PT93086B

PT93086B - Processo para a preparacao de medicamentos contendo acido dihidroliponico como substancia activa

Info

Publication number: PT93086B
Application number: PT93086A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Heinz Ulrich; Carl-Heinrich Weischer; Helmut Hettche
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1989-02-09
Filing date: 1990-02-08
Publication date: 1997-01-31
Also published as: MC2094A1; JPH02240018A; NO900614L; EP0382066A3; PT93086A; NO900614D0; US5084481A; CA2009593C; HU900729D0; FI900625A0; AU4936890A; ZA90946B; HUT53286A; HU210607A9; EP0382066A2; DD291925A5; AU622276B2; CA2009593A1

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 93 086

REQUERENTE: A31A liedica Akfciengesellschaft, com sede em Weismullerstr. 45, D-6000 Prankiurt am maia 1, República Federal Alemã

EPÍGRAFE:

PA0GE330 PAPA A PREPARAÇÃO DE lEBi:

203 norteado Agido dihidholipõ^igo goro subsJÍ^GIP

AG3I7A

INVENTORES: Dr. Heins Ulrich, Dr. Carl-Iieinrich Weischer, Dr. Jurgen Sngel e Dr. Helmut Hettche, residentes na Alemanha Ocidental

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Alemanha em 9 de Revereiro de 1939, sob o 32. P39 03 ^Π58Λ

INP1. MOO 113 n F 1C732

Descrição referente à patente de invenção de Α3ΤΑ iledica Aktiengesellschaft, alemã, industrial e co mercial, con sede em Weismullerstr. 45 D-6000 Prankfurt am úain 1, República Federal Alemã, (inventores Dr. Heins Ulrich, Dr. Oarl-IIeinrich Weischer, Dr. Jiirgen Engel e Zt. Helmut Hettche, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS contendo Agido dthtdrolipõrtgo oomo SUBSTÂNCIA ACTIVA¹¹

DESCRIÇÃO ácido dihidrolipónico é o ácido 6,8-dimercapto-octanoico. Sabe-se por ensaios com animais que o ácido dihidrolipónico inactiva o veneno da serpente. Estes ensaios foram realizados, por exemplo, com ratazanas e ratos, utilizando-se soluções em água ou soro fisiológico que continham 0 veneno da serpente e o ácido dihidrolipónico.

objecto da invenção é a preparação de medicamentos aperfeiçoados tendo, por exemplo, acção analgésica, anti-inflamatória e citoprotectiva.

A invenção refere-se pois a medicamentos que contêm como substância activa ácido dihidrolipónico, ou um sal farmaeeuticamente aceitável do ácido dihidrolipónico, à sua preparação, assim como à utilização do ácido dihidrolipónico ou dos seus sais para a preparação de medicamentos .Estes possuem

em particular uma acção citoprotectiva e são além disso apropria dos para o combate de estados dolorosos e doenças inflamatórias.

As quantidades em peso indicadas nas re_i vindicações referem-se, em cada caso, ao ãcido dihidrolipónico puro, isto é, não se referem aos sais. No caso da utilização de sais as quantidades doseadas que interessam em cada caso têm de ser aumentadas em conformidade, de harmonia com a variação do pe so molecular.

Utiliza-se de preferência o ácido dihidrolipónico na forma de ácido livre, em soluções aquosas na forma do sal com substâncias aptas a formar sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 ácido dihidrolipónico pode ser utilizado na forma de racemato ou na forma dos dois isómeros ópticos [formas R(+) e S(-) ] .

ãcido dihidrolipónico, por exemplo no teste de contorsão-dôr com ácido acético no rato, e no teste inflamação-dôr de RANDALL-SELITTO na ratazana, manifesta uma boa acção analgésica que excede a do ácido alfa-lipónico segundo um factor de pelo menos 1,9 ou respectivamente 2,8 (aplicação perorai) .

Além disso o ácido dihidrolipónico apresenta, por exemplo no edema da carragenina na ratazana, uma boa acção anti-inflamatória que excede a do ãcido alfa-lipónico igualmente de pelo menos um factor 1,9 (aplicação perorai). Do mesmo modo o ãcido dihidrolipónico manifesta uma boa inibição da vasopermeabilidade, por exemplo no edema PAF na ratazana, assim como uma boa acção citoprotectiva.

Assim, por exemplo, no teste anteriormen te indicado de contorção com ãcido acético determinou-se um valor de eficácia analgésica ED 50 do ãcido dihidrolipónico de 26,8 mg/kg per os ou, respectivamente, 4,6 mg/kg intraperitoneal.

No teste de Randall-Selitto anteriormente referido determina-se uma eficácia analgésica ED50 do ãcido dihidrolipónico para 16,2 mg/kg per os ou, respectivamente, 0,14 mg/kg intraperitoneal.

