JP2543708B2 - 難溶性薬物を封入したエマルジョン製剤の製造方法 - Google Patents
難溶性薬物を封入したエマルジョン製剤の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬効成分を含むエマルジョンの製造方法、
特に水にも油にも溶けにくい難溶性薬物（ただし、エノ
シタビンを除く）〔以下、難溶性薬物と略す〕に係わる
エマルジョン製剤の製造方法に関する。
特に水にも油にも溶けにくい難溶性薬物（ただし、エノ
シタビンを除く）〔以下、難溶性薬物と略す〕に係わる
エマルジョン製剤の製造方法に関する。
（従来の技術と問題点） 従来、難溶性薬物は医薬品として製剤化する上で、以
下に示すような種々の問題点があった。
下に示すような種々の問題点があった。
経口投与製剤では薬物の分散性や溶解性が悪く、消化
管からの吸収率が低い。
管からの吸収率が低い。
注射用製剤としては、筋肉内投与製剤と静脈内投与製
剤があるが、筋肉内投与製剤は油性および水性の懸濁剤
として投与するため、組織刺激性が強く、大腿四頭筋萎
縮症などの多くの問題を含んでいる。また、静脈内投与
製剤については大量の可溶化剤、例えば、ポリオキシエ
チレン（60）硬化ヒマシ油誘導体（HCO＝60）等の添加
によって製剤化されてきたが、その可溶化効果は十分満
足のいくものではなく、近年、その毒性が問題となって
いる。
剤があるが、筋肉内投与製剤は油性および水性の懸濁剤
として投与するため、組織刺激性が強く、大腿四頭筋萎
縮症などの多くの問題を含んでいる。また、静脈内投与
製剤については大量の可溶化剤、例えば、ポリオキシエ
チレン（60）硬化ヒマシ油誘導体（HCO＝60）等の添加
によって製剤化されてきたが、その可溶化効果は十分満
足のいくものではなく、近年、その毒性が問題となって
いる。
そこで、本発明者らは、これら難溶性薬物の治療的投
与上の問題点を解決する最も適した剤形としてエマルジ
ョン製剤に注目し検討を進めた。
与上の問題点を解決する最も適した剤形としてエマルジ
ョン製剤に注目し検討を進めた。
以前よりエマルジョン製剤は知られており、開発が進
められてきたが、従来のエマルジョン製剤は、脂溶性も
しくは脂溶性の誘導体のように油に溶けやすい薬物に限
られており、さらに通例、加熱操作が必要とされてい
た。そのため、難溶性薬物や加熱によって分解する薬物
のエマルジョン化は困難であるとされていた。
められてきたが、従来のエマルジョン製剤は、脂溶性も
しくは脂溶性の誘導体のように油に溶けやすい薬物に限
られており、さらに通例、加熱操作が必要とされてい
た。そのため、難溶性薬物や加熱によって分解する薬物
のエマルジョン化は困難であるとされていた。
また、エマルジョン製剤を静脈内投与可能な製剤とす
るためには、油滴粒子の平均粒子径を0.5μｍ以下にす
る必要があり、さらには、その粒子径を長時間保持する
必要がある。
るためには、油滴粒子の平均粒子径を0.5μｍ以下にす
る必要があり、さらには、その粒子径を長時間保持する
必要がある。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、これらの問題点を踏まえた上で、難溶
性医薬品の生体内利用率の向上と静脈内投与可能な製剤
の開発を目的とし、種々検討を重ねた結果、予め難溶性
薬物をリン脂質の共存下で油成分と共に混練し、これを
乳化すれば、目的とするエマルジョン製剤が得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
性医薬品の生体内利用率の向上と静脈内投与可能な製剤
の開発を目的とし、種々検討を重ねた結果、予め難溶性
薬物をリン脂質の共存下で油成分と共に混練し、これを
乳化すれば、目的とするエマルジョン製剤が得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、難溶性薬物を油成分中に封入し、乳化剤と
共に乳化することにより、水中油型エマルジョン製剤が
製造する方法である。すなわち、本発明は、主薬である
難溶性薬物を予めリン脂質の共存下で油成分と混練し、
次いで、水溶液を加えて常法により乳化し、エマルジョ
ン製剤とすることを特徴とし、難溶性薬物を油成分中に
封入する段階で加熱操作を必要としない方法である。こ
こで、難溶性薬物を油成分中に封入とは、添加主薬のほ
ぼ全量が油成分中に存在し、水溶液中にはほとんど存在
しないことを示し、油成分中の主薬の一部が固体もしく
は半固体状態（ゲル状）で存在する場合も含む。
共に乳化することにより、水中油型エマルジョン製剤が
製造する方法である。すなわち、本発明は、主薬である
難溶性薬物を予めリン脂質の共存下で油成分と混練し、
次いで、水溶液を加えて常法により乳化し、エマルジョ
ン製剤とすることを特徴とし、難溶性薬物を油成分中に
封入する段階で加熱操作を必要としない方法である。こ
こで、難溶性薬物を油成分中に封入とは、添加主薬のほ
ぼ全量が油成分中に存在し、水溶液中にはほとんど存在
しないことを示し、油成分中の主薬の一部が固体もしく
は半固体状態（ゲル状）で存在する場合も含む。
本発明は、さらに具体的には、以下に示す工程により
エマルジョン製剤を製造する方法である。
エマルジョン製剤を製造する方法である。
（１）所定量の難溶性薬物と適量の油成分およびリン脂
質をとり、十分に混練、混和する。この時、リン脂質は
