LT3593B - Drugs and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Išradimas priskiriamas 2-amino-3-karbetoksiamino-5-(4fluorbenzilamino)piridino junginio panaudojimui, susirgimų, susijusių su raumenų įtempimu, gydymui ir vaistų, panaudojant flupirtiną, gamybos būdui.

Šio junginio ir jo fiziologiškai suderinamų druskų gavimas yra aprašytas Vokietijos patentuose Nr. 1795858 ir Nr. . 3138519. Vaistinė biologiškai aktyvi medžiaga flupirtinas (cheminis pavadinimas 2-amino-3-karbetoksi10 amino-5- (4-fluorbenzilamino)-piridinas) yra žinomas kaip analgetikas.

Buvo nustatyta, kad flupirtinas turi skeletinių raumenų įtempimą mažinančią savybę ir tinka gydyti susirgimo simptomus, susirgimo sukėlėjus ir susirgimus, kurie sukelia raumenų įtempimą arba yra tokių raumenų įtempimų pasekmė.

Pavyzdžiui, nepaliaujamai matuojant žiurkių užpakalinių kojų fleksorinio (lenkiamojo) ir ekstensorinio (tiesiamojo) raumenų būseną, nustatyta kad flupirtinas, kartu su žinomu analgetiniu veikimu pasižymi ir skeletinių raumenų įtempimą mažinančiomis savybėmis.

Bandymų metodikos.

Bandomaisiais gyvūnais buvo naudojami moteriškieji 50, 160 ir 200 g, svorio SIY žiurkių individai. Gyvūnai buvo laikomi kambario temperatūroje nuo 20° iki 24°C, santykinė oro drėgmė 60-70% ir dienos šviesos trukmė iki 12 valandų.

• ·:=)

Pašaras-atromir.asseni rugiai ir vanduo duodami pagal poreikius.

j ‘h

Fiuoirtiną naudojo maleato pavidalu.

Raumenų įtempimų mažinantis veikimas išmatuotas, nepertraukiamai matuojant fleksorinio ir ekstensorinio žiurkės užpakalinės kojos raumens būvį. Tam tikslui, dešinioji apatinė žiurkės kojos dalis elektra reguliuojamo variklio pagalba kas 30 sekundžių buvo greitai keliama į viršų, o po to leidžiama žemyn.

Refleksinė žiurkės fleksoriaus ir ekstensoriaus reakcija, sukelta priverstinio žiurkės kojos virpesio, buvo perduodama į galios imtuvą ir matematiškai įvertinama (IBM/PC). Lygiagrečiai įvertinimui tiesioginiai parodymai buvo užrašomi įprastu savirašiu ir tuo pačiu užrašomi į magnetinę juostą. Prieš bandymo pradžią bandymo vienetas buvo nustatytas, uždėjus 50 gramų svorį ant galios imtuvo. Po to gyvūnai buvo patalpinti į bandymo sąlygas ir adaptavosi 30 minučių. Nustačius pradinį žiurkių fleksoriaus ir ekstensoriaus būvį (kontrolinė reikšmė) į pilvą suleidžiamas flupirtino maleatas, ir junginio įtaka fleksoriui ir ekstensoriui nepertraukiamai buvo registruojama 90 minučių; be to matavimai atliekami kas 10 minučių, matematiškai įvertinami ir registruojami savirašiu.

Skirtumas tarp bandyminės gyvūnų grupės vidutinių reikšmių buvo nustatytas t-testo pagalba, išanalizavus reikšmes.

Suleidus analgetiškai efektyvaus flupirtino dozes buvo nustatytas mažinantis raumenų įtempimą efektas; be to, tiriamajame dozių intervale gyvūnams, gavusiems flupirtino, nebuvo pastebėta centrinių pašalinių poveikių, kaip ataksija arba spontaninės motorikos sumažėjimas.

Pavyzdžiui, aukščiau aprašytame bandyme, esant 1 mg/kg žiurkės svorio dozei, nemiegančios žiurkės medikamentiškai indukuotas skeletinės muskulatūros rigidiškumas atsistatydavo 50%.

Pati žemiausia, bet jau efektyvi dozė aukščiau aprašytame bandyme naudojant oraliniu būdu yra 1 mg/kg, o intraperitoniniu būdu 0,1 mg/kg.

Efektyvių dozių intervalas aukščiau aprašytame bandyme yra, pavyzdžiui, 1-100 mg/kg orališkai, geriausia 1040 mg/kg; 0,1-30 mg/kg intraperitoniškai, geriausia 1-20 mg/kg.

Lyginant su kitais tokio pat kryptingo veikimo junginiais, flupirtinas turi tokius skirtumus: flupirtinas nesukelia priklausomybės ir turi stiprų analgetini veikimą .

Mažinantis raumenų įtempimą flupirtino veikimas taip pat sumažina rigidiškumą, kurį sukelia rezerpinas-klasikinis antiparkinsonikas.

Flupirtino derinimas su tokiu antiparkinsoniku labai stipriai relaksuoja skeletinius raumenis. Tokiu būdu, flupirtinas sumažina skeletinių raumenų tonusą, sergant ligomis, kur raumenų tonusas padidintas, pavyzdžiui Parkinsono liga. Šiuo atveju efektyvios dozės jau nurodytos .

Vieno flupirtino, o taip pat kombinacijoje su kitomis antiparkinsoninėmis priemonėmis, kaip pavyzdžiui (-)deprenilas, biperidenas ir L-dopa, poveikis rezerpino sukeltam rigidiškumui yra pateikiamas lentelėje:

Rigidiškumo sumažinimas: .

Medžiaga Flupirt inas : - ';· - d e p r e n 11 a s

V2 Ί ' į ο ί. j' Γ ί. Π 3 S +

(-)-deprenilas

Biperidenas

Flupirtinas +

Biperidenas

L-dopa

Flupirtinas +

L-dopa + 96 93

0,1 12 16

96

0,1

17 11 + 93 88

Rigidiškumo sumažėjimas buvo nustatytas su jau anksčiau aprašytu nepertraukiamu žiurkės užpakalinės kojos fleksorinio ir ekstensorinio būvio matavimo būdu. Vienintelis skirtumas nustatant rigidiškumo sumažėjimą yra tai, kad gyvūnams prieš 16 valandų iki bandymo pradžios intraperitoniškai buvo suleistas rezerpinas, kurio dozė

2,5 mg/kg žiurkės svorio. Rezerpinas sukelia rigidiškumą. Po to, aukščiau nurodytu būdu buvo nustatinėjimas šio rigidiškumo sumažinimas arba stabdymas dėl flupirtino, įvairių antiparkinsoninių medžiagų poveikio, bei derinant pastarąsias su flupirtinu.

Indikacijos, kuriomis pasižymi naujojo poveikio flupirtinas, pagal ši išradimą yra: visi susirgimai, kurie susiję su raumenų įtempimu (rigidiškumas) arba su pasekmėmis, kaip pavyzdžiui, neuralgijos, artritai, artrozės, chroniški ir epizodiniai galvos skausmai, pooperacinės komplikacijos, bendrosios tendomiopatijos, tendomiopatijos raumenų pritvirtinimo vietose, Parkinsono susirgimai (kaip atskiras atvejis), esant rigidiškumui, kuris atsiranda sergant Parkinsono ligomis.

Pagamintuose farmaciniuose preparatuose, kaip taisyklė, yra nuo 50 mg iki 500 mg, geriausiai nuo 100 mg iki 200 mg, flupirtino bazės.

Pagaminti farmaciniai preparatai gali būti tablečių, kapsulių, piliulių, dražė, žvakučių, tepalų, želė, kremų, miltelių, pulverizacinių miltelių, aerozolių ar skystoje formoje.

Skystomis vaistinėmis formomis gali būti tirpalai aliejuje, alkoholyje arba vandenyje, o taip pat suspensijos ir emulsijos. Geriausios vaistinės formos yra kapsulės arba tabletės, kuriose yra atitinkamai 100-200 mg, arba tirpalai yra 0,1-10 svorio% flupirtino.

Vienkartinė flupirtino bazės dozė gali būti, pavyzdžiui:

a) vartojant oraliniu būdu nuo 70 iki 300 mg, geriau nuo 100 iki 200 mg;

b) vartojant parenteraliniu būdu (pavyzdžiui į veną, į raumenis) nuo 8 iki 80 mg, geriau nuo 10 iki 100 mg.

Vartoti galima, pavyzdžiui, tris kartus per dieną 1-2 kapsules arba tabletes, turinčias nuo 50 iki 200 mg veikliosios medžiagos.

Tuo atveju, jei flupirtinas vartojamas su priešpar30 kinsonine medžiaga kombinuotu būdu arba forma, flupirtino ir antiparkinsoninės medžiagos svorių santykis yra atitinkamai 1:0, 0,1 iki 1:1. Tokie flupirtino ir antiparkinsoninės medžiagos svorių santykiai išlieka ir atitinkamuose gatavuose preparatuose.

5

Flupirtino ūmus toksiškumas pelėms ''išreikštas cer LD₅₀ mg/kg, Milerio metodas, Taun Gepa; Proc. Soc. Exper.

Biol. a Med.57, (1944), 261), naudojant orališkai sudaro nuo 600 mg/kg iki 800 mg/kg (arba virš 500 mg/kg).

Išradimas taip pat susijęs su vaistinių preparatų, turinčių flupirtiną, gavimo būdais:

a) vaistinio preparato, skirto gydymui, susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos lemia raumenų įtempimas arba yra raumenų įtempimo pasekmė, gamybos būdas, susidedantis iš flupirtino arba jo terapiškai tinkamos druskos, o taip pat atitinkamu atveju antiparkinsoninio preparato sumaišymo su vartojamaisiais farmaciniais nešikliais, pagalbinėmis medžiagomis ir/arba skiedikliais, gaunant vaistinį preparatą nurodytų susirgimų gydymui;

b) preparato, skirto gydymui susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra raumenų įtempimo pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat atitinkamu atveju antiparkinsoninis preparatas,- kartu su vartojamais nešikliais ir/arba skiedikliais ir/arba pagalbinėmis medžiagomis temperatūroje nuo 0 iki 120°C, geriausiai prie 20-80°C sumaišomi ir homogenizuojami ir taip pat gautas mišinys, kurio dozuotame vienete yra nuo 50 iki 500 mg flupirtino arba farmaciškai tinkamos flupirtino druskos, išpilstomas į atitinkamo dydžio tuščiavidures celes arba granuliuojamas ir po to, tam tikrais atvejais pridėjus kitų vartojamų pagalbinių medžiagų, presuojamas į tabletes arba sudedamas į kapsules;

c) preparato, skirto gydymui susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra raumenų įtempimų pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiLT 3593 B parkinsoninis preparatas sumaišomas su viena arba keletu medžiagų, tokių kaip krakmolas, ciklodekstrinas, karbamidas, celiuliozė, laktozė, formalinkazeinas, modifikuotas krakmolas, magnio stearatas, kalcio hidrofosfatas, silicio rūgštis, talkas, fenoksietanolis, gautas mišinys atitinkamu atveju granuliuojamas su vandeniniu tirpalu, kuris kaip sudėtinę dalį turi bent želatiną, krakmolą, polivinilpirolidoną, vinilpirolidono ir vinilacetato kopolimerą ir/arba polioksietilensorbitanoleatą, granuliatas atitinkamu atveju homogenizuojamas su viena arba keletu iš aukščiau nurodytų medžiagų ir šis mišinys presuojamas į tabletes arba kapsules; tabletėje arba kapsulėje, kaip veikliosios medžiagos, yra nuo 50 iki 500 mg flupirtino arba jo druskos.

d) preparato, skirto gydymui susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos sukelia raumenų įtempimas arba yra raumenų įtempimų pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas suspenduojamas su viena arba keletu pagalbinių medžiagų, tokiomis kaip sojos iecitinas, oksineksas, fenoksietanolis temperatūroje nuo 31 iki 65°C išlydytuose kietuose riebaluose arba kitame mišinyje, turinčiame riebiųjų rūgščių gliceriaų, ir homogenizuo j amas , ir tuoj pat po to mišinys išpilstomas i tuščiavidures celes arba juo užpildomos kapsulės; dozuotas vienetas kaip biologiškai aktyvios medžiagos, turi 50-500 mg, flupirtino arba jo druskos;

c) preparato, skirte gydymui susirgimų arga ligos simptomų, kuriuos sukelia _; raumenų, įtempimas arba yra įtempimo pasekmė, gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas nuo 20 iki 120“C tempeatūrej e, atitinkamu atveju esant vienam arba keliems emulgikliams ir/arba kompleksodariams homogenizuojami ir/arba emulguojami bent su viena iš šių medžiagų: vandeniu, glicerinu, vazelinu, alifatinių alkoholiu, turinčiu 12-25 C-atomų, alifatine monokarboksi rūgštimi, turinčia 15-20 C-atomų, sorbitanmonopalmitatu, polioksietilenpoliolinės rūgšties esteriu, mono- arba polihidroksiliniu mažo molekulinio svorio alifatinių alkoholiu, riebiosios rūgšties gliceridu, vašku, silikonu, polietilenglikoliu, silicio dioksidu;

f) preparato susirgimų arba ligos simptomų, kuriuos sukelia raumenų Įtempimas arba yra raumenų įtempimo pasekmė, gydymui gamybos būdas, apibūdinamas tuo, kad vienas flupirtinas arba farmaciškai tinkama flupirtino druska, o taip pat tam tikru atveju antiparkinsoninis preparatas, esant kompleksodariui ir/arba emulgikliui temperatūroje nuo 30 iki 100°C, ištirpinami vandenyje, fiziologiškai nekenksminguose alkoholiuose, poliglikoliuose, poliglikolių dariniuose, dimetilsulfokside, trigliceriduose, daliniuose glicerido esteriuose, parafinuose arba aliejuose arba jų mišiniuose, ir tam tikru atveju, tokiu būdu gautas tirpalas skiedžiamas tokiu išvardintų tirpiklių kiekiu, kad galutinis tirpalas, galutinė suspensija arba galutinė emulsija turėtų 0, ΙΙΟ svorio % flupirtino, kaip veikliosios medžiagos.

Farmacinės kompozicijos, pavyzdžiui, vaistai turi veikliąją medžiagą flupirtiną arba jo fiziologiškai tinkamas druskas. Biologiškai aktyvi medžiaga gali būti mišinyje su kitomis fiziologiškai arba farmaciškai efektyviomis medžiagomis, būtent su antiparkinsoniniu preparatu. Gatavus vaistus gamina žinomu metodu ir galima naudoti žinomas arba vartojamas farmacines pagalbines medžiagas, taip pat kitus vartojamus nešiklius ir tirpiklius.

Tokios rūšies nešikliais ir pagalbinėmis medžiagomis reikia naudoti tas, kurios nurodytos literatūroje kaip pagalbinės medžiagos farmacijai, kosmetikai ir joms artimoms sritims: Willmann, Techninės chemijos enciklopedija, 4 tomas, 1953 m., 1-39 psl.; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.52 (1963), p.918 ir kt., H.V.Czetsch-Zind, Wald, Hilfsstolfe fur Pharmazie und angrenzende cebiet. Pharm. Ind.Hftz (1961), 72 und f.f. Dr . H.P.Fiedler, Zediko dės Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angeenzende cebiete Cantor K.G.,Aulendorf in Wutemberg, 1981.

loidinė), celiuliozės eteriai, grupės yra dalinai

Tokių medžiagų pavyzdžiais yra želatina, gamtinis cukrus (nendrių arba pieno), lecitinas, pektinas, krakmolas (pavyzdžiui kukurūzų krakmolas), ciklodekstrinai ir ciklodekstrinų dariniai, polivinilpirolidonas, polivinilacetatas, gumiarabikas, algino rūgštis, tilozė, talkas, likopodiumas, silicio rūgštis (pavyzdžiui koceliuliozė, celiuliozės dariniai (pavyzdžiui kuriuose celiuliozės hidroksilo eterifikuotos aukštesniais sočiaisiais alifatiniais alkoholiais ir/arba žemesniais alifatiniais sočiaisiais oksialkoholiais), pavyzdžiui, metiloksipropilceliuliozė, metilceliuliozė, hidroksipropilmetiiceliuliozė, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas, riebiosios rūgštys, o taip pat magnio, kalcio ir aliuminio riebiųjų rūgščių, turinčių 12-22 C atomus, druskos, pavyzdžiui, stearatai, emulgikliai, aliejai ir riebalai (atskiru atveju augaliniai), pavyzdžiui žemės riešutų aliejus, ricinos aliejus, alyvų aliejus, kanapių aliejus, medvilnės aliejus, kukurūzų aliejus, kviečių daigų aliejus, saulėgrąžų aliejus, o taip pat hidrinti aliejai, sočiųjų riebiųjų rūgščių C₁₂H-·?-’LfiCų mono·-, di- ir trigliceridai ir jų mišiniai, ;ono- arba Doiihidroksiliniai a..3 i 13 £ v o farmaciškai kohoiiai ir rinkami poliglikoliai, kaip ' polietilengliko^ taip pat jo dariniai, .tarinių sočiųjų aro;

io riebiųjų rūgščių (turinčių 2-22 C-atomus, atskiru atveju 10-18 C-atomų) esteriai su monohidroksiliniais ali-fatiniais alkoholiais, turinčiais 1-20 C atomų, arba su polihidroksiliniais alkoholiais, tokiais kaip glikoliai, glicerinas, dietilenglikolis, pentaeritritas, sorbitas, manitas ir kt., kurie tam t.idru atveju taip pat gali būti eterifikuoti, citrinų rūgšties esteriai su pirminiais alkoholiais, acto rūgštis, benzilbenzoatas, dioksoloriai, ' glicerinformaliai, tetrahidrofurfurilo alkoholis, poliglikolių eteriai su Ci C₁₂ alkoholiais, dimetilacetamidas, laktamidai, laktatai, etilkarbonatai, silikonai (atskiru atveju vidutinio klampumo polidimetilsiloksanai), kalcio karbonatas, natrio karbonatas, kalcio fosfatas, natrio fosfatas, magnio karbonatas ir kt.

Kaip papildomas pagalbines medžiagas galima panaudoti tokias medžiagas, kurios skatina suirimą (taip vadinamos ardančios medžiagos) kaip susiūtas polivinilpirolidonas, natrio karboksimetilo krakmolas, natrio karboksimetilceliuliozė arba mikrokristalinė celiuliozė. Taip pat galima naudoti žinomus užpildus. Kaip tokius galima panaudoti akrilo rūgšties polimerizatus arba kopolimerus ir/arba metakrilo rūgšties kopolimerus ir/arba jų esterius, akrilo arba metakrilo rūgšties esterių kopolimerus su nedideliu amonio grupių kiekiu (pavyzdžiui, eidragitas®PS) , akrilo ir metakrilo rūgščių esterių ir trimetilamoniometilakrilato (pavyzdžiui, eidragitas PL) esterius, polivinilacetatą; riebalus, aliejus, vaškus, riebiuosius alkoholius, ftalatus arba hidroksipropilenmetilceliuliozės acetilsukcinatus, celiuliozės ftalatą, krakmolą arba polivinilacetatą; karboksimetilceliuliozę, metilcėliuliozės ftalatą ar sukcinatą, f talatsukcinatą ar ftalato pusiaueteri, zeiną, etilceliuliozę ar etiiceliuliozės sukcinatą, šeleką, glitimą, etilkarboksietilceliuliozę, etakrilato ir maleino rūgšties anhidrido kopolimerą, maleino rūgšties ir vinilmetilo eterio kopolimerą, maleino rūgšties 2-etilheksilakrilatanhidridą, krotono rūgšties ir gliutamino rūgšties esterio kopolimerą, karboksimetiletilceliuliozglicerinmonooktanatas, celiuliozės acetato sukcinatą, poliargininą.

Kaip plastifikatorius užpildams galima panaudoti tokias medžiagas: citrinos ir vyno rūgšties esterius (acetiltrietil, acetiltributil, tributil, trietilcitratą), gliceriną ir glicerino esterius (g-licerindiacetatą, triacetatą, acetilintus monogliceridus, ricinos aliejų) ftalio rūgšties eterius (dibutilo, diamilo, dietilo, dimetilo, dipropilo ftalatus), 1-(2-metoksi- arba etoksietil)ftalatą, etilftalil-, butilftaliletil- ir butilglikoliatus, alkoholius (propilenglikolį, įvairaus grandinės- ilgio polietilenglikolius), adipatus (dietiladipatą, ir di(2-metoksi( arba etoksietiladipatą) , benzofenoną, dietil- ir dibutilsebacatą, -sukcinatą, -tartratą, dietilenglikoldipropionatą, etilenglikolio diacetatą, -dibutiratą, etilenglikolio dipropionatą, tributilfosfatą, tributiriną, polietilenglikolsorbitanmonooleatą (polisorbatus, kaip polisorbatas 80), sorbitanmonooleatą.

Tirpalams ir suspensijoms gauti reikia naudoti vandenį arba fiziologiškai suderinamus organinius tirpiklius, kaip pavyzdžiui, etanolį, propanolį, izopropanolį, 1,2propilenglikolį, poliglikolius ir jų darinius, dimetilsulf oksidą, riebiuosius alkoholius, trigliceridus, dalinius glicerino eterius, parafinus ir kt.

Injekcijų tirpalams ir suspensijoms tinkami parenteriniai netoksiški suderinami skiedikliai, tokie kaip, vanduo, 1,3-butandiolis, etanolis, 1,2-propilenglikolis, poliglikolių mišiniai su vandeniu, Ringerio tirpalas, izotoninis valgomosios druskos tirpalas, o taip pat sukietinti aliejai ir galiausiai sintetiniai mono- arba digliceridai arba riebiosios -rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis.

Gataviems preparatams gauti galima naudoti žinomas plačiai taikomas medžiagas, skatinančias tirpimą arba emulgiklius. Kaip skatinančios tirpimą medžiagos ir emulgikliai tinkami: polivinilpirolidonas, sorbino rūgšties eteriai, kaip sorbitantrioleatas, fosfatidai, kaip lecitinas, akacija, tragantas, polioksietilintas sorbitanmonooleatas ir kiti etoksilinti riebiųjų rūgščių esteriai, polioksietilinti riebalai, polioksietilinti oleotrigliceridai, lanolizuoti oleotrigliceridai, riebiųjų alkoholių ir polietileno oksido kondensacijos produktai, alkilfenoliai arba riebiosios rūgštys, o taip pat l-metil-3-(2-hidroksietil)-imidazolidonas-(2). Polioksietilintas reiškia tai, kad atitinkamos medžiagos turi polioksietilintas grandines, kurių polimerizacijos laipsnis paprastai sudaro nuo 2 iki 40, geriau nuo 10 iki 20.

Tokios polioksietilintos medžiagos gali būti gautos, pavyzdžiui,· sąveikaujant junginiams, turintiems hidroksilo grupes (pavyzdžiui mono-arba digliceridai arba nesotus junginiai, kaip, pavyzdžiui, tokie, kurie turi sviesto rūgšties likučius) su etileno oksidu (pavyzdžiui, 40 molių etileno oksido moliui glicerido).

Oleotrigliceridų pavyzdžiai: alyvų aliejus, žemės riešu-tų aliejus, ricinos aliejus, sezamo aliejus, medvilnės aliejus, kukurūzų aliejus, žiūr. t.p. Dr . K.P.Fiedler Pagalbinių medžiagų farmacijai, kosmetikai ir giminingoms sritims leksika1971,.pusi. 191-195.

Se to, galima pridėti konservantų, stabilizatorių, buferinių medžiagų, pavyzdžiui, kalcio .hidrofosfato, koloidinio aliuminio hidroksido, medžiagų,, -suteikiančių skonį, saldžiu medžiagų, dažų, antioksidantų ir komeLT 3593 B leksodarių (pavyzdžiui, etilendiamintetraacto rūgšties) ir panašių. Tam tikrais atvejais biologiškai aktyvios medžiagos molekulės stabilizavimui, pridedant fiziologiškai suderinamas rūgštis arba buferius, nustatomas pH-reikšmių intervalas apytikriai 3-7. Paprastai geriausiai tinkamas intervalas, jeigu galima, yra nuo neutralaus iki silpnai rūgščių pH-reikšmių (iki pH 5).

Gataviems preparatams, vartojamiems uždedant ant odos, gauti galima panaudoti aukščiau išvardintas medžiagas ir tepamus arba skystus angliavandenilius, tokius kaip vazelinas arba parafinas, arba parafininių angliavandenilių ir polietileno gelius, augalinės arba gyvulinės kilmės riebalus ir aliejus, kurie gali būti dalinai hidrinti, arba sintetinius riebalus, tokius kaip riebiųjų rūgščių C₈-C₁₈ gliceridai, būtent bičių vašką, vilnos vaško alkoholius, riebiuosius alkoholius, tokius kaip cetilo alkoholis, stearilo alkoholis, polietilenglikolį, kurio molekulinis svoris 200-20000; skystus vaškus, tokius kaip izopropilmiristatas, izopropilstearatas, etiloleatas, emulgiklis, kaip stearino arba palmitino rūgšties natrio, kalio arba amonio druskos, o taip pat trietanolaminostearatas, sviesto rūgšties šarminių metalų druskos, ricinos rūgštis, sulfonintų riebiųjų alkoholių druskos, tokios kaip natrio laurilsulfatas, natrio cetilsulfatas, galeno rūgšties druskos, steroliai, kaip cholesterolis, nesočiųjų riebiųjų rūgščių ir polihidroksilinių alkoholių esteriai, kaip etilenglikolio monostearatas, glicerilmonostearatas, pentaeritritmonostearatas, polioksietilensorbitano ir nesočiųjų rūgščių daliniai esteriai, polioksietileno sorbitolio eteris, polioksietileno ir riebiųjų rūgščių esteriai, polioksietileno riebiųjų alkoholių esteriai, sacharozės ir riebiųjų rūgščių esteriai, poliglicerolio riebiųjų rūgščių esteriai, lecitinas.

7' nordihidrogvapat tokoferoKaip antioksidantus galima panaudoti, pavyzdžiui, natrio metabisulfitą, askorbino rūgštį, galo rūgšties alkilo esterius, butilhidroksianizolą, jareto rūgštį, tokoferolius, o taip lius+sinergetikus (medžiagas, kurios suriša sunkiuosius metalus, susidarant kompleksams, pavyzdžiui, lecitinas, askorbino rūgštis, fosforo rūgštis). Sinergetikų pridėjimas padidina antioksidacinį veikimą, ypač tokoferolio.

Z.

Kaip konservantus galima panaudoti, pavyzdžiui, sorbino rūgštį, p-hidroksibenzoinės rūgšties esterius (pavyzdžiui, žemesniuosius alkilesterius), benzoinę rūgštį, natrio benzoatą, trichlorizobutilo alkoholį, krezolis benzotiochloridą ir formalino darinius.

Junginių farmacinis ir vaistinis panaudojimas pagai. išradimą realizuojamas žinomais metodais. Pavyzdžiui, biologiškai aktyvi medžiaga (medžiagos) ir pagalbinės medžiagos arba nešikliai sumaišomi permaišymo arba homogenižavimo būdu (pavyzdžiui, įprastais maišikliais), paprastai nuo 20 iki 80°C, geriausia 20-50°C temperatūroje, kartais kambario temperatūroje. Kitką atlieka pagal standartines metodikas: Suches, Fucks, Speiser Pharmazeusiche Technologie, Tkieme-Verlag, Stuttgart, 1978.

Vaistinius preparatus galima uždėti ant odos, ant akių gleivinės arba suleisti į kūno vidų, pavyzdžiui, oraliniu, enteriniu, pulmonaliniu,' rektaliniu, vaginaliniu, lingvaliniu būdais, į nosį, į veną, į arteriją, į širdį, į raumenis, į pilvo ertmę, į odą. Parenterinių gatavų formų atveju kalba eina apie sterilius arba sterilizuotus preparatus.

PAVYZDŽIAI

Tabletės:

kg 2-amino-3-karbetoksiamino-6-(4-fluorbenzilamino)piridin-maleato sumaišoma su 2,5 kg kalcio hidrofosfato ir 2,5 kg kukurūzų krakmolo ir mišinys žinomu būdu granuliuojamas su 1 kg polivinilpirolidono 4 kg distiliuoto vandens tirpalu. Sumaišius su 1,3 kg kukurūzų krakmolo, 2 kg mikrokristalinės celiuliozės, 0,6 kg magnio stearato ir 0,1 kg labai dispersiško silicio dioksido, presuojamos tabletės po 200 mg, 9 mm skersmens ir 10 mm užapvalinimo spindulio su Įpjovomis. Tablečių atsparumas lūžimui yra 80-100 n/testui (lūžimas pagal Šneiderį) . Suirimo laikas pagal D AB 8 yra 5 minutės. Kiekviena tabletė turi 100 mg biologiškai aktyvios medžiagos.

Kapsulės:

Pagal tablečių paruošimo technologiją gaunama masė kapsulių užpildymui, kuri sudedama i tvirtą, reikiamo dydžio želatinini apvalkalą. Kiekis kapsulei užpildyti yra 200 mg. Kapsulėje yra 100 mg biologiškai aktyvios medžiagos.

15% flupirtino maleato suspensija aliejuje:

Į 400 g vidutinio grandinės ilgio trigliceridų (prekybinis pavadinimas - migliolis 812/Cniuls Troisdorf) homogeniškai suspenduojama 32,5 g labai dispersiško, amorfinio hidrofobinio silicio dioksido (prekybinis pavadinimas - aerozilas R 972 (Degussa AG), 0,5 g mikronizuotos natrio sacharozės, 1,5 g smulkiai sumalto natrio ciklamato, 0,1 g raudonojo geležies oksido, 0,5 g žemuogių aromato, 75 g flupirtino maleato ir 0,375 g oksinekso LM (E.Merk/Darmštadr). Į suspensiją pridedama iki 500 g vidutinio grandinės ilgio trigliceridų ir sumaišoma. Viename grame suspensijos yra 150 mg flupirtino.

Tirpalas injekcijoms:

Ruošimo technologija paskaičiuota 20 litrų = 6500 ampulių .

Pagaminimo procesas:

1. 10,0 1 vandens pašildoma iki 70°C pridėjus 1562,0 g gliukoninės rūgšties deltalaktono, tirpalas paliekamas stovėti 1 vai. 70°C temperatūroje. Tirpalas laikomas azoto atmosferoje.

2. Į tirpalą pridedama 8000,0 g polietilenglikolio, kurio molekulinis svoris 380-420 ir tirpalas pašildomas iki 70°C azoto atmosferoje.

3. Azoto atmosferoje ištirpinama 30,0 natrio sulfato 500,0 ml vandens.

4. Tirpalas 3 supilamas į tirpalą 2.

5. 666,6 g flupirtino bazės persijojama per 0,3 mm skylučių skersmens rėtį ir ištirpinama tirpale 4, intensyviai leidžiant azotą.

6. Tirpalas 5 atšaldomas ir praskiedžiamas vandeniu iki litrų azoto atmosferoje.

7. Tirpalas 6 steriliai filtruojamas per membranini filtrą su 0,2 mm porų dydžio forfiltru 35 pluošto.

stikle

8. Proceso kontrolė: deguonies kiekio matavimas tirpale 7 su deguonies elektrodais. Tirpalo 7 pH reikšmės matavimas .

9. Tirpalas 7 aseptinėse sąlygose, o taip pat azoto atmosferoje Įvedamas į 3 ml bespalves ampules.

Vienoje ampulėje yra 164,5 mg flupirtino gliukonato 3 ml tirpalo.

Claims (11)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. Flupirtino (2-amino-3-karbetoksiamino-5-(4-fluorbenzilamino)piridino) arba jo terapiškai priimtinų druskų panaudojimas gamyboje medikamentų, skirtų susirgimų ir ligos būsenų, kurios yra raumenų įtempimų pasekmė, gydymui.
2. 2. Priemonė susirgimų ir ligos būsenų, kurios yra raumenų įtempimų pasekmė, gydymui, be.siskiriant i tuo, kad joje kaip biologiškai aktyvi medžiaga yra flupirtinas arba farmaciškai tinkama jo druska.
3. 3. Priemonė pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra įprasti farmaciniai nešikliai, pagalbinės medžiagos ir/arba skiedikliai.
4. 4. Priemonė pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje papildomai yra ir antiparkinsoninis preparatas, įeinantis į kombinuotą preparatą, ir gydant Parkinsono susirgimus, ši kombinacija vartojama kartu arba atskirai.
5. 5. Priemonė pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad kaip antiparkinsoninis preparatas joje yra (-)-deprenilas, biperidenas arba L-Dopa.
6. 6. Vaistinio preparato, skirto susirgimų ir ligos būsenų, kurias sukelia raumenų įtempimai, arba yra raumenų įtempimų pasekmė, gydymui, gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad flupirtiną arba jo terapiškai priimtinas druskas, o taip pat esant reikalui, antiparkinsoninį preparatą sumaišo su įprastais nešikliais, pagalbinėmis medžiagomis ir/arba s.kiedikliais.
7. 7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytus komponentus sumaišo arba homogenizuoja nuo 0 iki 120°C, geriausia 20-80°C, temperatūroje ir esant reikalui, tokiu mišiniu užpildo tuščiavidures atitinkamo dydžio celes, arba granuliuoja ir po to, jeigu reikia, pridėjus kitų tam tikrų pagalbinių medžiagų, presuoja tabletes arba užpildo kapsules.
8. 8. Būdas pagal 6 punktą, besisk tuo, kad naudoja pagalbinius- agentus giau medžiagų), tokių kaip krakmolai, ciklodekstrinas, karbamidas, celiuliozė, laktozė, formalinkazeinas, moiriantis (vieną arba daudifikuoti krakmolai, hidrofosfatas, silicio stearatas, kalcio talkas, fenoksietamagnio rūgštis, nolis, komponentų mišinį granuliuoja su vandeniniu tirpalu, kuriame kaip sudėtinės dalys, yra bent želatina, krakmolas, polivinilpirolidonas, vinilpirolidono ir vinilacetato kopolimeras ir/arba polioksietilensorbitanmonooleatas, granuliatą tam tikru atveju homogenizuoja su viena arba daugiau aukščiau minėtų pagalbinių medžiagų ir šį mišinį presuoja į tabletes arba juo užpildo kapsules; šių tablečių arba kapsulių dozuotame vienete kaip veikliosios medžiagos, yra 50-500 mg flupirtino arba jo druskos.
9. 9. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad atitinkamus ingredientus suspenduoja ir homogenizuoja suviena arba daugiau pagalbinių medžiagų, tokių kaip soja, lecitinas, oksineksas, fenoksietanolis nuo 31 iki 65°C temperatūroje išlydytuose kietuose riebaluose arba kituose, turinčiuose riebiųjų rūgščių gliceridų mišiniuose, ir tuoj pat mišinį išpūsto į tuščiavidures celes arba juo užpildo kapsules; šių tablečių arba kapsulių dozuotame vienete, kaip veikliosios medžiagos yra 50-500 mg flupirtino arba jo druskos.
10. 10. Būdas pagal 6 punktą, tesis kiriantis tuo, kad aktyvius ingredientus nuo 20 iki 120°C temperatūroje, tam tikru atveju esant vienam arba keletui emulgiklių ir/arba kompleksodarių, homogenizuoja ir/arba emulguoj a bent su viena iš medžiagų, tokių kaip vanduo, glicerinas, parafinas, vazelinas, alifatinis alkoholis su 12-25 C-atomais, alifatinė monokarboksirūgštis, turinti 15-20 C-atomų, sorbitanmonopalmitatas, polioksietilenpolioliniai riebiųjų rūgščių esteriai, mono- arba polihidroksilinis mažo molekulinio svorio alkoholis, riebiosios rūgšties gliceridas, vaškas, silikonas, polietilenglikolis, silicio dioksidas.
11. 11. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvius ingredientus, esant kompleksodariui ir/arba emulgikliui, nuo 30 iki 100°C temperatūroje ištirpina vandenyje, fiziologiškai nekenksmingame alkoholyje, poliglikoliuose, poliglikolių dariniuose, dimetilsulf okside, trigliceriduose, glicerino daliniuose eteriuose, parafinuose arba aliejuose arba šių medžiagų mišiniuose ir i gautą tirpalą prideda tam tikrą kiekį minėto tirpiklio, kad galutiniame tirpale, suspensijoje būtų 0,1-10 svorio procentų flupirtino.