No teste do edema da carregenina anteriormente referido determina-se por exemplo uma eficácia antiinfla matória ED50 do ãcido dihidrolipónico de 26 mg/kg per os ou, res

pectivamente, de 7,7 mg/kg intraperitoneal.

A dose mínima já analgesicamente eficaz no teste de dor de Randall-Selitto é por exemplo de 5 mg/kg per os.

A dose mínima já eficaz como antiinflama tória no teste do edema da carregenina é por exemplo de 5 mg/kg per os.

Verifica-se igualmente a acção citoprotectiva no ensaio com animais para uma dose de 5 mg/kg per os.

Como intervalo genérico de doses para a acção analgésica interessam por exemplo:

5-100 mg/kg oral

Como intervalo de doses genérico para a acção antiinflamatoria e a acção citoprotectiva interessam por exemplo:

5-100 mg/kg oral

A acção do ãcido dihidrolipónico deduz-se também do seguinte quadro:

Modelo de ensaio ED 50 mg/kg % de acção

Edema da carragenina	26 per os 7,7 intraperitoneal
Randall-Selitto-	16,2 per os
inflamação-dôr	0,14 intraperitoneal
Teste de contorsão-	26,8 per os
-ãcido acético	4,6 intraperitoneal
Edema PAF-éter acético	25 mg/kg intraperitoneal	14%
	50 mg/kg intraperitoneal	63%
	200 mg/kg intraperitoneal	73%

O ácido dihidrolipónico apresenta ainda, nos seguintes modelos de ensaio, uma boa acção analgésica, antiinf lamatoria, antiartrítica e citoprotectiva:

Teste de contorção com sulfato de magnésio no rato, de acor do com GYIRES et al (Arch.Int.Pharmacodyn.Therap. 267,131-140, 1984)

Adjuvante-artrite na ratazana, segundo NEWBOULD (Brit. J. Pharmacol. 21,127-136, 1963)

Edema da orelha do rato induzido com TPA ou respectivamente ácido araquidónico, de acordo com YOUNG et al (J. Invest. Dermatol. 80,48-52, 1983)

Artrose induzida por monoiodoacetato de sódio na ratazana ou em galinhas, de acordo com KALBHEN, em: Arthrosis deformans, Eular-Verlag, Basileia/Suiça, 1982

Artrose induzida por TPA na ratazana, de acordo com WEISCHER (ANGENTS AND ACTIONS 23,¹/2, 1988)

Ulceração intestinal na ratazana, de acordo com DEL SOLDATO (AGENTS AND ACTIONS 16,393-396, 1985)

Modelo da colite na ratazana, de acordo com WEISCHER (AGENTS AND ACTIONS, 1988)

Modelo da úlcera com etanol na ratazana (comprovação para, por exemplo, uma acção citoprotectiva)

Acção do ãcido DL-dihidrolipónico por via tópica no sintoma complexo induzido por variação UV-B em pacientes sãos.

O ãcido dihidrolipónico inibe, por exemplo, a inflamação aguda e a dor da inflamação. É também apropria do, por exemplo, para o tratamento de inflamações dos vasos sanguíneos e do tecido conjuntivo dos vasos sanguíneos, como por exemplo na arteriosclerose, etc..

O ãcido dihidrolipónico possui uma acção citoprotectiva específica.

Como indicações interessam por exemplo: doenças reumáticas inflamatórias, articulares degenerativas e ex traarticulares, estados de inflamação e intumescência não reumática, artrose deformante, condropatias, periartrites, doenças in flamatórias e não inflamatórias da pele, como por exemplo neurodermite e psoríase, doenças inflamatórias e não inflamatórias do tracto gastrointestinal, como por exemplo gastrite, úlcera ventricular, ileite, duodenite, jejunite, colite, polineuropatias diabetogénicas, degeneração do parênquima hepático de génese alcoólica, hepática e urémica, hepatite, gordura hepática e cirro4

se gorda, assim como doenças crónicas do fígado, doenças inflama tórias das vias respiratórias, por exemplo asma dos brônquios, sarcoidose, ARDS (ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME).

As doses diárias das formas de administração farmacêutica de acordo com a invenção para a acção analgé sica, citoprotectiva e anti-inflamatõria consistem por exemplo em 0,1 a 600 mg, de preferência 15 a 400 mg e especialmente 50 a 200 mg do ácido dihidrolipónico.

O campo de acção do ácido dihidrolipónico ê comparável com a acção das substâncias conhecidas ácido alfa-lipónico e S-adenosil-L-metionina, mas no caso presente apontam-se em particular as seguintes diferenças:

lo - a acção global em ensaios com animais ocorre logo 0,5 horas depois da aplicação e não, como no caso da S-adenosil-L-metionina, depois de várias administrações.

- a acção do ácido dihidrolipónico é mais forte segundo um factor, por exemplo de 2 a 3, do que a do ácido alfa-lipóni co.

De acordo com a invenção administra-se uma dose diária do ácido dihidrolipónico de 10 a 600 mg, por exemplo de 25 a 400 mg ou 10 a 200 mg. A dose diária máxima não deve ultrapassar 600 mg. As doses diárias podem ser aplicadas na forma de uma única administração da quantidade total, ou na forma de uma a 6 doses parciais, especialmente uma a 4 doses parciais por dia. Em geral é preferível uma administração uma a 4 vezes, especialmente uma a 3 vezes por dia. Por exemplo, a dose diária preferida para o ácido dihidrolipónico é preferivelmente de 80 mg para a forma de aplicação parentérica e é de 200 mg para a forma oral. Em particular a dose diária para a forma de aplicação parentérica ê de 50 mg e é de 150 mg para a forma oral, medicamento é administrado de preferen cia por via oral.

O ácido dihidrolipónico pode ser aplicado também especialmente na forma de uma solução, por exemplo por via perorai, tópica, parentérica (intravenosa, intraarticular, intramuscular, subcutânea) ou via inalativa, rectal, transdérmica ou vaginal.

Os medicamentos que contêm como substância activa o ácido dihidrolípónico podem ser formulados, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas ou drageias, granulados, supositórios, grânulos, emplastros, soluções ou emulsões, sendo a substância activa combinada com as correspondentes substâncias auxiliares e veiculares. No caso de soluções estas contêm por exemplo 0,5 a 20% em peso, de preferência 1 a 10% em peso, do ãcido dihidrolípónico.

A unidade de dosagem para medicamentos com o ãcido dihidrolipónico, ou com um sal do mesmo terapeuticamente aceitável, pode conter por exemplo:

a) para formas medicamentosas perorais:

a 600 mg de ácido dihidrolipónico, de preferência 20 a 400 mg e especialmente 50 a 200 mg;

As doses podem ser administradas por exemplo 1 a 6 vezes por dia, de preferência 1 a 4 vezes e especialmente 1 a 3 vezes diariamente. Todavia, a dose global não deve ultrapassar 600 mg por dia. O mesmo é válido também para as formas medicamen tosas indicadas adiante em b) até e).

b) Para formas medicamentosas parentéricas (por exemplo intrave nosas, intramusculares ou intraarticulares):

a 300 mg do ãcido dihidrolipónico, de preferência 15 a 200 mg e em particular 20 a 100 mg.

As doses podem ser administradas por exemplo 1 a 6 vezes por dia, de preferência 1 a 4 vezes e especialmente 1 a 3 vezes por dia.

c) Para formas medicamentosas para aplicação rectal ou vaginal: 10 a 500 mg do ãcido dihidrolipónico, de preferência 40 a 400 mg e especialmente 50 a 200 mg.

d) Para formas medicamentosas destinadas à aplicação sobre a pe le e mucosas (por exemplo na forma de soluções, loções, emu_l sões, pomadas, emplastros, etc.):

a 500 mg do ãcido dihidrolipónico, de preferência 40 a

250 mg e especialmente 50 a 200 mg do ãcido dihidrolipónico.

e) Para formas medicamentosas destinadas a inalação (soluções ou aerossois):

0,1 a 300 mg do ácido dihidrolipónico, de preferência 0,25 a 150 mg, especialmente 0,5 a 80 mg.

No caso de se utilizarem soluções o ácido dihidrolipónico é então utilizado de preferência na forma de um sal.

Como é evidente, podem também ser preparadas composições galénicas que contêm 2 até, por exemplo, 6 vezes as unidades de dosagem indicadas acima. Em particular os com primidos ou cápsulas contêm 20 a 50 mg, os grânulos, pós ou granulados contem 20 a 400 mg, e os supositórios contêm 20 a 300 mg do ácido dihidrolipónico.

A toxicidade aguda das composições da in venção no rato (expressa como valor LD50 mg/kg; método LITCHFIELD e WILCOXON, J. Pharmaeol. Exp. Ther. 95:99 (1949)) é por exemplo superior a 200 mg/kg no caso da aplicação oral.

As doses indicadas anteriormente referem -se sempre ao ãcido dihidrolipónico livre. No caso de o ácido d_i hidrolipónico ser utilizado na forma de um sal, as doses ou intervalos de doses indicados devem ser elevados em conformidade, em consequência do peso molecular mais alto.

No caso de o ãcido dihidrolipónico ser utilizado em animais interessam em particular as seguintes indicações: hepatoses, artrose deformante, artrites e dermatites.

Exemplos para o tratamento de animais:

Para o tratamento de cães e gatos a dose individual oral está em geral compreendida entre aproximadamente mg/kg e 50 mg/kg de peso corporal, e a dose parentérica aproxi.

madamente entre 0,5 e 40 mg/kg de peso corporal.

Para o tratamento de artroses em cavalos e no gado a dose individual oral está em geral compreendida entre aproximadamente 2 mg/kg e 100 mg/kg de peso corporal, e a do se parentérica aproximadamente entre 0,5 e 50 mg/kg de peso corporal .

O ácido dihidrolipónico é apropriado para a preparação de composições farmacêuticas e medicamentos. As composições farmacêuticas ou os medicamentos contêm o ãcido dihi drolipónico como substância activa, eventualmente em mistura corr outras substâncias farmacológica ou farmaceuticamente activas. A preparação dos medicamentos é realizada de forma conhecida, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e correntes, assim como substâncias veiculares e diluen tes também correntes.

Como substâncias veiculares e substâncias auxiliares desta natureza interessam por exemplo as substân cias que são recomendadas ou indicadas nas seguintes fontes de literatura, como substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e campos de aplicação afins: Ullmanns Encyklopádie der technischen Chemie, vol. 4 (1953), pãgs. 1 a 39; Journal of Pharmaceuti cal Sciences, vol. 52 (1963), pãgs. 918 e seguintes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fúr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., vol. 2, 1961, pãgs. 72 e seguintes;

Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1981.

São exemplos destes gelatina, açúcares naturais, tais como sacarose ou lactose, lecitina, pectina, amidos (por exemplo fécula de milho) ciclodextrina e derivados da ciclodextrina, polivinilpirrolidona, polivinilacetato, gelatina, goma arábica, ãcido algínico, carboximetilcelulose (Tylose), tal co, licopódio, sílica (por exemplo coloidal), celulose, derivados de celulose (por exemplo éteres celulósicos nos quais os gru pos hidroxi da celulose estão convertidos em éter parcialmente com álcoois alifáticos saturados inferiores e/ou com oxiãlcoois alifáticos saturados inferiores, por exemplo metiloxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose); ácidos gordos, assim como os sais de

magnésio, de cálcio ou de alumínio de ácidos gordos com 12 a 22 átomos de carbono, especiaimente os saturados (por exemplo estea ratos) emulsionantes, óleos e gorduras, especiaimente vegetais (por exemplo óleo de amendoim, óleo de rícino, azeite, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gérmen de trigo, óleo de girassol, óleo de fígado de bacalhau, qual_ quer deles também hidrogenado; mono, di e triglicéridos de ácidos gordos saturados em ^C^2^H24°2 ^C18^H36°2 ^{e as suas} misturas, álcoois mono ou polifuncionais e poliglicois farmaceuticamente aceitáveis, tais como polietilenoglicois, assim como derivados dos mesmos, ésteres de ácidos gordos alifáticos saturados ou insaturados (2 a 22 átomos de carbono, especiaimente 10 a 18 átomos de carbono) com álcoois alifãticos monofuncionais (1 a 20 átomos de carbono) ou com álcoois polifuncionais, tais como glicois, glicerina, dietilenoglicol, pentaeritrite, sorbite, manite, etc., que eventualmente podem estar também transformados em éteres, ésteres do ácido cítrico com álcoois primários, ãcido acét_i co, ureia, benzoato de benzilo, dioxolano, formais de glicerina, álcool tetrahidrofurfurílico, téteres poliglicõlicos com álcoois com 1 a 12 átomos de carbono; dimetilacetamida, lactamida, lacta tos, carbonato de etilo, silicones (especiaimente polidimetilsiloxano de viscosidade média) carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato de magnésio e semelhantes.

Como outras substâncias auxiliares interessam também substâncias que causam desintegração (os chamados desintegrantes) tais como: poiivinilpirrolidona recticulada, car boximetil-amido de sódio, carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina. Podem igualmente ser utilizadas substâncias auxiliares conhecidas. Nesta categoria interessam por exemplo: polímeros e copolímeros do ácido acrílico e/ou do ácido metacrílico e/ou os seus ésteres; copolímeros de acrilatos e metacrilatos com um pequeno teor de grupos amónio (por exemplo Eudragit'^ RS) copolímeros de acrilatos e metacrilatos e metacrilato de tri metilamonio (por exemplo Eudragit RL); polivinilacetato; gorduras, óleos, ceras, álcoois gordos; ftalato ou acetatossuccina. to de hidroxipropilmetilcelulose; acetatoftalato de celulose, de 1 amidos, assim como de polivinilo; carboximetilcelulose; ftalato

de metilcelulose, e ainda os respectivos succinato, ftalatossuccinato e hemiéster de ftalato; teína; etilcelulose e o respectivo succinato; goma-laca, glúten; etilcarboxietilcelulose; copolí meros acrilato de etilo-anidrido maleico; copolimero anidrido ma leico-éter vinilmetílico; copolimero estireno-ácido maleico; and. drido co ácido 2-etil-hexilacrilato-maleico; copolimero ácido crotónico-vinilacetato; copolimero ácido glutâmico/glutamato; mo nooctanoato de carboximetil-celulose-glicerina; acetatossuccinato de celulose; poliarginina.

