PT98291B

PT98291B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo flupirtina para combater distensoes musculares

Info

Publication number: PT98291B
Application number: PT98291A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Michael Lobisch; Ralph Venhaus; Bernd Nickel; Istvan Szelenyi; Peter Emig
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1990-07-14
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1999-01-29
Also published as: NO912758L; US5162346A; ES2082887T3; EP0467164A2; IE74688B1; CA2046943C; HU206973B; SI9111227B; HU912359D0; LT3593B; RU2070408C1; CN1070700C; LV10048B; MX9100160A; SI9111227A; CA2046943A1; EP0659410A3; ATE133564T1; PT98291A; NZ238940A

Description

DESCRIÇÃO ingrediente farmacologicaménte activo flu pirtina (designação química 2-amino-3-carbétoxiamino-6-(4-fluor -benzilamino)-piridina) é um analgésica. 0 processo para preparação deste composto é dos seus sais fisiologicamenté toleráveis é descrito na Patente alemã 1 795 858, bem como na Paténté alemã 3 133 519.

Descobriu-se agora a flupirtina também possui efeitos relaxantés da musculatura ésquélética e que é’ adé-

quada para combater quadros clínicos, sintomas patológicos é doenças devidas a distensões musculares ou que' são uma consequência de tais disténsõés musculares.

A presente' invenção rèféré-se a composições farmacêuticas para combater doenças e/ou sintomatologias devidas a distensões musculares ou que são uma consequência dé tais distensões musculares.

Assim, a flupirtina apresenta por exemplo em caso de médição contínua da resistência dos músculos flexores e éxtensores da coxa da ratazana, para além dos efeitos analgésicos conhecidos, também um bom éféito relaxanté da museu latura esquelética.

Método dé Ensaio

Como animais de éxpériméntação foram utilizados ratazanas fêmeas SIV 50, com 160-200 g de péso. Os animais foram mantidos a témpératuras ambiéntés dé 20²C a 24² 0, uma humidade relativa dé 60% a 70% é tempos dé claridadé/éscuri dão de 12 ém 12 horas. Dispunham dé ração (Atromin, Altroggé) é dé água ad libitum.

A flupirtina foi utilizada sob a forma de maleato.

éféito mio-relaxanté foi déterminado atra vé's de medição contínua da resistência dos músculos flexores é extensorés da coxa das ratazanas. Para tal, a pata traseira direita das ratazanas foi rapidaménté moviméntada para cima e para baixo com o auxílio de motor controlado eléctronicaménte, com intervalos dé 30 segundos. A reacção réfléxa dos músculos fléxor é éxtensor das ratazanas, provocada péla movimentação forçada das patas dos animais, foi transferida para um registador de forças e avaliada por meio de computador (IBM/PO). Em pa ralelo com a avaliação onliné, os dados foram também registados com uma plotter usual para o efeito, é simultaneaménté armézéna das em banda magnética.

Antes do início do ensaio, a aparelhagem de ensaio calibrada através da colocação dé um peso aferido dé 50g sobre o registador dé forças. Em seguida, os animais foram colocados na aparelhagem dé énsaio, dispondo de 30 minutos para se adaptarem. Após déterminação da resistência inicial· dos músculos flexor e éxténsor das ratazanas (valores dé controle), o maleato de flupirtina foi aplicado por via intrapéritonéal, pro cedendo-se ao registo, armazénaménto é avaliação on-liné contínuos do efeito dos compostos sobre os músculos flexor é éxtensor ao longo dé 90 minutos, sendo détérminadas as médias ao fim de cada 10 minutos.

As diferenças éntré as médias dos grupos de ensaio foram avaliadas quanto ao seu nível dé significância através do teste T dé Studént.

Após administração intrapéritonéal da flupirtina dentro da gama posológica para acção analgésica, vérifi cou-se um efeito miorelaxante, não sendo observados nos animais tratados com flupirtina na gama de dosagens estudada quaisquer efeito secundários centrais como atáxia ou redução da motilidade espontânea.

Por éxémplo, no método de ensaio acima descrito, uma dose de 1 mg/kg dé péso corporal da ratazana réduziu em 50% a rigidez da musculatura ésquélética resultante' da indução medicaméntosa na ratazana déspérta.

A dose mais baixa, ainda éficaz, foi no ensaio experimental acima descrito, por éxémplo de mg/kg oral

0,1 mg/kg intrapéritonéal.

Como gama dé dosagém geral para o éféito( ensaio experimental como acima) pode considérar-se' por éxémplo:

-100 mg/kg oral, em especial 10-40 mg/kg

0,1 -30 mg/kg intrapéritonéal, em especial 1-20 mg/kg.