適当量加えればよいが、難溶性薬物（主薬）と同量もし
くはそれ以上加えることが好ましい。この混練、混和操
作によって、難溶性薬物、リン脂質および油成分を均一
分散系とする。この時、加熱操作は必要でないが、熱に
安定な薬物については加熱操作を行なってもよい。
質をとり、十分に混練、混和する。この時、リン脂質は
適当量加えればよいが、難溶性薬物（主薬）と同量もし
くはそれ以上加えることが好ましい。この混練、混和操
作によって、難溶性薬物、リン脂質および油成分を均一
分散系とする。この時、加熱操作は必要でないが、熱に
安定な薬物については加熱操作を行なってもよい。
（２）一方、残りのリン脂質は、残りの油成分中に加熱
して溶解させる。この時、加熱操作は85℃以下、好まし
くは70℃以下で行なう。
して溶解させる。この時、加熱操作は85℃以下、好まし
くは70℃以下で行なう。
（３）両者を混合し、ホモミキサーを用いて均質化す
る。
る。
（４）次いで、必要な乳化補助剤、等張化剤および抗酸
化剤などの添加物を溶かした水溶液を適当量加え、常法
により乳化することによって、目的のエマルジョン製剤
を得ることができる。かくして得られたエマルジョン製
剤の油滴粒子中には、主薬である難溶性薬物が効率よく
封入されており、その粒子径は極めて微細（平均粒子径
は0.5μｍ以下）で、その保存安定性は極めて良好であ
る。
化剤などの添加物を溶かした水溶液を適当量加え、常法
により乳化することによって、目的のエマルジョン製剤
を得ることができる。かくして得られたエマルジョン製
剤の油滴粒子中には、主薬である難溶性薬物が効率よく
封入されており、その粒子径は極めて微細（平均粒子径
は0.5μｍ以下）で、その保存安定性は極めて良好であ
る。
本発明により得られるエマルジョン製剤は、主薬であ
る難溶性医薬品0.001〜30％（w/v）、油成分１〜30％、
好ましくは５〜20％、油成分100部に対し１〜50部、好
ましくは５〜35部の乳化剤および適量の水よりなる。
る難溶性医薬品0.001〜30％（w/v）、油成分１〜30％、
好ましくは５〜20％、油成分100部に対し１〜50部、好
ましくは５〜35部の乳化剤および適量の水よりなる。
本エマルジョン製剤には、これら主成分の他、乳化剤
補助、安定化剤、等張化剤および抗酸化剤を添加するこ
とができる。
補助、安定化剤、等張化剤および抗酸化剤を添加するこ
とができる。
本発明において用いる薬物としては、難溶性薬物につ
いては全く用いることができる。例えば、エストラジオ
ール誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオ
ール、吉草酸エストラジオール、ジプロピオン酸エスト
ラジオール）、テストステロン、メチルテストステロ
ン、シスプラチン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチル
ドパ、プラゼパム、フェニトイン、グルカゴン、トルブ
タミド、プロベネシド、ヒドロクロロチアジド、スルピ
リド等が挙げられる。
いては全く用いることができる。例えば、エストラジオ
ール誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオ
ール、吉草酸エストラジオール、ジプロピオン酸エスト
ラジオール）、テストステロン、メチルテストステロ
ン、シスプラチン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチル
ドパ、プラゼパム、フェニトイン、グルカゴン、トルブ
タミド、プロベネシド、ヒドロクロロチアジド、スルピ
リド等が挙げられる。
本発明において用いる油成分としては、高純度に精製
した植物由来の油、例えば、大豆油、コーン油、ごま
油、サフラワー油、綿実油、ヤシ油などを用いることが
できる。
した植物由来の油、例えば、大豆油、コーン油、ごま
油、サフラワー油、綿実油、ヤシ油などを用いることが
できる。
本発明においては、乳化剤としてリン脂質を用いる
が、リン脂質としては、大豆または卵黄由来のホスファ
チジルコリン、フォスファチジルセリン、フォスファチ
ジルグリセリン、フォスファチジルイノシトール、フォ
スファチジルエタノールアミンなど、またはその混合物
や水素添加物も用いることができる。
が、リン脂質としては、大豆または卵黄由来のホスファ
チジルコリン、フォスファチジルセリン、フォスファチ
ジルグリセリン、フォスファチジルイノシトール、フォ
スファチジルエタノールアミンなど、またはその混合物
や水素添加物も用いることができる。
乳化補助剤としては、医薬品として用いることのでき
る界面活性剤や脂肪酸塩およびコレステロールなどを用
いることができるが、特に注射用製剤に添加する界面活
性剤としては、低毒素の非イオン性界面活性剤を用いる
ことが好ましく、例えば、ポリオキシエチレン／ポリオ
キシプロピレンブロック共重合体（プルロニックＦ−6
8:旭電化製）等を用いることができる。また、これら乳
化補助剤は、単独または二種以上併用して使用できる。
る界面活性剤や脂肪酸塩およびコレステロールなどを用
いることができるが、特に注射用製剤に添加する界面活
性剤としては、低毒素の非イオン性界面活性剤を用いる
ことが好ましく、例えば、ポリオキシエチレン／ポリオ
キシプロピレンブロック共重合体（プルロニックＦ−6
8:旭電化製）等を用いることができる。また、これら乳
化補助剤は、単独または二種以上併用して使用できる。
本発明においては、浸透圧の調整を目的として、等張
化剤を用いることができる。等張化剤としては、例え
ば、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール等が挙げられ
る。
化剤を用いることができる。等張化剤としては、例え
ば、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール等が挙げられ
る。
また、乳化剤であるリン脂質の劣化防止を目的とし
て、抗酸化剤の添加や窒素ガス置換を行うことができ
る。
て、抗酸化剤の添加や窒素ガス置換を行うことができ
る。
以上の方法によって、目的のエマルジョン製剤を得る
ことができる。
ことができる。
（発明の効果） 実施例１において示すように、調整したエマルジョン
製剤の平均粒子径は148.6nmであり、極めて微細な粒子
径を示した。また、これらのエマルジョン製剤の粒度分
布は非常に狭く、強い毒性を示すといわれる１μｍ以上
の大きな粒子は含まれなかった。さらに、３ヶ月保存後
においても、その粒子径および粒度分布はほとんど変化
しておらず、良い保存安定性を示した。また、実施例１
において示すように、本法で調製したエマルジョン製剤
は、加熱分解による薬物含有量の低下、および水溶液相
への薬物の移行は認められず、難溶性薬物を効率よく油
成分中へ封入することができた。
製剤の平均粒子径は148.6nmであり、極めて微細な粒子
径を示した。また、これらのエマルジョン製剤の粒度分
布は非常に狭く、強い毒性を示すといわれる１μｍ以上
の大きな粒子は含まれなかった。さらに、３ヶ月保存後
においても、その粒子径および粒度分布はほとんど変化
しておらず、良い保存安定性を示した。また、実施例１
において示すように、本法で調製したエマルジョン製剤
は、加熱分解による薬物含有量の低下、および水溶液相
への薬物の移行は認められず、難溶性薬物を効率よく油
成分中へ封入することができた。
すなわち、本発明によって調製したエマルジョン製剤
は、難溶性薬物を油滴粒子中に封入しているにもかかわ
らず、微細なエマルジョンを形成しており、非経口投
与、特に静脈内投与が可能な製剤である。
は、難溶性薬物を油滴粒子中に封入しているにもかかわ
らず、微細なエマルジョンを形成しており、非経口投
与、特に静脈内投与が可能な製剤である。
（実施例） 以下に本発明のエマルジョン製剤の実施例を挙げて、
本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施
例に限定されるものではない。
本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施
例に限定されるものではない。
実施例１ 精製大豆油2gに卵黄レシチン3g、安息香酸エストラジ
オール1gを加え、乳鉢上で混練、混和する。一方、残り
の精製大豆油98gには卵黄レシチン9gを加え、70℃に加
熱して溶解させる。これに精製大豆油および卵黄レシチ
ンと共に混練した安息香酸エストラジオールを加え、ホ
モミキサーで均質化する。次いで、注射用蒸留水900ml
および日本薬局方グリセリン25gを加え、粗乳化を行な
った。
オール1gを加え、乳鉢上で混練、混和する。一方、残り
の精製大豆油98gには卵黄レシチン9gを加え、70℃に加
熱して溶解させる。これに精製大豆油および卵黄レシチ
ンと共に混練した安息香酸エストラジオールを加え、ホ
モミキサーで均質化する。次いで、注射用蒸留水900ml
および日本薬局方グリセリン25gを加え、粗乳化を行な
った。
これを加圧噴射型ホモジナイザーを用い、１段目100k
g/cm2、合計圧500kg/cm2の加圧下で、20分間連続的に乳
化させる。
g/cm2、合計圧500kg/cm2の加圧下で、20分間連続的に乳
化させる。
安息香酸エストラジオールのエマルジョン製剤は、調
製直後の平均粒子径148.6nm、３ヶ月保存後の平均粒子
径163.2nmで、均質化された極めて微細な油滴粒子を有
している。また、エマルジョン製剤中の薬物含有量と分
解率は下記のとおりである。
製直後の平均粒子径148.6nm、３ヶ月保存後の平均粒子
径163.2nmで、均質化された極めて微細な油滴粒子を有
している。また、エマルジョン製剤中の薬物含有量と分
解率は下記のとおりである。
油成分中含有量 0.996（g/l） 水溶液中含有量 N.D. 添加量 1.000（g/l） 分解率 0.4（％）
Claims (1)
- 【請求項１】水および油に溶けにくい難溶性薬物（ただ
し、エノシタビンを除く）を予めリン脂質の共存下で油
成分と混練し、次いで、水溶液を加えて乳化することを
特徴とするエマルジョン製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62172940A JP2543708B2 (ja) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | 難溶性薬物を封入したエマルジョン製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62172940A JP2543708B2 (ja) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | 難溶性薬物を封入したエマルジョン製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6416716A JPS6416716A (en) | 1989-01-20 |
| JP2543708B2 true JP2543708B2 (ja) | 1996-10-16 |
Family
ID=15951168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62172940A Expired - Fee Related JP2543708B2 (ja) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | 難溶性薬物を封入したエマルジョン製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2543708B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2890643B2 (ja) | 1990-03-31 | 1999-05-17 | スズキ株式会社 | 船外機 |
| WO2007096217A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Unilever N.V. | Process for preparing an edible composition comprising steroidal glycosides |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992004886A1 (en) * | 1990-09-26 | 1992-04-02 | Meito Sangyo Co., Ltd. | Fat emulsion for intravenous injection |
| US5534502A (en) * | 1990-11-06 | 1996-07-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Process for producing fat emulsion |
| EP0556392A4 (en) * | 1990-11-06 | 1994-03-17 | Nippon Shinyaku Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING A FATTY EMULSION. |
| ES2258694T3 (es) * | 2003-11-11 | 2006-09-01 | Mattern, Udo | Sistema de administracion de liberacion controlada de hormonas sexuales para aplicaciones nasales. |
| US8784869B2 (en) | 2003-11-11 | 2014-07-22 | Mattern Pharma Ag | Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment |
| US20060140820A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-06-29 | Udo Mattern | Use of a container of an inorganic additive containing plastic material |
| DK2068825T3 (da) | 2006-10-04 | 2011-05-16 | M & P Patent Ag | Kontrolleret frisætningstilførselssystem til nasal påføring af neurotransmittere |
| US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
| US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US20130040923A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
-
1987
- 1987-07-13 JP JP62172940A patent/JP2543708B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2890643B2 (ja) | 1990-03-31 | 1999-05-17 | スズキ株式会社 | 船外機 |
| WO2007096217A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Unilever N.V. | Process for preparing an edible composition comprising steroidal glycosides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6416716A (en) | 1989-01-20 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |