BRPI0416370B1

BRPI0416370B1 - formulação para aplicação nasal à base de óleo

Info

Publication number: BRPI0416370B1
Application number: BRPI0416370A
Authority: BR
Inventors: Mattern Claudia
Original assignee: M & P Patent Ag; Udo Mattern
Priority date: 2003-11-11
Filing date: 2004-10-27
Publication date: 2018-09-18
Also published as: BRPI0416370B8; WO2005044273A8; AU2004286781A1; US8574622B2; RU2331423C2; US20120058176A1; AR047722A1; EP1530965B1; CA2541498A1; WO2005044273A1; ATE319426T1; NO338665B1; PT1530965E; CA2541498C; RU2006120468A; HRP20060147A2; US20100311707A1; TWI350176B; US8877230B2; SI1530965T1

Abstract

sistema de distribuição de liberação controlada para aplicações nasais. a presente invenção refere-se a uma preparação administrável nasalmente para a liberação controlada de hormônios sexuais na circulação sistêmica, em particular a uma formulação que permite seu ingrediente ativo se absorvido de uma forma sustentada fornecendo uma melhor biodisponibilidade em doses muito baixas e maior duração de ação.

Description

(54) Título: FORMULAÇÃO PARA APLICAÇÃO NASAL À BASE DE ÓLEO (51) Int.CI.: A61K 31/519; A61K 31/568; A61K 9/107 (30) Prioridade Unionista: 11/11/2003 EP 03025769.5 (73) Titular(es): Μ & P PATENT AKTIENGESELLSCHAFT (72) Inventor(es): CLAUDIA MATTERN (85) Data do Início da Fase Nacional: 10/05/2006

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÃO PARA APLICAÇÃO NASAL À BASE DE ÓLEO.

Campo da Invenção

A presente invenção se refere a uma formulação para liberação controlada de hormônios sexuais na circulação sistêmica após aplicações nasais.

Descrição da técnica relacionada

A distribuição de fármacos nasais oferece muitas vantagens que incluem rápida absorção devido a abundantes vasos capilares, rápido início de ação, impedimento de metabolismo de primeirapassagem hepático, utilidade para aplicação crônica e facilidade de administração.

Sabe-se que, ao contrário de moléculas grandes e/ou ionizadas, compostos farmacêuticos lipofílicos que têm um peso molecular suficientemente baixo em geral são prontamente adsorvidos pela membrana da mucosa do nariz. Para tais fármacos é possível obter perfis farmacocinéticos semelhantes àqueles obtidos após injeção intravenosa.

Entretanto, a constante manutenção in vivo das concentrações terapêuticas do fármaco por um longo período de tempo tornou-se problemática devido à rápida depuração mucociliar do agente terapêutico do local de deposição resultando em um breve espaço de tempo disponível para absorção e a presença de enzimas que podem causar degradação na cavidade nasal.

Muitos esforços foram feitos para superar essas limitações incluindo o uso de sistemas bioadesivos que aumentam o tempo de permanência na cavidade nasal, o uso de intensificadores para melhorar a permeabilidade da membrana nasal ou o uso de estabilizadores que evitam a degradação dos fármacos.

Assim em GB 1987000012176, o uso de microesferas bioadesivas foi proposto por Illum, e em PCT/GB98/01147 o uso in situ de formulações gelatinosas de pectina por WEST Pharmaceuticals.

Investigações sobre a absorção nasal de esteróides sexuais,

compostos bastante pequenos e lipofílicos, têm mostrado que eles são prontamente absorvidos pela membrana da mucosa do nariz e são encontrados muito rapidamente no soro. Devido a esse fato, à curta meia-vida dos compostos e às possibilidades limitadas para formular formas de aplicação nasal com liberação sustentado, uso deles na prática clínica foi limitado até agora por que a terapia de reposição hormonal, em geral, é uma aplicação de longo prazo.