Rélativaménté a outros compostos activos com o mésmo tipo de éféito, a flupirtina aprésénta as seguintes diferenças: A flupirtina não provoca dependência e possui um forte efeito analgésico, efeito mio-rélaxante’ da flupirtina conduz também a uma redução da rigidez induzida por reserpina, sémèlhante ao que sé observa com os anti-parkinsónicos clássicos.

A combinação dé flupirtina com tais agentés anti-kinsónicos conduz a um efeito relaxanté da musculatura esquelética poténciado dé forma sobré-aditiva. Assim, a flupirtina reduz por exemplo o tónus da musculatura ésquélética em doen ças nas quais o tónus muscular sé éncontra aumentado, p.e. na doénça de Parkinson.

As dosés para éste' eféito são as já indic adas.

eféito da flupirtina por si só, bem como em combinação com outros agentes anti-parkinsónicos conhecidos, como p.e. (-)-déprénil, bipéridéno é L-dopa, sobre' a rigidéz in duzida péla resérpina, resulta da tabéla seguinte'.

Composto

Rédução da rigidez

Dose' Másculo fléxor Másculo extensor mg/kg i.p.* %Efeito %Efeito

Flupirtina 5 (-)-Déprenil 1

Flupirtina 5 + -1(-)-Déprehil 1

Biperideho 0,1

Flupirtina 5 + +

- 4 J

Biperideno 0,1

L-Dopa 5

Flupirtina 5 + +

L-Dopa 5 * i.p. = intraperitonéal

Esta redução da rigidez é determinada através da já referida determinação contínua da resistência dos mús culos flector e éxtensor da pata traseira da ratazana. A única diferença na determinação da redução da rigidez reside no facto dé sé aplicar aos animais 16 horas antes do início do ensaio, réserpina por via intraperitonéal numa dose dé 2,5 mg/kg de ratazana. A reserpina provoca a rigidez. A redução ou éliminação dessa rigidez péla flupirtina, diferentes anti-parkinsónicos bém como combinações destes últimos com flupirtina é depois determinada conforme' indicado.

Indicações para as quais sé pode considerar a flupirtina no seu novo éféito farmacológico a que se référé a présénté inve'nção: todas as doénças relacionadas com rigidez muscular e suas consequências, p.é. néuralgias, artrités, artro ses, cefaléias dé tensão crónicas ou ocasionais, limitações pós -operatórias, téndo-miopatias généralizadas, éndopatias dé inserção, doénça dé Parkinson (ém especial a doença dé Parkinson com rigidez muscular associada).

Contra-indicaçõés: mais miastenia gravé.

As composições farmacêuticas contêm ém geral éntre 50 mg é 500 mg, de préférência 100 mg a 200 mg de flu pirtina base.

A administração pode sér feita, p.e., sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias, supositórios, pomadas geles, cremés, pós, aerossóis ou sob forma líquida.

situar-se, por exemplo

a) nas formulações galénicas orais, entre 70 mg e 300 mg, dé preferência entre 100 mg e 200 mg;

b) nas formulações galénicas parentéricas (p.é. intravenosas ou intramusculares), entre 8 mg, de preferência entre lOmg e 100 mg.

(As doses referem-se respectivamente à flupirtina base livre).

Podem recomendar-se' por exemplo 3x ao dia, ou 2 cápsulas ou comprimidos com um teor de 50 mg a 20C mg de' ingrédiénte activo.

No caso de¹ a flupirtina ser aplicada ém com binação com antiparkinsónicos, ém composições farmacêuticas séparadas ou únicas, a proporção ém peso dé flupirtina para o anti-parkinsónico é p.e. de 1:0.01 a 1:1. Nas respéctivas forniu lações combinadas, a flupirtina é o anti-parkinsónico encontram -sé presentes nessas proporções em péso.

A toxicidade aguda da flupirtina no ratinho (expressa através dé DL 50 mg/kg; método segundo Millér é Tainter: Proc. Soc. Expér. Biol. a.Méd. 57, (1944) 261) situa-se por éxémplo, ém caso dé administração oral, éntre' 600 mg/kg é 800 mg/kg (ou seja, acima dos 500 mg/kg).

A présénté invenção référé-sé por éxémplo também aos seguintes processos para preparação dé composições farmacêuticas conténdo flupirtina:

a) Processo para preparação dé uma composição farmacêutica para tratamento dé doenças é sintomas patológicos resultantes de distensões musculares ou que¹ constituam conséquências dé disténsõés musculares, caracterizado por sé incorporar flupirtina ou os séus sais térapéuticaménté utilizáveis, bém como événtualmente' um agénte' anti-parkinsónico, ém conjunto com os éxcipiéntés, adjuvantés é/ou diluéntes farmacêuticos usuais, numa formulação galénica adéquada para o tratamento das doenças acima referidas.

) Processo para preparação de' uma composição farmacêutica para tratamento de doenças e sintomas patológicos resultantes de distensões musculares, caracterizado por se misturar ou homogeneizar pêlo menos flupirtina ou um dos sais da flupir tina terapeuticamente utilizávéis, bem como evéntualménté um agente anti-parkinsónico, com os excipientes é/ou diluen tés ou adjuvantes farmacêuticos usuais, a temperaturas éntre O⁹ e 120⁹ C, de preferência 20⁹ é 80² C, é événtualménte, para preparação de formulações que' contenham por unidade de dosagem 50 a 500 mg de flupirtina ou dé um dos sais farmaceuticamente tolerável da flupirtina, sé éncherém com a mistura assim obtida moldés dé tamanho adequado, ou se granular éssa mistura e depois événtualmenté após adição dos restantes adjuvantes usuais, sé fabricarem comprimidos ou se vazar a mistura ém cápsulas.

) Processo para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento dé doénças e sintomas patológicos resultantes dé distensões musculares ou qué constituam consequências dé distensões muscularés, caractérizado por sé misturar flupir tina ou um dos sais da flupirtina térapéuticaménte utilizáveis, bem como evéntualménté um agente' anti-parkinsónico, com um ou mais dos séguintés compostos: amido, ciclo-déxtri na, ureia, celulose, lactose, formalina-caselna, amido modi, cado, éstéarato dé magnésio, hidrogenofosfato dé cálcio, ácido silícico, talco, fénóxi-étanol, événtualmenté se granular a mistura obtida com uma solução aquosa, contendo como componentes pélo ménos gelatina, amido polivinil-pirroli dona, copolimérizado dé vinil-pirrolidona é acétato dé vini lo, e/ou monooleato dé polioxiétiléno-sorbitano, événtualmente sé homogénéizar o granulado com um ou mais dos adjuvantes acima referidos, e com ésta mistura sé fazerem comprimidos ou se encherem cápsulas, contendo os comprimidos ou cápsulas por unidade dé dosagem réspéctivaménté 50 a 500 mg do ingrediénté activo flupirtina ou dé um dos séus sais.

d) Processo para preparação dé uma composição farmacêutica para tratamento de doenças é sintomas patológicos resultantes dé distensões musculares ou qué constituam conséquências dé distensões musculares, caracterizado por sé suspender e homogeneizar flupirtina ou um dos sais da flupirtina terapéuticaménte utilizáveis, bém como événtualménté um agénté anti-parkinsónico, com um ou mais dos seguintes adjuvantes: lecitina dé soja, Oxynéx, fénóxi-étanol, a témpératuras entre¹ 312 _e‘ 652c, ém gordura sólida fundida ou outras misturas contendo glicéridos dé ácidos gordos, é ém seguida sé vazar a mistura ém formas ou ém cápsulas, conténdo cada uni dadé de dosagem 50 a 500 mg do ingrédiénté activo flupirtina ou de um dos seus sais.

é) Procésso para préparação dé uma composição farmacêutica para tratamento de doenças é sintomas patológicos résultantes de distensões musculares ou qué constituam conséquências dé disténsõés musculares, caractérizado por sé homogénéizar é/ou sé emulsionar flupirtina ou um dos sais da filpirtina terapéuticaménté utilizávéis, bém como événtualménté um agénté anti-parkinsónico, a témpératuras éntré 20² é 120⁹ C événtualménté na presença dé um ou mais agéntes emulsionantes é/ou agéntés complexantés, com pélo menos umdos seguintes compostos: água, glicérina, parafina, vasélina, alcoóis alifáticos com 12-25 átomos dé carbono, ácidos mono-carboxílicos com 15-20 átomos de carbono, monopalmitado de sorbi tano, ésterés de ácidos gordos é poliosiétiléno-polióis, alifáticos dé cadeia curta, mono ou poli-hidroxílicos, glicéridos dé ácidos gordos, céra, siliconé, polietiléno-glicol, dióxido dé silicio.

f) Processo para préparação dé uma composição farmacêutica para tratamento de doenças é sintomas patológicos résultantés dé distensões musculares ou qué constituam consequências dé disténsõés muscularés, caracterizado por sé dissolver flupirtina ou um dos sais da flupirtina terapéuticaménté utiLL závéis, bem como événtualménté um agénté anti-parkinsónico,

événtualmente na presénça dé um agénté compléxanté é/ou dé um agente emulsionante, a temperaturas éntré 302 é 100² C, ém água, alcoóis fisiologicaménte toleráveis, poli-glicóis, derivados dé poli-glicóis, dimetil-sulfóxido, triglicéridos ésteres parciais da glicerina, parafinas ou óleos, ou suas misturas, é evéntualménte sé complétar a solução assim obti da com uma quantidade' dos referidos solvéntés, dé modo qué a solução final, suspensão final ou emulsão final conténha 0,1-10 % ém péso do ingredienté activo flupirtina.

As composições farmacêuticas contêm como in grediénté activo flupirtina ou os séus sais fisiologioaménté to léráveis.

ingrédiénte activo éncontra-sé presénté événtualmente' ém mistura com outros ingrédiéntés farmacologicamente activos, ém éspécial com agéntés anti-parkinsónicos. A preparação das composições faz-se pêlos procesos conhecidos, p£ dendo sér utilizados os adjuvantes, éxcipiéntés é diluéntes far macêuticos usuais.

Como excípientes é adjuvantes déssé tipo podém considérar-sé os recomendados ou indicados nas séguintés fontes bilbliográficas como adjuvantes para produtos farmacêuti cos, cosméticos é sémélhantés: Ullmanns Encyklopaédié dér téch nischen Chemié, vol. 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Phar maceutical Sciéncés, vol. 52 (1963), páginas 918 é séguintés,

H.V.Czétsch-lindénwald, Hilfsstoffé fur Pharmazie and angrenzendé Gebieté; Pharm. Ind., vol. 2 (1961), páginas 72 é séguin tés; DR. H.P. Fiedlér, Léxikon dér Hilfsstoffé fiir Pharmazié, Kosmetik und angrénzéndé Gébieté, Cantor KG. Auléndorf in Wíirt témbérg, 1981.

São exemplos de tais éxcipiéntés é adjuvantes a gelatina, açucarés naturais tais como sacarose' ou lactosé lecitina, pectina, amido (p.é. amido dé milho), ciclo-déxtrinas é derivados das ciclo-dextrinas, polivinil-pirrolidona, acétato dé polivinilo, gelatina, goma arábica, ácido algínico, tilosé,

talco, licopódio, ácido silíco (p.e. coloidal), celulose, derivados da celulose' (p.e. éteres da celulose, nos quais os grupos hidroxilicos da celulose são éterifi.cados com alcoóis alifáticos saturados de cadeia curta e/ou oxi-alcoóis alifáticos saturados de cadeia curta, p.e. métil-oxipropil-célulose, metil-célulose, hidróxpropil-métil-celulosé, ftalato de¹ hidróxpropil-metil-celulosé); ácidos gordos bém como sais de magnésio, cálcio ou alumínio dos ácidos gordos com 12-22 átomos dè carbono, em especial os saturados (p.e. estearatos), émulsionantés, gorduras è óléos, em especial vegetais (p.e. óleo dé amendoim, óleo de rícino, azeite, óleo dé cânhamo, óleo de sementes dé algodoeiro, óleo de milho, óleo de germen de trigo, óleo de girassol, óleo dé fígado dé bacalhau, réspéctivaménté também hidrogenados); mono, di e trigliéridos de ácidos gordos C^ ^H24°2 a Hgg Og e suas misturas; alcoóis mono ou poli-hidroxílicos fisiologicamente' tolerávéis ou poli-glicóis, como poliétileno-glicóis, e séus derivados, ésteres dé ácidos gordos alifáticos saturados ou insaturados (2-22 átomos dé carbono, ém especial 10-18 átomos de carbono) com alcoóis alifáticos monohidroxílicos (1-20 átomos de carbono) ou alcoóis poli-hidroxílicos como glicóis, glicerina, diétiléno-glicol, pénta-éritritol, sorbitol manitol, etc., qué podém événtualménté ser também étérifiçados, ésteres do ácido cítrico com alcoóis primários, ácido acético, bénzoato de benzilo, dioxolanas, glicerina-formóis, álcool té-trahidro-furfurílico, poliglicol-étéres com alcoóis com C1-C12 dimetil-acetamida, lactamidas, lactatos, carbonatos dé etilo, siliconés (em especial polidimetil-siloxanas de média viscosidade), carbonato dé cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato dé magnésio e sémélhantés.

Como outros adjuvantes podém também considérar-se compostos qué provocam a desagregação (os chamados de-sagrégantes), tais como: polivinil-pirrolidona com ligações inter-molécularés, carboxi-metil-amido sódico, carboxi-metil-célulosé sódica ou célulosé microcristalina. Podém igualménte sér utilizadas substâncias dé révestiménto conhécidas. Como (

