JPH03209329A - 医療用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ａｒａ−Ｃ誘導体を含む脂質小球体よりなる
乳濁性の医療用製剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は、一般式（１）（ｎ＝３〜２
４） で表されるＡｒａ−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一
種の化合物を含有した乳濁性医療用製剤に関する。

（従来の技術） 優れたＤＮＡの合威阻害活性を示す制癌剤として知られ
ているＡｒａ−Ｃ誘導体は、用時溶解型の凍結乾燥注射
剤として市販されているが、可溶化剤として用いられて
いるボリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油誘導体（
ＨＣＯ−６０）に起因したシタツタ誘発性、使用性の不
便さなど種々の問題点が指摘されている。これらの問題
点を解決する目的でエマルジゴン製剤が検討、開発され
た（特開昭６４−１６７２７）。

（発明が解決しようとする課Ｂ） しかし、従来のエマルジゴン製剤には、次のような問題
点を有していることが明らかとなった。

（１）従来の技術処方によりリン脂質単独（乳化補助剤
を含まない）で乳化したエマルジョンは、塩に対する安
定性が悪く、生理食塩水や血漿中で分離、凝集する．そ
の結果として強い毒性が発現する。

（２）安定性、毒性上良好なエマルジゴン製剤を調製す
るためには乳化補助剤が必要であるが、プル口ニックＦ
−６８などの乳化補助剤は静脈内投与の日本での使用例
がなく、さらには、乳化補助剤を用いたエマルジッンは
、臓器への蓄積性が高いなどの欠点を有している。

（課題を解決するための手段） そこで、本発明者らは、これらの問題点を解決するため
鋭意検討を重ねた結果、本発明を完戒するに至った． すなわち、本発明は、乳化補助剤を含まず、リン脂質単
独で乳化した脂質小球体よりなる乳漫性医療用製剤であ
る。さらには、本発明製剤は、塩に対する粒子安定性、
毒性面に優れ、組織蓄積性の少ない新製剤である。

本発明製剤は、Ａｒａ−Ｃ誘導体、リン脂質、植物由来
の油戒分、もしくはＡｒａ−Ｃ誘導体とリン脂質からな
る脂質小球体製剤で、その平均粒子径が０．５μｍ以下
の分散系の乳濁性医療用製？である． 本発明製剤には、これら主戒分の他、ｐＨ調製剤、等張
化剤を配合し、さらに、抗酸化剤および安定化剤を添加
することができる。

本発明製剤は、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）　，好まし
くは０．０１〜２％（ｗ／ｖ）のＡｒａ−Ｃ誘導体を配
合するが、前記一般式（Ｉ）において−Ｃｏ　（ＣＨ■
），ＣＨ，で表される側鎖は、例えば、ｎ＝１４のバル
ミチン酸、ｎ＝１６のステアリン酸、ｎ＝１８のアラキ
ジン酸、ｎ＝２０のべヘン酸等のアシル基が代表として
挙げられる。

本発明製剤は、リン脂質として全量の０．５〜３０％（
ｗ／ｖ）　、好ましくは２〜２０％（ｗ／ν）のリン脂
質を配合する。リン脂質としては、ホスファチジルセリ
ン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアξン、ホスファチジル
イノシトール、スフインゴミエリン、フォスファチジン
酸等で、これらの混合物や水素添加物を用いることがで
きる。そして、これらリン脂質は高純度に精製したもの
が好通である． 本発明製剤に使用する油戒分は、リン脂質１部に対し１
．５部以下配合できるが、最終製剤の粘度との関係より
、添加油威分の量は全量の７％（ｅ＋／ｖ）以下である
ことが好ましい。また、当然、油或分を含まなくてもよ
い。用いる油戒分としては、植物由来の油を高純度に精
製したものであり、例えば、大豆油、ゴマ油、コーン油
、サフラワー油、綿実油、ヤシ油等を用いることができ
る。

上記主戒分の他、生薬および粒子の安定化を図る目的で
ｐＨｔｉ！整剤を加えることができるが、その範囲はｐ
Ｈ５〜９、さらにはｐＨ６〜８に調整することが好まし
い。ｐＨ調整剤としては、医薬品として使用できる酸、
アルカリ、塩など全て使用できるが、例えば、塩酸、水
酸化ナトリウム、リン酸塩、トリス等が使用できる。

浸透圧を調整する等張化剤としては、グリセリン、ブド
ウ糖、マンニトール等、多価アルコールやＩＩ類など一
般に等張化剤として用いられているものは全て使用でき
る． リン脂質や上薬の酸化を防ぐ目的で抗酸化剤を添加する
ことができるが、抗酸化剤としては、医薬品として使用
できるものは全て使用できる．例えば、ビタミンＥなど
を使用することができる．脂ｉｓの強度を補強する、し
いては粒子の安定化を達威する目的で安定化剤を添加で
きるが、安定化剤としては、コレステロール、デオキシ
コール酸およびその塩、デヒドロコール酸およびその塩
等のコール酸類や、バルミチン酸、ステアリン酸等の有
機酸およびその塩などを添加できる。

本発明製剤は、以上の処方を一般の乳化方法により乳化
することによって得られるが、例えば、以下の製造手順
によって調製することができる。

（１）所定量のＡｒａ−Ｃ誘導体とリン脂質を乳鉢上に
とり、十分に混線、混和する．この時、必要であれば油
或分を徐々に添加し、Ａｒａ　　Ｃ誘導体、リン脂質お
よび油威分を均一分散系とする。

（２）一方、必要な等張化剤、安定化剤および抗酸化剤
などの添加物を溶かした水溶液を適当量加え、ホモミキ
サーを用いて粗乳化を行う。

（３）次いで、加圧噴射型ホモジナイザーを用いて乳化
する． （４）乳化後、ｐＨｔ［整剤を添加し、ｐＨを中性にし
た後、フィルターで異物を除去することによって目的の
製剤を得ることができる。

（作用と効果） 一般式（１）で表されるＡｒａ−Ｃ誘導体は、油戒分へ
の溶解性が低く、強度の加熱によって分解するため、エ
マルジョン化は不可能であると言われていたが、技術改
良によりＡｒａ−Ｃ誘導体を分解することなく、エマル
ジゴン製剤の調製が可能となった． ところが、従来のエマルジッン製剤（特開昭６４−１６
７２７）は、前述のように、■塩の存在下で粒子安定性
が悪く、毒性が発現すること、■安定性、毒性面で良好
な製剤は、プルロニックＦ一６８等の合威の乳化補助剤
を必要とし、さらには強い組織蓄積性を示すこと等の問
題点が明らかとなった。これは、生薬として用いるＡｒ
ａ−Ｃ誘導体が油威分にも水にも極めて溶けにくいため
である。そこで、リン脂質単独で乳化した製剤の開発を
目標として鋭意検討を進めた結果、粒子の安定性に最も
大きく寄与する因子はリン脂質量であり、次いで油戒分
の量である。さらには、その比率が重要で、目的の製剤
を得るためには、リン脂質１部に対し油戒分を１．５部
以下にする必要があることが明らかとなり、本発明を完
威するに至った（実験１；表１）。すなわち、リン脂質
１部に対し、油成分を１．５部以下にすることによって
、目的とする本発明製剤を得ることができる。

本発明によって、血中モデルと考えられる生理食塩水中
で極めて安定な脂質小球体からなる乳濁性医療用製剤を
調製することができ、急性毒性値の低減も達威できた（
実験２；表２．３）．また、これまでのエマルジョンや
リポソーム製剤とよばれる脂質分散系の製剤は、水溶性
製剤と比較して肝臓や＊ｌＩなどの細綱内皮系とよばれ
る組織に速やかに取り込まれ、これが脂質分散系製剤を
開発する上で大きな問題点のひとつであった。実際、従
来のエマルジョン製剤（特開昭６４−０１６７２７）で
は、肝臓や肺臓に多くの生薬が取り込まれるのを観察し
ている．ところが驚くべきことに、本発明製剤では、水
溶性製剤と同様な臓器分布を示し、肝臓や牌臓なとの細
綱内皮系への取り込みを回避できるようになった（実験
３；第１〜６図）。

かくして得られた医療用製剤は、極めて微細で、粒子安
定性、上薬安定性に優れ、毒性の小さい、さらには、組
織蓄積性の小さい極めて良好な乳濁性製剤である．すな
わち、本発明は、Ａｒａ−Ｃ誘導体を注射など非経口的
に、がっ、安全に投与することが可能な優れた乳濁性医
療用製剤である。

（実施例） 以下に本発明製剤の実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明は、これらに限定されるものではない
． 実施例ｌ 卵黄レシチン５０ｇにＮ４−ベヘノイル（１β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）シトシン（ＢＨ−ＡＣ）５ｇを加え
、乳鉢上で混練、混和する。この混線操作の段階で、徐
々に大豆油５０ＩＩｌ１を加え均一分散系とする。一方
、７５゛Ｃに加熱した注射用蒸留水９００ｔｅおよび日
本薬局方グリセリン２５ｇを加え、粗乳化を行った。

これを加圧噴射型ホモジナイザーを用い、１段目１００
ｋｇ／ｃｄ、合計圧５００ｋｇ／Ｃ１ｊの加圧下で２０
分間連続的に乳化した。

乳化後、適量のリン酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを７
．５に調製した。本製剤（以下、実施例１）は、均質化
された極めて微細な粒子径を有しており、その平均粒子
径は、０．５μｍ以下であり、１μｍ以上の粒子は認め
られなかった。

実施例２ 卵黄レシチン５０ｇにＮ４−ベヘノイル（１−β一Ｄ−
アラビノフラノシル）シトシン（ＢＨ−ＡＣ）５ｇを加
え、乳鉢上で混練、混和する。十分に混練し、均一分散
系とした後、７５゜Ｃに加熱した注射用蒸留水９５０Ｍ
ｉおよび日本薬局方グリセリン２５ｇを加え、粗乳化を
行った。

これを加圧噴射型ホモジナイザーを用い、ｌ段目１　０
　０　ｋｇ／ｄ、合計圧５　０　０　’ｐ／ｃｄの加圧
下で２０分間連続的に乳化した。

乳化後、適量のリン酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを７
．５に調製した。本製剤（以下、実施例２）は、均質化
された極めて微細な粒子径を有しており、その平均粒子
径は、０．５μｍ以下であり、Ｉａｍ以上の粒子は認め
られなかった。

実施例３ 卵黄レシチン５０ｇにＮ４−バル逅トイル（１一β−Ｄ
−アラビノフラノシル）シトシン（ＰＬ−ＡＣ）５ｇを
加え、乳鉢上で混練、混和する。

混練時に、徐々に大豆油３０ｍを加え十分に混練し、均
一分散系とする。その後、７５℃に加熱した注射用蒸留
水９２０ｍおよび日本薬局方グリセリン２５ｇを加え、
粗乳化を行った。

これを加圧噴射型ホモジナイザーを用い、１段目１００
ｋｇ／ｃｄ、合計圧５００ｋｇ／ｄの加圧下で２０分間
連続的に乳化した， 乳化後、適量のリン酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを７
．５に調製した．本製剤（以下、実施例３）は、均質化
された極めて微細な粒子径を有しており、その平均粒子
径は、０．５μｍ以下であり、１μｍ以上の粒子は認め
られなかった。

（実験例） 実験１ 生薬（ＢＨ−ＡＣ）の添加量を０．５％に固定し、リン
脂質（レシチン）および油威分（大豆油）の添加量を変
化させ、目的とする乳濁性製剤を常法により調製した。

調製した各製剤の物理化学的安定性の指標として、平均
粒子径１）、生理食塩水中安定性１を測定し、その粒子
安定性を評価した。

１）平均粒子径： サンプルを水または生理食塩水で１００倍に希釈し、Ｄ
ＬＳ−７００　（大塚電子製）にて測定。

２）生理食塩水中安定性： サンプルを生理食塩水で１０倍に希釈し、２４時間後、
その液状を観察する。

その結果を表１に示すが、リン脂質１部に対し油戒分を
２部以上含む場合は、生理食塩水中で粒子が大きくなり
、生理食塩水中での安定性も好ましくない（分離する）
。これに対し油戒分が１．５部以下の場合は、良好な安
定性を示すことが明らかとなった。

表１． 各処方製剤の粒子安定性評価 （比率）： リン脂質１部に対する油威分の比率 実験２ 従来エマルジョンｌ（表４に示す処方）、本発明製剤に
ついて、その安全性を比較検討する目的で、生理食塩水
中での平均粒子径の変化およびマウスを用いた急性毒性
試験を実施した。

その結果、表２、表３に示すように、水中での粒子径に
はさほど差は認められないが、生理食塩水中では、従来
エマルジョン１は粒子径の増大、凝集が観察され、最終
的には完全に分離する。これに対し、実施例１、実施例
２で調製された本発明製剤では、粒子径の増大も凝集も
全く認められない。さらには、急性毒性試験の結果、従
来エマルジョン１では投与直後に強い毒性が認められ、
全例死亡が観察されたが、実施例１、実施例２では投与
可能な最大投与量において、死亡例は全く観察されなか
った。

表２． 脂質小球体の平均粒子径 表３． 急性毒性試験（死亡率） 実験３ 従来エマルジゴン２（表４に示す処方）と実施例１、実
施例２について、ラットを用いて尾静脈投与内後の薬物
体内動態を検討した。

その結果、第１〜６図に示すように、従来エマルジゴン
２では肝臓や牌臓に多く蓄積し、血中から速やかに消失
するのに対し、実施例１、実施例２では肝臓、肺臓への
蓄積性はほとんど認められず、臓器への移行性は、水溶
液製剤と同様の挙動を示すことが明らかとなった。

表 ４ 以上、本発明製剤は、従来のエマルジョン製剤と比較し
て低毒性を達戒したのみでなく、組織蓄積性のない優れ
た製剤である。

【図面の簡単な説明】

第１図は水溶液製剤、 従来エマルジジン２、 施例１および実施例２について、牌臓中のＢＨ−ＡＣＩ
度を示すグラフ、第２図は同じく肝臓中のＢＨ−ＡＣ濃
度を示すグラフ、第３図は同じく肺中のＢＨ−ＡＣ濃度
を示すグラフ、第４図は同じく骨髄中のＢＨ−ＡＣ濃度
を示すグラフ、第５図は同じく腎臓中のＢＨ−ＡＣ濃度
を示すグラフ、第６図は同じく心臓中のＢＨ−ＡＣ濃度
を示すグラフである。 第１図 月字臓中ＢＨ−ＡＣ請冑Ｊモ（ 第２図 肝臓中ＢＨ−ＡＣ濃度 萌 ｌｉｌ！ｌ（ｌ′Ｌ） 算３図 肺中ＢＨ−ＡＣ濃度 第４図 骨魅中８｝−１−ＡＣＪ度 時 間（ｌ′Ｌ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ＝３〜２４） で表されるＡｒａ−Ｃ誘導体から選ばれた少なくとも一
   種類の化合物、リン脂質およびリン脂質１部に対し０〜
   １．５部の油成分からなる乳濁性医療用製剤。