Como plastificantes para substâncias de revestimento interessam;

citratos e tartaratos (citrato de acetiltrietilo, de acetiltribu tilo, de tributilo e de trietilo); glicerina e ésteres de glicerina (diacetato de glicerina, triacetato de glicerina, monoglicê ridos acetilados, óleo de rícino); ftalatos (ftalato de dibutilo, de diamilo, de dietilo, de dimetilo, de dipropoilo), ftalato de D-(2-metoxi- ou etoxi-etilo), glicolatos de etiloftalilo, butilftaliletilo e butilo; álcoois (propilenoglicol, polietilenoglicol com diversos comprimentos de cadeia), adipatos (adipato de dietilo, adipato de di-(2-metoxi- ou etoxietilo); benzofenona; sebacato de dietilo, de dibutilo, ou os respectivos succinato, tertarato; propionato de dietilenoglicol; diacetato de dietileno glicol, os respectivos dibutirato, dipropionato; fosfato de tributilo, tributirina;

monooleato de polietilenoglicol-sorbitano (polisorbatos, como po lisorbato 80); monooleato de sorbitano.

Para a preparação de soluções ou suspensões interessam por exemplo água ou dissolventes orgânicos fisio logicamente aceitáveis, como por exemplo etanol, propanol, isopropanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois e os seus derivados, sulfóxido de dimetilo, álcoois gordos, triglicéridos, ésteres parciais de glicerina, parafinas e semelhantes. Como polietileno glicois interessam por exemplo aqueles que possuem pesos moleculares compreendidos entre 100 e 6 000, de preferência 200 a 4 000

Para soluções ou suspensões injectáveis interessam por exemplo diluentes ou dissolventes não tóxicos que possam ser administrados por via parentérica, como por exemplo água, 1,3-butanodiol, e etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois

em mistura com água, glicerina, solução de Ringer, soro fisiológico isotõnico, óleos naturais (por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo, óleo de amêndoa, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo da pata de vitelo) ou também óleos endurecidos, inclusive mono ou diglicéridos sintéticos, ou ácidos gordos como ácido oleico.

Na preparação das composições podem ser empregues auxiliares de dissolução conhecidos e correntes, ou emulsionantes. Como auxiliares de dissolução e emulsionantes interessam por exemplo: polivinilpirrolidona, nicotinamida, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, tais como trioleato de sorbitano, fosfatídeos; tais como lecitina, acácia, tragacanto, monooleato de sorbitano polioxietilado, e outros ésteres de ácidos gordos de sorbitano etoxilados, gorduras polioxietiladas, óleotriglicéridos polioxietilados, óleotriglicéridos linolizados, produtos de condensação de óxido de polietileno com álcoois gordos, alquilfenois ou ácidos gordos, ou também l-metil-3-(2-hidro xietil)-imidazolidona-(2). Polioxietilado significa neste caso que as correspondentes substâncias contêm cadeias de polioxietileno cujo grau de polimerização em geral está compreendido entre 2 e 40, e especialmente entre 10 e 20.

Estas substâncias polioxietiladas podem ser obtidas por exemplo por reacção de compostos contendo grupos hidroxilo (por exemplo mono ou diglicéridos, ou compostos insatu rados, como por exemplo os que contêm radicais de ãcido oleico) com óxido de etileno (por exemplo 40 mol de óxido de etileno por mol de glicérido).

Os exemplos de óleotriglicéridos são aze: te, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de se mente de algodão, óleo de milho. Ver também Dr. Η. P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, pãgs. 191-195.

Além disso podem-se adicionar ainda conservantes, estabilizadores, substâncias tampão, por exemplo hidrogenofosfato de cálcio, hidróxido de alumínio coloidal, correc tores de paladar, edulcorantes, corantes, antioxidantes e compl£ xantes e semelhantes. Como complexantes interessam por exemplo: quelatantes tais como ácido etilenodiamino-tetracêtico, ãcido ni

trilotriacético, ácido dietilenotriamino-pentacético, assim como os seus sais.

Além disso interessam também como comple xantes aqueles que encerram o ácido dihidrolipónico numa cavidade. São exemplos destes a ureia, tioureia, ciclodextrina e amilo se.

Eventualmente, para estabilização da molécula da substância activa, ajusta-se o valor do pH dentro de um intervalo dentro dos limites 6 a 9 aproximadamente, com bases fisiologicamente aceitáveis ou tampões. Em geral prefere-se um valor do pH o mais possível neutro ou moderadamente básico (até pH 8) .