Várias formulações foram propostas para esses fármacos. Assim, no caso da testosterona, que é quase insolúvel em água e um tanto melhor em óleo vegetal, Hussain et al., Testosterone 17 β-Ν,Ν-dimethylglycinate hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone, J. Pharmaceut. Sei. 91(3): 785-789 (2002), concluíram que ela poderia ser uma candidata ideal para administração nasal, se sua solubilidade em água pudesse ser aumentada. Ele propôs usar um pró-fármaco solúvel em água, glicinato de 17p-N,N-dimetil testosterona, e encontrou níveis séricos iguais aos da administração intravenosa com pico de concentrações plasmáticas dentro de 12 min (dose de 25 mg) e 20 min (dose de 50 mg), respectivamente, e meias-vidas de eliminação de cerca de 55 min. Deve ser mencionado que essa velocidade não é necessária/desejável porque a reposição de hormônio sexual não é uma terapia de emergência.

Ko et al., Emulsion formulations of testosterone for nasal administration”, J. Microencaps., 15(2): 197-205 (1998), propôs o uso de formulações de emulsões W/O de submícron de testosterona carregada (água/Tween80, óleo de soja/Span80) baseado na hipótese de que a absorção aumentada é possível mediante solubilização do fármaco e/ou prolongamento do tempo de permanência da formulação no nariz. Ele encontrou uma biodisponibilidade relativa maior na emulsão carregada positivamente (55%) e negativamente (51%) quando comparada a uma neutra (37%). T máx foi observada em cada caso cerca de 20 min após a administração. É difícil discutir esses resultados porque Ko não colheu amostras sanguíneas antes da aplicação e assim não é possível avaliar as diferenças na diminuição dos níveis séricos, embora a partir de um gráfico pareça que após aplicação in4 • * * • ···· ; : ···:· : .......

travenosa (solução hidroalcóolica) o nível mostra o tempo de eliminação mais longo. Na prática, entretanto, tal emulsão não é adequada porque o tamanho da gotícula (430 nm) não é aceitável para aplicação nasal.

A solubilidade da progesterona em água e óleo é um pouco comparável àquela da testosterona, mas os pesquisadores tiveram diferentes abordagens:

Cicinelli et al., Progesterone administration by nasal spray, Fértil Steril 56(1): 139-141 (1991), Nasally-administered progesterone: comparison of ointment and spray formulations, Maturitas 13(4): 313-317 (1991), Progesterone administration by nasal sprays in menopausal women: comparison between two different spray formulatios, Gynecol Endocrinol 6(4): 247-251 (1992), Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women, Fértil Steril, 60(6): 1020-1024 (1993) e Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone se rum leveis with three different radioimmunoassay techniques, Maturitas 19(1): 43-52 (1994), mostraram que a progesterona, diluída em óleo de amêndoa (20mg/ml) e administrada por spray nasal, leva a uma biodisponibilidade maior do que a fornecida pela progesterona dissolvida em dimeticona ou em um ungüento à base de PEG. Após aplicação nasal de progesterona em óleo de amêndoa níveis de Cmáx foram observados após 30 a 60 minutos, diminuindo significativamente 6 a 8 horas após administração única.

Steege et al., Bioavailability of nasally administered progesterone, Fértil Steril, 46(4): 727-729 (1986), dissolveram progesterona em polietileno glicol (200 mg/ml) e encontraram Tmáx em 30 min. A duração dos níveis séricos foi de pelo menos 8 horas mas com grandes variações.

Quando a progesterona foi formulada em etanol/propileno glicol/água, entretanto Tmáx foi apenas 5,5 min (Kumar et al, Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal spraying, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 79:4185-9(1982)).

Provasi et al., Nasal delivery progesterone powder formulations

ÍO

:.4 comparison wíth oral administration, Boll. Chim. Farm. 132(10): 402-404 (1993), investigaram misturas em pó (progesterona/ciclodextrina co-moídas e co-liofilizadas) contendo progesterona e também encontraram Tmáx dentro de 2-5 min e uma diminuição do nível sérico também em cerca de 20 min.

Os resultados são quase semelhantes aos encontrados para a testosterona (veja acima) e para um spray nasal aquoso já no mercado contendo estradiol, formulado em ciclodextrina (Aerodiol®). Níveis plasmáticos máximos foram alcançados dentro de 10-30 minutos diminuindo para 10% do valor do pico já após 2 horas. Novamente, essa velocidade não é necessária para terapia de reposição de hormônio sexual e não desejável em vista da curta meia-duração de eliminação dos hormônios.

