 02-007 para Tratamento A (N = 7 para estes parâmetros). Parâmetros farmacocinéticos calculados para cada sujeito de acordo com tratamento são mostrados nas Tabelas 14.2.1.11, 14.21.12 e 14.2.1.13 para Tratamentos A, B e C, respectivamente.

Eles encontram-se resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3-2. Tabela 11.4.2.3-2: Resumo de Di-hidrotestosterona Parâmetros farmacocinéticos para cada tratamento ratamento A' (N = 8) Tratamento Bº Tratamento C? | Mesa [so| cv | média [so]Joveaalsolev| nes net | ma [e [96 | 008 [17 50 ssa [iss h es PSB | 7 AUC 10-16? 3 10 94 2 52/04 eco se aa 5] o e ese | mois ng) 266 jo | ss |. 1. |. agi esizn|

PST ETEININKASPSNNBIDA | Trees | n | one ra deso | ||. nafosios eso feno o sele] | | meira ja o sa6 lanfao | --| ass ee | as els 1] | Cau ng o aes rela . | - | | meses ns na fotlas - |. -| [atous ma [aa fe ae o cara)

CENSRTEIANINSNNENHO nel | 265 [16] 42 | ||. (266 ojos | Cais [nar | 336 [14 42 | |. |. 344/o2/26] [messes | no | ne fas] ozz |. |. | msjosa| om rec | sea [ie | 56 | oro [2a [56 009 [16 mm] an ret [5 3e [so mo [36fes] ee ogia

| Tabela 11.4.2.3-2: Resumo de Parâmetros farmacocinéticos de Di- hidrotestosterona para cada tratamento Tratamento A' (N=8) * |Tratamento B?/Tratamento C? (N=7) (N=7) Parâmetro Unidade | mesa — |spjcvMedalso|cv meia so cv

6.0/135 142 4.8 109) 1126 5.1/121 Tmax h 4.43 1 |.63 4 |.53 8 |.44 o AE | - 0 o — o234 080 03/36 ossjor 19 as TE Tas oslao [120061] 150 los 22] * Faixa de referência =

25.5-97.8 ng/dL. 1=TBS-1, 125 uL, gel a 4.0% dado três vezes ao dia (dose total 30 mg/dia) 2=TBS-1,150 yuL, de gel a 4.5% dado duas vezes ao dia d total 27.0 mg/di. 35. 1107 30.114 36. 262 (dose total 27.0 mg/dia) % 32.64 26.22 13.87 3 = TBS-1, 125 ul, de 13.62 06 |.63 41/41 gel a 4.5% dado três vezes ao dia (dose total

33.75 mg/dia) a = Para estes parâmetros, N =7 para Tratamento A. % TempoAbaixo”

35.52. 30.140. 36.|42. % TempoDentrode' % 67.36 13/15 73.78] 96 [74 86.13) 41 | o7

[om [5 [om Eee] 3 1 1 (Cava Abaixo* % (37.50 (14.2 (14.2 [IN (% de Sujeitos)] o %) ? º %) %) ICavg Dentro de* 5 6 6 [N (% de Sujeitos)] % (62.50 (85.7 (85.7 %) 1 1 % o%4 Cavg Acima* O o O [IN (% de Sujeitos)]” (0%) (0%) (0%) Os tempos percentuais durante os quais observações recaem acima (% TempoAcima), dentro de (% TempoDentrode), e abaixo (% TempoAbaixo) a faixa de referência são computados para cada sujeito e são apresentados nas Tabelas

14.21.11, 14.21.12 e 14.21.13 para Tratamentos A, B e C, respectivamente. Estes resultados estão também resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3.2.

O percentual de sujeitos com Valores de Cawy para Di-hidrotestosterona sérica acima, dentro, e abaixo da faixa de referência é calculado para cada tratamento e são apresentados na Tabela 14.2.1.14. Estes resultados estão também resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3.2.

ESTRADIOL As concentrações no soro de Estradiol são medidas para cada sujeito em cada tempo de amostragem aparecem nas Tabelas 14.21.15, 14.21.16 e

14.2.1.17 de acordo com tratamento. As parcelas dos níveis séricos individuais ao longo do período de amostragem são apresentadas utilizando ambas as escalas linear (a) e semi-log (b) nas Figuras 14.2.2.51 a 14.2.2.72. Linhas para o limite mínimo (3 pg/ml) e máximo (81 pg/ml) da faixa de referência para as concentrações no soro de Estradiol são também apresentadas para fins de informação. Assim, uma linha para a concentração média de droga (Cavg) durante o intervalo de dosagem (T=24 horas) é também apresentada nos perfis individuais.

As parcelas dos níveis séricos médios ao longo do período de amostragem são também apresentadas utilizando ambas as escalas linear (a) e semi-log (b) nas Figuras 14.2.2.73, 14.22.74 e 14.22.75 para Tratamentos A, B e C, respectivamente. As barras de erro sobre estes perfis médios correspondem a um desvio padrão. As linhas para o limite mínimo e máximo das faixas de referência são também apresentadas nas figuras de médias.

A parcela média na escala linear para cada tratamento é também apresentada abaixo na Figura de texto 11.4.2.3-3.

Figura 11.4.2.3-3: Concentração Sérica de Estradiol Média (pg/mL) - Perfil deTempo para cada tratamento 34 a " À TO" TeS1(125 4 de gel a 4.0%) (A) AS —O- TBS-1(1504Ldegela45%)(B) 301 7 À —k- — TBS-1(125yL de gel a 4.5%) (C) z 26 | * Â 3 24 / R A a 3 J Ô eso RS SA, R ô 2» Ná 8 so “o 20 40 60 80 100 120 14.0 16.0 180 20.0 220 24,0 Tempo (h) Quanto a SAP (seção 8.3), AUC,., é calculada com base na concentração estimada (Y) utilizando a linha de regressão calculada a partir dos dados da fase de eliminação quando a última concentração (Y) não corresponde a um tempo de amostragem previsto. Contudo, para alguns Sujeitos a fase de eliminação não está bem caracterizada devido à flutuação na concentração sérica de Estradiol como segue: * Sujeito No.: 02-007 para os intervalos de tempo de 0 a 10 horas e de 0 a 24 horas para Tratamento A. Os seguintes Parâmetros PK não puderam ser calculados para este sujeito: AUCo-10, Cavg 0-10. AUCo-t, Cavg € PTF para Tratamento A (N = 7 para estes parâmetros).

e Sujeito Nos: 01-002 e 01-007 para o intervalo de tempo de 10 a 16 horas para Tratamento A. As AUC10-16 e Cavg 10-16 não puderam ser calculadas para estes sujeitos para Tratamento A (N = 6 para estes parâmetros).

e Sujeito Nos. 02-004 e 02-007 para o intervalo de tempo de 16 a 24 horas para Tratamento A. As AUC16-24 & Cavg 16.24 Não puderam ser calculadas para este sujeito para Tratamento A (N = 6 para estes parâmetros).

* Sujeito Nos. 02-003 e 02-005 para o intervalo de tempo de 0 a 10 horas para Tratamento C. As AUCO io e Cavg 010 não puderam ser calculadas para estes sujeitos para Tratamento C (N = 5 para estes parâmetros).

Parâmetros farmacocinéticos calculados para cada sujeito de acordo com tratamento são mostrados nas Tabelas 14.2.1.18, 14.2.1.19 e 14.2.1.20 para Tratamentos A, B e C, respectivamente. Eles encontram-se resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3-3.

Tabela 11.4.2.3-3: Resumo de Parâmetros farmacocinéticos de Estradiol —paracada tratamento Tratamento A' (N= | Trat: Bº (N= Tratamento & &N " é Parâmetro Unidade £ mel 1. 234.9 40.8 26.5 AUCo-10" h*pg/mL 6 95.96 4 242.02 j64.26 5 267.78 175.37) 28.15

36.3 25.2 77 Cmax 0-10 Pg/mL 36.8 [134 3 35.8 9 35.5 5 21.80

36.3 32.6 8.0 ú" ” em >?

40.8 26.5 7.5 Sos oro” i palm" 2 4 o

109. 40.8 3.3 Tmax0-10 h 2.62 |2.87 1.49 j0.608 2.68 126.14 67 5 8

144.7 35.6

37.2 8.8 o = Por» [ese foi E ss | o”

| . 8.6 Cava 10-16 palm | 247 faco/859 | 2 des 72 Tm > [no je she | | ma bo e | | 27.5 | Aero Team | asno po des) | |

26.7 om | see | |

27.9 Cmin 10-24 pg/mL 15.9 j4.46 5

27.5 SA [| dede | 1

14.0 Tmax 10-24 h 124 |1.74 o ; 153.0 28.0 AUC16-24 h*pg/m 2 42.87 2 177.97 48.79) 27.41

38.2 7.9 Cmax 16-24 Pg/mL 27.2 |104 3 26.9 9 29.74

33.1 5.6 Cnmin 16-24 pg/mL 17.4 |5.75 1 17.0 5 33.28 ; 28.0 61 Cavg 16-24 pag/mL 191 |5.36 2 22.2 o 27.41

10.0 1.9 Tmax 16-24 h 18.8 1.88 1 18.5 2 10.36 bp 530.2 j196.8/37.1 137.9) 25.6 188.1 AUCor h*pg/mL 537.16 31.26 7 112 9/9 8

35.9 24.0 8.4 oro palm" 2

33.3 28.0 5.6 Cmin pg/mL 16.1 |5.36 1 15.7 |4.40 3 17.0 6 33.28

37.1 25.6 7.8 | Cava” Pomr ">

172. 116. 5.2 Tmax h 413 |7.13 4.51 |5.25 4.88 107.94 74 25 7

36.0 30.2 0.2

35.4 35.8 0.3 % % TempoAbaixo* % % TempoDentrode * 100.0 o 100.00 100.00 % % Tempoacima”*

Cavg Abaixo de b.* IN (% de %O0 (0%) O (0%) 0 (0%) Sujeitos)] Tabela 11.4.2.3-3: Resumo de Parâmetros farmacocinéticos de Estradiol para cada tratamento ' Tratamento B? (N = 3 Tratamento A (N=8) 7 Tratamento C* (N=7) Parâmetro |Unidade | mada [so love] mens [60 fova| mas 159) am Cavg Dentro del p 7 7 [IN (% de 7 io % (100.00 (100.00 Sujeitos)] (100.00%) Y%) %) Cavg Acima de b,* N o, INCde | o, (0%) O (0%) O (0%) Sujeitos)] * Faixa de referência = 3-81 pg/mL. 1=TBS-1, 125 ul de gel a 4.0% dado três vezes ao dia (dose total 30 mg/dia) 2=TBS-1,150 uL de gel a 4.5% dado duas vezes ao dia (dose total 27.0 mg/dia) 3 = TBS-1, 125 ul. de gel a 4.5% dado três vezes ao dia (dose total 33.75 mg/dia) b = Para estes parâmetros, N = 7 para Tratamento A. c= Para estes parâmetros, N = 6 para Tratamento A. d = Para estes parâmetros, N = 5 para Tratamento C.

Os tempos percentuais durante os quais observações recaem acima (% TempoAcima), dentro de (% TempoDentrode), e abaixo (% TempoAbaixo) a faixa de referência são computados para cada sujeito e são apresentados nas Tabelas

14.2.1.18, 14.2.1.19 e 14.2.1.20 para Tratamentos A, B e C, respectivamente. Estes resultados também estão resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3.3.

O percentual de sujeitos com Valores de Cavg para Estradiol sérico acima, dentro, e abaixo da faixa de referência é calculado para cada tratamento e são apresentados na Tabela 14.2.1.21. Estes resultados também estão resumidos na Tabela de texto 11.4.2.3.3.

11.4.2.4 Análise Farmacodinâmica Nenhuma análise farmacodinâmica é planejada ou executada durante este estudo.

11.4.7 Conclusões Farmacocinéticas e Estatísticas Neste estudo de Fase |l, sujeitos são randomizados em três ramos de tratamento (TBS-1 a 4.0% administrado três vezes ao dia e TBS-1 a 4.5% administrado duas e três vezes ao dia). Os tratamentos são administrados durante uma semana por via intranasal, em um projeto paralelo. No final de uma semana, os três tratamentos são comparados pela condução de uma investigação farmacocinética de 24 horas da absorção sistêmica da testosterona de produto farmacêutico, e seus dois metabolitos fisiológicos Di-hidrotestosterona e Estradiol.

TESTOSTERONA O perfil farmacocinético do TBS-1 após dosagem única e repetida é examinado em 2? estudos anteriores (TST-PKP-01-MAT/04 e TST-DF-02-MAT/05). Demonstra-se, nestes estudos, que a testosterona é bem absorvida após administração intranasal. A concentração sérica máxima é alcançada após 1-2 horas pós administração. No estudo atual, as Formulações de testosterona (TBS- 1 a 4.0% é administrado três vezes ao dia e TBS-1 a 4.5% é administrado duas e três vezes ao dia) são rapidamente absorvidas com uma concentração de pico alcançada dentro de 36 minutos a 1 hora 6 minutos (Tmax Médio) após administração intranasal. A concentração máxima de Testosterona ao longo do intervalo de 24 horas é observada durante a primeira administração (0-10 horas) in aproximadamente 57% a 71% dos homens hipogonadais enquanto aproximadamente 29% a 43% dos sujeitos tiveram sua concentração máxima de testosterona em 24h durante as administrações subsequentes.

Quando administrações de TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, apesar de a AUC média ser similar entre formulações, uma AUC maior é observada após a primeira administração comparada às duas administrações subsequentes (AUCo.10: 4178.68 e 4355.19 h*ng/dL > AUC10-16: 2635.05 e 2301.51 h*ng/dL < AUC16-24: 3016.52 e 2766.97 h*ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente). Uma AUC maior é observada para a segunda administração quando comparada com a primeira administração para Tratamento B (AUCo.10: 4451.64 h*ng/dl - AUC10.24<: 5264.19 h*ng/dL). À diferença em AUC entre administrações para ambas as formulações três vezes ao diae duas vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração.

A AUCo-, média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável entre todos os tratamentos (AUCo1: 9920.07, 9781.39 e 9505.03 h*ng/dL para Tratamentos A, B e C, respectivamente). Apesar da Crmax média ser similar entre Tratamentos A e C, uma tendência a uma diminuição de Cmax com administrações subsequentes é observada (Cmax o- 10: 786 e 857 ng/dL > Cmax 10-16: 698 e 675 ng/dL > Cmax 16-24: 556 e 595 ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente). Cmax de Testosterona média comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (Cmax 0-10: 894 ng/dL - Cmax 102: 846 ng/dL). A diferença em Cma, Entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo que são decorridos entre cada administração.

À Cmax média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é ligeiramente maior para Tratamento B (150uL de gel a 4.5% (duas vezes ao dia )) (Cmax: 1050 ng/dL) comparativamente aos Tratamentos A e C (Cmax: 830 e 883 ng/dL, respectivamente). O limite superior da faixa de referência fisiológica (1050 ng/dL) é excedido por 1 de 8 Sujeitos para Tratamento A e 3 de 7 Sujeitos para Tratamentos Be C.

Uma tendência a uma ligeira diminuição na Ca'wW é observada quando administrações são comparadas separadamente por tratamentos três vezes ao diae duas vezes ao dia (Cavg 010: 418 e 436 ng/dlL > Cavg 10-16: 439 e 384 ng/dL > Cavg 16-24: 377 e 346 ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente e Cayg 0-10: 445 ng/dL > Cavg 10-24: 376 ng/dL para Tratamento B). A diferença em Cay, entre administrações pode ser devida aos diferentes períodos de tempo que são decorridos entre cada administração.

A Cavg média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas é comparável para todos os tratamentos (Cavg: 413, 408, 396 ng/dL para Tratamentos A, B e C, respectivamente). Estes resultados sugerem uma diminuição de exposição (AUC, Cavg E Cmax) entre cada dose para as administrações três vezes ao dia (Tratamentos A e C), mas não para a administração duas vezes ao dia (Tratamento B). Esta exposição na exposição para as administrações três vezes ao dia pode ser parcialmente explicada pelo feedback negativo na produção endógena de Testosterona a partir do eixo HPG. Em outras palavras, devido aos menores intervalos de tempo entre cada administração para os grupos três vezes ao dia, a recuperação do sistema HPG do feedback negativo seria menor que para o grupo duas vezes ao dia . Independentemente da formulação, aproximadamente 86%-88% dos sujeitos tiveram uma concentração média de droga (Cavwg) dentro da faixa de referência fisiológica (300 a 1050 ng/dL), 13%-14% dos sujeitos tiveram uma Cavg abaixo da faixa de referência e nenhum dos Sujeitos teve uma Cayg acima da faixa de referência. O período de tempo durante um dia (24 horas) pelo qual concentrações de Testosterona sérica estão abaixo, dentro e acima da faixa de referência fisiológica é coberto respectivamente 30 a 35%, 59% a 68% e 0% do período de 24 horas para todas as formulações. Isto quer dizer que os níveis de testosterona estão dentro da faixa normal por cerca de 14 a 16 horas por dia. DI-HIDROTESTOSTERONA A concentração de pico de Di-hidrotestosterona é atingida dentro de 1 hora 24 minutos e 2 horas 23 minutos (Tmax médio) após as administrações de TBS-1.

Quando administrações TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, apesar de a AUC média ser similar entre formulações, uma tendência a uma diminuição de AUC com administrações subsequentes é observada (AUCp-10: 345.77 e 411.10 h*ng/dL > AUC10-16: 186.33 e 222.62 h*ng/dL > AUC 16-24: 269.16 e 275.21 h*ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente). AUC comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (AUCo9-10: 402.77 h*ng/dl - AUC10-21<: 543.29 h*ng/dL). À diferença em AUC entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. A AUCo-7 média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável entre todos os tratamentos (AUCp-7: 818.95, 946.89 e

909.68 h*ng/dL para Tratamentos A, B e C, respectivamente).

Apesar da Cmax média ser similar entre as formulações três vezes ao dia, uma tendência a uma diminuição de Cmax com administrações subsequentes é observada (Cmax 0-10: 51.4 e 59.0 ng/dL > Cmax 10-16: 44.2 e 48.9 ng/dL > Cmax 16-24:

41.3 e 426 ng/dl para Tratamentos A e C, respectivamente). Cma, de Testosterona média comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (Cmaxo-10: 56.8 ng/dL - Cmax 10-24: 54.6 ng/dL). A diferença em Cmax entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. À Cmax is média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável para todos os tratamentos (Cmax: 52.2, 61.0 e 60.3 ng/dL para Tratamentos A, B e C, respectivamente). O limite superior da faixa de referência fisiológica (97.8 ng/dL) não é ultrapassado por quaisquer sujeitos para qualquer tratamento. As Cavg calculadas pela administração são comparáveis entre tratamentos e administrações (Cavg o-10: 34.6 e 41.1 ng/dL > Cavg 10-16: 31.1 e 37.1 ng/dL > Cavg 1624: 33.6 e 34.4 ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente e Cayg 0-10º

40.3 ng/dl>Cavg 10-24: 38.8 ng/dL para Tratamento B). À Cavg média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas é comparável para todos os tratamentos (Caw: 34.1, 39.5, 37.9 ng/dl para Tratamentos A, B e C, respectivamente).

Aproximadamente 63% de sujeitos tiveram sua Cayvg incluída na faixa de referência fisiológica para DHT (25.5 a 97.8 ng/dL) após administração de tratamento A, sendo que esse número sobe a cerca de 86% quando Tratamentos B e C são administrados. Nenhum sujeito teve sua Cavwg acima da faixa normal enquanto 38% e 14% dos sujeitos tiveram sua Cavg abaixo da faixa normal para Tratamento A e ambos os Tratamentos B e C, respectivamente.

O período de tempo durante um dia (24 horas) pelo qual concentrações de DHT sérica estão abaixo, dentro e acima da faixa de referência fisiológica é coberto respectivamente 32.64%, 67.36% e 0% para Tratamento A, 26.22%,

73.78% e 0% para Tratamento B e 13.87%, 86.13% e 0% para Tratamento C. Isto quer dizer que os níveis de DHT estão dentro da faixa normal para cerca de 16, 18e21horasadia para Tratamentos A, B e C, respectivamente.

ESTRADIOL O pico de concentração de Estradiol é alcançado dentro de 1 hora 12 minutos e 2 horas 41 minutos (Tmax médio) após as administrações de TBS-1.

Quando administrações TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, apesar de a AUC média ser similar entre formulações, uma tendência a uma diminuição de AUC com administrações subsequentes é observada (AUCo10: 234.96 e 267.78 h*pg/ml > AUC10-16: 144.76 e 144.30 h*pg/mL < AUC16-24: 153.02 e 177.97 h*pg/mL para Tratamentos A e C,

respectivamente). AUC comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (AUCo1o: 242.02 h*pguml - AUC10-2<: 295.12 h*pg/ml). À diferença em AUC entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. A AUCo., média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável entre todos os tratamentos (AUCo-7: 530.27, 537.16 e 601.91 h*pg/mL para Tratamentos A, B e C, respectivamente). Apesar de à Cmax média ser similar entre as formulações três vezes ao dia, uma tendência a uma diminuição de Cha, com administrações subsequentes é observada (Cmaxo10: 36.8 e 35.5 pg/ml > Cmax 10-16: 28.9 e 31.5 pg/ml > Cmax 16-24:

27.2 e 26.9 pgml para Tratamentos A e C, respectivamente). Cmax de Testosterona média comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (C max0-10: 35.8 pg/mL - Cmax 10-24: 30.6 pg/mL). A diferença em Crmax entre administrações para as formulações três vezes aodia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. À Cmax média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável para todos os tratamentos (cmax 37.9, 36.2 e 36.4 pg/mL para Tratamentos A, B e C, respectivamente). O limite superior da faixa de referência fisiológica (81 pg/mL) não é ultrapassado por quaisquer sujeitos para qualquer tratamento. e Cavg calculadas pela administração são comparáveis entre tratamentos e administrações (Cavg o-10: 23.5 e 26.8 pg/ml > Cavg 10-16: 24.1 e 24.0 pgmL > Cava 16-24: 19.1 e 22.2 pg/mL para Tratamentos A e C, respectivamente e Cayg o- 10: 24.2 pgml. > Cavg 10-24: 21.1 pg/mL para Tratamento B). À Cavg média é calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável para todos os tratamentos (Cavg: 22.1, 22.4, 25.1 pg/mL para Tratamentos A, Be C, respectivamente). Todos os sujeitos tiveram sua CawK incluída na faixa de referência fisiológica para E, (3 a 81 pg/mL) após administração de todos os tratamentos. Todos os sujeitostêm concentrações E, dentro da faixa normal durante o período de 24 horas. Nenhum dos Sujeitos têm níveis E> abaixo ou acima da faixa normal em qualquer momento do dia.

12. Avaliação de Segurança

12.1 Extensão da exposição Sujeitos utilizam a droga por 7 dias em dois locais e 8 dias em um outro.

12.2 Eventos adversos

12.2.1 Breve Resumo de eventos adversos Há oito eventos adversos que ocorreram em seis sujeitos. Seis dos eventos ocorreram durante Tratamento A e dois durante Tratamento B. Sujeitos 01-002 e 01-007 ambos sofreram vertigem e ambas são indicadas como possivelmente relacionadas à droga do estudo. Sujeito 01-002 teve gravidade moderada que se resolveu após 5 dias. Sete dos 8 eventos adversos são leves.

Seisdos8 eventos não estão relacionados à droga de estudo.

Individual 02-004 é classificado como tendo anemia pelo investigador. À hemoglobina está no nível normal mínimo e considera-se relacionada com a droga. Tabela 12.2.2 resume os eventos.

o C ç e E RN sl ss e e ã = E o co = = = o ie E S o SS ST TS — > = o o - - - o o S = = = Ty x S S oO o oO oO oO o Oo E = — T = = = = 6 o o o o o o o o Es Es Es sy e ES se OD co x mo a Ps DD bx Vu o 3 SF 2 ST NY Ss 7 vo o o o o o o o o sm Ss x 7 7 g ST Y ST T E E o o o o o o o o o s so sa s Ss s s Ss N a N o cN o oN e uu uu - lEgjl=8| 8 8 8 8 3 : S 2 22/23 ,2 2 É 08 22 oê o =| Ss = o Sm So | 2S|/2S 25 285/25 28/28 Es />2/ 329/2282 / 29 /22/2 o) 20) 20 é [6 4 4 4 5 4 Sd LO O O wu E) Wu wW E) WU x ox ox — — [A — x — a a ERAS: 8 go s e e e e &) W= Wu uu uu uu uu uu un Uu Cs o — — = — — — — s| & Ss o o = 4 = É 38 S ú 8 Ss 3 el SS 8 S 8) & =) a '&$ S$ssg|) 24 E = f= s Ss = = o O FE = = uv = =/,o E PS o 8 & = É E ie Ss SE = s SEO o E DvD & C Õ ol” m o: a o É > > <q S & 8/6 $$ |) SS = o E o ui wW| se som as s | 8 8 O o [e 3 Ss a = o o o o o o a o o bs Oo mm mm Pe Oo o >=

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NS sl a = sl Ss Ss Ç- & < < < «< < < =

E fo

12.24 Listagem de eventos adversos por Sujeitos

Tabela 12.2.2 lista de eventos adversos por sujeito.

12.3 Mortes, Outros Eventos adversos graves, e Outros Eventos Adversos Significativos Não há mortes, outros eventos adversos graves ou outros eventos adversos significativos durante o curso deste estudo.

12.4.2 Avaliação de Cada Parâmetro Laboratorial Não há mudanças clinicamente significativas em valores laboratoriais do começo ao fim do estudo como determinado pelos investigadores principais. Todos os sujeitos tiveram alguns valores anormais na visita inicial e / ou na terceira visita. Não há mudanças consistentes ao longo das visitas.

Sujeito 01-007 teve um nível de ácido úrico de 539 U/L com 289 como o limite superior normal da terceira visita. Existem valores elevados de glicose em cerca de metade dos sujeitos comparados a um valor de primeira visita normal. Isso ocorreu ao longo de todas as três dosagens e são somente levemente elevados. Não há relevância clínica.

12.5 Sinais vitais, Constatações Físicas, e Outras Observações Relacionadas a Segurança Não há mudanças significativas ou significantes nos sinais vitais após administração da droga de teste.

12.6 Conclusões de Segurança O Gel de TBS-1 demonstra neste e em outros estudos que é seguro para uso. Não há eventos adversos graves ou quaisquer eventos de consequência durante este estudo PK ou durante os sete dias de auto administração. Tabelas

14.3.2.1 a 14.3.2.8 mostram todos os valores laboratoriais para visita 1 e visita 3.

13. Discussão e Conclusões Gerais O objetivo primário deste estudo é determinar a biodisponibilidade de um Gel a 4.0% de TBS-1 (aplicado três vezes ao dia) e Gel a 4.5 % de TBS-1 (aplicado duas vezes ao dia e três vezes ao dia) em homens hipogonadais.

Em um estudo anterior, Nasobol-01-2009, um gel de testosterona a 3,2% é usado para entregar 4.0 mg, 5.5 mg e 7.0 mg de testosterona intranasalmente utilizando volumes de gel de 125 ul, 172 ul e 219 uL, respectivamente. Neste estudo, 5.0 mg, 5.65 mg e 6.75 mg de testosterona são administrados em volumes de gel de 125 ul, 125 ul, e 150 uL, respectivamente. Este estudo permitiu investigar a entrega de quantidades de Testosterona similares em — volumes muito menores.

O objetivo secundário deste estudo é estabelecer um perfil de segurança para TBS-1. Neste estudo de Fase Il, sujeitos são randomizados em três ramos de tratamento (TBS-1 a 4.0% administrado três vezes ao dia e TBS-1 a 4.5% administrado duas e três vezes ao dia). Os tratamentos são administrados durante uma semana por via intranasal, em um projeto paralelo. No final de uma semana, os três tratamentos são comparados pela condução de uma investigação farmacocinética de 24 horas da absorção sistêmica da testosterona de produto farmacêutico, e seus dois metabolitos fisiológicos Di-hidrotestosterona e Estradiol. Há oito eventos adversos descritos por seis sujeitos. Seis dos eventos ocorreram durante tratamento a e dois ocorreram durante Tratamento B. Sujeitos 01-002 e 01-007 ambos sofreram vertigem e ambas são indicadas como possivelmente relacionada à droga do estudo. Os restantes não estão relacionados à droga de estudo. Não há sinais vitais ou mudanças laboratoriais que são significantes ou significativas. Eritrocitose, anemia ou infecções não são observadas medição de hemogramas completos na triagem e encerramento. Química Clínica e urinálise não mostraram mudanças no encerramento na hipo ou hiperglicemia, função renal, função hepática, danos ao músculo esquelético/cardíaco ou alterações na homeostase de cálcio. Não há mudanças clinicamente significantes à mucosa nasal A população de PK é definida como sujeitos que receberam o tratamento A, B ou C, e que completaram o estudo sem grande violação de protocolo ou para os quais o perfil PK pode ser adequadamente caracterizado. A população PK é utilizada para a análise dos dados PK. Com base nestes Critérios, Vinte e dois (22) sujeitos são incluídos na população PK.

TESTOSTERONA O perfil farmacocinético do TBS-1 após dosagem única e repetida é examinado em 2 estudos anteriores (TST-PKP-O01—MAT/04 e TST-DF-02- MAT/05). Demonstra-se, nestes estudos, que a testosterona é bem absorvida após administração intranasal. A concentração sérica máxima é alcançada após 1-2 horas pós administração. No estudo atual, as Formulações de testosterona (TBS-1 a 4.0% administrada três vezes ao dia e TBS-1 a 4.5% administrada duas e três vezes ao dia) são rapidamente absorvidas com uma concentração de pico alcançada dentro de 36 minutos a 1 hora 6 minutos (Tmax médio) após administração intranasal. A concentração máxima de Testosterona ao longo do intervalo de 24 horas é observada durante a primeira administração (0-10 horas)

em aproximadamente 57% a 71% dos homens hipogonadais enquanto aproximadamente 29% a 43% dos sujeitos tiveram sua concentração máxima de testosterona em 24h durante as administrações subsequentes.

Quando administrações TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, apesar de a AUC média ser similar entre formulações , uma AUC maior é observada após a primeira administração comparada às duas administrações subsequentes (AUCp-10: 4178.68 e 4355.19 h*ng/dL > AUC10-16: 2635.05 e 2301.51 h*ng/dl < AUC16-24: 3016.52 e 2766.97 h*ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente). Uma AUC maior é observada paraa segunda administração quando comparada com a primeira administração para Tratamento B (AUCp.10: 4451.64 h*ng/dl - AUC10-24: 5264.19 h*ng/dL). À diferença em AUC entre administrações para ambas as formulações três vezes ao dia e duas vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração.

A AUCo.7 média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável entre todos os tratamentos (AUCo9-7: 9920.07, 9781.39 e 9505.03 h*ng/dl para Tratamentos A, Be C, respectivamente). Quando administrações TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, Apesar da Cma, média ser similar entre formulações, uma tendência a uma diminuição de Cma, com administrações subsequentes é observada (Cmax 0-10: 786 e 857 ng/dlL > Cmax 10-16: 6898 e 675 ng/dl > Cmax 16-24: 556 e 595 ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente). Cmax de Testosterona média comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (Cmax 0-10: 894 ng/dlL - Cmax 10-24: 846 ng/dL). À diferença em Cma, entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração.

A Cmax média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas é ligeiramente maior para Tratamento B (150 ul. de gel a 4.5% (duas vezes ao dia )) (Cmaxc: 1050 ng/dL) comparativamente aos Tratamentos A e C (Cmax: 830 e883 ng/dLl, respectivamente). O limite superior da faixa de referência fisiológica (1050 ng/dL) é excedido por 1 de 8 Sujeitos para Tratamento A e 3 de 7 Sujeitos para Tratamentos Be C.

Uma tendência a uma ligeira diminuição na Ca é observada quando administrações são comparadas separadamente por tratamentos três vezes ao diae duas vezes ao dia (Cavg 010: 418 e 436 ng/dL > Cavg 10-16: 439 e 384 ng/dL > Cavg 16-24: 377 e 346 ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente e Cayg 0-10:

445 ng/dL > Cavg 10-24: 376 ng/dL para Tratamento B). A diferença em Caw, entre administrações pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração.

A Ca média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas é comparável para todos os tratamentos (Cavg: 413, 408, 396 ng/dLl para Tratamentos A, B e C, respectivamente). Estes resultados sugerem uma diminuição de exposição (AUC, Cavg E Cma) entre cada dose para as administrações três vezes ao dia (Tratamentos A e C), mas não para a administração duas vezes ao dia (Tratamento B). Esta exposição na exposição para as administrações três vezes ao dia pode ser parcialmente explicada pelo feedback negativo na produção endógena de Testosterona a partir do eixo HPG.

Em outras palavras, devido aos menores intervalos de tempo entre cada administração para os grupos três vezes ao dia, a recuperação do sistema HPG do feedback negativo seria menor que para o grupo duas vezes ao dia.

Independentemente da formulação, aproximadamente 86%-88% dos sujeitos tiveram uma concentração média de droga (Ca) dentro da faixa de referência fisiológica (300 a 1050 ng/dL), 13%-14% dos sujeitos tiveram a Cavg abaixo da faixa de referência e nenhum dos Sujeitos teve uma Cayg acima da faixa de referência.

O período de tempo durante um dia (24 horas) pelo qual concentrações de Testosterona sérica estão abaixo, dentro e acima da faixa de referência fisiológica cobriu respectivamente 30 a 35%, 59% a 68% e 0% do período de 24 horas para todas as formulações.

Isto quer dizer que os níveis de testosterona estão dentro da faixa normal por cerca de 14 a 16 horas por dia.

DI-HIDROTESTOSTERONA A concentração de pico de Di-hidrotestosterona é atingida dentro de 1 hora 24 minutos e 2 horas 23 minutos (Tmax médio) após as administrações de TBS-1. Quando administrações TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, apesar de a AUC média ser similar entre formulações, uma tendência a uma diminuição de AUC com administrações — subsequentes é observada (AUCp5-10: 345.77 e 411.10 h*ng/dL > AUC10-16: 186.33 e 222.62 h*ng/dL > AUC16-24: 269.16 e 275.21 h*ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente). AUC comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (AUCo-10: 402.77 h*ng/dl - AUC10-24: 543.29 h*ngldL). À diferença em AUC entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração.

A AUCo.7 média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável entre todos os tratamentos (AUCp.7: 818.95, 946.89 e 909.68 h*ng/dL para Tratamentos A, B e C, respectivamente). Apesar da Cmax média ser similar entre as formulações três vezes ao dia, uma tendência a uma diminuição de Crma, com administrações subsequentes é observada (Cmaxo-10: 51.4 e 59.0 ng/dL > Cmax 10-16: 44.2 e 48.9 ng/dl > Cmax 16-24:

41.3 e 426 ngldl para Tratamentos A e C, respectivamente). Chma, de Testosterona média comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (Cmax 0-10: 56.8 ng/dL - Cmax 10-24: 54.6 ng/dL). A diferença em Cmax entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. À Cmax média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável para todos os tratamentos (Cmax: 52.2, 61.0 e 60.3 ng/dL para Tratamentos A, Be C, respectivamente). O limite superior da faixa de referência fisiológica (97.8 ng/dL) não é ultrapassado por quaisquer sujeitos para qualquer tratamento.

As Cavg calculadas pela administração são comparáveis entre tratamentos e administrações (Cavg 0-10: 34.6 e 41.1 ng/dl > Cavg 10-16: 31.1 e 37.1 ng/dL > Cavg 1624: 33.6 e 34.4 ng/dL para Tratamentos A e C, respectivamente e Cavg 0-10: 40.3 ng/dL > Cavg 10-24: 38.8 ng/dL para Tratamento B). A Cavg média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável para todos os tratamentos (Car 34.1,39.5, 37.9 ng/dL para Tratamentos A, B e C, respectivamente).

Aproximadamente 63% de sujeitos tiveram sua Caw, incluída na faixa de referência fisiológica para DHT (25.5 a 97.8 ng/dLl) após administração de tratamento A, sendo que esse número sobe a cerca de 86% quando Tratamentos B e C são administrados. Nenhum sujeito teve sua Cavyg acima da faixa normal enquanto 38% e 14% dos sujeitos tiveram sua Cavg abaixo da faixa normal para Tratamento A e ambos os Tratamentos B e C, respectivamente.

O período de tempo durante um dia (24 horas) pelo qual concentrações de DHT sérica estão abaixo, dentro e acima da faixa de referência fisiológica cobriu respectivamente 32.64%, 67.36% e 0% para Tratamento A, 26.22%, 73.78% e 0% para Tratamento B e 13.87%, 86.13% e 0% para Tratamento C. Isto quer dizer que os níveis de DHT estão dentro da faixa normal para cerca de 16, 18 e 21 horas a dia para Tratamentos A, B e C, respectivamente.

ESTRADIOL O pico de concentração de Estradiol é alcançado dentro de 1 hora 12 —minutose2 horas41 minutos (Tmaxmédio) após as administrações de TBS-1.

Quando administrações TBS-1 são comparadas separadamente para os tratamentos três vezes ao dia, apesar de a AUC média ser similar entre formulações , uma tendência a uma diminuição de AUC com administrações subsequentes é observada (AUCp-10: 234.96 e 267.78 h*pg/mL > AUC10-16: 144.76 e144.30 h*pg/uml < AUC16-24: 153.02 e 177.97 h*pg/mL para Tratamentos A e C, respectivamente). AUC comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (AUCo.-10: 242.02 h*pg/ml. - AUC10.-2<: 295.12 h*pg/mL). A diferença em AUC entre administrações pára as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. A AUC".7 média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas, é comparável entre todos os tratamentos (AUCo-7: 530.27, 537.16 e 601.91 h*pg/mL para Tratamentos A, B e C, respectivamente).

Apesar de a Crax média ser similar entre as formulações três vezes ao dia, uma tendência a uma diminuição de Crma, com administrações subsequentes é observada (Cmaxo-10: 36.8 e 35.5 pg/ml > Cmax 10-16: 28.9 e 31.5 pg/ml. > Cmax 16-24:

27.2 e 26.9 pgml para Tratamentos A e C, respectivamente). Cma, de Testosterona média comparável é observada para ambas as administrações do Tratamento B (Cmax 0-10: 35.8 pg/mL - Cmax 10-24: 30.6 pg/mL). A diferença em Cmax | entre administrações para as formulações três vezes ao dia pode ser devida aos diferentes períodos de tempo decorridos entre cada administração. À Cmax média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas é comparável para todos os tratamentos (Cmax: 37.9, 36.2 e 36.4 pg/mL para Tratamentos A, Be C, respectivamente). O limite superior da faixa de referência fisiológica (81 pg/mL) não é ultrapassado por quaisquer sujeitos para qualquer tratamento.

As Cavg calculadas pela administração são comparáveis entre tratamentos e administrações (Cavg 0-10: 23.5 e 26.8 pg/ml > Cavg 10-16: 24.1 e 24.0 pg/ml > Cavg 16-24: 19.1 e 22.2 pg/ml para Tratamentos A e C, respectivamente e Cayg 0-10: 24.2 pg/ml > Cavg 10-24: 21.1 pg/ml para Tratamento B). À Cavg média calculada ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas é comparável para todos os tratamentos (Ca: 22.1, 224, 251 pgml para Tratamentos A, B e C, respectivamente).

Todos os sujeitos tiveram sua Caw, incluída na faixa de referência fisiológica para E; (3 a 81 pg/mL) após administração de todos os tratamentos. todos os sujeitos tiveram concentrações E, dentro da faixa normal durante o período de 24 horas. Nenhum dos Sujeitos teve níveis de Ez abaixo ou acima da faixa normal a qualquer momento do dia.

CONCLUSÕES As TBS-1 formulações (Gel a 4.0% de TBS-1 (aplicado três vezes ao dia) e Gel a 4.5 % de TBS-1 (aplicado duas vezes ao dia e três vezes ao dia)) são rapidamente absorvidas com pico de Testosterona médio observado dentro de 1 hour Em geral, a exposição de Testosterona (AUCo-7 & CmaJ no estado de equilíbrio é comparável entre todos os tratamentos. Independentemente da formulação, aproximadamente 86%-88% dos sujeitos tiveram uma concentração de droga de Testosterona média (Cavg) dentro dafaixade referência fisiológica (300 a 1050 ng/dL). Os níveis de testosterona estão dentro da faixa normal por cerca de 14 a . 16 horas por dia. TBS-1 é seguro para administração intrasanal nas dosagens e frequência indicados. Não há eventos adversos, mudanças nos sinais vitais ou mudanças —nosresultados laboratoriais significativos quando comparado à linha de base. Com base nestes resultados, nenhuma evidência clara é encontrada para indicar um melhor desempenho de uma das formulações. EXEMPLO 9 Relatório de TBS1A para Gel em massa de 4% e 8% Objetivo: Para acompanhar IMP- Fabricação de lote Clínico. Os principais pontos concernem fluxo de processo e aparência em massa em estabilidade. * —Melhoriado fluxo de processo * — Viscosidade de Gel em massa * —Estabilidade (recristalização) * — Avaliação de fontes de materiais e graus alternados * — Resultados In Vivo, mudanças de formulação para impactar início da liberação * —Testede ensaios utilizando Célula de Franz, seleção de ensaio Lista de Matérias primas identificadas para uso em ensaios:

ER RC O RO (Oeocrnamo fo men fase |

5630 Rossa fase ame eo fama fe | fre esse fama fo [re fosse fame fm giga oeioo Super retneso |âmesta Jemãs | Testosterona Não Micronizada Proquina Equipamento utilizado: Além do misturador Silverson de alto cisalhamento, utilizado somente durante a fabricação dos Lotes Clínicos TBS1A IMP, incluída também uma unidade de mistura do tipo propulsor para os ensaios em várias operações de pré- mistura. A única aplicação para a ação de alto cisalhamento é para dispersão das substância ativa nos co-solventes.

Para uma mistura mais uniforme e controle de temperatura, recomenda-se um recipiente com camisa com lâminas de limpeza para remover material da parede interna da vasilha (especialmente crítico para temperatura em massa uniforma durante aquecimento bem como ciclos de arrefecimento). Informações gerais sobre fabricação de banho IMP Observação durante a Fabricação de lote Clínico IMP incluiu viscosidade elevada durante preparo da pré-mistura da mistura de DMI/Transcutol co-solvente consistindo em PVP K17/S640, Klucel HF e Testosterona micronizada.

Mistura resultante numa massa pegajosa quando adicionada ao Óleo de rícino utilizando o equipamento de misturador de alto cisalhamento.

Com o mesmo equipamento de misturador de alto cisalhamento para a adição do Cab-O-Sil (referenciado no futuro a SiO>») não foi possível obter um vortex para incorporar o material e foi necessária mistura manual adicional durante estágio de adição, daí a recomendação para unidade de mistura do tipo propulsor.

Apesar de que o material estava viscoso durante aquele estágio de adição, na mistura adicional a viscosidade do Gel em massa final caiu para aproximadamente 1,500 - 2,000 cps.

Tempo e velocidade de mistura tiveram de ser controlados para não ultrapassarem a temperatura alvo de gel (sem sistema de arrefecimento). Esboço de ensaios: Os ensaios iniciais (Placebo) se concentraram em mudar a ordem de adição para identificar impacto na viscosidade.

Processo anterior incluiu a adição do SiO, na fase final (vide comentários acima), mudou para dispersão do SiO, ao Óleo de rícino antes da adição da mistura ativa alternada.

A viscosidade resultante da mistura Óleo de rícino/SiO,, usadas várias porcentagens, aumentou com a adição de uma pequena porcentagem de Arlasolve (DMI). Próxima etapa foi duplicar estes resultados utilizando a mistura ativa (Co- —solventes/PVP/HPC/substância ativa) e acrescentar aquela mistura à pré-mistura de Óleo de rícino e SiO>. Isto contudo, resultou numa solução de baixa viscosidade, indicando um impacto da mistura ativa na formação de um gel viscoso.

Uma vez que a mistura de co-solvente sem materiais adicionais resultou emum aumento de viscosidade, as quantidades de solvente foram divididas em duas partes, adicionando parte da mistura de solvente somente à mistura de óleo e a mistura de solvente remanescente usada para dispersar os PVP, HPC e ativa.

A mistura ativa com o co-solvente reduzido acabou mais viscosa, além de ter baixa viscosidade similar quando adicionada à pré-mistura de óleo de rícino.

Ensaios adicionais incluíram a preparação de ativa em somente DMI (no PVP) e obtiveram boa viscosidade.

HPC foi preparado separadamente no Transcutol P,

criando problemas de stringing quando adicionado à mistura (similar a observações de IMP). Adição de SIiO; a um nível de 0.1 - 0.3% resolveu o problema.

O processo acima para dissolver ativo nos co-solventes é suficiente e não —necessitade PVP para aumentar a solubilidade para a formulação a 4%, contudo, co-solventes não suficientes na formulação para se conseguir a solubilidade para a potência de 8%. Ensaios nos 8% incluíram uma abordagem bem-sucedida alternativa para preparar a dispersão ativa contendo PVP ao incluir SiO7s àquela mistura.

Como demonstrado nos ensaios de avaliação avaliar impacto de SiO, adicionado ao DMI bem como Transcutol P resultou em boa viscosidade formando com DMI, contudo, não com Transcutol.

Dispersão ativa, por ' conseguinte, é preparada por dissolução do PVP em DMI somente, seguido por adição da substância ativa a 55 C (50-60C) e porção de SiO, disponível. - Importante notar que este processo foi somente desenvolvido durante o trabalho de ensaio nos 8%, por isso, pode ser reduzido a uma potência de 4% se PVP indica funcionalidade adicional (Teste de Célula de Franz). Comentários relacionados à adição de água purificada (notada na Tabela xxx) indicam aumento na viscosidade com ensaios contendo HPC, nenhum aumento de viscosidade nos ensaios utilizando somente PVP.

Estes ensaios foram somente incluídos para informação para estudar a absorção de água e impacto na viscosidade após a aplicação à cavidade nasal.

Etapa crítica durante estabelecimento de HPC é para prover pelo menos 24 horas de solvatação para obter uma solução límpida.

Como esboçado nos objetivos do ensaio, razões de formulações foram implementadas utilizando também graus e fontes alternativos de materiais e são identificados na tabela de formulação.

Para identificar o impacto da mudança de processo (tal como reação de aumento de viscosidade adicionando os co- solventes), foram realizados ensaios para estudar impacto se relacionado ao DMI ou Transcutol P.

Ensaios foram iniciados para dispersar SiO2z (na mesma razão que a utilizada para mistura de Óleo de rícino) e DMI somente, bem como em Transcutol P somente.

A mistura com o DMI resultou em uma mistura viscosa, ao passo que mistura Transcutol P foi muito fluida.

Ensaios Similares foram iniciados para utilizar os co-solventes individualmente para estudar solubilidade dos Polímeros bem como substância ativa para redução potencial em Transcutol P.

Nenhuma diferença notável na solubilidade utilizando a mistura ou solventes individuais à potência de 4%.

Contudo, se PVP e HPC são preparados somente em DMI, observou-se separação dos dois materiais quando armazenados de um dia para o outro (não aparente quando misturados na mistura de co-solvente). Para eliminar a adesividade da dispersão quando adicionando a mistura de substância ativa/polimero, o HPC foi removido da formulação e utilizando PVP somente (graus individuais K17-K29/32-K90, sem misturas). Isto resultou em vários graus de viscosidade relacionados com o grau usado. Material também incluiu o uso de Labrafil M 1944 CS e é esboçado na descrição do lote e selecionou para teste em Célula de Franz.

Comentários: Os vários ensaios são descritos abaixo para potência de 4 % bem como 8%. Lotes de ensaio de ambas as potências foram selecionados para teste na . Célula de Franz. Lotes selecionados são identificados.

Todos os ensaios serão monitorados para evidências físicas de recristalização e mudança na Aparência (separação), testados para mudança na viscosidade. Valores de viscosidade dos ensaios serão documentados e atualizados.

Avaliação de resultado de Célula de Franz pendente, otimização da formulação e processo podem ser implementados. Isto é crítico para identificar uma vez que o esboço do ensaio não inclui impacto na viscosidade com relação a todos os parâmetros de processo (precisa incluir testes analíticos e dados de estabilidade).

Observações durante teste de viscosidade utilizando o viscosímetro —Brookfield de Modelo DV-Il+, com Spindle 6, a 50 rom por 30 segundos, mostrou na realidade um aumento em valores de viscosidade ao longo do tempo de teste nas amostras preparadas com HPC com grau de viscosidade elevado. Isso pode ser atribuído à adesividade do gel causando aglomeração à haste e disco de Spindle criando um arrasto (não um valor verdadeiro de viscosidade dos resultados relatados). O Gel em massa de vários ensaios não é tixotrópico. Também testada em alguns ensaios, viscosidade a 37 C.

Vários ensaios foram testados utilizando o novo método Haupt com Spindle 4 a6rpm. As várias tabelas anexas mostram os números de ensaio para Géis, pré- misturas e Placebos ativos.

Discussão e Considerações para acompanhamento de ensaios com ambas potências Apesar de que “melhora de viscosidade” não era o alvo primário para iniciar ensaios, era certamente um esforço projetado para estudar a causa da baixa viscosidade considerando a alta porcentagem de SiO, presente na formulação. Uma verificação cruzada para comparação de fonte alternativa de SiO, não indicou maiores diferenças, nem várias razões de Co-solventes, ajuste limitado uma vez que uma certa porcentagem necessitou para dissolver a Testosterona. Mudanças nos graus de PVP indicam impacto na viscosidade quando utilizado na dispersão ativa, contudo, não quando adicionado ao resto da mistura. Mudanças nos graus de HPC (fonte alternativa utilizada de material fino) mostrou impacto no — —Gelfinal, contudo, mais alto o peso molecular do HPC, impacto de adesividade e stringing no Gel final. Teste de viscosidade após várias semanas mostrou uma - separação no Gel de assentamento de viscose no fundo do recipiente.

Com indicação de SiO, retendo Testosterona, adicionar mais para aumentar viscosidade não era uma opção, o objetivo era reduzir a % utilizada. Especialmente para a TBS1IA de potência de 4 %. a qual indicou uma percentagem muito mais elevada de T retido em comparação com a TBS1A a 8%. O objetivo foi pelo menos obter a mesma razão de SiO,> para T da potência de 8% paraa potência de 4% (portanto, voltado para a redução para 3 %). Com os ensaios completos e mostrando impacto na viscosidade relacionado ao processo e mudanças de formulação, uma redução em SiO; para o definitivamente possível para a potência de 4 % que poderiam também incluir o uso de PVP na formulação ao tirar proveito da mudança de processo na potência de 8%. Acima se dá somente com base na viscosidade; contudo, impacto nas mudanças na formulação para desacelerar taxa de absorção inicial in vivo pode somente ser avaliado a partir dos dados obtidos nos ensaios usados para o teste analítico utilizando a Célula de Franz. Estes resultados serão revistos e avaliados com possíveis recomendações para ensaios adicionais ou para duplicar ensaios prévios ou com base em DOE.

As tabelas anexas para viscosidade mostram a data de fabricação e últimos resultados de teste (para ajudar na seleção de ensaio na Célula de Franz). Na coluna Comentário dados originais serão referência ou referenciados na descrição do processo de ensaio.

É recomendável uma avaliação de fonte de material alternativo mais aprofundada uma vez que uma formulação primária e processo para cada potência foi estabelecido para comparação direta. Formulação/composição de TBS1A - 4% Tabela 1A (Vide as formulações nos Exemplos acima e incluindo Exemplo 10) SiO2 % Número de Substância | Óleo de Grau de Transcut| HPC C=Cabosil , . o Labrafil % DMI% . . ensaio ativa % rícino PVP% olP% | Nisso% | A=Aerosil 200 RD11037 K17 =3 ' 52 000000 5630 = | 25 0000000 | C=4 2 RD11038 4 K17 =3 57 000000 5630 = | 20 0000000 | C=4 2 RD11039 K17=3 29 29 5630 = | 20 10 0000000 |C=3 2 RD11040 4 25 10 57 0000000 | 000000 6+4 00000000 | C = 4 o RD11041 4 K17=3|25 10 53 0000000 | 5630 = 6+4 0000000 |C=3 2 RD11042 4 25 10 29 29 000000 6+4 000000 |C=3 00 (split) RD11050 4 24

66.7 000000 K17=3)20+4 | 0000000 | N-H=0.3/A=2

1% RD11050A |4 24 " adicional a 11050 667 000000 |Ki7T=3|20+4 | 0000000 N-H=03|2 RD11051 |a 24

66.7 000000 |K30=3/20+4 | 0000000! N-M=0.3/A=2

66.7 Joooooo |K3o=3 0000000 | N-M = 0.3/ 1 % RD11051A |, 24 adicional 20+4 a 11051 i inal RD11053 4 22 617 lonoooo |K17=3/18*86 16 N-H=0.3/A=3 4+2 RD11054 4 23 614 Joooooo IK3o=3/16+7 |5 A=3 41 RD11055 —|4 23 620 ooo |Kso=3|16+7 |5 0000000 |C=3 4+1 RD110568 4 28

62.0 /000000 |Kg0=3/20+8 00000 |0000000 |c=3 Rp11059 da 75.0 Joooooo |K30= |1, > 0000000 |C=2.5

2.5 10+4 RD11060 4 18

71.5 000000 K30= j|9+9 1 00000000 | C= 3.5

2.0 RD11061 4

71.0 2 Ki7=2 2 0000000 | C=3 RD11062 SO 22 6 4 62.35 | 0000000 | K30=1. |6+16 2+4 N-H= A=3 - o 0.15 RD11063 4 KI7=1. | 48

FR K30=1. 0000000

70.5 0000000 5 6+12 o N-H=0.2] A=4 Lo dd dd RD11064 Transfer Adici Aument Fórmul ir de onar o na a inclui RD1106 0.3% jviscosida HPC 2 de de H20 RD11065 Transfer Adici Aumento Fórmul ir de onar na a inclui RD1106 0.3% qiscosidad HPC 3 de e H20 RD11066 Transfer Adici Nenhum NENHUM ir de onar aumento HPC RD1104 0.3% na 1 de viscosida H20 de

RD11070 Transfer Adici Nenhum NENHUM ir de onar aumento HPC RD1103 0.38% |na 7 de viscosida H20 de RD11071 Transfer Adici Nenhum NENHUM ir de onar aumento HPC RD1104 0.3% |na 2 de viscosida H20 de RD11072 | Transfer Adici Nenhum NENHUM ir de onar aumento HPC ' RD1104 0.3% |na o de viscosida H20 de RD11073 16 4 70.5 | 000000 [9% | 10+6 ix, A=3 000 (3) N-M=0.5 (0.25) RD11074 Transfer Adici Transf Adicionar ir de onar erir de 0.3% de RD1107 0.3% RD110 H20 RD11075 16 Vide HPC (base) 6+10 pré- 4 68.0 000000 ms 0000000 | misturas | A=3 RD11076 Base de Adição RD11075 RD11067

RD11077 Base de Adição RD11075 RD11068 RD11078 Base de Adição RD11075 RD11069 RD11079 Transfer Adici Formul ir de onar a inclui RD1107 0.3% HPC 6 de H20 RD11080 Transfer Adici Formul ir de onar a inclui RD1107 0.3% HPC 7 de H20 RD11081 Transfer Adici Formul ir de onar a inclui RD1107 0.3% HPC 8 de H20 RD11082 10 Vide Vide 0000 Vide RD1107 | RD110

81.0 000000 000 RD110| 3(3 73 00000000 73(3 (0.25) RD11085 |4 16 N-L =0.2 0000 10+6 N-M =0.3

70.7 000000 A=2.8 000

RD11086 4 16 N-L =0.2 Adicionar 707 cogo00 0000 10+6 N-M =0.3 A=28

0.3% de ' 000 H20 Lote % RD11037 Duplicação de Processo de lote IMP (4%) sem HPC. K1i7 e S630 dissolvidos em mistura de DMI/Transcutol seguido por adição da substância ativa. Solução clara. Óleo de rícino pré-aquecido e adicionado à mistura ativa acima. Solução clara observada. Seguido com a adição do Cabosil com baixo cisalhamento. Viscosidade no momento de fabricação 500 cps, seguido de teste após 48 horas resultou em 620 cps. - Menor viscosidade primeiramente devida a HPC ausente (notar que IMP 4% teve aproximadamente 1,500 cps) - 10 Lote % RD11038 Mudança na ordem de adição utilizando a mesma formulação com uma redução de DMI/Transcutol e ajustada com óleo de rícino. Cabosil foi misturado ao Óleo de rícino obtendo uma solução clara viscosa. A mistura ativa foi preparada como para RD11037. Viscosidade da Mistura de Óleo de rícino/Cabosil mudou para 1180 cps (viscosidade elevada esperada com base na adição de Co- Solventes durante os Ensaios Placebo). Impacto potencial de PVP e substância ativa da mistura de solvente. Lote % RD11039 Desempenho duplicado com base em mistura Placebo também contendo Labrafil em óleo de rícino somado a Cabosil (para IP). Mesma reação de viscosidade reduzida quando adicionando a mistura ativa. Lote % RD11040 Processo Placebo duplicado adicionando à Mistura de Óleo de rícino/Cabosil uma porção da mistura DMI/Transcutol P co-solvente. Viscosidade da mistura de óleo aumentou. Preparou a mistura ativa com os co-solventes restantes sem o PVP e adicionou à mistura de óleo. Viscosidade Final do Gel em massa foi 10,400 cps. Potencial para F/C . Lote % RD11041 Processo foi repetido como para RD11040 incluindo o PVP K17 e S630 coma mistura ativa e viscosidade foi reduzido para 500 cps (aumentado para

1,500 cps após 3 semanas). Clara indicação de impacto de PVP na redução de viscosidade utilizando K17 e S630. Lote t% RD11042 Repetição de ensaio com Óleo de rícino/Labrafil adição como para RD11037,e Cabosil reduzido, com mistura de co-solvente ativa mas sem PVP.

Viscosidade de 1,750 cps Os seguintes ensaios foram projetados para identificar impacto de mudança a graus mais elevados de PVP bem como fonte alternativa de HPC (2 graus). Pré-misturas foram feitas como esboçado na Tabela 3 concentrando nas misturas sem Labrafil, utilizando Óleo de rícino nativo e Aerosil 200. Lote tt RD11050 Dispersão (pré-mistura |) de Óleo de rícino e Aerosil 200 foi preparada e viscosidade aumentou ao adicionar parte do DMI (4%). A preparação da mistura - ativa utiliza a pré-mistura de RD11047A (PVP K17-3%) em DMI somente, adicionado 0.3% de HPC Nisso H seguido por adição de substância ativa.

Mistura ativa foi adicionada à pré-mistura | Lote f! RD11050A Mesma formulação básica que RD11050 com mudança de adição a uma porção adicional de 1% de Aerosil 200 Lote % RD11051 Dispersão (pré-mistura 1) de Óleo de rícino e Aerosil 200 foi preparada e viscosidade aumentou ao adicionar parte do DMI (4%). A preparação da mistura ativa utiliza a pré-mistura de RD11047B (PVP K30-3%) em DMI somente, adicionado 0.3% de HPC Nisso M seguido por adição de substância ativa.

Mistura ativafoi adicionada à pré-mistura | Lote t& RD11051A Mesma formulação básica que RD11051 com mudança de adição a uma porção adicional de 1% de Aerosil 200 Lote t RD11053 Dispersão (pré-mistura 1) de Óleo de rícino e Aerosil 200 foi preparada e viscosidade aumentou ao adicionar parte do DMI e Transcutol P.

A preparação da mistura ativa utiliza a pré-mistura de RD11048A (PVP K17-3%), adicionado 0.3% de HPC Nisso H seguido por adição de substância ativa.

Mistura ativa foi adicionada à pré-mistura | Lote tt RD11054

Dispersão (pré-mistura 1) de Óleo de rícino e Aerosil 200 foi preparada e viscosidade aumentou ao adicionar parte do DMI e Transcutol P.

A preparação da mistura ativa utiliza a pré-mistura de RD11048B (PVP K30-3%), adicionado 0.3% de HPC Nisso H seguido por adição de substância ativa.

Mistura ativa foi adicionada à pré-mistura | Lote % RD11055 Dispersão (pré-mistura 1) de Óleo de rícino e Aerosil 200 foi preparada e viscosidade aumentou ao adicionar parte do DMI e Transcutol P.

A preparação da mistura ativa utiliza a pré-mistura de RD11048C (PVP K90-3%). Nenhum HPC adicionado.

Mistura ativa foi adicionada à pré-mistura | Lote ft RD11056 Dispersão (pré-mistura 1) de Óleo de rícino e Aerosil 200 foi preparada e viscosidade aumentou ao adicionar parte do DMI.

A preparação da mistura ativa - utiliza a pré-mistura de RD11047C (PVP K90-3%). Nenhum HPC adicionado.

Mistura ativa foi adicionada à pré-mistura | Lote % RD11059 Mistura preparada de Óleo de rícino e Cabosil (2.5%). Substância ativa foi dissolvida em DMI e Transcutol P.

Resultou em Aparência leitosa.

Adicionando aquela mistura à pré-mistura de Óleo de rícino, mistura não clareou.

Foi preparada solução de PVP (K30) com DMI, adicionada à mistura, nenhuma mudança na Aparência contudo, reduziu viscosidade.

Notar, nenhuma mudança na avaliação adicionando uma mistura de 0.1% HPC à Aparência, leve aumento na viscosidade.

Ensaio não relatado sob um número de lote de ensaio.

Lote f RD11060 Foi preparado o Óleo de rícino adicionando 3.5% Cabosil, seguido por adição de uma mistura de DMI/ Transcutol P para espessamento.

A dispersão ativa foi preparada em um PVP (K30) com DMI como co-solvente. (Nenhum HPC) Lote % RD11061 Foi preparado o Óleo de rícino adicionando 3% Cabosil, seguido por adição de Labrafil (2%) para espessamento.

A dispersão ativa foi preparada em uma mistura DMI contendo PVP K17 (2%). Mistura resultou em baixa viscosidade, contudo, deve ser considerada para teste de F/C.

Lote % RD11062 Óleo de rícino nativo misturado com Aerosil 200 (3%) e adicionado a uma mistura de DMI/Transcutol P (6+2) para espessamento.

Uma mistura de PVP de

K17 e K30 foi dissolvida em DMI/Transcutol P e seguida por HPC H e solvato por 4 dias.

Mistura foi reaquecida antes da adição de substância ativa.

Pré-mistura de óleo de rícino foi aquecida antes de adicionar a dispersão ativa.

Recomendado para F/C Lote ft RD11063 Óleo de rícino nativo misturado com Aerosil 200 (4%) e adicionado o DMI! (6%) resultando em uma mistura de alta de viscose.

Uma mistura de PVP de K17 e 129/32 foi dissolvida em DMI, somado a HPC Nisso H (0.2). Em definição de um dia para o outro, percebida uma separação, re-mistura foi necessária.

Substância — ativa foi adicionada à Pré-mistura de óleo de rícino de viscosidade elevada.

A ser acompanhado com modificação na composição - Potencial para F/C ou para usar RD11065 Lote t RD11064 - Adição de 0.3% à porção de Lote RD11062 Lote % RD11065 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11063 Lote f RD11066 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11041 Lote % RD11070 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11037 Lote tt RD11071 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11042 Lote t RD11072 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11040 Lote % RD11073 Pré-mistura de Óleo de rícino / Aerosil 200 preparada.

Dissolver em DMI (6%) sem PVP, a Testosterona e adicionar à pré-mistura de Óleo de rícino.

Obtida uma viscosidade de 6,300 cps.

Em uma mistura de Transcutol P e DMI dispersar o HPC M (somente utilizado 0.25% de prep) e adicionar à mistura principal. —Proposto para F/C Lote t RD11074 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11072 Lote t RD11075 Preparado uma mistura padrão para completar 3x500 g ensaios consistindo em Óleo de rícino (68%) Aerosil 200 (3%) DMI (6%). A essa mistura foi adicionado PVP K29-32 (1%) em DMI (10) e substância ativa.

Massa dividida em

3 partes para ser completada por 3 ensaios contendo diferentes misturas e graus de HPC Nisso em Transcutol (lotes de ref RD11067/68/69) Lote t RD11076 Massa utilizada a partir de RD11075 e mistura de HPC adicionada —RD11067 (Transcutol P com Nisso H ( 0.15%) Lote % RD11077 Massa utilizada a partir de RD11075 e mistura de HPC adicionada RD11068 (Transcutol P com Nisso H (0.2%)) Lote %& RD11078 Massa utilizada a partir de RD11075 e mistura de HPC adicionada RD11069 (Transcutol P com Nisso H (0.1) e M (0.1)) Lote %& RD11079 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11076 - Lote tRD11080 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11077 Lote HXRD11081 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11078 Lote XRD11082 Tentativa de ensaio para preparar um lote sem o use de SiO, falhou Lote tRD11085 Pré-mistura de Óleo de rícino preparada adicionando 2.5% de Aerosil 200 seguido com uma mistura de DMI (10) e Testosterona.

Obteve Viscosidade de 3,100 cps.

Seguida pela adição de HPC Nisso L (0.2%) e Nisso M (0.3%) misturados em DMI e Transcutol somado a 0.3% a Aerosil 200 para reduzir —adesividade.

Material foi adicionado sem qualquer stringing à mistura principal e obteve uma viscosidade de 4,800 cps no dia de fabricação e 4,900 cps 3 semanas later.

Proposto para F/C Lote tRD11086 Adição de 0.3% à porção de Lote RD11085 Tabela 2 TBS1A 4% de potência Valores de viscosidade utilizando Spíndle 6, 20 rom, F/C Repetir teste Ref a Célula de Franz: Número do | Ensaio Data de teste e lote valores Comentários

RD11037 Jul 15/11 Out 04/11 Solução clara, resultados anteriores em 940 cps Julho 620 cps e teste de acompanhamento 9/15/11 foi 900 cps RD11038 Jul 15/11 Out 04/11 Solução clara, teste original 1,180 cps, 1,800 cps | acompanhamento 09/15/11 1,660 cps RD11039 Jul 20/11 Out 04/11 Solução clara, resultados anteriores em 1,380 cps | Julho 980cps e teste de acompanhamento 9/15/11 foi 1,300 cps RD11040 Jul 20/11 Out 04/11 Gel Claro, resultados anteriores em 11,040 cps | Julho 10,400 cps e teste de : acompanhamento 9/15/11 foi 10,140 RD11041 Jul 21/11 Out 04/11 Solução clara, resultados anteriores em ' 1,420 cps | Julho 500 cps e teste de acompanhamento 9/15/11 foi 1,500 cps RD11042 Jul 21/11 Out 04/11 Solução clara, teste 9/15/11 foi 1,720 1,430 cps | cps RD11050 Ago.09/11 Mistura aderente original do comentário, 09/15/11 resultados 2,460 Não utilizar Lote de Ensaio para F/C Out 04/11 Teste Mistura pobre, HPC decantou ao fundo não valido como uma lama RD11050A | Ago.09/11 Mistura aderente original do comentário, resultados 09/15/11 3,000 cps (aumento durante teste a parir de 2,400) Não utilizar Lote de Ensaio para F/C Out 04/11 Teste Mistura pobre, HPC decantou ao fundo ; como uma lama não valido RD11051 Ago.09/11 Out 04/11 Claro, resultados 09/15/11 1,940 cps 2,100 cps* | Nota: valores de viscosidade aumentam durante teste de 30 seg

RD11051A | Ago.09/11 Out 04/11 Claro, resultados 09/15/11 2,560 cps 2,540 cps* | Nota: valores de viscosidade aumentam durante teste de 30 seg RD11053 Ago.10/11 Out 04/11 Claro porém pegajoso com bolhas de ar 4,500 cps | , resultados 09/15/11 4,060 cps Nota: valores de viscosidade aumentam durante teste de 30 seg RD11054 Ago.10/11 09/15/11 teste de glóbulos de HPC, 15,000 cps Não utilizar Lote de Ensaio Out 04/11 para F/C , Nota: valores de viscosidade 14,000 cpsº aumentam durante teste de 30 seg Crescimento de HPC no Spindle RD11055 Ago.10/11 09/15/11, EBEEEE Não utilizar Lote de Ensaio para F/C Nota: mensagem de erro indica limite Out 04/11 testador acima de 20.000 nessa EEEEEE definição RD11056 Ago.10/11 09/15/11, EEEEEE Não utilizar Lote de Ensaio para F/C Out 04/11 Nota: mensagem de erro indica limite EEEEEE | testador acima de 20.000 nessa definição RD11059 Ago.22/11 Out 04/11 Teste Não utilizar Lote de Ensaio para F/C não valido Separação de HPC (?)Crescimento de HPC no Spindle RD11060 Ago.23/11 Out 05/11 3,540 cp: Textura uniforme RD11061 Ago.23/11 Out 05/11 960 cps Textura uniforme

RD11062 Ago.24/11 Out 05/11 Viscosidade original 2,400 cps 3,200 cps) RD11063 Ago.24/11 Out 05/11 Viscosidade original 1,600 cps 3,460 cps RD11064 Ago.31/11 Out 05/11 Viscosidade original 5,800 cps Claro, 6,440 cps | espesso, RD11065 Ago.31/11 Adicionado .3% de H20 a RD11063 Out 05/11 09/31/11 resultou em 9,100 cps 12,500 cps | Bolhas de ar io o RD11066 Ago.31/11 Out 05/11 Adicionado .3% de H20 a RD11041 2,600 cps 09/31/11 resulted em 1,500 cps Claro. espesso RD11070 Ago.31/11 Adicionado .3% de H20 a RD110370 Out 05/11 tt 720 Li 2 1,540 cps resultou em cps Líquido e claro RD11071 Ago.31/11 Adicionado .3% de H20 a RD11042 Out 05/11 9/31/11 resultou em 1,760 cps Líquido e 1,820 cps claro RD11072 Ago.31/11 Adicionado .3% de H20 a RD11040 resultou em 7,920 cps Out 05/11 Claro e espesso, sem mudança na 7,920 cps viscosidade RD11073 Sep.07/11 Out 05/11 Começou em Local com Viscosidade de 5,500 cps 9,980 cps RD11074 Sep.07/11 Adicionado .3% de H20 a RD11073 Out 05/11 aumenta viscosidade a 7,200 cps. 10,100 cps RD11076 Sep.06/11 Out 05/11 Claro, contudo, percebida separação em 1,700 cps | massa RD11077 Sep.06/11 Out 05/11 1,600 cps Claro

RD11078 Sep.06/11 Out 05/11 2,700 cps | Claro e fluido RD11079 Sep.06/11 Out 05/11 Adicionou 0.3% de H20 a RD11076 3,500 cps | Claro, fluido RD11080 Sep.06/11 Out 05/11 Adicionou 0.3% de H20 a RD11077 3,900 cps | Claro, fluido RD11081 Sep.06/11 Out 05/11 | Adicionou 0.3% de H20 a RD11078 2,600 cps | Claro, fluido RD11085 Sep.14/11 Out 05/11 | Teste original 4,800 cps Espesso e 4,900 cps | Claro RD11086 Sep.20/11 Adição de 0.3% de H20 a RD11085 = : Out 05/11 5,200 cps original 5,180 cps Gel Espesso e Claro TBS1A 8 % Formulação/composição Tabela 3 Substânci . ; SiO2 % , a ativa HPC . Número . . Óleo de . Grau de Transcutol| C=Cabosil . | microniza , Labrafil % DM! % Nisso , de ensaio d rícino% PVP % P% % A=Aerosil a “1200 %

O RD11087 27 N-L +7 =

55.9 0000000 | 0000000 0.2 A=2.6 N-M RD11088 Mesma mais mesm mesma | 0000000 | 0000000 | mesma | mesma (0.3% de à H20)

RD11089 Ki7=3 = N- M 165 — |ooooooo | 639=2125 —|10 os [65 RD11089 Mesma A mais mesm mesma |0000000 | mesma | mesma | mesma (0.3% de à H20) RD11090 N-H= Ki7= 0.3

39.0 0000000 5.0 32 12 N-M=/C=3.5

0.2 RD11100 Adicionado CcC=2% mesm mesma | 0000000 |mesma | mesma | mesma para total a de 5.5 RD11101 N-L = Ki7 = 0.4

46.1 0000000 5.0 25 10 N-M=|/C=51

0.4 RD11102 N-L =| C=5.1 mais

0.4 | Adição de Ki7 N-M = | 1% para 461 0000000 5.0 - 25 10 0.4 | total de6.1

TT RD11103 | NL = [C=51 mais

0.4 adição de 461 —looooooo FP los 10 N-M = 0,3% de água

5.0 04 RD11104 Ki7= N-L = "EL e E Es RD11105 mesma | mesma mesma | mesma | mesma mesm| A=5.0 a adição de

0.5% Esboço de processo para ensaios ativos: Lote % RD11087 : Ensaio foi iniciado sem PVP para identificar impacto na solubilidade de T. À dispersão ativa em % DMI utilizada não proveu uma solução clara e não ficou mais clara quando adicionada à mistura de óleo de rícino/SiO2. Mesmo os co- solventes presentes na Mistura de HPC não proveram um Gel Claro em massa. À mistura de HPV 0,1% de SiO, foi adicionado para reduzir stringing e adesividade. Viscosidade a 4,400 Este ensaio contudo, será selecionado para o Teste de Célula de Franz para identificar taxa de difusão eliminando PVP. Lote % RD11088

0.3% de água foi adicionada a uma porção de Lote RD11087 para identificar impacto na viscosidade. Como observado nos ensaios a 4% , aumento na viscosidade não é evidente na massa misturada com SiO> no HPC. Este ensaio não considerado para F/C. Lote % RD11089 Este ensaio utilizou a mesma formulação quantitativa que o IMP Clinico a 8%, contudo, utilizando um fonte alternativa de HPC (fonte original de HPC Klucel HF). Também teve pequenas mudanças de processo, dissolveu PVP em DMI somente e adicionou substância ativa. HPC foi preparado em Transcutol e adicionado à massa principal separadamente. Obteve uma solução clara quando adicionou a mistura de co-solvente ativa ao Óleo de rícino e stringing não significativo com a adição do HPC após adição de SiO,.

Viscosidade de Gel no Dia de fabricação foi 1,800 cps, quando retestada após 24 horas, 3,700 e após 48 horas até 4,300. O re-teste em 3 de Outubro (vide tabela) gravou 4,500 cps. Este ensaio foi selecionado para teste de F/C Lote XRD11089A

0.3% de água foi adicionada a uma porção de Lote RD11089 para identificar impacto na viscosidade. Mudança de Viscosidade ao longo do tempo similar ao ensaio acima, dia de fabricação 2,700 cps, quando retestada após 24 horas, 3,920 e após 48 horas até4,600.O re-teste em 3 de Outubro (vide tabela) gravouS5,040 cps. Selecionado para estudo de impacto de água Lote % RD11090 Utilizada alta porcentagem de DMI e Transcutol para ser divididas para várias pré-misturas, similar com SiO, a ter adicionado HPC. Feita a pré-mistura de Óleoderícino e SiO>z, contudo, devido à razão mais baixa entre os 2 excipientes, a mistura se tornou bastante espessa e ficou mais espessa ainda quando adicionando parte do DMI. Completado o ensaio, terminou em baixa viscosidade, dia de fabricação 900 cps, teste de Out 03 -1,260 cps. Nível mais baixo de SiO, foi considerado para estudar impacto, contudo, considerando a questão de processamento (vide RD11100) Não adequado para teste F/C Lote t RD11100 Utilizando uma porção do ensaio acima RD11090, adicionou 2% adicionais de SiOz (para total de 5.5%) para estudar impacto na viscosidade. Aumentado para 1,900 cps no Dia de fabricação e re-teste 3 de Outubro (vide tabela) resultou em um valor de 3.060 Lote %& RD11101 Para reduzir potencialmente o impacto de PVP, necessário para dissolver a substância ativa, durante a adição à mistura de Óleo de rícino/SiO,>, adicionou-se 2% de SiO, à mistura de DMI-PVP-Testosterona, obtendo uma mistura viscosa. Após adição daquela mistura à dispersão de Óleo de rícino contendo 1% de SiO,, foi mantida uma mistura viscosa na temperatura de 50% (que ficaria mais espessa no arrefecimento). Aumento adicional na viscosidade com a adição da —misturade HPC e quantidade final de SiO,.

' Viscosidade após arrefecimento de Gel a 21 ºC foi 3,800 cps. (notar que o re-teste ao longo do tempo será necessário, lote fabricado em Out 03) Este ensaio selecionado para F/C Lote tfRD11102 Com o objetivo de uma viscosidade de 5,000 cps para o projeto de TBS1A, o RD11101 acima foi até agora o melhor candidato para avaliar impacto de adição adicional de SiO,, daí a uma porção daquele Lote adicional 1% de SiO, foi adicionado. A justificativa para 6% foi obter a mesma razão de substância ativa para SiO,z como o nível alvo de 3% de SiO, para a potência de 4%.

Viscosidade aumenta para 8,000 cps, este Lote foi selecionado para estudo F/C para identificar impacto de viscosidade em taxa de difusão comparada a RD11101 de mesma composição com exceção de 1% adição em SiO,z, pode necessitar considerar em Ensaio obtido.

: Lote XRD11103 Adição de água para impacto na viscosidade, não considerada para teste de acompanhamento (vide Tabela de viscosidade para resultados, aumento a RD11101 a partir de 3,800 a 4,500 cps) Lote fRD11104 Incluído este ensaio para avaliar adição de Labrafil. Labrafil foi adicionado ao Óleo de rícino misturado com SiIO> a 1%. Como observado anteriormente, adição de Labrafil ao Óleo de rícino contendo SiO, aumenta viscosidade. Toda outra mistura preparada e adicionada como para ensaio RD11101, com adição de 2% de SiO, para completar misturar. Esta mistura contem uma porcentagem maior de bolhas de ar, comum em formulações contendo Labrafil. Viscosidade —obtidade 3,300 cps, será acompanhada e testada em vários momentos.

Selecionado para Teste F/C .

Lote XRD11105 Foi adicionado a RD11104 um 0.5% de SiO, adicional (% ajustada para evitar aumento alto observado em RD11102) Aumento de 3,300 a 4,100 cps Não selecionado para Teste F/C Note: Ensaios Placebo são coletados para identificar impacto na viscosidade utilizando as 2 diferentes fontes para Óleo de rícino e SiO>. Estes ensaios também responderão questões potenciais relacionadas a TBS1 e TBS2.

TABELA 4 TBS1A potência de 8 %

: Valores de viscosidade utilizando Spindle t6, 20 rpm, Célula de Franz = F/C Data de Fabr de Número do Ensaio Data de teste e lote valores Comentários RD11087 Set 20/11 Out 03/11 No PVP, solução não clara, 4,400 cps 2.6% de SiO, Selecionado para Célula de Franz 4,040 cps RD11087 | RD11089 Set 25/11 Out 03/11 Com base no IMP original, | 4,500 cps mudança na fonte de HPC e pequenas mudanças de etapa de processo Selecionado para Célula de Franz RD11089A Set 25/11 Out 03/11 Como RD11089 mais 5,040 cps 0.3% de H20 Selecionado para Célula de Franz 03/11 Potencial para F/C 1,260 cps RD11091 Set 26/11 Out Adicionou 0.3% de H20 a RD11090 75 em | so Je RD11100 Set 26/11 Out Adicionado a RD11090 para 03/11 atingir 5% de teor de SiO, 3,060 cps RD11101 Out 03/11 Out 5% de SiO, 04/11 Selecionado para Célula de Franz 3,800 cps

' RD11102 Out 04/11 Out 6% de SiO, 04/11 Selecionado para Célula de Franz 8,000 cps RD11103 Out 04/11 Out 0.3% com 5% de SiO, 04/11 4,500 cps RD11104 Out 04/11 Out Inclui 4% de Labrafil, mesma 05/11 comp para polímeros que 3,300 cps RD11101 (bolhas de ar) Selecionado ou Célula de Franz RD11105 Out 05/11 Out Adicionado 0.5% de SiO, | 05/11 adicional a RD11104 4,100 cps Ensaios de Pré-mistura RD (usado para adição em ensaios ativos) Tabela 5 Ensaio É / Avaliação Composição Resultados/ Utilizado em teste de comentários ensaio RD * observação EVOO1A (pg | Dissolvendo HPC DMI— 100g Baixo grau de Não 41) Nisso grau M Transcutol P 50 | viscosidade transferido g Armazenado para | para uso para Nisso HPC M - 2.5g | hidratação ensaios RD 72 hrs Viscosidade adequada para adições adicionais

EVOO1B (pg | Dissolvendo HPC DMI— 100g Grau de 41) Nisso grau H Transcutol P 50 | viscosidade g elevado Nisso HPC H-2.5g | Armazenado para | Não hidratação transferido 72hrs para uso para Viscosidade muito | ensaios RD alta EVOO2A (pg | Dispersar Cabosil em DMI - 1259g Obteve dispersão Não 41) DMI (propósito de Cabosil 10 g clara e viscosa transferido estudar impacto na Razão para uso para ' viscosidade em Gel relacionada com ensaios RD final) Óleo de rícino/Cabosil EVOO2B (pg | Dispersar Cabosil em Transcutol P 250 g Não obteve Não 41) Transcutol P Cabosil 20g nenhum transferido (propósito de estudar Razão relacionada aumento de para uso para impacto na com Óleo de viscosidade. ensaios RD viscosidade em Gel rícino/Cabosil Solução leitosa final) em Aparência

| RD11047 A | Adição de PVP K17 DMI- —100g Adequado para Utilizado em DMI somente.

PVPK17 159 mistura adicional em ensaio Razão representa com HPC He RD para i 3% de PVP com substância ativa. adição de base na fórmula de | Nota: usou grau HPC-H e Gel em massa final | de viscosidade de | substância HPC elevado com | ativa (vide Grau de RD1150 e viscosidade de RD1150A) PVP baixo RD11047B | Adição de PVP K29/32 | DM|I- 100g Adequado para Utilizado em DM! somente.

PVP K29/3215g mistura adicional em ensaio Razão representa com HPC M e RD para 3% de PVP com substância ativa. adição de base na fórmula de | Nota: usou grau HPC-M e Gel em massa final | de viscosidade de | substância HPC menor com ativa (vide Grau de RD1151e viscosidade de RD1151A) PVP elevado RD11047C | Adição de PVP K90 DMI- 100 g Não adequado Utilizado em DMI somente.

PVP K90 159 para adicionar em ensaio Razão representa qualquer grau de RD sem 3% de PVP com HPC, contudo, HPC base na fórmula de | adequado para adição Gel em massa final | adicionar a porção | RD11056 ativa,

| RD11048 A | Adição de PVP K17 DMI- 80g Adequado para Utilizado em DMI e Transcutol Transcutol P20 g mistura adicional em ensaio P PVP K17 159g com HPC He RD para Razão representa substância ativa. adição de 3% de PVP com Nota: usou grau HPC-H e base na fórmula de | de viscosidade de — | substância Gel em massa final | HPC elevado com | ativa (vide Grau de RD11053 viscosidade de PVP menor RD11048B | Adição de PVP K29/32 | DMI- 80 g Adequado para Utilizado em DMI e Transcutol P.| Transcutol P20 q mistura adicional em ensaio PVP K29/3215 g com HPC M e RD para Razão representa substância ativa. adição de 3% de PVP com Nota: usou grau HPC-M e base na fórmula de | de viscosidade de — | substância Gel em massa final | HPC menor com ativa (vide Grau de RD11054 viscosidade de PVP elevado RD11048C | Adição de PVP K90 DMI- 100 g Não adequado Utilizado em DMI e Transcutol PVP K90 159 para adicionar em ensaio P Razão representa qualquer grau de RD sem 3% de PVP com HPC, contudo, HPC base na fórmula de | adequado para adição Gel em massa final | adicionar a porção | RD11055 ativa.

RD11067 Prep de HPC em TP=40g N-H Utilizado em Transcutol P somente |=0.759g RD11076

RD11068 Prep de HPC em TP=40g N-H Utilizado em Transcutol P somente |=1.09g RD11077 RD11069 Prep de HPC em TP=40g N-H Utilizado em Transcutol P somente |=0.5gN- RD11078 M=0.59g RD11075 Prep de solução de Óleo de base utilizou rícino / RD11076/RD11077/ Aerosil200/ RD11078 DMI/ - Detalhes na Tabela 2 | PVP K30 Testosterona Ensaios Placebo TBS1 A Tabela 6 Lote de Ensaio o . Resultados/ Avaliação Composição o É comentários Avaliar mudança na Labrafil M 1944 CS Viscosidade 10,460 cps viscosidade utilizando 500g RD11032 Labrafil versus Óleo de Cab-O-Sil rícino Cr O 40g Avaliar mudança na Óleo de rícino 500 g viscosidade adicionando Cab-O-Sil ---40 g RD11033 Cabosil primeiro em Óleo Nota: razão Viscosidade 14 460 cps de rícino Cr O utilizada em IMP Impacto ao adicionar DMI e — | RD11032 -270g RD11034 Transcutol à mistura RD11032) DMI - 1259 Viscosidade reduzida Transcutol P50 g para 8,740

Impacto ao adicionar DMI e Impacto ao adicionar RD11035 Transcuto! à mistura RD11033| DMI e Transcutorvà — | Viscosidade reduzida mistura RD11032 para 3,600 RD11036A Mistura de Óleo de rícino e — | Óleo de rícino 125 g Viscosidade elevada fora Labrafil, adição de Cabosil Labrafil .......... 1259 da faixa seguido por DMI/Transcutol —|Cabosil ......... 20 g P DMI... 1259 Transcutol P 50g RD11036B Mistura de Óleo de rícino e — | Óleo derícino O 125 Labrafil seguido por g DMI/Transcutol P, adicionar | Labrafil.......... 1259 ' Cabosil por último Cabosil .........20g Viscosidade 7,680 cps : DMI... 1259 Transcutol P 50g RD11043 Óleo de rícino e CabOsil, Óleo de rícino O 285 seguido por mistura de g DMI/Transcutol P e HPC Cabosil 209g H DMI... 100 g Transcutol P 50g HPC H 2.59 RD11043 Óleo de rícino e CabOsil, Óleo de rícino 0 285 g seguido por mistura de Cabosil 209 DMI/Transcutol P e HPC DMI... 100 g M e PVP K1i7 Transcutol P 50 g HPCM ...........2.59g PVP K15 .......159 RD11057P TBS-2 Placebo para Método Laboratorial Analítico

RD11058P Mistura de Óleo de rícino e De A a D representa RD11058P = 2740 cps | A-B-C-D-E-F Cabosil seguida de adição de | % Labrafil de 2-4% Parte A 2% = 11,400 Labrafil com mudança na Parte B 3% = 14,000 viscosidade Parte C 3.5% = 14,440 E —Impactode Parte D 4% = 14,900 adição de ácido Parte E com Ácido = oléico 1,520 F impacto de adição Parte F - 10% DMI a de DMI a RD11058- parte À A = 13,500 cps (aumento a partir de 11,400) RD11083P Propósito de ensaio para Prep de mistura de HPC| Viscosidade de base diminuir stringing e de DMI/TranscutolP antes da adição de adesividade de Mistura de solventes mais Nisso Mistura de HPC foi HPC quando adicionando a HPC L e M solvatados | 5,300 cps, após mistura base de óleo de por 48 horas seguido adição de Mistura de rícino/Aerosil e DM! por adição de SiO, HPC (sem stringing) RD11084P Parte usada de RD1108P para adicionar 0.3% de H20 para avaliar impacto na viscosidade EXEMPLO 10 Estudos de Célula de Franz— Taxas de Testosterona de difusão De um modo geral, mergulhar a membrana por 30 minutos na solução de difusão.

Após colocar a membrana na Célula de Franz colocar o anel e a câmara doadora na membrana e apertar. Adicionar aprox. um grama de gel (TBS 1 A 4% ou 8%). Verificar o nível de solução de difusão em Células de Franz. Deve estar na marca. Colocar "parafilme" na porta de amostragem para evitar. Retirar 0.3mL de Amostra a 60, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos utilizando seringa. Adicionar solução de difusão para chegar até a marca de Células de Franz. Cada Amostra deve ser coletada em inserção. Um Célula de Franz típica utilizada de acordo com este Exemplo 9 e a invenção é retratada na Fig. 12. Os materiais incluem: Solução de difusão: Etanoli/Água 50:50 Membrana: Millipore 0.451.1m. Temperatura: 37º +0.5ºC. Velocidade de agitação: 600 rpm. Volume de meio: 20mL. Área de superfície: 1.7671 cm? Número de Células de Franz: 6.

: Tempo de amostragem (minutos): 60, 120, 180, 240, 300 e 360.

- Volume da alíquota: 0.3mL.

- Inserção: 0.4mL.

As formulações TBS1A são como segue e como relatado nos Exemplos acima e aqui. Os resultados da taxa de difusão de testosterona através da membrana da célula de Franz, normalizada para cada uma das concentrações de gel sendo testadas, medidos como slope/mgT%, são relatados abaixo na tabela de Célula de Franz.

Formulações de Ensaio de TBS1A a 4% utilizadas em Célula de Franz Lote de Ensaio Tamanho de lote 500 g RD11063 Lo o o mean | Testosterona micronizada 4.0 12% de DMI para dispersar PVP e substância ativa Óleo de rícino (V — O) 70.8 4% de SiO, em Óleo Etapas: de rícino mais 6% de PVP K17 1.5 A: adicionar todo SiO, ao Óleo de rícino

: PVP K30 1.5 Seguido por porção de DMI PVP K90 B: ao DMI adicionar PVP, seguir Co PVP 5630 com HPC e manter por 24 hrs C: adicionar substância ativa Transcutol P D: — adicionar a mistura 1 A) HPC Nisso M 0.0 Faixa de Temp NMT 60C HPC Nisso H 0.2 Homogeneizar mistura ativa SiO> (Cabosil —Aerosil 4.0 Viscosidade 3,650 cps 200) 10/05/11) Lote de Ensaio É Tamanho de lote 500 g RD11085 Lo do = ratsceuederranm Testosterona micronizada 4.0 10% DMI utilizado para dissolver substância ativa Óleo de rícino (V — O) 70.7 2.5% de SiO,> misturado ao Óleo de rícino PVP K17 A: misturade substância ativa /DMI

PVP K30 a mistura de Óleo de rícino/SiO, PVP K90 B: adicionar SiO7z a HPC após 24 h

16.0 6% DMI utilizado para C: adicionar Mistura dispersão de HPC de HPC a massa Transcutol P Utilizado para dispersão de principal HPC e solvatação por 24 hrs HPC Nisso L 0.2 0.3% de SiO, misturado a Mistura de 1 HPC HPC Nisso M 0.3 Faixa de Temp NMT 60C SiO, (Cabosil —Aerosil 2.8 Viscosidade 4,900 cps 200) (10/05/11) Lot Ensaio É ode asso Tamanho de lote 500 g RD11038 Matérias primas/grau Processo Óleo de rícino (V — O) 57.0 Todo Cabosil ao Óleo de rícino | A: adicionar ao Óleo de rícino /Si02 PVP Ki7 3.0 Misturar a mistura ativa PVP PVP Ks0 | ao A Co PVP 5630 Lao

20.0 Todo DMI e Transcutol P para dispersar PVP

HPC Nisso M Homogeneizar mistura ativa HPC Nisso H [o Ó SiO,2 (Cabosil —Aerosil 4.0 Viscosidade 1,800 200) cps Lote de Ensaio É 7 ho de lote 500 RD11039 amanho de lote g Óleo de rícino (V —O) 29.0 Misturar Óleo de rícino+Labrafil+Cabosil Co PVP 5630 2.0 PVP ao DMI+Tr-P seguido por substância ativa Bm DR PO Labrafi ano o SiO,z (Cabosil —Aerosil 3.0 iscosidade 1,380 200) Lote de Ensaio RD11040 Tamanho de lote 500 g

' Mistura em12% de DM! e 6% de NEN Tr-P memo EE 13% de DMI+4% de TrP Ber a Pero a Pee AEE [cones — BE E | A [mansa [ia A [HPeNSsoH | a TT — = SiO, (Cabosil —Aerosil 4.0 Viscosidade 11,040 ag mm eee o Tamanho de lote 500 g LE IEEE enem | Testosterona micronizada 4.0 Substância ativa dissolve em nes E nam | Oeoderama vo) 200 fOeodemanamenemsos | [pve jo É 5"“IerIddHCG:FÁ Bee RR a Pero TE [69 Pu sao a Bm Po DO Transe [ro OO Ter Pa O

[rrensor TI EEE [HPeNSsoR [a A amem nm ES 200) 1,430 cps role de Ensaio É Tamanho de lote 500 g RD11051 o TE en esa se Frara| |Testosterona miaronizada | ao faonmomePVenTTAAÁE | [Oloderieno (Vo) | 667 [OeodememasSiosta| HPC adicionando

PR O eamenaso, Leve ro gg O IJZZJZ“““0i [copas a A Mer A mera RR FIA [HPerso Di OO A HeeNssen aa A

SiO, (Cabosil —Aerosil 2.0 Viscosidade 2,100 ag tm Jr eeeste|

Lote de Ensaio É RD11055 Tamanho de lote 500 g Lo do emceuaderarm Testosterona micronizada 4.0 DMI 16% +Transc 4% + pvp + om O ae

—[BemaTmNTo eo JómodemamersaAE [o [Pei o a] "A rXZ—<ao€ eve ro Rg Pere TE OO | co PvP seg Br Ea TA [Mansenir o TIO Hen [a A [Here Ns BO OA [HPe Ns OO E | 200) teste Lote de Ensaio t RD11078 Tamanho de lote 500 g Lo E encena se tram] Testosteronamiananzada | xo DMI 67.8% A eeerião | PVP K30 1.0 DMI 10% + pvp + substância Base prep RD11075 Am E aeee Seen Pe [E cova saso | ae A Bm Ro DIO ensamop — [ so [TamcPramesHão — | repemRDITOSS | Henson met eme

HPC Nisso H 0.1 Óleo de rícino em =TrE E mm ES

200) 2,700 cps oie de Enselo É Tamanho de lote 500 g RD11054

Lo dd enesuesrem Testosteronamiramada [ao fo [Oesderieno (vo) era ómodememensa mam [| eve Rg O ÕAZXZZZ

PVP K30 3.0 DMI a 16%+Trans a o A [pve go gg TT | co PvP sega a a ag IT" Mransenarp so DT HPeNSo a o eme A sesero ese

200 cps

Lote de Ensaio É ' RD11061 Tamanho de lote 500 g Lo = cc we [Testosterona mieronizada | go [O Oeoderama (vo) [710 [OEoderemersioareem |

PVP Ki7 DM! 16% + Transc 2% + PVP+ substância ativa Bm o masa o aa O SiO, (Cabosil —Aerosil 3.0 Viscosidade 200) 960 cps o m $ 8 8 8 8 À = 8 8 8 8 e 2: es Ê 3 z 8 & &8 & &88s 882 3 883888 E nn o no Aa A un q q q mon xe [e o So So S SS Sd SO od o o PP O ?ºP º dd o o s 2 s 8 8 2 8 8 8 Es 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8838 32 js SS && SS &S& 5 SS 85 SS SS 8 Ss SS SS FR o o = o n = z o n a o x o TE | 3 3 8 8 5 3 8 3 SR 3 8 R 3 E SEE 4 ú Ss do od SS 4 od do E RR = do $ 3 4 E | & Rg s r E& 6 RR $S eo à il SS 3 3 RR 6 SS R 2 s la e E 8 8 EX. 8 8 3 SS 3232833 33 ãêsas EQ E 8 S à à 3 3 Es 3 8 8 E | Ê EE Sé S ã& 8 8 84 8 8 8 8 8 | 8 8 $ $ & e Bono 8 8 0 8 8 Bo pon o le 8 no Ss 8 8 à a le s 2 Ss Ss g qm & So 43 3 ô % 2 4 8 2 E ls &s S - 4 gd é SS 4 $ né é gd SG é 3 É 3 ds 8 2 38 <s $$ 4 $ sil SS $ 4 oz 3 & 8 8% 3 28388 E [E 8 8 8 ms e CO Os E za ow SE ma nm o q | o E ge nm om os sã e dg 8 3 $$ 3 SS 85 3d 3d sds: 3 S 8 & 3 83 ã SS gy a sé RE 3d 8 ES s es + o Moo ã 4 4 q jm mm 8 om om 8 S E m ” 2 o 3 o o oe o E o ocooolo o o o o o o 2 o FP º = zm os Sw e e 0 o a SE o gos e a o + no a E o o nn E8oE fo o 8 4 8 oo oco o o o ol o o o o coco Eox o o o o Ss o eo oool o o ooo Es o o o o o 88333 Tl o o o o Bos É 3 8 3 é às 3 8 E- lo o o o e ce o 3d ES lo o o o ooo É 3 333 za $E [o o & w 8 8 8 o. 8 Ss SS 8 8 o vu «1

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A Validação de Taxa de Liberação de Gel de TBS-1A In Vitro concernente ao Resumo de Estudo de Taxa de Liberação para Gel de TBS-1A a 4.0% e Gel de TBS-1A a 4.5% são apresentados em Exibições A e B apresentados em anexo. Estes resumos resumem os dados de experimento de taxa de liberação para géisde TBS-1A exemplares. Há quatro Géis Nasobol (0.15%, 0.6%, 4.0% e

4.5%) para a validação do método. O propósito do teste dos Dia 1 e Dia 2 é determinar a especificidade e precisão intradia/interdia do slope (taxa de liberação), Dia 3 e Dia 4 são para avaliar a sensibilidade de slope à variação de potência da Amostra. Vide Exibição A (4.0%) e Exibição B (4.5%) apresentadas em anexo, ambas as quais são aqui incorporadas com referência em suas totalidades. Lista de Referência

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Claims (28)

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona caracterizada pelo fato de que compreende: a. cerca de 4.0% de testosterona em peso da referida formulação emgele b. um veículo farmaceuticamente aceitável.

2. Formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona caracterizada pelo fato de que compreende: a. cerca de 4.5% de testosterona em peso da referida formulação emgele b. um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida : formulação em gel de testosterona caracterizada pelo fato de que compreende: Cc. cerca de 8.0% de testosterona em peso da referida formulação emgele d. um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Formulação em gel de testosterona, de acordo com a reivindicação 1 - 3, caracterizada pelo fato de que a formulação em gel compreende um solvente, um agente umectante, e um agente de aumento de viscosidade.

5. Formulação em gel de testosterona, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o solvente é óleo de rícino.

6. Formulação em gel de testosterona, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que referido agente umectante é um oleoil polióxiglicerídeo.

7. Formulação em gel de testosterona, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que referido agente de aumento de viscosidade é dióxido de silício coloidal.

8. Formulação em gel de testosterona, de acordo com a reivindicação 1 - 3, caracterizada pelo fato de que referida formulação em gel compreende óleo de rícino, oleoil polióxilglicerídeos e dióxido de silício coloidal.

9. Formulação em gel de testosterona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo fato de que referida formulação em gel é uma formulação bioequivalente.

10. Formulação em gel de testosterona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo fato de que referida formulação em gel é uma formulação farmaceuticamente equivalente.

11. Formulação em gel de testosterona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada pelo fato de que referida formulação em gel é uma formulação terapeuticamente equivalente.

12. Fármaco embalado caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma formulação em gel de testosterona para administração nasal ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga da mesma, em que referida formulação em gel compreende cerca de 4.0% de testosterona em peso; e (b) instruções associadas para utilizar referida formulação em gel de testosterona para terapia de reposição de testosterona, ou para tratar hipogonadismo ou deficiência de testosterona.

13. Fármaco embalado caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma formulação em gel de testosterona para administração nasal ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga da mesma, em que referida formulação em gel compreende cerca de 4.5% de testosterona em peso; e (b) instruções associadas para utilizar referida formulação em gel de testosterona para terapia de reposição de testosterona, ou para tratar hipogonadismo ou deficiência de testosterona.

14. Fármaco embalado caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma formulação em gel de testosterona para administração nasal ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga da mesma, em que referida formulação em gel compreende cerca de 8.0% de testosterona em peso; e (b) instruções associadas para utilizar referida formulação em gel de testosterona para terapia de reposição de testosterona, ou para tratar hipogonadismo ou deficiência de testosterona.

15. Fármaco embalado, de acordo com a reivindicação 12 - 14, caracterizado pelo fato de que referida testosterona está presente como uma composição farmacêutica compreendendo uma quantia terapeuticamente eficaz de testosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga da mesma e um transportador farmaceuticamente aceitável.

16. Fármaco embalado, de acordo com a reivindicação 12-14, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende uma etapa de identificação de um sujeito em necessidade de referido fármaco.

17. Método para tratamento de hipogonadismo em um sujeito do sexo masculino, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar —intranasalmente a um sujeito do sexo masculino dita formulação em gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 para entregar uma quantia terapeuticamente eficaz de testosterona para tratar hipogonadismo de modo eficaz.

18. Método de tratamento de deficiência de testosterona em um sujeito do sexo masculino, o método caracterizado pelo fato de que compreende — administrar intranasalmente a um sujeito do sexo masculino referida formulação em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, para entregar uma quantia terapeuticamente eficaz de testosterona para tratar deficiência de testosterona de modo eficaz.

19. Método para prover terapia de reposição de testosterona em um sujeito do sexo masculino, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar intranasalmente a um sujeito do sexo masculino referida formulação em gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 para entregar uma quantia terapeuticamente eficaz de testosterona para prover de modo eficaz terapia de reposição de testosterona.

20. Método de preparação de uma formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona compreendendo cerca de 4.0% de testosterona em peso da referida formulação em gel; e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método caracterizado pelo fato de que compreende: a. combinar testosterona micronizada em contato com um solvente para formar uma primeira mistura; b. combinar oleoil polióxilgliceríideos com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; e combinar dióxido de silício coloidal com a segunda mistura para prover uma formulação em gel de testosterona para administração nasal.

21. Método de preparação de uma formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona compreendendo cerca de 4,5% de testosterona em peso da referida formulação em gel; e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método caracterizado pelo fato de que — compreende: a. combinar testosterona micronizada em contato com um solvente para formar uma primeira mistura; b. combinar oleoil polióxilglicerideos com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; e Cc. combinar dióxido de silício coloidal com a segunda mistura para prover uma formulação em gel de testosterona para administração nasal.

22. Método de preparação de uma formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona compreendendo cerca de 8.0% de testosterona em peso da referida formulação em gel; e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método caracterizado pelo fato de que compreende: a. combinar testosterona micronizada em contato com um solvente para formar uma primeira mistura; b. combinar oleoil polióxilgliceríideos com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; e Cc. combinar dióxido de silício coloidal com a segunda mistura para prover uma formulação em gel de testosterona para administração nasal.

23. Formulação em gel, de acordo com as reivindicações 1 — 22, caracterizada pelo fato de que a formulação em gel de testosterona tem uma taxa de difusão de testosterona de entre cerca de 28 a cerca de 100 slope/mgT%.

24. Formulação em gel, de acordo com as reivindicações 1 — 22, caracterizada pelo fato de que a formulação em gel de testosterona tem uma taxa de difusão de testosterona de entre cerca de 30 a cerca de 95 slope/mgT%.

25. Formulação em gel, de acordo com as reivindicações | — 22, caracterizada pelo fato de que a formulação em gel de testosterona tem uma taxade difusão de testosterona de entre cerca de 28 a cerca de 35 slope/mngT%.

26. Formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona caracterizada pelo fato de que compreende: a. testosterona; e b. um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a formulação em —gelde testosterona tem uma taxa de difusão de testosterona de entre cerca de 28 a cerca de 100 slope/mgT%.

27. Formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona caracterizada pelo fato de que compreende: a. testosterona; e b. um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a formulação em gel de testosterona tem uma taxa de difusão de testosterona de entre cerca de 30 a cerca de 95 slope/ mgT%.

28. Formulação em gel de testosterona para administração nasal, referida formulação em gel de testosterona caracterizada pelo fato de que compreende: a. testosterona; e b. um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a formulação em gel de testosterona tem uma taxa de difusão de testosterona de entre cerca de 28 a cerca de 35 slope/mgT%.