Como antioxidantes interessam por exemplo metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, hidrogenossulfito de sódio, ãcido ascórbico, palmitato de ascorbilo e os respectivos miristato e estearato, ãcido gálico, gaiatos de alquilo, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguaiarético, tocoferois assim como sinergistos (substâncias que fixam metais pesados por complexação, por exemplo lecitina, ácido ascórbico, ãcido fosfórico, ácido etilenodiamino-tetraacético, citratos e tartaratos). A adi_ ção de sinergistos reforça consideravelmente a acção antioxigenante dos antioxidantes. Como conservantes interessam por exemplo ãcido sórbico, p-hidroxibenzoatos (por exemplo, ésteres alquílicos inferiores) ãcido benzoico, benzoato de sódio, álcool tricloro-isobutílico, fenol, cresol, cloreto de benzoetónio, cio rohexidina e derivados de formalina.

A manipulação farmacêutica e galénica do ácido dihidrolipónico é realizada de acordo com os métodos Standard correntes. Por exemplo, misturam-se bem o ãcido dihidrolipó nico e as substâncias auxiliares e veiculares por agitação ou ho mogeneização (por exemplo por meio de aparelhos misturadores comuns) trabalhando-se em geral a temperaturas compreendidas entre 20 e 80QC, de preferência entre 20 e 50QC, especialmente à tempe ratura ambiente. No restante recomenda-se a seguinte obra básica Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Editora Thieme-Verlag, Estugarda, 1978.

A aplicação do ácido dihidrolipónico ou dos medicamentos pode ser realizada sobre a pele ou mucosas, ou

no interior do corpo, por exemplo por via oral, entérica, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial intracardial, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea ou subcutânea.

No caso de composições parentéricas trata-se especialmente de produtos esterilizados ou esterilizáveis.

ácido dihidrolipónico também pode ser utilizado na forma dos seus sais, podendo utilizar-se as substân cias aptas a formar sais também em excesso, isto é, numa quantidade superior à equimolecular.

Como substâncias aptas a formar sais com o ácido dihidrolipónico interessam por exemplo bases ou catiões correntes que na forma salina sejam fisiologicamente aceitáveis. Os exemplos destes são: os metais alcalinos ou alcalinoterrosos e inócuos, hidróxido de amónio, aminoácidos básicos tais como ar ginina ou lisina, aminas de fórmula NR^I^R^ nas quais os radicais R^, R₂ e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou oxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, tais como mono e dietanolamina, l-amino-2-pro panol, 3-amino-l-propanol; alquilenodiaminas com uma cadeia alquileno formada por 2 a 6 átomos de carbono, tais como etilenodiamina, ou hexametilenotetraamina, compostos de amino cíclicos saturados com 4 a 6 átomos de carbono no anel, como por exemplo piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina; N-metilglucamina, creatina e trometamol.

Breve descrição dos métodos de ensaio farmacológico referidos em particular no presente pedido de Patente

Teste de RANDALL -SELITTO (dõr de inflamação na ratazana):

De harmonia com o método de RANDALL e SELITTO (L.O.RANDALL e J.SELITTO, ARCH. INT.PHARMACODYN., volume 111, páginas 409-418 (1957)) administrou-se a ratazanas 0,1 ml de uma suspensão a 20% (em água desmineralizada) de levedura de cerveja na pata traseira direita por injecção subplantar. Passadas 2 i/2 horas administram-se as substâncias de ensaio e 30 min mais tarde mede-se o inchaço doloroso com um algesímetro, como pressão (em gramas) sobre a pata inflamada (aparelho de UGO BASI

LE, Milão/Itália). Como critério é válida a reacção de defesa dos animais para retirar a pata e/ou para se libertarem da prisão do experimentador. A acção da substância é determinada a par tir do aumento do inchaço de dor, relativamente a um grupo de controle não tratado. A marcha do ensaio distingue-se do método original pelo facto de as substâncias serem administradas apenas 2 i/2 horas depois da formação do edema e não serem administradas simultaneamente com este. Deste modo pretende evitar-se que o desenvolvimento do edema seja inibido por uma possível acção antiinflamatória e a analgesia se sobreponha ou seja simulada.

Determina-se o valor ED50 por meio do mé todo da regressão linear. 0 valor ED50 é neste caso a dose em mg/kg ã qual tem lugar, por cálculo, uma acção analgésica de 50%.

Teste do ácido acético (teste de contorção) no rato:

Método:

No teste do ãcido acético de acordo com KOSTER et al (Fed. Proc., vol. 18, pág. 412 (1959)) desencadeia-se uma acção dolorosa por uma injecção intraperitoneal de ácido acético a 1%. A reacção dolorosa exterioriza-se como uma distenção característica dos animais (Writhing syndrome) que tem lugar a intervalos de tempo irregulares durante um longo período de tempo depois da injecção do ãcido acético. A inibição em função da dose da frequência dos movimentos de distenção, relativamente a um grupo de controle não tratado, é expresso como acção analgésica em percentagem. A avaliação é realizada pela determinação do valor ED50 (método da regressão linear). O valor ED50 é a dose em mg/kg ã qual tem lugar uma inibição de 50% do writhinç syndrome.

O teste do ãcido acético caracteriza-se por se poder avaliar não só a acção de analgésicos fortes com ac ção central, mas também de analgésicos-antipiréticos com eficácia predominantemente periférica, e a de substâncias farmacológi_ cas eficazes como antiinflamatõrias, tais como o fenilbutazona, indometacina, etc.. Deste modo comprova-se a acção neste modelo de ensaio sobre um componente periférico da analgesia.

Teste do edema da carragenina sobre a acção antiinflamatória:

ensaio é realizado com o edema da carragenina da pata da ratazana, de acordo com o método de MÕRSDORF e colaboradores (Arch. Int. Pharmacodyn. 192, 111-127 (1971)). A acção antiinflamatória é indicada por exemplo como inibição do edema em percentagem, relativamente ao grupo de controle não tra tado. Em todos os ensaios a substância é aplicada oralmente. A substância é administrada por via oral ou intraperitoneal 1 hora depois de se provocar a inflamação. 0 valor ED50 é a dose em mg/kg ã qual tem lugar uma inibição de 50% do edema da pata.

Ensaios no edema PAF (Platelet-Aggregating-Factor)-éter acético na ratazana

O princípio do método é produzir, por in jecção subplantar de PAF-éter acético 2 ug/animal, um edema lind tado localmente ou uma inflamação na pata da ratazana. Os ensaios foram realizados de harmonia com o método de SWINGLE e REITER (AGENTS AND ACTIONS, 18, 358-365(1986)). Os animais receberam a substância de ensaio 0,5 horas antes de se provocar o edema. Pas^ sada uma hora avaliou-se o edema. Os valores ED50 foram calculados por meio do método da regressão linear.

EXEMPLO 1

Ampolas com 250 mg de ãcido dihidrolipónico em 10 ml de solução injectável g de trometanol e 1 g de ãcido etilenodiaminotetraacético, sal dissõdico, são dissolvidos em 1,8 litros de água para injecções. A solução é desgaseifiçada durante 30 minutos com azoto. Prolongando-se a desgaseificação com azoto dissolvem-se na mistura 2 g de dissulfito de sódio e em seguida 50 g de ãcido dihidrolipónico. A solução é completada a um volume de 2 litros com água para injecções, que foi previamente desgaseif içada com azoto. Depois de uma mistura cuidadosa a solução é filtrada através de um filtro de membrana com abertura de poros 0,2 pm e o filtrado é embalado em condições assépticas em am polas de 10 ml de volume total, com desgaseif icação prévia e pos^

terior com azoto.

Uma ampola contém, em 10 ml da solução, 250 mg do ãcido dihidrolipónico como sal de trometamol.

EXEMPLO 2

Supositórios com 200 mg do ácido dihidrolipónico g de palmitato de ascorbilo e 5 g de

Oxynex LM**) (E. Merck, Darmstadt) são postos em suspensão em

- *)

180 g de gordura solida fundida. Seguidamente misturam-se 20 g de ácido dihidrolipónico e a mistura, após homogeneização, é vertida em células ocas de 2,3 ml e arrefecida. Antes da embalagem as células ocas são desgaseifiçadas com azoto.

Um supositório de peso 2,1 g contém 200 mg do ácido dihidrolipónico.

*) , .

gordura solida e uma mistura de mono, di e triglicéridos de ácidos gordos saturados de ^C2o^H2O°2 ^at® ^C18^H36°2Oxynex LM é um aditivo comercial para gorduras e produtos alimentares gordurosos. Trata-se de uma massa acastanhada até castanha, de tipo cera, que funde por aque cimento a 55QC formando um líquido castanho claro límpido, e que contém tocoferol, palmitato de ascorbilo, ãcido cítrico e lecitjÍ na.

EXEMPLO 3

Creme com 10% de ãcido dihidrolipónico g de estearato de polioxietileno-40 í R) (marca comercial: Myrj 52) g de álcool cetilestearílico, 200 g de vaselina branca, 50 g de parafina viscosa e 5 g de Dimethicone são fundidos em conjunto num aparelho de homogeneização. Dissolvem-se na massa fundida 1,26 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,533 g de 4-hidroxibenzoato de propilo.