Sem considerar o problema de liberação/adsorção mostrado acima, em relação aos hormônios sexuais e biodisponibilidade, quase exclusivamente o crítico metabolismo hepático e a curta meia-vida são discutidos, embora também seja um problema à alta ligação de proteína. Aproximadamente 40% da testosterona circulante no plasma, por exemplo, se liga à globulina de ligação de hormônio sexual (SHBG) - em homens 2%, em mulheres até 3% permanece não ligada (livre) - e o restante se liga à albumina e outras proteínas. A fração ligada à albumina se dissocia facilmente e supõese ser biologicamente ativa, enquanto que a fração SHBG não é. A quantidade de SHBG no plasma, entretanto, determina a distribuição de testosterona nas formas livre e ligada, enquanto que as concentrações de testosterona livre determinam (limitam) a meia-vida do fármaco.

Conseqüentemente, há uma necessidade constante para um sistema de formulação de fármaco de hormônios sexuais que seja terapêutica mente eficaz quando administrada pelo nariz de um paciente e seja segura, estável e facilmente fabricada.

Sumário da invenção

O inventor fez estudos intensivos de várias formulações de fármacos de hormônios sexuais e, como um resultado, surpreendentemente descobriu que ε incorporação de um fármaco em um sistema especial lipofílico ou parcialmente lipofílico não apenas leva a uma maior biodisponibilidade em geral causada por níveis séricos sustentados no plasma, mas também a um perfil de nível sérico mais favorável.

A invenção compreende uma formulação para aplicação nasal compreendendo a) pelo menos um fármaco de hormônio sexual; b) pelo menos um veículo lipofílico ou parcialmente lipofílico; e c) um composto ou mistura de compostos que tenham uma atividade de diminuir a tensão superficial, uma quantidade eficaz para geração in situ de uma emulsão mediante contato da fórmula com água.

Preferivelmente, o veículo lipofílico compreende um óleo.

Mais preferivelmente, o dito óleo é um óleo vegetal.

O mais preferivelmente, o dito óleo é óleo de mamona.

A modalidade preferida da invenção é caracterizada em que a quantidade de óleo compreende entre 30% e 98% em peso, preferivelmente entre 60 e 98% em peso, mais preferivelmente entre 75% e 95% em peso, mais preferivelmente ainda entre 85% e 95% em peso e o mais preferivelmente em torno de 90% em peso da formulação.

Uma modalidade adicional é caracterizada em que o componente (c) compreende pelo menos um tensoativo selecionado a partir de um grupo que consiste em lecitina, éster de ácido graxo de álcoois polivalentes, de sorbitanos, de polioxietilenossorbitanos, de polioxietileno, de sacarose, de poliglicerol e/ou pelo menos um umectante selecionado a partir do grupo que consiste em sorbitol, glicerina, polietileno glicol e éster de ácido graxo glicerol macrogol, ou uma mistura dos mesmos.

Mais preferivelmente, o componente (c) compreende um macrogolglicerídeo de oleoíla ou uma mistura de macrogolglicerídeos de oleoíla.

Preferivelmente, o componente (c) está compreendido dentro da formulação em uma quantidade entre 1 a 20% em peso, preferivelmente 1 a 10% em peso, mais preferivelmente 1 a 5% em peso e o mais preferivelmente em torno de 4% em peso.

Uma modalidade adicional compreende um agente regulador de viscosidade.

Preferivelmente, é preferido que o dito agente regulador de visIS

cosidade compreenda um agente espessante ou de gelificação selecionado a partir do grupo que consiste em celulose e derivados de celulose, polissacarídeos, carbômeros, álcool polivinílico, povidona, dióxido de silicone coloidal, álcoois cetílicos, ácido esteárico, cera de abelhas, petrolato, triglicerídeos e lanolina, ou uma mistura dos mesmos.

Mais preferivelmente, o dito agente incrementador de viscosidade é o dióxido de silicone coloidal.

Preferivelmente, o agente regulador da viscosidade está compreendido dentro da formulação em uma quantidade entre 0,5 a 10% em peso, preferivelmente 0,5 a 5% em peso, mais preferivelmente 1 a 3% em peso, e o mais preferivelmente em torno de 3% em peso.

Em uma modalidade preferida, o fármaco de hormônio sexual é testosterona.

Preferivelmente, é preferido que o fármaco de hormônio sexual esteja compreendido dentro da formulação em uma quantidade entre 0,5 a 6% em peso, preferivelmente 2 a 4% em peso, mais preferivelmente 0,5 a 2% em peso e o mais preferivelmente em torno de 2% em peso.

Breve descrição do desenho

Figura 1 mostra os níveis séricos de testosterona livre na linha basal e após aplicação nasal de testosterona.

Descrição detalhada da invenção

A formulação resultante é quimicamente e fisicamente estável e pode ser uma suspensão ou solução de substância farmacologicamente ativa. Preferivelmente é despejado em um aparelho multidose desprovido de ar, livre de conservante, capaz de liberar exatamente doses da formulação acima, também em altas viscosidades.

Uma vez no local de absorção, o fármaco ou partículas do fármaco devem ser eficientemente aprisionados no local de deposição e ser absorvidos em uma taxa previsível através da membrana da mucosa do paciente, desse modo limitando possível inativação pelas enzimas metabolizantes e/ou ligação a proteínas.

Como aqui usado, os seguintes termos são definidos como se )3

.....

segue:

O termo fármaco de hormônio sexual deve significar ao menos um hormônio sexual (tal como testosterona) ou ao menos um pró-fármaco biológico de um hormônio sexual (tal como androstenediona, progesterona, 17-a-hidroxiprogesterona) ou pelo menos um derivado de um hormônio sexual (tal como mestanolona e 4-cloro-1-dehidrometiltestosterona) ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o fármaco de hormônio sexual é testosterona.

O fármaco de hormônio sexual está compreendido dentro da formulação em uma quantidade entre 0,5 a 6% por peso, preferivelmente 2 a 4% por peso, mais preferivelmente 0,5 a 2% por peso e o mais preferivelmente em tomo de 2% por peso.

O fármaco dessa invenção pode ser introduzido na formulação também em uma forma processada tal como microesferas, lipossomos,etc.

O termo veículo lipofílico deve compreender, mas não se limitar a, um óleo vegetal tal como óleo de mamona, óleo de soja, óleo de gergelim ou óleo de amendoim, éster de ácido graxo tal como oleato de etila e oleíla, miristato de isopropila, triglicerídeos de cadeia média, ésteres glicerol de ácidos graxos, ou polietileno glicol, fosfolipídios, parafina suave branca ou óleo de mamona hidrogenado. Particularmente útil é óleo de mamona.

A incorporação do fármaco também é possível em uma mistura oleosa.

A quantidade particular de óleo que constitui uma quantidade eficaz é dependente do agente regulador de viscosidade particular (veja abaixo) usado na formulação. Entretanto, não é prático enumerar quantidades específicas para uso com formulações específicas da invenção. Geralmente, entretanto, a parte lipofílica pode estar presente na formulação em uma quantidade entre 30% e 98% em peso, preferivelmente entre 60 e 98% em peso, mais preferivelmente entre 75% e 95% em peso, ainda mais preferivelmente entre 85% e 95% em peso e o mais preferivelmente em tomo de 90% em peso da formulação.

Componente (C) deve compreender pelo menos um tensoativo

tal como, mas não limitado a, lecitina, éster de ácido graxo de álcoois polivalentes, de sorbitanos, de polioxietilenossorbitanos, de polioxietileno, de sacarose, de poligicerol e/ou pelo menos um umectante tal como sorbitol, glicerina, polietileno glicol, ou éster de ácido graxo de glicerol macrogol. Particularmente úteis, entretanto, são macrogolglicerídeos de oleoíla (tal como Labrafil M 1944 CS, como disponível por Gattefossé (Franco)).

A incorporação do fármaco também é possível em uma mistura tensoativa.

A quantidade particular de tensoativo que constitui uma quantidade eficaz é dependente do óleo ou mistura do óleo particular (veja abaixo) usados na formulação. Entretanto, não é prático enumerar quantidades específicas para uso com formulações específicas da invenção. Geralmente, entretanto, o tensoativo pode estar presente em uma formulação em uma quantidade entre 1 a 20% em peso, preferivelmente 1 a 10% em peso, mais preferivelmente 1 a 5% em peso, e o mais preferivelmente em torno de 4% em peso.

O termo agente regulador de viscosidade deve significar um agente espessante ou gelificante. São exemplos, mas não se limitam a, celulose e derivados da mesma, polissacarídeos, carbômeros, álcool de polivinila, povidona, dióxido de silicone coloidal, álcoois cetílicos, ácido esteárico, cera de abelhas, petrolato, triglicerídeos ou lanolina. Particularmente útil, entretanto, é o dióxido de silicone coloidal (tal como Acrosil 200, como disponível por Degussa).

A incorporação do fármaco também é possível em uma mistura de espessantes ou agentes gelificantes.

A quantidade específica de espessante/agente gelificante que constitui uma quantidade eficaz é dependente do óleo ou mistura de óleos particulares (veja acima) usados na formulação. Não é, portanto, prático enumerar as quantidades específicas para uso com formulações específicas da invenção. Geralmente, entretanto, o espessante/agente(s) gelificante(s) pode(m) estar presente(s) em uma formulação em uma quantidade entre 0,5 a 10% em peso, preferivelmente 0,5 a 5% em peso, mais preferivelmente 1 a

3% em peso e o mais preferivelmente em torno de 3% em peso.

A formulação de acordo com essa invenção pode também ser processada na forma de pó, por exemplo, pela liofilização ou secagem por atomização.

Geralmente as formulações da invenção podem ser preparadas muito facilmente por métodos convencionais, isto é:

• Emulsão

O agente espessante ou gelificante é adicionado em uma quantidade suficiente de água e dispersado com agitação de alta velocidade e, se necessário, um tensoativo (mistura 1). Em um segundo recipiente água e/ou veículo lipofílico são introduzidos e, se necessário, um tensoativo (mistura 2). À mistura 2 o hormônio é adicionado muito cuidadosamente evitando introduzir ar. A mistura 2 é adicionada à mistura 1, se necessário pH e tonicidade são ajustados e a mistura final é homogeneizada e esterilizada.

• Formulação livre de água

Veículo lipofílico e emulsificante são despejados em um recipiente de agitador e cerca de 75% de agente regulador de viscosidade é misturado. O hormônio é adicionado sob agitação até que uma dispersão homogênea do ingrediente ativo seja obtida. A seguir, a formulação é ajustada para a viscosidade necessária com o resto do agente regulador de viscosidade.

A formulação é preferivelmente despejada em um aparelho de spray nasal sem ar, livre de conservantes tal como o sistema COMOD disponível por Ursatec.

Por maior disponibilidade é significado que após uma aplicação única um nível sérico de hormônio sexual significantemente maior que o nível basal é mantido por 6 horas, mais preferivelmente por 8 horas e o mais preferivelmente por pelo menos 10 horas.

Porque hormônios sexuais são quase insolúveis em água a liberação a partir da formulação é a etapa limitante da velocidade para adsorção. Foi surpreendentemente descoberto que a incorporação de um fármaco de hormônio sexual tal como testosterona em uma formulação oleosa con-

}£>

• ·· • * • · ·¹ tendo um tensoativo adequado de acordo com a invenção leva a níveis séricos fisiológicos e a uma, ação sustentada, equilibrada do hormônio durante o tempo.

Por um lado, a liberação do hormônio é sustentada devido a sua solubilidade no veículo oleoso e à viscosidade da formulação remanescente sobre a membrana da mucosa por uma duração de tempo prolongada.

Por outro lado, mediante contato da formulação com a umidade da membrana da mucosa, a precipitação do fármaco é retardada pela propriedade do tensoativo de formar gotículas de óleo contendo o fármaco. Assim pela adição de um tensoativo adequado à formulação, o padrão de dissolução do hormônio se torna mais favorável e eficaz porque não há grande variabilidade na dissolução garantindo bioequivalência.

EXEMPLO » Formulação típica

A formulação mostrada abaixo foi selecionada considerando o nível sérico do ingrediente ativo alcançado mas também exibe uma propriedade de cuidado com a pele que é importante para aplicações de tongo prazo.

Tabela 1 - A formulação mais preferida

Composto	Quantidade por reI cipiente	Distribuição por spray
Testosterona	2%	«2,8 mg
Aerosil®200	3%	« 4,2 mg
Labrafil® M 1944 CS	4%	« 5,6 mg
Óleo de mamona, grau refinado	91%	« 127,4 mg

• Nível sérico típico

Comparando diferentes formulações (veja Figura 1) contendo testosterona é obvio que Cmáx está claramente reduzido na formulação oleosa especial dessa invenção, o que é desejável em vista de considerações toxicológicas.

Adicionalmente o nível de testosterona não-ligada é muito constante durante pelo menos 10 horas imitando o ritmo diário fisiológico de liberação de testosterona.

,.11

A linha pontilhada mostra o nível sérico após aplicação de 1 spray por narina uma vez da formulação mais preferida (veja Tabela 1).

Pode ser concluído que a formulação para aplicação nasal dessa invenção é diferente de formulações convencionais, especialmente daquelas para liberação sustentada, como é imitando o ritmo diário fisiológico de liberação de testosterona. Também é evitando níveis de testosterona supra- e subnormais, que é agradável para o paciente e uma demanda por terapia de reposição hormonal. Como mostrado na Figura 1 (linha superior), um simples spray nasal contendo testosterona é insatisfatório nesse sentido.

As características descritas na descrição anterior, nas reivindicações e/ou nos desenhos pode, tanto separadamente como em qualquer combinação dos mesmos, ser material para entender a invenção nas diversas formas dos mesmos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação para aplicação nasal à base de óleo, caracterizada pelo fato de que consiste em:

(a) testosterona;

5 (b) pelo menos um veículo lipofílico compreendendo óleo de mamona, em uma quantidade entre 60% e 98% em peso da formulação; e (c) um composto ou uma mistura de compostos apresentando atividade diminuindo a tensão superficial, em uma quantidade eficaz para geração in situ de uma emulsão mediante contato da formulação com água;

10 sendo que o dito componente (c) compreende um macrogolglicerídeo de oleoíla ou uma mistura de macrogolglicerídeos de oleoíla
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de óleo de mamona compreende entre 75% e 95% em peso, de preferência, entre 85% e 95% em peso, e, o mais preferi15 velmente, cerca de 90% em peso da formulação.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente (c) está compreendido dentro da formulação em uma quantidade entre 1 a 20% em peso, preferivelmente, entre 1 a 10% em peso, mais preferivelmente, entre 1 a 5% em peso, e, o mais preferivel20 mente, em torno de 4% por peso.
4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente regulador de viscosidade.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada 25 pelo fato de que o dito agente regulador de viscosidade compreende um agente espessante ou de gelificação selecionado a partir do grupo que consiste em celulose e derivados de celulose, polissacarídeos, carbômeros, álcool polivinílico, povidona, dióxido de silicone coloidal, álcoois cetílicos, ácido esteárico, cera de abelhas, petrolato, triglicerídeos e lanolina, ou uma mistu30 ra dos mesmos.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito agente intensificador de viscosidade é o dióxido de

Petição 870160071529, de 30/11/2016, pág. 5/10 silício coloidal.
7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que o agente regulador da viscosidade está compreendido dentro da formulação em uma quantidade entre 0,5 a 10% em

5 peso, preferivelmente, entre 0,5 a 5% em peso, mais preferivelmente, entre 1 a 3% em peso, e, o mais preferivelmente, em torno de 3% em peso.
8. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a testosterona está compreendida dentro da formulação em uma quantidade entre 0,5 a 6% em peso, preferivel10 mente, entre 2 a 4% em peso, mais preferivelmente, entre 0,5 a 2% em peso, e, o mais preferivelmente, em torno de 2% em peso.

Petição 870160071529, de 30/11/2016, pág. 6/10 áO

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Ô123456789 1Ô

Tempo após aplicação (h) *«- Suspensão tioxotrópica aquosa, 4% de testosterona *4- Oleogel, 4% de testosterona

-D Oleogel, 2% de testosterona Nível basal, sem terapia