tais podém considerar-se por èxémplo: políméros bém como co-poliméros dos ácidos acrílico é/ou métacrílico e/ou os séus esteres; co-políméros dè êstèrès dos ácidos acrílico è/ou métacríli co com um reduzido teor dè grupos amónia (p.é. Eudragit RS); co-políméros dè éstérés dos ácidos acrílico è/ou métacrílico é metacrilato dé trimètil-amónia (p.é. Eudragit RL); acétato dé polivinilo; gorduras, óleos, ceras, alcoóis gordos; ftalato ou acetato-succinato dé hidroxipropilmétil-célulosé; acétato-ftala to dé celulose, amido ou polivinilo; carboximétil-célulosé; fta lato, succínato, ftalato-suceinato dè métil-célulosé, ou semi-éstéres de ftalato dé métil-célulosé; zéina; étil-célulosé é succinato dé étil-célulosé; Shéllack; glútén; étil-carboxiétil-eélulose; copolímero dè étacrllato é anidrido de ácido maléínico; copolímero do anidrido do ácido maléínico é éter vinil -metílico; copolíméros dé estiréno é ácido maléínico; anidrido do ácido 2-etil-hexil-acrilato-maléinico; copolíméro dé ácido crotónico e acetato dé vinilo; copolíméro do ácido glutaminico é ésteres do ácido glutaminico; mono-octanoato dé carboximétilétll-celulosè-glicérina; acétato-suco inato de‘ célulosé; poli-araginina.

Como agéntes dé plastificação para as substâncias dé révéstiménto podém considérar-sè:

Ésteres dos ácidos cítrico é tartárico (acétil-triétil-citrato, acétil-tributil-citrato, tributil-citrato, trietil-citrato), glicerina é éstérés da glicerina (diacétato dé glicérina, tri-acétato de glicérina, monoglicéridos acétilados, óléo dé rícino); éstérés do ácido ftálico (ftalato dè dibutilo, ftalato dé diamilo, ftalato dé diétilo, ftalato dé dimétilo, ftalato dè dipropilo), ftalato dé D- (2-métóxi-étilo) ou D- (2-étóxi'-étilo), glicolato dé étil-ftalico, glicolato dé butil-ftalil-ètilo e glicolato dé butilo); alcoóis (propiléno-glicol, poliétilénoglicol com difèréntés compriméntos da cadéia), adipatos (adipato de dietilo, adipato dè di-(2-metóxi-ètilo) ou adipato dè di-(2-étóxi-etilo); bénzofenona; sèbacato dé diétilo ou dé dibuti lo; succinato de diétilo ou dé dibutilo; tartarato de diétilo ou dé dibutilo; dipropionato dé diétiléno-glicol; diacétato dé • etiléno-glicol; dibutirato dé ètileno-glicol; dipropionato dè

etiléno-glicol; fosfato de tributilo, trfbutirina; sorbitano-monooleato de' poliétiléno-glicol (polisorbatos como Polysorbat 80); monooléato de sorbitol.

Para preparação dé soluçõés ou suspénsõés podem considerar-sé p.é. água ou solvéntés orgânicos fisiologicaménté toleráveis, como p.é. étanol, propanol, isopropanol,

1,2-propiléno-glicol, poliglicóis é séus dérivados, dimétii-sul fóxido, alcoóis gordos, triglicéridos, éstérés parciais da glicérina, parafinas é outros sémélhantés.

Para soluçõés ou suspénsõés injéctávéis podém considérar-sé p.é. diluéntés ou solvéntés não tóxicos, tole ráveis por via pa2rentérica, como p.é. água, 1,3-butano-diol, etanol, 1,2-propileno-glicol, poliglicóis ém mistura com água, solução dé Ringér, solução salina isotónica ou também óléos hidrogénados incluindo mono ou diglicéridos sintéticos ou ácidos gordos como o ácido oleínico.

Na preparação das composições farmacêuticas podem ser utilizados agéntés dé dissolução ou agéntés émulcionantes conhécidos é usuais. Como agéntés dé dissolução ou agéntés émulcionantés podém considerar-se p.é.: polivinil-pirrolidona, ésterés dé ácidos gordos e sorbitano, tal como trioleato dé sorbitano, fosfatídéos, tais como lecitina, acácia, traganta monooléato de sorbitano polioxi-étilado é outros éstérés de áci dos gordos étoxilados do sorbitano, gorduras polioxi-étiladas, triglicéridos polioxi-étilados do ácido oléico, produtos de^; con dénsação do poliétileno-óxido com alcoóis gordos, alquil-fénóis ou ácidos gordos ou também l-métil-3-(2-hidroxiétil)-imidazolidona-(2). Polioxi-étilado significa nésté contéxto, qué os réfé ridos compostos apréséntam cadéias dé polioxi-étiléno, situando -sé o séu grau dé polimérização ém géral éntré 2 é 40, ém especial éntré 10 é 20.

Tais substâncias polioxi-étiladas podém sér obtidas p.é. através dé transformação dé compostos conténdo gru pos hidroxilo (p.e. monoglicéridos ou diglicéridos ou compostos insaturados como p.e. os qué contêm radicais de ácido oléico)

com óxido dd étiléno (p.é. 40 mol de óxido de etileno por mol de' glicerido). Exemplos dé oléo-triglicéridos são o azeite, óleo de' ame'ndoim, óleo de’ rícino, óleo de cânhamo, óleo de seméntes do algodoeiro é óléo de milho. Ver também Dr. H.P. Fiédlér, Le'x±kon dér Hilfsstoffe fur Pharmazie', Kosmetik und angrénzéndé Gebiéte', 1971, páginas 191-195.

Para além disso, é possível a adição de' con servantès, agentes estabilizadores, substâncias tampão, p.e. hidrogénofosfato de' cálcio, hidróxido de’ alumínio coloidal, agentes correctorés do sabor, édulcorantés, corantes, anti-oxidantés é agentes compléxantés (p.é. ácido étilénodiamino-tétracético) é sémélhantés. Evéntualménté dévérá, para éstabilização da molécula activa, acértar-sè o pH a aprox. 3-7 com ácidos fisiologicamenté toleráveis ou compostos tampão. Em geral da-se preferência a um pH tanto quanto possível neutro até ligéiramén té ácido (até pH 5).

Para preparação dé composições para aplicação dérmica podem considérar-sé as substâncias antériorménté ci tadas, e hidrocarbonetos pastosos ou líquidos, tais como vaséli na ou parafina, ou gélés dé hldrocarbonétos parafínicos é polietiléno, gorduras é óéléos vegetais ou animais, qué podem também ém parte sér hidrogénados, ou gorduras sintéticas tais como glicéridos dé ácidos gordos com C8-C18, tais como céra dé abelhas, palmitato dé cétilo, céra dé lã, alcoóis da céra dé lã; alcoóis gordos tais como álcool cétilico, álcool éstéarílico, polietiléno-glicóis com um péso molecular dé 200 a 20 000; céras líquidas tais como miristato dé isopropilo, éstéarato dé isopropilo, oléato dé étllo; agéntés émulcionantés tais como sais dé sódio, potássio é amónia dos ácidos éstéárico ou palmítico, bém como éstéarato dé triétanol amina, sais alcalinos do ácido oléico, ácido ricinólico, sais dé alcoóis gordos sulfurados tais como laurilsulfato dé sódio, acétilsulfato dé sódio, éstearlisulfato dé sódio, sais dos ácidos biliares, éstéróis como coléstrol, ésterés parciais dé ácidos, gordos com alcoóis poli-hidroxílicos tais como mono-éstéarato dé étilénoglicol, mo no-éstéarato dé glicerol, mono-estéarato dé péntaéritritol, és13

teres parciais de ácidos gordos com sorbitol, ésteres parciais dè ácidos gordos com polioxi-étileno-sorbitol, éteres do sorbitol é polioxi-étiléno, ésteres dé ácidos gordos com polioxi-éti leno, étérés dé alcoóis gordos com polioxi-étiléno, ésteres dé ácidos gordos com sacarose', ésteres dé ácidos gordos com poli-glicérol, lecitina.

Como agentes anti-oxidantes podém sér utili zados p.é. métabi-sulfito dé sódio, ácido ascórbico, ácido gáM co, ésteres alquilicos do ácido gálico, butilhidróxi-anisol, ácido nordihidro-guajaretico, tocoferóis bém como tocoferóis + agentes sinergéticos (compostos qué ligam métais pésados por compléxação, p.é. lécitina, ácido ascórbico, ácido fosfórico).

A adição de agentes sinergéticos aumenta substanclalménte o efeito anti-oxígéno dos tocoféróis. Como agéntés conservantes podem considerar-se p.é. ácido sórbico, p-hidróxi-bénzoatos (p. e. ésteres alquilicos de cadeia curta), ácido benzóico, bénzoato de sódio, álcool tricloro-isobutilico, fénol, cresol,, cloreto dé benzétónio e dérivados da formalina.

manuséaménto farmacêutico é galénico dos compostos a qué sé référé a presente¹ invenção faz-sé pelos meto dos padronizados usuais. Por exemplo, o(s) ingrédienté(s) activo(s) é o adjuvantés ou éxcipiéntés são bém misturados através dé agitação ou homogeneização (p.é. por meio das misturadoras usuais), trabalhando-se' ém geral a témpératuras éntre' 202 © qos C, dé preferências éntre 20^a é 50^a ç, e ém especial à témpératu ra ambiénte'. Para outras questõés, rémété-sé para a séguinté obra padrão: Sucker, Fuchs, Spéisér, Pharmazéutisché Téchnologié, Thiémé Vérlag Stuttgard, 1978.

A aplicação pode sér féita sobré a pélé ou sobre as mucosas, ou déntro do organismo, p.e^;. por via oral, én térica, pulmonar, réctal, nasal vaginal,, lingual, intravenosa, intra-artérial, intra-cardial, intramuscular, intrapéritonéal, intra-cutânéa, subcutânea. No caso das formulações galénicas parentéricas trata-sé ém éspécial dé composições éstéréis ou és terilizadas.

EXEMPLOS :

Comprimidos

Misturar 10 kg dê méaléato dê 2-amino-3-car bétóxiamino-6-(4-fluor-bénzilamino)-piridina com 2,5 kg de¹ hidrogénofosfato dé cálcio & 2,5 kg de' amido de' milho, e¹ granular pe'los procéssos conhecidos essa mistura com uma solução de 1 kg de polivinil-pirrolidona ém 4kg de água desmineralizada. Depois de misturar 1,3 kg de amido de' milho, 2 kg de' celulose microcristalina, 0,6 kg de estearato de magnésio é 0,1 kg dé dióxido de silicio de alta dispérsão, comprimir dé modo a obtar comprimidos com um peso de 200 mg, um diâmétro dé 9 mm dé um raio de abóbada dé 10 mm com ranhura dé separação. A resistência à ruptura dos comprimidos é dé 80 N a 100 N (aparelho de énsaio Schleunigér). 0 tempo dé décomposição ségundo o DAB 8* é dé 5 minutos. Cada comprimido contém lOOmg dé ingrédiénté activo.

Cápsulas

Em analogia com o procésso de préparação antériorménte descrito para os comprimidos, prépara-sé uma massa para énchiménto dé cápsulas, qué é vazada ém cápsulas de' gelatina dura com tamanho adequado. Enchimento por cápsula:

200 mg.

Uma cápsula contém 100 mg dé ingrédiénté activo.

Suspensão oléosa conténdo 15% dé maléato dé fluplrtlna

Suspéndér dé forma homogénéa ém 400 g dé triglicéridos dê cadéia média (designação comércial: Miglyol 812/Huls Troisdorf), 32,5 g de dioxido dé silicio hidrófobo, amorfo, dé alta dispersão (désignação comércial: Aérosil R 972/ Dégussa), 0,5 g dé sacarinato dé sódio micronisado, 1,5 g dé ciclamato dé sódio finamênté moido, 0,1 g dé óxido dé férro, vérmelho, 0,5 g dé aroma dé morango, 75 gde maléato dé flupirtina e' o 0,375 g dé Oxynéx LM (E. Mérck/Darmstadt). Complétar a

suspensão a 500 g com trigli-céridos de cadeia média é misturar.

Um grama de suspensão contém 150mg dé flupirtina.

Solução injéctávél processo de' preparação référé-se' a uma to ma dé 20 litros (= 6500 ampolas):

Processo dé preparação:

1. Aquécér 10,0 1 dé água a 70²C é dépois dé adicionar 1562,Og de délta-lactona do ácido glucónico, manter a solução duran té 1 hora a 70²C. Entrétanto, vaporizar a solução com azoto

2. Déntro da solução 1 pesar 8000,0 g dé poliétiléno-glicol com um peso molecular dé 380-420 é aquécér a solução a 70²C sob vaporização com azoto.

3.

Dissolver 30,0 g dé dissulfido dé sódio ém 500,0 ml dé água vaporizada com azoto.

4.

Vazar a solução na solução 3.

5. Tamizar 666,6 g de flupirtina base através dé tamiz com uma malha dé 0,3 mm e dissolver na solução 4 sob forté vaporização com azoto.

6.

Arréfécér a solução 5 é complétar até 20 litros com água va porizada com azoto.

7. Filtrar a solução 6 através dé filtro dé mémbrana com uma dimensão dos poros dé 0,2 μπι é pré-filtro dé fibra dé vidro para éstérilizar.

8. Controle' ém procésso: Determinação do teor dé oxigénio da solução 7 por méio dé éléctrodo dé oxigénio. Détérminação do pH da solução 7.

9. Vazar a solução 7 em ampolas dé 3 ml, sob condições asséptl. cas e vaporização com azoto. Uma ampola contém 164,5 mg dé gluconato dé flupirtina em 3 ml dé solução.

* DAB 8 = Farmacopeia Alémão, 8^â edição

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 15 Processo para preparação dé uma composição farmacêutica para tratamento de' doenças é sintomas patológicos resultantes de distensões musculares ou que constituam consequências dé disténsões musculares, caracterizado por se incorporar flupirtina ou os séus sais terapeuticaménte' utilizáveis, na gama de 50 a 500 mg por unidade dé dosagém bém como événtual_ mente um agénté anti-parkinsónico, ém conjunto com os éxcipiéntes, adjuvantes é/ou diluentes farmacêuticos usuais, numa formu lação galénica adequada para o trataménto das doénças acima referidas.

- 25 Processo para preparação de uma composição farmacêutica para trataménto dé doénças e sintomas patológicos resultantes dé disténsõés musculares ou qué constituam consequências dé disténsões musculares, caracterizado por sé misturar ou homogénéizar pelo ménos flupirtina ou um dos sais da flu pirtina terapeuticamente utilizáveis, bém como événtualménté um agente anti-parkinsónico, com os éxcipiéntés é/ou diluéntés ou adjuvantes farmacêuticos usuais, a témpératura éntré O² e 120²C de préférência 20² é 80²C, é événtualménté, para preparação dé formulações qué contenham por unidade de dosagém 50 a 500 mg de flupirtina ou dé um dos sais farmacéuticaménté tolérávéis da flupirtina, sé énchérém com a mistura assim obtida moldés dé ta manho adequado, ou sé granular essa mistura é depois éventualrnénte após adição dos réstantês adjuvantes usuais, sé fabricarem comprimidos ou sé vazar a mistura ém cápsulas.

- 3ã Processo para preparação dé uma composição farmacêutica para trataménto dé doénças é sintomas patológicos résultantés dé distensões muscularés ou qué constituam consequências dé disténsõés musculares, caracterizado por sé mistu• rar flupirtina ou um dos sais da flupirtina térapéuticaménté - utilizáveis, bem como eventualmente um agénté anti-parkinsonico com um ou mais dos séguintés compostos: amido, ciclo-dextrina, ureia, celulose, lactose, formalina-caséina, amido modificado, éstéarato de magnésio, hidrogénofosfáto dé cálcio, ácido silícico, talco, fénóxi-étanol, événtualménté sé granular a mistura obtida com uma solução aquosa, contendo como componéntés pélo menos gelatina, amido polivinil-pirrolidona, copolimérizado dé vinil-pirrolidona é acétato dé vinilo, é/ou monooléato dé polioxiétileno-sorbitano, événtualménté sé homogénéizar o granulado com um ou mais dos adjuvantes acima référidos, é com ésta mistu ra sé fazerem comprimidos ou sé éncherém cápsulas, conténdo os comprimidos ou cápsulas por unidade' dé dosagem réspéctivaménte' 50 a 500 mg do ingrediénté activo flupirtina ou de um dos seus sais.

- 4^a Processo para preparação dé uma composição farmacêutica para trataménto dé doénças é sintomas patológicos résultantes dé disténsões musculares ou que¹ constituam consequências de disténsõés musculares, caracterizado por se suspender é homogénéizar flupirtina ou um dos sais da flupirtina téra péuticaménté utilizávéis, bém como événtualménté um agente anti -parkinsónico, com um ou mais dos séguintés adjuvantés: lecitina dé soja, Oxynéx, fénóxi-étanol, a témpératuras éntré 31^a e 65^a C, em gordura sólida fundida ou outras misturas conténdo gllcéridos dé ácidos gordos, é em séguida sé vazar a mistura em formas ou ém cápsulas, conténdo cada unidadé dé dosagém 50 a 500 mg do ingrédiénté activo flupirtina ou dé um dos séus sais.

- 5^a Processo para préparação dé uma composição farmacêutica para tratamento dé doenças é sintomas patológicos resultantes dé disténsõés musculares ou qué -constituam consequências dé disténsõés muscularés, caractérizado por sé homogeneizar é/ou sé emulsionar flupirtina ou um dos sais da flupirti na terapéuticaménté utilizávéis, bém como événtualménté um agén té anti-parkinsónico, a témpératuras éntré 20^a é 120^aC, événtualménté na présehça de um ou mais agêntés émulsionantés é/ou

18 agentes compléxantés, com pelo me'nos um dos séguintés compostos; água, glicérina, parafina, vaselina, alcoóis alifáticos com 12-25 átomos de' carbono, ácidos mono-carboxílicos com 15-20 átomos de carbono, monopalmitato dé sorbitano, éstérés de ácidos gordos e poliosiêtiléno-polióis, alcoóis alifáticos de' cadeia curta, mono ou poli-hidroxílicos, glicéridos dé ácidos gordos, cera, silicone, poliétiléno-glicol, dióxido dé silício.

- 6^ Procésso para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento dé doénças é sintomas patológicos resultantes de^: distensões musculares ou que' constituam consequências dé disténsõés musculares, caractérizado por sé dissolvér flupirtina ou um dos sais da flupirtina térapéuticaménté utilizáveis bem como événtualmenté um agénté anti-parkinsónico, événtualménte na presença dé um agente' compléxanté é/ou dé um agénté émulsionanté, a témpératuras éntré 302 ê 100²C, em água, alcoóis fisiologicaménte' tolérávéis, poli-glicóis, dérivados de poli-glicóis, dimétil-sulfóxido, triglicéridos, éstérés parciais da glicerina, parafinas ou óléos, ou suas misturas, é événtualméntê sé completar a solução assim obtida com uma quantidade' dos référidos solventes, dê modo qué a solução final, suspén são final ou émulsão final contenha 0,1-10% ém péso dé ingrédiénte activo flupirtina.

A réquérénté reivindica a prioridadé do pedido dé paténte' alemão apréséntado ém 14 dé Julho dé 1990, sob ο η² P 40 22 442.2.