Em 511,207 g de ãgua pura dissolvem-se

1,4 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,6 g de 4-hidroxibenzoa16

to de propilo a 70°C. A solução é emulsionada com a massa fundida obtida acima. A emulsão é homogeneizada e é arrefecida até ã temperatura ambiente, mediante agitação. Seguidamente incorporam -se por agitação no creme 100 g de ãcido dihidrolipónico e homogeniza-se de novo o creme sob vácuo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se misturar ou homogeneizar pelo menos ácido dihidrolipónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do ácido dihidrolipónico, conjuntamente com substâncias veiculares e/ou diluentes correntes, ou com substâncias auxiliares, a tempe raturas compreendidas entre 0 e 120QC, de preferência entre 20 e 80QC, e eventualmente em seguida se processarem as misturas assin obtidas, para a preparação de composições que contêm por unidade de dosagem 0,1 a 600 mg de ácido dihidrolipónico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do ácido dihidrolipónico, quer vertendo a mistura em células ocas de tamanho correspondente, quer embalando-as em cápsulas de tamanho correspondente, ou granulando-a e em seguida, eventualmente com adição de outros aditivos correntes, moldando-a em comprimidos ou embalando-a em cápsulas.

- 2s Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se misturar o ácido dihidrolipónico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do ácido dihidrolipónico, eventualmente com um antioxidante, bem como eventualmente com uma ou mais das seguintes substâncias: amidos, ciclodextrina, ureia, celulose, lactose, formalina-caseina, amidos modificados, estearato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, sílica, talco, por eventualmente se granular a mistura assim obtida com uma solução aquosa que contém como componentes pelo menos gelatina, amidos, polivinilpirrolidona, copolimero vinilpirrolidona-acetato de vinilo e/ou monooleato de polioxietilenossorbitano, por eventualmente se homogeneizar o granulado com uma ou mais das substâncias auxiliares descritas acima, e por se moldar esta mis tura na forma de comprimidos, ou se embalar em cápsulas, contendo então os comprimidos ou as cápsulas, por unidade de dosagem, para cada caso, 0,1 a 600 mg da substância activa ácido dihidrolipónico ou um sal do mesmo.

Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se misturar ou pôr em suspensão, e em se guida se homogeneizar, o ácido dihidrolipónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do ácido dihidrolipónico, eventualmente com 0,001 a 1 parte em peso de um antioxidante (referido a 1 par te em peso do ácido dihidrolipónico) assim com uma ou mais das seguintes substâncias auxiliares: lecitina de soja, oxynex, a temperaturas compreendidas entre 31 e 65QC, em gorduras sólidas fundidas ou outras misturas contendo glicéridos de ácidos gordos e por em seguida se vasar a mistura em células ocas, ou se embalar em cápsulas, contendo então a unidade de dosagem 10 a 600 mg da substância activa ácido dihidrolipónico ou um sal do mesmo.

- 4ã Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se misturar homogeneamente e eventualmen te se emulsionar ácido dihidrolipónico ou um sal farmaceuticamen te aceitável do ácido dihidrolipónico, eventualmente com 0,001 a 1 parte em peso (referida a 1 parte em peso de ácido dihidrolipó nico) de antioxidantes, a uma temperatura compreendida entre 20 e 120QC, bem como eventualmente na presença de um ou mais emulsionantes e/ou complexantes, com pelo menos uma das substâncias adiante indicadas para obtenção de uma mistura que contém 0,5 a 20% em peso de ácido dihidrolipónico: água, glicerina, parafina, vaselina, álcoois alifáticos com 12 a 25 átomos de carbono, ácidos monocarboxílicos alifáticos com 15 a 20 átomos de carbono, monopalmitato de sorbitano, poliésteres de polioxietileno de áci_ dos gordos, álcoois alifáticos de baixo peso molecular monofuncionais ou polifuncionais, glicéridos de ácidos gordos, ceras, silicones, polietilenoglicol.

- 5a Processo para a preparação de um medicamento caracterizado por se dissolver ãcido dihidrolipónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do ãcido dihidrolipónico, eventu almente em combinação com 0,001 a 1 parte em peso (referida a 1 parte em peso de ácido dihidrolipónico) de um antioxidante, bem como eventualmente na presença de um complexante e/ou de um emu_l sionante, a temperaturas compreendidas entre 30 e 100QC, em ãgua, em álcoois fisiologicamente aceitáveis, em sulfõxido de dimetilo, polietilenoglicol ou óleos ou as suas misturas, e eventualmente se completar a solução assim obtida com suficiente ãgua, álcool, sulfóxido de dimetilo, polietilenoglicol ou óleo de modo que a solução, suspensão ou emulsão finais contenham de 0,5 a 20% em peso da substância activa ãcido dihidrolipónico.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 9 de Fevereiro de 1989, sob o n° P 39 03 758.4.

Lisboa, 8 de Fevereiro de 1990. 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL