CN103179962A - 丙二腈酰胺类似物在神经病理性疼痛中的用途 - Google Patents
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Abstract
本文提供的是用于治疗神经病理性疼痛及神经病理性疼痛综合征的化合物和药物组合物。
Description
技术领域
本文中所提供的技术涉及丙二腈酰胺类似物及其衍生物在治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征中的新用途。
背景技术
疼痛状况的治疗在医学上具有重要意义。目前在世界各地都需要额外的疼痛治疗。对疼痛状况特殊治疗的迫切要求也记载在大量的科学著作中,其中最近出现了镇痛药的应用。
疼痛被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验,或描述的这种损伤方面”。虽然疼痛总是主观的,它的原因或症状可以被分类。最相关的疼痛之一是神经病理性疼痛,其严重影响生活的整体质量,并且是慢性疼痛中最具破坏性的形式之一。
神经病理性疼痛是由于例如周围或中枢神经系统的损伤或功能障碍引起的。神经病理性疼痛的疾病包括,例如表现出痛觉过敏或异常性疼痛的症状的疾病,如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经痛、及术后持续或创伤后疼痛。
神经病理性疼痛可能是由于外周神经系统或中枢神经系统(脑和脊髓)的紊乱造成的。因此,神经病理性疼痛可以分为外周神经病理性疼痛、中央神经病理性疼痛,或混合(外周和中枢)神经病理性疼痛。
周围神经损伤或功能障碍会导致外周神经病理性疼痛。例子是单发性神经病变(如腕管综合症、神经根病),神经丛病(通常由神经压迫引起的,例如由神经瘤、肿瘤或椎间盘突出),及多神经病(通常是由各种代谢神经病引起)。正常情况下,疼痛的感觉是由无髓和薄髓鞘的神经纤维来实现的,分别是特定的C-纤维和A-三角洲纤维。在外围神经病变后,神经瘤会在末端发展。神经会变得异常敏感及发展出自发病理活性,异常的兴奋性及对化学、热及机械刺激的高灵敏度。该现象称为外周致敏。
中央神经病理性疼痛是在脊髓损伤、多发性硬化症和某些中风情况下发现的。在脊髓中,脊髓丘脑束(STT)构成了主要的上升的痛觉通路。作为在外围中发生的持续的自发性活动的结果,在脊髓背角的STT神经细胞发展处了增加的背景活性、扩大的接受域及对于传入冲动的增强的反应,包括通常的无害的触觉刺激。该现象被称为中枢致敏。中枢致敏作为一种重要的持续性神经病理性疼痛的重要机制被提出。非神经胶质细胞和免疫应答在中枢致敏中扮演了显著的作用。
神经病理性疼痛的典型症状是感觉迟钝(自发或诱发烧灼痛,常常带有叠加的抽痛部分),但疼痛也可能是深深的和隐隐作痛。其他的感觉,如感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛(由于无害的刺激的疼痛),及痛觉过敏(特别是不愉快的、夸张的疼痛反应)也可能发生。症状是持久的,通常在解决了原发性原因(如果存在)后仍然存在,因为中枢神经系统CNS已被致敏和改造。
周围神经损伤引发外周血免疫细胞和神经胶质细胞在几个不同解剖位置的反应:巨噬细胞和雪旺氏细胞有助于视神经切断神经纤维至神经病变的沃勒变性;在背根神经节(DRGS)的免疫应答是由巨噬细胞、淋巴细胞和卫星细胞来驱使的;脊髓小胶质细胞的活化在CNS对外周神经损伤的早期胶质细胞反应中占主导地位,随后是星形胶质细胞的活化和增殖。最近,免疫应答和CNS-侵润T淋巴细胞在中枢神经损伤中诱导神经病理性疼痛的发展和维持的特殊角色已经确定(Cao和DeLeo,2008;Costigan等,2009;Zenonos和Kim)。
偏头痛是一种常见的头部疼痛综合征,常常在基因方面来确定,其特征通常为偶然地但常常是慢性的,一般是搏动性疼痛,通常是单侧分布并且与畏光、畏声、嗅恐惧、恶心和/或呕吐相关。搏动性头痛的常见发生更早地被错误解释为来自于血管的疼痛;但是目前的研究指向偏头痛的神经起源。过去二十年对这个问题的一些意见是这可能是一种偏头痛中的中枢性疼痛机制(Afridi和Goadsby,2003;Goadsby,2002)。
目前治疗神经病理性疼痛的目的只是减轻症状,一般通过抑制神经元的活动。因此,治疗的选择,例如非甾体抗炎药NSAIDS、抗抑郁药、抗惊厥药、巴氯芬、神经调节方式或鸦片类药物,主要通过中枢神经元过度兴奋的非特异性降低而不是针对具体的病因来减轻症状。
因此,需要能够治疗神经病理性疼痛的有效的和改进的方法和化合物。
发明概述
在第一方面,本公开文本的实施例提供了用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物。
在另一个方面,本公开文本的实施例提供了适用于治疗神经病理性疼痛的包括本申请的化合物的药物组合物、单一单位剂量形式、和试剂盒。
在进一步的方面,本公开的实施例涉及治疗和预防神经病理性疼痛的方法,包括给予需要这种治疗或预防的病人以治疗或预防有效量的本申请的化合物。
进一步地,本公开的实施例涉及用于治疗神经病理性疼痛的丙二腈酰胺类似物,或其衍生物,药学上可接受的盐,溶剂化物,水合物,立体异构体,互变异构体的笼形物,或它们的前体药物。
附图简述
图1指出了在挫伤及口服灌胃HR325和空白对照后的50%缩足阈值(g)。
图2指出了在挫伤及口服灌胃HR325、FK778和空白对照后50%缩足阈值(g)。
图3指出了在后爪的足底表面施用了丙酮的反应持续时间(s)。
图4指出了在挫伤及口服灌胃HR325和空白对照后的50%缩足阈值(g)。
图5指出了在后爪的足底表面施用了丙酮的反应持续时间(s)。
图6指出了在坐骨神经挫伤及口服灌胃HR325后的50%缩足阈值(g)。
图7指出了在坐骨神经挫伤及口服灌胃HR325后在后爪的足底表面施用了丙酮的反应持续时间(s)。
图8指出了在坐骨神经部分结扎及口服灌胃HR325后的50%缩足阈值(g)。
图9指出了在坐骨神经部分结扎及口服灌胃HR325后的后爪的足底表面施用了丙酮的反应持续时间(s)。
发明详述
本文公开的是的丙二腈酰胺类似物在治疗神经病理性疼痛中的用途。
根据本申请,神经病理性疼痛是一种由中枢神经系统中的原发性病灶或功能障碍引起或导致的疼痛。
例如,神经病理性疼痛综合征包括带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的),根性撕脱伤,痛苦的创伤性单神经病变,痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病),中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成),手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征,开胸术后综合征,幻觉痛),和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)。
在本公开文本的优选实施例中,神经病理性疼痛具有典型症状,如感觉迟钝(自发或诱发的烧灼痛,常常带有叠加的抽痛部分),但疼痛也可能是深深的和隐隐作痛。其他的感觉,如感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛(由于无害的刺激的疼痛),及痛觉过敏(特别是不愉快的、夸张的疼痛反应)也可能发生。
根据本公开文本,的经病理性疼痛可分为“外周”(起源于外周神经系统)和“中央”(起源于大脑或脊髓)。
在优选的实施例中,中央神经病理性疼痛是一种具有选自下列原因的类型:
主要是丘脑的脑部病变;
梗塞,例如丘脑梗塞或脑干梗塞;
脑肿瘤或脓肿压迫丘脑或脑干;
多发性硬化症;
劈脑手术,例如在肌肉运动失调的情况下的丘脑切开术;
脊髓病变;
脊髓损伤;
脊髓手术,例如脊髓前外侧柱切断术;
缺血性病变;
脊髓前动脉综合征;
延髓外侧综合征;及
脊髓空洞症。
根据本公开文本的一个优选的实施例中,神经病理性疼痛是一个中央神经病理性疼痛综合征。在一些实施例中,中央神经病理性疼痛综合征是由脊髓损伤和/或脊髓挫伤引起的(见实施例1-3)。
根据本公开文本的一个进一步优选的实施例中,神经病理性疼痛是一种的由中枢性疼痛机制引起的头部疼痛综合征,如偏头痛或偏头疼痛。
在进一步优选的实施例中,神经病理性疼痛是一种外周神经病理性疼痛。在一些实施例中,外周神经病理性疼痛是由慢性压迫损伤或坐骨神经结扎引起的(参见实施例4和5)。
根据本公开文本,主要的外周神经病理性疼痛包括一种类型,是选自以下类型的神经病理性疼痛和/或具有选自以下的原因:
系统性疾病,例如糖尿病神经病变;
药物诱导的病变,例如因化疗引起的神经病变;
创伤后综合征和卡压综合征;
神经根和神经节病变;
HIV感染后的神经病变;
疱疹感染后的神经痛;
神经根撕裂;
颅神经病变;
颅神经痛,例如三叉神经痛;
神经性癌性疼痛;
幻觉痛;
周围神经、神经丛及神经根的压迫;
附肿瘤性周围神经病变及神经节病变;
癌症治疗的并发症,例如化疗,放射,和外科手术;
复杂区域疼痛综合征;
类型I病变(以前被称为交感神经反射性营养不良);及
类型II病变(大致相当于灼痛)。
在优选的实施例中,用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物是丙二腈酰胺类似物或药学上可接受的盐、溶剂化物,互变异构体或立体异构体。
用于治疗神经病理性疼痛综合征的化合物的特定的实施例包括但不限于下列结构的化合物(化学书I至IV):
I)HR325:
II)FK778
III)MNA279
IV)5-(3-丁炔基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异恶唑甲酰胺
在进一步优选的实施例中,化合物选自1(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-环丙基-2氧-丙腈、N-(4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺、5-(3-丁炔基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异恶唑甲酰胺和2-氰基-3-环丙基-3氧-(4-氰基苯基)丙酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在优选的实施例中,该化合物是1(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-环丙基-2氧-丙腈。
在另一个优选的实施例中,该化合物是N-(4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺。
在进一步优选的实施例中,该化合物具有带化学式II的结构或药学上可接受的盐。
本公开文本中的特定的化合物是在美国专利5,532,259、国际专利申请WO91/717748及Kuo等(Kuo等,1996)中描述的这样的衍生物,每一个都通过引用的方式包含在本文中。
在Kuo等(Kuo等,1996)中,根据其说明书中所述的化合物的制备的实施例,每一个都通过引用的方式包含在本文中。
此外,根据本公开文本中的化合物可以是市售购买的或者根据本文中的出版物、专利或专利公开文本中所描述的方法制备的。另外,可选的纯的组合物可以是不对称合成或使用公知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机合成化学技术来实现。本公开中使用的化合物可包括外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的化合物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和药物前体。
例如,FK778可以根据美国专利5,308,865中所描述的方法来制备(见实施例14)。FK778可包括一个构象异构体及立体异构体(参见Kobayashi等)。如本文所使用,当指定“FK778”时,应该理解为,这样的构象异构体和立体异构体也包括在本公开的范围之内。此外,FK778可以以其他的互变异构体形式,并且这样的互变异构体形式也包括在本公开的范围内。例如,FK778可以是其烯醇或酮的形式,如2-氰基-3-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酰胺,如Kobayashi等人所描述。对于根据本公开文本中的用途,FK778可以是溶剂化物,它是包括在本公开的范围内的。优选的溶剂化物包括水合物和乙醇合物。
根据本公开文本中使用的优选的化合物是分子量低于约1,000g/mol的有机小分子,而不是蛋白质、多肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
在优选的实施例中,本公开的用于治疗神经病理性疼痛的化合物是在神经系统损害后向病人给药。优选地,HR325或FK778是在神经系统损害后向病人给药。
令人惊讶的是,发明人发现,向神经病理性疼痛的哺乳动物早期给服本公开的化合物,特别是HR325或FK778,可将疼痛最小化并且在不进一步给服该化合物时镇痛效果可以维持几周至几月(参见图1)。
进一步地,发明人发现,给服本公开的化合物,特别是HR325或FK-778,如果疼痛已经存在(慢性疼痛)也可以减少神经病理性疼痛。这些结果在图2和图4中所示。
根据本公开的神经性的慢性疼痛可能是一种持续很长一段时间的疼痛,例如至少为1个月以上。它可以是由长期生病导致的结果或受损伤的挥之不去的结果。在Bogduk,N;Merskey,H(1994),慢性疼痛的分类:慢性疼痛综合征的描述及疼痛术语的定义(第二版)西雅图:IASP出版社,第212页中能发现对于神经性的慢性疼痛的恰当定义,通过引用的方式包含在本文中。
在进一步优选的实施例,本公开中的化合物是在治疗神经病理性疼痛中的唯一的物理活性化合物而没有第二种活性试剂。
在另外的优选实施例中,本公开涉及用于预防和/或治疗神经病理性疼痛的药物组合物,它包括治疗有效量的本公开的化合物混合药学上可接受的载体或赋形剂。
在优选的实施例中,本公开的药物组合物包含了一种本公开的化合物而没有第二种活性成分。在一个优选的实施例中,拉氟莫司是用作唯一的治疗神经病理性疼痛或神经病理性疼痛综合征的活性剂。在一个优选的实施例中,拉氟莫司是用于治疗神经病理性疼痛没有作为第二活性剂的免疫调节化合物。
在优选的实施例中,药物组合物是用于预防和/或治疗神经病理性疼痛,因此该组合物包含治疗有效量的拉氟莫司或其生理功能衍生物混合药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施例中,药物组合物包括选自以下的丙二腈酰胺类似物:(1(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-环丙基-2氧-丙腈)、N-(4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺、和2-氰基-3-环丙基-3氧-(4-氰基苯基)丙酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
如本文所用及除非另有指明,术语“药学上可接受的盐“包括本术语所提及的化合物的无毒的酸和碱加成盐。可接受的无毒的酸加成盐包括那些来自于本领域已知的有机和无机酸或碱的,其中包括,例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸、庚酸及类似物。本质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱来形成盐。可以用来制备药学上可接受的这样的酸性化合物的碱加成盐的碱是那些形成无毒的碱加成盐的碱,例如含药理学上可接受的阳离子的盐,例如但不限于,碱金属或碱土金属盐及特别是钙、镁、钠或钾。适当的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸,和普鲁卡因。
如本文所用及除非另外指明,术语“溶剂化物”是指本公开的化合物或其盐,进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量和非化学计量的溶剂。当溶剂是水时,溶剂化物是水合物。
如本文所用,除非另有指明,否则,术语“前药”是指能水解、氧化或能在提供化合物的生物条件下(在体外或体内)的其他反应的化合物的衍生物。前药的例子包括,但不限于,根据本公开的化合物的衍生物,包括生物水解的基团,如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯,可生物水解的氨基甲酸盐、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、及可生物水解的磷酸类似物。前药的其它例子包括本公开免疫调节化合物的衍生物,包括-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2基团。前药通常可以使用公知的方法来制备,如在Burger的药物化学和药物发现,172-178,949-982(Manfred E.Wolff版,第五版,1995)及在前药设计(H.Bundgaard版,爱思唯尔,纽约,1985)中所描述的方法。如本文中所用及除非另有指明,术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸盐”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸”分别指的酰胺、酯、氨基甲酸盐、碳酸酯、酰脲、或磷酸盐,化合物为或者:1)不干扰化合物的生物活性,但可以在体内赋予化合物有益的性能,如吸收、作用持续时间、或起始作用;或2)没有生物活性但在体内被转化为具有生物活性的化合物。可生物水解的酯的例子包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧甲基、新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基酯)、内酯酯(例如呋喃酮基和硫代苯并呋喃酮的酯)、低级的烷酰氧基烷基酯(如甲氧基羰基氧甲基、乙氧羰氧乙基和异丙氧基的酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯、和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实施例包括但不限于低级烷基酰胺、[α]-氨基酰胺、烷氧基酰基酰胺、和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸盐的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环基和杂芳胺、和聚醚胺。
如本文所用,除非另有规定,术语“立体异构体”包括了所有对映体/立体异构纯的和对映体/立体异构富集的本公开的化合物。
如本文所用,及除非另有指明,术语“立体异构纯的”或“对映体纯的”指的是包括一种立体异构体的化合物并且是基本上不含反立体异构体或对映体。例如,一个化合物是立体异构的或对映体的纯的,当化合物中包含80%、90%、或95%或更多的一种立体异构体和20%、10%、或5%或更少的反立体异构体,在某些情况下,本公开的化合物被认为是光学活性或立体异构/对映体纯的,{即:几乎是R-形式或几乎是S-形式),当相对于手性中心时化合物为约80%ee(对映体过量)或更多,优选相对于一个特定的手性中心时等于或多于90%的ee值,及更优选相对于一个特定的手性中心为95%ee值。
如本文所用及除非另有指明,术语“立体异构富集的“或”对映体富集的“包括外消旋混合物以及其他本公开的化合物的立体异构体的混合物{例如,R/S=30/70,35/65,40/60,45/55,55/45,60/40,65/35和70/30)。本公开的各种抑制剂化合物含有一个或多个手性中心,及作为对映体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本公开包括这样的化合物的立体异构纯的形式的使用,以及这些形式的混合物的使用。例如,包括相等或不等量的本发明的一个特定的抑制剂化合物的对映体的混合物可以使用在本公开的方法和组合物中。这些异构体可采用不对称合成或者使用标准的技术如手性柱或手性拆分剂来解决。参见例如,Jacques,J等,对映体、外消旋体和解决(Wiley-Interscience,纽约,1981年);Wilen,S.H等,四面体33:2725(1977);Eliel,E.L.,碳化合物的立体化学(McGraw-Hill,纽约,1962年);及Wilen,S.H.,溶解试剂和光学分辨率表格p.268(E.L.Eliel版本,巴黎圣母院大学出版社,印地安纳州,1972)。
如本文所用,及除非另有指明,术语“互变异构体”是指本公开的容易通过互变异构来互变的化合物的异构体。该反应通常导致一个氢原子或质子的迁移,伴随着单键及相邻双键的转换。常见的互变异构的对是酮-烯醇、乙烯酮-乙炔醇、酰胺-酰亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-杂环中的酰亚胺酸互变异构、烯胺-亚胺、烯胺-烯胺、及通过一个中间的开链形式在溶液中互相转换的还原糖的异头物。
例如,在一个优选的实施例中,具有化学式(Ⅱ)(FK778)的化合物可以是其烯醇(FK778)或酮的形式,即2-氰基-3-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酰胺及这样的互变异构体形式也可包含在本公开的范围之内。
应该指出的是,如果在所描述的结构给定名称的结构之间有差异,以所描述的结构为重。此外,如果没有注明一种结构或一种结构的部分的立体化学,例如粗体或虚线,这种结构或这种结构的部分应被解释为包括其所有立体异构体。
在本文中使用的术语“生理功能衍生物”是指它们本身没有药物活性的但在体内能被转化为它们的药物活性形式的化合物,也就是给药的化合物。生理功能衍生物的例子是前药,例如在本申请中下面描述的那些。
本文所用的术语“衍生物”是指是衍生自一个相似的化合物的或可以想像由另一种化合物产生的化合物,如果一个原子以其他原子或原子团来取代。本文所用的术语“衍生物”是指至少在理论上可以由前体化合物形成的化合物(参见生物化学与分子生物学的牛津字典,牛津大学出版社,ISBN0-19850673-2)。在本发明的优选的实施例中,术语“衍生物”是用于来自于拉氟莫司的衍生物。
本发明还涉及化学式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV或化学式V的化合物的使用,及其药学上可耐受的盐或用于产生预防和治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物的生理功能衍生物。
根据本发明的方法和用途包括预防、治疗和/或管理神经病理性疼痛和相关的综合征的方法,但并不限于带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的),根性撕脱伤,痛苦的创伤性单神经病变,痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病),中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成),手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征,开胸术后综合征,幻觉痛),和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)。
与神经病理性疼痛有关的症状、状况和/或症状包括,但不限于,感觉迟钝(自发或诱发烧灼痛,常常带有叠加的抽痛部分),但疼痛也可能是深深的和隐隐作痛。其他的感觉,如感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛(由于无害的刺激的疼痛),及痛觉过敏(特别是不愉快的、夸张的疼痛反应)也可能发生。
给服据本发明所采用的特定活性剂的化合物的特定途径的适应性取决于活性剂本身(例如,它是否可以口服而在进入血流之前不分解)及所治疗的疾病。本发明的一种化合物的给药途径的一个优选的实施例是口服给药。进一步的给药途径对于本技术领域的普通技术人员来说是已知的。
至少一种化合物的治疗有效量的用量是不同的并且还取决于待治疗的每个病人的年龄和状况。在一个本发明的实施例中,针对本文中描述的状况和障碍,化合物的推荐的每日剂量范围为大约每日1mg-10g/人,优选为5mg-5g/人和更优选的为10mg-2g/人的活性成分,通常用来治疗这种疾病,并且通常给药的平均的单次量是大约0.5mg-1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1g、2g和3g。在人类中用于治疗这种疾病(神经病理性疼痛或神经病理性疼痛综合征)的每日给药剂量是大约0.1-50mg/kg的范围。
然而,服用至少一种化合物来预防这种疾病(神经病理性疼痛或神经病理性疼痛综合征)的时间是取决于待预防的种类、性质和状况的严重程度来变化的,人类可能通常短期或长期地服用该化合物,即1周至1年。
药物组合物可用于制备单独的、单一单元剂量剂型。本公开的化合物可以以药物组合物的形式使用,例如,固体、半固体或液体的形式,其中包含一种或多种本文中公开的作为活性试剂的化合物结合药学上可接受的载体或赋形剂,适用于口服,肠胃外的,例如静脉内、肌内、鞘内、皮下,肠内、直肠内或鼻内给药。活性试剂可被复合,例如,结合通常无毒的、药学上可接受的载体用作片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液(例如盐水)、乳液、悬浮液(例如橄榄油)、软膏和任何其他适合使用的形式。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、玉米淀粉、角素、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素和其他适合使用在制造制剂中的载体,在固体中,半固体或液体形式,并且除了辅助剂、稳定剂,增稠剂和着色剂及香精也可使用。活性目标化合物以足够预防和/或治疗该疾病的有效剂量包含在该药物组合物中。
本文公开的单一的单位剂量形式是适用于口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔、或直肠给药)、肠胃外(例如皮下、静脉内、注射法、肌内、或动脉),局部(例如眼滴或其他眼用制剂)、经皮或经皮给药。剂型的实施例包括但不限于:片剂;囊片;胶囊剂,例如软弹性明胶胶囊;扁囊剂;锭剂;菱形剂;分散剂;栓剂;粉末;气溶胶(例如鼻喷雾剂或吸入器);凝胶;适合于给患者口服或粘膜给药的合适的液体剂型,包括悬浮液(例如水性或非水性液体中的悬浮液,水包油型乳剂,或油包水型液体乳剂),溶液,和酏剂;适合于肠胃外给药的病人的液体剂型;眼药水或其他适合于局部给药的眼用制剂;及可重组以提供适合于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌的固体(例如,结晶的或无定形固体)。
本文公开的组合物、剂型和制剂类型通常依赖于其使用会典型地不同。例如,用于急性治病的制剂形式通常包含比相同疾病的慢性治疗的剂型的含量更大的一种或多种活性制剂。同样的,肠胃外的剂量形式会含有较少量的一个或多个活性剂,与治疗相同疾病的口服制剂相比。本文中公开包含的特定的剂型的这些和其它的方式相互是不同的并且对于本领域的技术人员是显而易见的。参见雷明顿的医药科学,第18版,麦克出版社,宾夕法尼亚州伊斯顿(1990)。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对于药学领域技术人员是公知的,非限制性的合适的赋形剂的实施例已经在本文中提供。一个特定的赋形剂是否适合于掺入药物组合物或剂型中取决于各种因素,现有技术众所周知的是包括但不限于,以何种方式将剂型对患者给药。例如,口服剂型,如片剂可以含有不适合用于在肠胃外剂型中的赋形剂。一个特定的赋形剂的适用性也可能依赖于剂型中的特定的活性剂。例如,一些活性剂的分解可能会被一些赋形剂所加速如乳糖,或当其置于水时。包括伯或仲胺的活性剂特别容易受到这种加速分解。因此,本公开内容包括药物组合物和剂型,含有少量的,如果有的话,乳糖或其它单-或二糖。如本文所用,术语“无乳糖的”是指存在乳糖的量,如果有的话,是不足以大幅增加的活性成分的降解率。
本发明的不含乳糖的组合物包括本领域中是众所周知的赋形剂,并列出,例如,在美国药典(USP)25-NF20(2002年)中。在一般情况下,不含乳糖的组合物包括活性成分、粘合剂/填料、和药学相容的和药学上可接受的量的润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉、和硬脂酸镁。
本发明还进一步包括含活性成分的无水药物组合物和剂型,因为水可以促进一些化合物的降解。例如,在药物领域中加入水(例如5%)作为一种模拟长期存储的手段是被广泛接受,以确定如货架寿命或制剂随时间的稳定性等的特性。参见:例如,Jens T.Carstensen,药物稳定性:原理与实践,第二版,Marcel Dekker,纽约,1995,第379-80页。实际上,水和热会加速某些化合物的分解。因此,制剂的水效应是具有重要的意义的,因为通常在制造、处理、包装、贮存、装运及制剂的使用期间会遭遇到水分和/或湿度。
本发明的无水药物组合物和剂型可以通过使用含有原料的无水的或低水分及在低水分或低湿度条件下来制备。包括乳糖和至少一种活性成分的药物组合物和剂型包含伯胺或仲胺,优选是无水的,如果可以预见到在制造、包装、和/或储存过程中与水分和/或湿度的实质性接触。可以制备和贮存无水药物组合物,使得其无水性质被保持。因此,无水的组合物优选使用已知的可防止暴露于水的材料包装,以便它们可以包括在合适的处方试剂盒中。合适的包装实施例包括但不限于,密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如瓶)、泡罩包装、和带材包。
本发明还进一步包括药物组合物和剂型,包括一种或多种减少活性成分分解的速率的化合物。这样的化合物,本文中称为“稳定剂”,包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。
同赋形剂的量和类型相似,剂型中的活性剂的量和特定类型可能会根据不同的因素而有所不同,例如,但不限于,向病人给药的途径。然而,本发明的典型的剂型包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形物、或它们的前药,其量为约0.10至约150mg。典型的剂型包括本发明公开的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、笼形物、或前药,其量为约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg。在一个特定的实施例中,优选的剂型包含含量为约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1,3-二酮。在一个特定的实施例中,优选的剂型包含含量为约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
本发明的药物组合物的口服制剂是适合于口服给药的,作为离散的剂型形式存在,例如但不限于片剂(例如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊剂、和液体(例如调味糖浆)。这样的剂型含有预定量的活性成分,并可以通过本领域技术人员周知的制药方法来制备。一般参见雷明顿的药物科学,第18版,Mack出版,伊斯顿PA(1990)。
本发明的典型的口服制剂形式是根据常规的药物混合物技术通过结合活性成分与至少一种赋形剂紧密结合而制备的。赋形剂可采用各种各样的形式,这依赖于所需要服用的剂型的制备。例如,适合使用在口腔液体或喷雾的剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、和着色剂。适合使用在固体口服剂型{例如粉剂、片剂、胶囊剂、和胶囊)中的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂。
由于它们易于给药,片剂和胶囊代表了最有利的口服制剂单位形式,在这种情况下,采用固体赋形剂。如果需要,片剂可以通过标准的水性或非水性技术包裹涂覆。通过任何的药学方法都可以制备这样的剂型。在一般情况下,药物组合物和剂型是通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者,然后如果必要再将产物定形为所需形式来制备的。
例如,片剂可以通过压紧或模压来制备。压紧的片剂可以通过在一个合适的机器中以自由流动的形式压紧活性成分来制备,如粉末或颗粒,可选地与赋形剂混合。模压的片剂可通过在一个合适的机器中将一种惰性液体稀释剂与润湿的粉末状化合物的混合物进行模压来制备。
用于本发明的口服剂型的赋形剂的实施例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、和润滑剂。适合在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他的淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜尔豆胶、纤维素和它的衍生物{例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素{例如,编号2208、2906、2910)、微晶纤维素,以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于,作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105销售的物质(可向FMC公司、美国粘胶公司、微晶纤维素销售、马库斯胡克,PA购买),以及它们的混合物。一个特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物,作为AVICEL RC-581出售。适用于无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103(TM)和淀粉1500LM。在本文中公开的药物组合物和剂型中使用适合的填料的实施例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、以及它们的混合物。在本发明的药物组合物中的粘合剂或填料通常占约50至约99%的重量百分比的药物组合物或剂型。
当暴露于含水环境时,在本发明的组合物中使用崩解剂来提供片剂的崩解。含有太多的崩解剂的片剂会在存储中崩解,而那些包含太少崩解剂的片剂可能无法在所需的速率或在所需的条件下崩解。因此,既不太多也不太少以至于不利地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂应该使用于形成本发明的固体口服剂型。所用的崩解剂的量根据制剂的类型而变化,并且对于本技术领域的普通技术人员来说是易于辨别的。典型的药物组合物包括从约0.5至约15%重量百分比的崩解剂,优选从约1至约5%重量百分比的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶、以及它们的混合物。
在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、硬脂酸月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、和它们的混合物。其它的润滑剂包括,例如,一个硅酸盐硅胶(AEROSIL200,由巴尔的摩的W.R.格雷斯有限公司生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由皮亚诺的德固赛公司销售,德克萨斯州)、CAB-O-SIL(由波士顿的卡博特公司销售的一个热解二氧化硅产品,马萨诸塞州),以及它们的混合物。如果使用,润滑油通常使用的量是小于约1%重量百分比的药物组合物或剂型至它们被结合到其中。
本发明的一种优选的固体口服剂型包括本发明的化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅、和明胶。
本发明的活性成分可以通过控制释放方式或那些对于本技术领域的普通技术人员众所周知的输送装置给药。实施例包括但不限于,那些在美国专利号:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、和5,733,566中描述,其中每一个都以引用的方式并入本文中。可利用这样的剂型来提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放,例如,羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球、或它们的组合以在不同的比例下提供所需的释放曲线。包括本文中所描述的在内的本技术领域的普通技术人员周知的适当的控制释放的制剂很容易被选择来与本发明的活性成分一起使用。因此,本发明包括适合于口服给药的单一单位剂量形式,例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊、囊片。
所有的控释药剂都具有提高药物治疗效果的共同目标,通过它们的未受控部分来实现。在理想的情况下,在药物治疗中最佳设计的控释制剂的使用的特征是,通过采用最小量的药品在最少量的时间内来治疗或控制状况。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用量频率、并增加患者的依从性。此外,控释制剂可用于影响开始作用的时间或其他性质,如血药浓度,并因此影响副作用(例如,不良)的发生的。
大多数的控释制剂被设计来初始释放一定量的药物(活性成分),以迅速产生所需的治疗效果,并逐渐且持续地释放其他量的药物以在一段较长的时间内保持这个治疗或预防效果的水平。为了维持药物在体内的这一恒定水平,该药物必须以一定的速率从剂型中释放出来并代替药物从体内的代谢和排泄出的量。控制释放的活性成分可以通过各种条件激活,包括但并不限于,pH值、温度、酶、水、或其他的生理条件或化合物。
肠胃外剂型可以通过各种途径向患者给药,包括但不限于皮下、静脉内(包括注射法)、肌内、和动脉内。因为它们的服药通常绕过病人的天然防御污染物,肠胃外的剂型优选的是无菌注射剂型或在给患者服用前能够消毒。肠胃外的剂型的例子包括但不限于,易于注射的溶液、易于溶解的或悬浮在药学可接受的赋形剂中用于注射的干燥的药品、易于注射的悬浮液,和乳剂。可用于提供本文所公开的肠胃外剂型的合适的赋形剂对于本领域的技术人员来说是公知的。例子包括但不限于:注射用水USP;水溶液赋形剂,例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、及乳酸林格氏注射液,水溶性赋形剂例如但并不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇;和非水载体,例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苄基苯甲酸乙酯。
本文中所公开的增加一个或多个活性成分的溶解度的化合物也可包含在本发明的非肠道剂型中。例如,环糊精及其衍生物可用于增加本发明的化合物及其衍生物的溶解度。参见,例如,美国专利号5,134,127,以引用的方式包含在本文中。
本发明的局部和粘膜的剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳液、悬浮液、滴眼剂或其他眼用制剂,或本领域技术人员已知的其他形式。参见,例如雷明顿的药物科学,第16版和第18版,麦克出版社,宾夕法尼亚州伊斯顿(1980年及1990年);以及药物剂型导论,第4版,LEA&FEBIGER,费城(1985年)。适用于治疗口腔内的粘膜组织的剂型可以配制成漱口水或口服凝胶。
可用于提供本发明所包含的局部和粘膜的剂型的合适的赋形剂{例如载体和稀释剂)和其他材料对于药学领域的技术人员来说是公知的,并依赖于药物组合物或剂型将被应用的特定的组织。考虑到该事实,典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、以及它们的混合物,以形成无毒的和药学上可接受的溶液、乳液或凝胶。如果需要的话,也可以添加保湿剂或湿润剂至药物组合物和剂型中。所有这样的附加成分的例子在本领域中是公知的。参见,例如,雷明顿的药物科学,第16版和第18版,麦克出版,宾夕法尼亚州伊斯顿(1980年及1990年)。
也可以调整药物组合物或剂型的pH值来改善一种或多种活性成分的传送。同样地,可以调整溶剂载体的极性、其离子强度、或张力来改善传送。化合物例如硬脂酸盐可以用来加入至药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以便于提高传送。在这方面,硬脂酸盐可以作为制剂的脂质载体,作为乳化剂或表面活性剂,以及作为传送增强或渗透增强剂。可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调整所得到的组合物的性质。
通常情况下,本发明的活性成分优选不在同一时间或通过相同的给药途径给病人服用。因此,当医生使用时,包含本发明的试剂盒能简化向病人给服合适的量的活性成分。
本发明的一个典型的试剂盒包括本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药、或其笼形物的剂型。本发明包含的试剂盒可进一步包括其他的活性剂。其他的活性剂的例子包括但不限于本文公开的那些(参见,例如第4.2节)。本发明的试剂盒可以进一步包括用于给服活性成分的设备。这样的设备的例子包括但不限于注射器、滴灌袋、贴片和吸入器。在一个优选的实施例中,本发明的试剂盒中包含拉氟莫司且没有其他的免疫调节化合物。
本发明的试剂盒可以进一步包括用于移植的细胞或血液,以及可用于一个或多个活性成分给药的药学上可接受的载体。例如,如果提供的活性成分是以必须重新配制为用于肠胃外给药的固体形式的,该试剂盒应包括一个合适的载体的密封容器,活性成分可以在其中溶解以形成适合于肠胃外给药的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于:注射用水USP;水溶液载体,例如但不限于氯化钠注射液,林格氏注射液,葡萄糖注射液,葡萄糖和氯化钠注射液,及乳酸林格氏注射液;水-溶性的载体,例如但并不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性的载体,例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
根据本发明的用于治神经病理性疼痛的化合物的优选实施例是:
A)HR325(拉氟莫司)(1(3-甲基-4-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-2-环丙基-2氧代-丙腈)
B)FK778(N-(4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基庚-2-烯-6–羧酸酰胺)
C)MNA279(2-氰基-3-环丙基-3-氧代-(4-氰基苯基)丙酰胺)
D)5-(3-丁炔基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异恶唑甲酰胺
提供下面的实施例和方法仅用于说明的目的,而不是以任何方式旨在限制本发明的范围。
方法和实施例
已经进行了一系列的非临床药理学和毒理学研究以支持本发明的化合物在人类受试者的临床评价。这些研究按照国际公认的准则进行了研究设计,并符合优良实验室规范(GLP)的要求,除非另有说明。
实施例1
HR325(拉氟莫司)治疗能抑制大鼠在严重脊髓挫伤后的机械性痛觉超敏的发展。
手术方法
13周龄雌性Lewis大鼠(查尔斯河,苏尔茨费尔德,德国)被放置在一个12:12小时黑暗/光照的条件下,并允许任意进食水和食物。在习惯一个星期后,用异氟烷和空气(诱导:5%异氟烷,维持:2.2%异氟烷)对动物进行全身麻醉。在没有破裂硬脑膜时进行一个TH10椎板切除术并且诱导严重的挫裂伤SCI(25NYU/MASCIS II撞击仪){格鲁纳,1992年#3}。然后缝合肌肉和皮肤,皮下(皮下)注射5毫升林格氏乳酸。膀胱被手动清空,每日2次,直到返回自发排尿(通常在1周)。病变严重程度通过撞击速度和撞击杆的挫伤深度来确定。撞击速度误差>5%的动物被排除在进一步的分析之外。在受伤后,每个大鼠被随机分入治疗组。使用下列分组:
第1组:SCI+赋形剂(1.5%CMC于无菌水中)填喂7天,从DPO1至DPO7
第2组:SCI+HR325(10mg/kg/天)在赋形剂中填喂7天,从DPO1至DPO7
第3组:SCI+HR325(20mg/kg/天)在赋形剂中填喂7天,从DPO1至DPO7
第4组:SCI+HR325(30mg/kg/天)在赋形剂中填喂7天,从DPO1至DPO7
评估机械灵敏度:
以在不受限制的情况下选择爪撤回所需要的直接压力刺激来测量机械灵敏度响应。所有测试都在上午07:30至10:30之间进行并且完成该行为测试的人对于实验组是不知情的。在测试前至少20分钟给动物来习惯测试设备。对每只动物进行一系列的冯弗雷长丝刺激,范围从0.4到15克(记录力:3.61,3.84,4.08,4.31,4.56,4.74,4.93和5.18),利用Chaplan的上下范式(Chaplan等,1994)。将选泽的冯弗雷长丝按压到后爪的跖面至30℃弯曲角度持续3秒。爪撤回反应被认为是积极的响应。爪撤回所需力的50%阈值是采用每只大鼠的两个后爪来计算,并且两个后爪的平均值用来代表该动物的机械灵敏度。
结果:
机械灵敏度
采用冯弗雷长丝通过上下法来测定机械灵敏度(以爪撤回力的50%的阈值来表示)。在手术前对所有大鼠进行基线测试并在手术后第28天再次进行测试,因为这是所有大鼠能够以后爪在足底位置坐的第一个时间点。在基线处,所有的动物能达到15克力的最大的50%阈值,而两组之间的结果无差异。正如预期的那样,赋形剂治疗和HR-325治疗的动物在DPO28都表现出机械过敏。然而,在DPO28所有的HR-325治疗剂量组中HR-325的治疗的机械过敏结果是显著降低的(单因素方差分析,F3,53=19,93P<0.001,见图1)。在治疗组和赋形剂对照组之间的统计的显著差异一直持续到试验结束的DPO63(单因素方差分析,F3,53=35,34P<0.001,见图1)。因此,所有测试的HR-325的剂量(即10,20和30mg/kg/天)都能够抑制实验性脊髓损伤后的机械性痛觉超敏的发展(见图1)。
实施例2
HR325和FK778的治疗都可以扭转大鼠脊髓严重挫伤引起的中央神经病理性疼痛。
手术方法
手术方法参见实施例1。
在受伤后,每个大鼠被随机分入治疗组。使用下列分组:
第1组:SCI+赋形剂(1.5%CMC于无菌水中)填喂7天,从DPO28至DPO35
第2组:SCI+HR325(10mg/kg/天)在赋形剂中填喂7天,从DPO28至DPO35
第3组:SCI+FK778(10mg/kg/天)在赋形剂中填喂7天,从DPO28至DPO35
评估机械灵敏度:
机械灵敏度的评估参见实施例1。
丙酮测试:
采用稍微修改的德拉卡列和他的同事的方法(德拉卡列等,2002)来测定冷的化学刺激的反应性。大鼠放置在顶部为电网格的丙烯酸笼中,它允许爪子进入,并且在后爪的跖面使用丙酮。为了做到这一点,采用2.5ml的注射器从网格下向大鼠的后腿的跖面上喷洒100μl丙酮。记录暴露于丙酮后的60s时间内腿从地面撤回的时间。每个动物的两条后腿都进行测试,在每次测试之间间隔5-10分钟。两个脚之间的平均反应时间被用于进一步分析。最小值1S被定义为传送了一个快速或敏锐的反应,而如果根本没有反应则是0。该丙酮测试也被描述为冷、化学及可能的机械刺激。
结果:
机械灵敏度
采用冯弗雷长丝通过上下法来测定机械灵敏度(以爪撤回力的50%的阈值来表示)。在手术前对所有大鼠进行基线测试并在手术后第28天再次进行测试,因为这是所有大鼠能够以后爪在足底位置坐的第一个时间点。在基线处,所有的动物能达到15克力的最大的50%阈值,而两组之间的结果无差异。正如预期的那样,所有动物在DPO28都表现出严重的机械过敏,撤回阈值从受伤前的15克分别下降至对照控制组的2.7克、HR-325治疗动物的3.0克及FK-778治疗动物组的3.1克。然后,从DPO28至DPO35,我们开始利用HR-325、FK-778或赋形剂进行口服治疗,从而极大地影响了机械过敏性。在DOP35,与赋形剂对照动物相比,HR-325与FK-778治疗动物中的撤回阈值是显著较高的(单因素方差分析,F2,35=12,6P<0.001,见图2)。在治疗组和赋形剂对照组之间的统计的显著差异一直持续到试验结束DPO77(单因素方差分析,F2,35=24,2P<0.001,见图2)。因此,HR-325和FK-778都能够扭转实验性脊髓损伤后的机械性痛觉超敏。
丙酮测试:
丙酮测试用来测定冷的化学刺激的反应性。所得到的结果清楚地表明,在受伤前当将丙酮用于后爪的跖面上时,丙酮不会完全不会引起任何反应。然而,在DPO28所有的动物都清楚地表现出了对于暴露于丙酮的反应。接下来的7天至DPO35时,HR-325、FK-778或赋形剂的治疗开始。在DPO35在治疗组之间的治疗的第一显著的差异的结果变得明显。与赋形剂对照相比,FK-778治疗的动物对于暴露于丙酮中具有显著较短的响应(单因素方差分析,F2,34=5,6P<0.01,见图3)。三周后在DPO56时,这两组之间仍然具有一个显著的差异(单因素方差分析,F2,34=21,0P<0.001,见图3),邦费罗尼事后检验表明,FK-778和HR-325治疗的动物比赋形剂对照对暴露于丙酮具有显著短的回应。这差异保持不变一直持续到试验结束DPO70(单因素方差分析,F2,34=32,3P<0.01,见图3)。因此,HR-325和FK-778都能够扭转实验性脊髓损伤后的冷痛觉异常。
实施例3
HR325的治疗能扭转大鼠脊髓挫伤后三个月的慢性中央神经病理性疼痛。
手术方法
手术方法参见实施例1。
在受伤后,每个大鼠被随机分入治疗组。使用下列分组:
第1组:SCI+赋形剂(1.5%CMC于无菌水中)填喂7天,从DPO84至DPO91
第2组:SCI+HR325(10mg/kg/天)在赋形剂中填喂7天,从DPO84至DPO91
评估机械灵敏度:
机械灵敏度的评估参见实施例1。
丙酮测试:
机械灵敏度的评估参见实施例2。
结果:
机械灵敏度
采用冯弗雷长丝通过上下法来测定机械灵敏度(以爪撤回力的50%的阈值来表示)。在手术前对所有大鼠进行基线测试并在手术后第28天再次进行测试,因为这是所有大鼠能够以后爪在足底位置坐的第一个时间点。在基线处,所有的动物能达到15克力的最大的50%阈值,而两组之间的结果无差异。正如预期的那样,所有动物在DPO28都表现出严重的机械超敏,撤回阈值从受伤前的15克分别下降至对照控制组的3.2克、HR-325治疗动物的2.7克。然后,在接下来的两个月至DPO84时,50%阈值力保持稳定,以HR-325或赋形剂开始口服治疗。7天的治疗结果,50%阈值力增加,在DPO91时HR-325治疗动物的撤回阈值与赋形剂对照相比是显著高的(学生T-检验;t=5,33p<0.001,见图4)。在两组之间的可比较的差异在试验结束DPO105时都可以注意到(学生T-检验;t=7,68p<0.001,见图4)。因此,HR-325都能够扭转脊髓创伤引起甚至在持续3个月后引起的慢性机械性痛觉超敏。
丙酮测试:
丙酮测试用来测定冷的化学刺激的反应性。所得到的结果清楚地表明,在受伤前当将丙酮用于后爪的跖面上时,丙酮不会完全不会引起任何反应。然而,在DPO35时所有的动物都清楚地表现出了对于暴露于丙酮的反应。接下来的2个月至DPO84时,对于暴露于丙酮的反应保持不变。然而,在DOP84时,开始进行7天的HR-325或赋形剂来口服治疗。在DPO91时在两组之间的治疗的第一显著的差异的结果变得明显(学生T-检验;t=4,70p<0.001,见图5)。在两组之间的可比较的差异在试验结束DPO105时都可以注意到(学生T-检验;t=3,54p<0.01,见图5)。因此,HR-325都能够扭转脊髓创伤引起甚至在持续3个月后引起的慢性冷痛觉超敏。
总之,这些实施例的数据清楚地表明,HR325治疗(即10、20和30mg/kg/天)能够抑制脊髓创伤后机械性痛觉过敏的发展。此外,拉氟莫司(HR-325)和FK-778的治疗能够扭转脊髓损伤后的机械和热痛觉过敏。最后,HR-325治疗可以扭转脊髓损伤诱发的持续了3个月的机械和冷痛觉过敏。
实施例4
HR325的治疗能减轻坐骨神经的慢性缩窄性损伤(CCI)后的周边神经病理性疼痛。
手术方法
根据贝内特和谢的方法(1988)来进行该手术。在大腿中间水平采用钝性分离越过股二头肌露出共同的坐骨神经。靠近坐骨神经三叉一端,约7mm的神经从贴壁组织中释放出来,而四个连线(5.0铬肠线)在神经周围约1mm间距松散地捆绑。集中注意力来捆绑连线,以便于神经的直径被视为勉强收缩。神经的这种收缩导致神经内水肿、局灶性脑缺血、及轴索变性。作为一种结果,该模型导致冷和机械痛觉超敏,及某些自发痛的症状持续一段超过2个月的时间(Attal等,1990年;贝内特和谢,1988)。
在受伤后十四天(DPO14),所有的大鼠每日服用HR-3257天至DPO21。
评估机械灵敏度:
以在不受限制的情况下选择撤回爪所需要的直接压力刺激来测量机械灵敏度响应。在测试前至少20分钟给动物来习惯测试设备。对每只动物进行一系列的冯弗雷长丝刺激,范围从1.0到60克,利用Chaplan的上下范式(Chaplan等,1994)。将选泽的冯弗雷长丝按压到后爪的跖面至30℃弯曲角度持续3秒。爪撤回反应被认为是积极的响应。爪撤回所需力的50%阈值是采用每只大鼠的两个后爪来计算。
丙酮测试:
采用稍微修改的德拉卡列和他的同事的方法(德拉卡列等,2002)来测定冷的化学刺激的反应性。大鼠放置在顶部为电网格的丙烯酸笼中,它允许爪子进入,并且在后爪的跖面使用丙酮。为了做到这一点,采用2.5ml的注射器从网格下向大鼠的后腿的跖面上喷洒100μl丙酮。记录暴露于丙酮后的60s时间内腿从地面撤回的时间。每个动物的两条后腿都进行测试,在每次测试之间间隔5-10分钟。
结果:
机械灵敏度
采用冯弗雷长丝通过上下法来测定机械灵敏度(以爪撤回力的50%的阈值来表示)。在手术前对所有大鼠进行基线测试并在手术后第7天和第14天再次进行测试。在基线处,所有的动物的对侧的爪子和同侧的爪子能达到60克力的最大的50%阈值。正如预期的那样,所有动物在DPO7和DPO14在同侧爪子都表现出严重的机械超敏。撤回阈值从受伤前的60克下降至受伤后14天的10克,与对侧的爪子相比,是显著低的。然后,从DPO14至DPO21,口服治疗HR-325(黑条;图6)。在DPO21,同侧爪子的撤回阈值显著增加至47克,与对侧的爪子是显著不同的(T-检验;未作说明;见图6)。一周后在DPO28,HR-325治疗的影响保持稳定,因为同侧爪子的撤回阈值与对侧爪子的仍然是可媲美的。
丙酮测试
丙酮测试用来测定对冷的化学刺激的反应性。所得到的结果清楚地表明,在受伤前当将丙酮用于后爪的跖面上时,丙酮不会完全不会引起任何反应。然而,在DPO7和DPO14时大多数的动物都清楚地表现出了同侧爪子对于暴露于丙酮的反应,平均反应时间分别是16秒和23秒。由于对侧爪子完全没有反应,可注意到在两个后爪之间的统计学显著差异。接下来的7天至DPO21时,以日10mg/kgHR-325(黑条;图7)对动物进行治疗。作为治疗的结果,在同侧爪子中丙酮的反应性几乎减弱。一周后在DPO28时,暴露于丙酮的反应性仍然是非常低的并且是与对侧的爪子可媲美(T-检验;未作说明;见图7)。
实施例5
HR325的治疗能减轻坐骨神经的部分结扎后的周边神经病理性疼痛。
手术方法
Seltzer的等人的方法(1990年)。将坐骨神经的背部仔细地在一个转节附件的位点处从其周围的连接组织中分离处理出来,在该位点的远端,后肱二头肌半腱肌神经与通常的坐骨神经分支。该神经通过在其背侧捏住神经外膜将其固定在位置上,注意不要将神经压迫到底层结构。一个8-0(聚酰胺6)结构插入神经中并且牢固结扎以便于背侧的1/3-1/2的神经厚度被陷在结扎中(Seltzer等,1990)。
在受伤后十四天(DPO14),所有的大鼠每日服用HR-3257天至DPO21。
评估机械灵敏度:
机械灵敏度的评估参见实施例4。
丙酮测试:
机械灵敏度的评估参见实施例4。
结果:
机械灵敏度
采用冯弗雷长丝通过上下法来测定机械灵敏度(以爪撤回力的50%的阈值来表示)。在手术前对所有大鼠进行基线测试并在手术后第7天和第14天再次进行测试。在基线处,所有的动物的对侧的爪子和同侧的爪子能达到60克力的最大的50%阈值。正如预期的那样,所有动物在DPO7和DPO14在同侧爪子都表现出严重的机械超敏。撤回阈值从受伤前的60克下降至受伤后14天的19克,与对侧的爪子相比,是显著低的。然后,从DPO14至DPO21,口服治疗HR-325(黑条;图8)。在DPO21,同侧爪子的撤回阈值显著增加至54克,与对侧的爪子是显著不同的(T-检验;未作说明;见图8)。一周后在DPO28,HR-325治疗的影响保持稳定,因为同侧爪子的撤回阈值与对侧爪子的仍然是可媲美的。
丙酮测试
丙酮测试用来测定对冷的化学刺激的反应性。所得到的结果清楚地表明,在受伤前当将丙酮用于后爪的跖面上时,丙酮不会完全不会引起任何反应。然而,在DPO7和DPO14时大多数的动物都清楚地表现出了同侧爪子对于暴露于丙酮的反应,平均反应时间分别是4秒和8秒。由于对侧爪子完全没有反应,可注意到在两个后爪之间的统计学显著差异。接下来的7天至DPO21时,以日10mg/kgHR-325(黑条;图9)对动物进行治疗。作为治疗的结果,在同侧爪子中丙酮的反应性完全减弱。一周后在DPO28时,动物仍然没有表现出对暴露于丙酮的反应性。因此,冷的化学刺激不再痛了(见图9)
结果表明,通过丙二腈酰胺类似物控制的药物能用于治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征。
以上描述的本发明的实施例的目的仅仅是示例,并且本领域中的技术人员应该意识到,或能通过使用不超过常规的实验、许多与特定化合物等价的化合物、材料或方法就能确定。所有这样的等同物都被认为是在本发明的范围之内。
另外的参考文献
以下的其他公开物是通过引用的方式包含在本文中:
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总之,本发明的实施例涉及:
用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物,其中该化合物是丙二腈酰胺类似物。
具有化学式(I)的化合物、或衍生物或药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
选自以下物质的衍生物:
i)1(3-甲基-4-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-2-环丙基-2氧-丙腈
ii)N-(4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-羧酸酰胺,
iii)2-氰基-3-环丙基-3-氧-(4-氰基苯基)丙酰胺,及
iv)5-(3-丁炔基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异恶唑甲酰胺,和
或药学上可接受的盐、、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
选自以下带化学式II至IV的化合物的衍生物:
或药学上可接受的盐、、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
R或S对映异构体的本发明的化合物的立体异构体。
酮或烯醇形式的本发明化合物的互变异构体。
本发明的神经病理性疼痛综合征是带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的),根性撕脱伤,痛苦的创伤性单神经病变,痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病),中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成),手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征,开胸术后综合征,幻觉痛),和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)。
在一些实施例中,神经病理性疼痛是一种由脊髓损伤引起的中枢性疼痛综合征。
在一些实施例中,神经病理性疼痛是一种由脊髓挫伤引起的中枢性疼痛综合征。
本发明还涉及用于治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括以游离形式或药学上可接受的盐或生理功能衍生物的形式的丙二腈酰胺类似物结合药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步涉及用于治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式或生理功能衍生物形式的化学式II的化合物,结合药学上可接受的稀释剂或载体。
此外,本发明进一步涉及用于治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式或生理功能衍生物形式的化学式II至V的化合物中的一种,结合药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括治疗有效量的丙二腈酰胺类似物或其生理功能衍生物混合药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括治疗有效量的带化学式II的化合物或其生理功能衍生物混合药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗神经病理性疼痛和神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括治疗有效量的带化学式II至V的化合物中的一种或其生理功能衍生物混合药学上可接受的稀释剂或载体。
可治疗的神经病理性疼痛综合征可以是带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的),根性撕脱伤,痛苦的创伤性单神经病变,痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病),中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成),手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征,开胸术后综合征,幻觉痛),和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)。
在一些实施例中,神经病理性疼痛是一种由脊髓损伤引起的中枢性疼痛综合征。
在一些实施例中,神经病理性疼痛是一种由脊髓挫伤引起的中枢性疼痛综合征。
Claims (21)
1.用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的化合物,其特征在于所述化合物是丙二腈酰胺类似物。
4.根据权利要求3的化合物,其中所述化合物的互变异构体是酮或烯醇形式,特别是酮形式的2-氰基-3-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-6-庚炔酰胺。
5.根据权利要求2至4中任一权利要求的化合物,其中所述化合物的立体异构体是R或S的对映体。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物,其中所述化合物是用于治疗外周和/或外周为主的神经病理性疼痛或中央和/或中央为主的神经病理性疼痛。
7.根据权利要求6的化合物,其中外周为主的神经病理性疼痛是一种选自下列类型的神经病理性疼痛和/或具有选自以下原因的类型:
系统性疾病,例如糖尿病神经病变;
药物诱导的病变,例如因化疗引起的神经病变;
创伤后综合征和卡压综合征;
神经根和神经节病变;
HIV感染后的神经病变;
疱疹感染后的神经痛;
神经根撕裂;
颅神经病变;
颅神经痛,例如三叉神经痛;
神经性癌性疼痛;
幻觉痛;
周围神经、神经丛及神经根的压迫;
附肿瘤性周围神经病变及神经节病变;
癌症治疗的并发症,例如化疗,放射,和外科手术;
复杂区域疼痛综合征;
类型I病变(以前被称为交感神经反射性营养不良);及
类型II病变(大致相当于灼痛);或
而中央神经病理性疼痛是一种具有选自下列原因的类型:
主要是丘脑的脑部病变;
梗塞,例如丘脑梗塞或脑干梗塞;
脑肿瘤或脓肿压迫丘脑或脑干;
多发性硬化症;
由中枢性疼痛机制如偏头痛或偏头疼痛引起的头部疼痛综合征;
劈脑手术,例如在肌肉运动失调的情况下的丘脑切开术;
脊髓病变;
脊髓损伤;
脊髓手术,例如脊髓前外侧柱切断术;
缺血性病变;
脊髓前动脉综合征;
延髓外侧综合征;及
脊髓空洞症。
8.根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物,其中神经病理性疼痛综合征是带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的),根性撕脱伤,痛苦的创伤性单神经病变,痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病),中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成),手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征,开胸术后综合征,幻觉痛),和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)、和/或偏头痛或偏头疼痛。
9.根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物,其中所述的神经病理性疼痛是一种由脊髓损伤和/或脊髓挫伤引起的中枢性疼痛综合征。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求的化合物,其中所述的神经病理性疼痛是一种慢性神经病理性疼痛。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求的化合物,其中所述的化合物是在神经系统受到损伤后开始以日1mg-10g/人的剂量服用,优选的是5mg-5g/人,及更优选的是10mg-2g/人。
12.用于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的药物组合物,包括以游离形式或药学上可接受的盐的形式或生理功能衍生物形式的任一权利要求1至5中指定的一种化合物,结合药学上可接受的稀释剂或载体,且所述神经病理性疼痛是任一权利要求6至10中指定的神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征。
14.治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征患者的方法,包括给服治疗有效量的权利要求12或13所述的药物组合物。
15.根据权利要求14的方法,其中所述病人是人类。
16.根据权利要求14或15的方法,其中所述神经病理性疼痛综合征是带状疱疹后遗神经痛(带状疱疹引起的),根性撕脱伤,痛苦的创伤性单神经病变,痛苦的多发性神经病变(尤其是由于糖尿病),中枢性疼痛综合征(可能由几乎任何级别的神经系统损害造成),手术后疼痛综合征(如乳房切除术后综合征,开胸术后综合征,幻觉痛),和复杂区域疼痛综合征(反射性交感神经营养不良症和灼痛)、和/或偏头痛或偏头疼痛。
17.根据权利要求14或15的方法,其中所述神经病理性疼痛是一种由脊髓损伤和/或脊髓挫伤引起的中枢性疼痛综合征。
18.根据权利要求14或15的方法,其中所述神经病理性疼痛的类型是选自以下原因:系统性疾病,例如糖尿病神经病变;药物诱导的病变,例如因化疗引起的神经病变;创伤后综合征和卡压综合征;神经根和神经节病变;HIV感染后的神经病变;疱疹感染后的神经痛;神经根撕裂;颅神经病变;颅神经痛,例如三叉神经痛;神经性癌性疼痛;幻觉痛;周围神经、神经丛及神经根的压迫;附肿瘤性周围神经病变及神经节病变;癌症治疗的并发症,例如化疗,放射,和外科手术;复杂区域疼痛综合征;类型I病变(以前被称为交感神经反射性营养不良);主要是丘脑的脑部病变;梗塞,例如丘脑梗塞或脑干梗塞;脑肿瘤或脓肿压迫丘脑或脑干;多发性硬化症;由中枢性疼痛机制如偏头痛或偏头疼痛引起的头部疼痛综合征;劈脑手术,例如在肌肉运动失调的情况下的丘脑切开术;脊髓病变;脊髓损伤;脊髓手术,例如脊髓前外侧柱切断术;缺血性病变;脊髓前动脉综合征;延髓外侧综合征;及脊髓空洞症。
19.根据权利要求14至18中任一权利要求的方法,其中所述神经病理性疼痛是一种慢性神经病理性疼痛。
20.根据权利要求14至19中任一权利要求的方法,其中所述组合物是在神经系统受到损伤后开始以日1mg-10g/人的剂量服用,优选的是5mg-5g/人,及更优选的是10mg-2g/人。
21.适合于治疗神经病理性疼痛和/或神经病理性疼痛综合征的一种医疗用试剂盒,包括:
(a)打印具有神经系统损害的病人服用化合物的说明书
(b)一种任一权利要求1至5中所指定的化合物,或
(c)一种权利要求12至13中的药物组合物。
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EP10014122.5 | 2010-10-29 | ||
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