KR20040097820A - 알파 리포산을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명의 조성물은 알파 리포산을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 천식의 대표적 증상인 기도과민증을 감소시키며, 천식에서 나타나는 염증을 억제한다.

따라서, 본 발명의 조성물은 천식의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

알파 리포산을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물 {Composition for prevention and treatment of asthma comprising α-lipoic acid as an effective component}

본 발명은 천식 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

천식은 유병율이 5∼10%에 달하는 만성 알레르기 질환으로, 그 발병률이 급격히 증가하고 있다. 천식의 주요 병인으로 기도의 만성적인 알레르기 염증과 기도과민증을 들 수 있으며, 그 임상적 특징은 반복적인 호흡곤란 발작, 기침 및 객담 발생 등이 있다. 천식의 정확한 원인과 천식 발작 등을 유발하는 기전 등은 아직 확실하게 밝혀지지 않았지만, 유전, 발달 인자(developmental factors) 및 환경적 요인들이 그 중요한 원인으로 추측되고 있다.

현재까지 기관지천식의 치료제로는 스테로이드제 및 기관지확장제가 근간을 이루고 있으나, 이들 치료제는 일시적으로 증상을 완화시킬 뿐이며 완치가 불가능하다. 또한 스테로이드의 경우 장기간 사용에 따른 부작용의 우려가 적지 않다.

따라서 기존의 천식 치료제가 가지는 단점을 보완하면서 천식 치료 효과를 극대화 시킬 수 있는 새로운 치료제의 개발이 절실한 실정이다.

한편 알파-리포산(α-lipoic acid: thioctic acid, 6,8-dithiooctanoic acid, 1,2-dithiolane-3-pentanoic acid)은 간, 효모의 추출액에 함유된 미량 성분으로, 젖산균의 발육인자라는 사실이 알려지면서 새로운 비타민으로 등장하였다. 1951년 L.J. Reed 등이 처음으로 이 미량의 성분을 간에서 분리하여 알파-리포산으로 명명한 이후, 합성에 의해 그 구조가 확립되었다.

최근에는 알파-리포산 및 그 환원된 형태인 디하이드로리포산(dihydrolipoic acid)가 항산화제로서의 기능을 갖고 있는 것으로 알려져 있으며, 과산화 라디칼, 하이드록실 라디칼, 퍼옥시 라디칼 및 단일산소와 같은 반응성 산소 종류와 반응한다고 보고된 바 있다. 또한 비타민 C나 글루타치온과 반응하여 세포막을 보호하는 기능을 가지며 산화적 스트레스를 효과적으로 억제한다고 알려져 있다.

그러나 알파-리포산의 기관지천식 치료 효과에 대해서는 현재까지 알려진 바가 없다.

본 발명자들은 알파 리포산이 부작용없이 천식을 치료할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서는 부작용을 나타내지 않으면서도, 우수한 천식 예방 및 치료 효과를 나타내는 조성물을 제공하고자 한다.

도 1은 본 발명의 조성물을 투여한 천식 유발 마우스에서 기도과민증 감소를 나타낸 도이다.

도 2는 본 발명의 조성물을 투여한 천식 유발 마우스에서 기도 염증 병변의 감소를 나타낸 도이다.

도 3은 본 발명의 조성물을 투여한 천식 유발 마우스의 폐포세포세척액에서 면역글로불린 E 수치의 감소를 나타낸 도이다.

도 4는 본 발명의 조성물을 투여한 천식 유발 마우스에서 호산구의 감소를 나타낸 도이다.

본 발명은 천식 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 알파 리포산(α-lipoic acid)을 유효성분으로 함유한다.

본 발명의 조성물은 기관지과민증 억제 작용을 나타낸다.

본 발명의 조성물은 항 알레르기염증 작용을 나타낸다.

본 발명의 조성물의 항 알레르기염증 작용은 구체적으로 기도의 염증 세포 감소, 기관지폐포세척액의 전체 혈구 중 호산구 비율의 감소, 그리고 면역글로불린 E의 수치의 감소 현상에 의한 것이다.

본 발명의 조성물은 이러한 기관지과민증 억제 작용 및 항 알레르기염증 작용에 의해 천식을 예방하고 치료하는 효과를 나타낸다.

본 발명의 조성물이 기관지과민증을 억제하거나 항염증 작용을 나타내는 기전은 아직 밝혀지지 않았으나, 알레르기 염증반응을 일으키는 염증성 사이토카인을 억제함으로써 기관지천식의 다양한 병태생리적인 특성, 즉 호산구성 알레르기 기도 염증, 알레르겐 특이 면역글로불린 E, 기도과민증 등을 전반적으로 억제할 수 있는것으로 보인다.

본 발명의 조성물은 유효성분으로 알파 리포산 뿐 아니라, 이와 동일 또는 유사한 기능을 지닌 성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 필요에 따라 다른 유효성분을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에, 약제학적으로 적합하며 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 용매, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 투여를 위해 상기 기재한 유효성분 이외에, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함하여 제제화할 수 있다.

약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.

또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라, 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여량은 성인을 기준으로 1일 600㎎의 범위 내에서 조절하는 것이 바람직하나, 30㎎/㎏/day까지도 비교적 안전하게 사용할 수 있다고 알려져 있다. 투여량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 조성물은 기존에도 생체에 별다른 부작용을 미치지 않는 것으로 판명되었다.

이와 같이 제조된 본 발명의 조성물은 별도의 부작용없이 안전하게 천식을 예방하고 치료하기 위한 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있으며, 단독으로, 또는 식이요법, 운동요법, 지방흡입술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 기타 방법들과 병행하여 사용할 수 있다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하되, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1] 본 발명의 조성물의 기도과민증 억제 작용

본 발명의 조성물의 기관지과민증 억제 작용을 다음과 같이 확인하였다.

본 발명의 조성물은 25㎎/㎖의 농도로 준비하였다. 천식 모델 제조를 위해, 6주령 된 Balb/c 마우스를 택하여 다음과 같이 난알부민으로 감작시켰다. 우선 실험일 1일과 14일에 각각 난알부민 10㎎을 알럼(alum) 2㎎과 함께 복강 내로 투여하였다. 이후, 실험일 28, 29, 및 30일에 인산완충식염수 용액에 희석하여 만든 1% 난알부민 용액을 초음파 연무기(UltraNeb 2000)를 이용하여 하루에 30분간 분무 흡입시킴으로써, 기관지과민증을 나타내는 천식 모델 마우스를 제조하였다.

상기 과정 중 각 군당 9∼10 마리가 포함되도록 나누어, 알파-리포산의 최종 투여량이 각각 1㎎, 4㎎, 16㎎, 64㎎이 되도록 본 발명의 조성물을 매일 복강 내로 투여하였다. 이때 아무것도 투여하지 않고 기관지과민증을 유발한 천식 대조군과, 아무것도 투여하지 않고 기관지과민증도 유발하지 않은 정상 대조군도 함께 준비하였다.

실험일 31일에 메타콜린을 이용한 기관지 유발시험을 시행하여 기관지과민증을 측정하였다. 기관지과민증의 지표로 마우스용 체용적 변동기록기(올메디쿠스)를 이용하여 측정한 Penh(enhanced pause) 값을 이용하였으며 측정과정은 다음과 같다.

메타콜린을 2.5, 5, 10 ㎎/㎖로 점차 증량하여 각 농도당 3분간 분무흡입시킨 후, 다시 3분간 Penh 값을 측정하였다. 각 농도의 메타콜린 흡입 후 측정된 Penh 값은 기저치(처음 생리식염수를 3분간 흡입한 후 측정한 값)에 비해 증가된 정도, 즉 기도저항 증가 정도를 백분율로 표시하여 통계처리하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식 대조군에 비해 메타콜린 투여시 기도저항 증가 정도가 낮아짐을 확인할 수 있었다.

특히 본 발명의 조성물이 함유하는 알파 리포산을 매일 64㎎씩 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 수준의 기도저항 수치를 나타내었으며, 이는 정상대조군과 비슷한 정도로 낮았다.

따라서, 본 발명의 조성물은 기관지과민증을 효과적으로 억제함으로써, 천식의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

[실시예 2] 본 발명의 조성물을 투여한 천식 모델 마우스의 항염증 작용

본 발명의 조성물을 투여한 천식 모델 마우스의 항염증 작용을 다음과 같이 확인하였다.

1) 기관지폐포세척 및 폐조직 절편 제작

상기 실시예 1의 메타콜린 기관지유발시험 직후, 다음과 같이 기관지폐포세척을 시행하였다. 각 군의 마우스의 복강 내로 케타민(50㎎/㎖)을 투여하여 마취시킨 후, 개흉하고 심장 천자를 수행하여 약 800㎕ 이상의 혈액을 채취하였다. 바로 기관을 노출시킨 후, 24 게이지의 메디컷 카테터를 기관에 삽입하고 생리식염수를 0.3㎖씩 서서히 주입하여 기관지폐포세척을 시행하였다.

기관지폐포세척 후 폐를 적출하여, 포르말린으로 고정하고 파라핀으로포매(embedding)시켜 3mm 두께의 조직 절편을 제조하였다.

2) 폐조직 병리 분석

각 조직 절편을 H&E (hematoxyline-eosin)로 염색한 후, 광학현미경 하에서 조직의 염증 세포 수를 관찰하여 병변 점수를 정하였다.

도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식 유발 대조군에 비해 병변 점수가 낮아짐을 확인할 수 있었다.

특히 본 발명의 조성물이 함유하는 알파 리포산을 매일 64㎎씩 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식 유발 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 수준의 병변 점수를 나타내었다.

3) 혈청 난알부민 특이 면역글로불린 분석

상기 실시예 2의 1)에서 채취한 마우스의 혈액으로부터 혈청을 분리한 후, 난알부민 특이 혈청 IgE의 수치를 ELISA법으로 측정하였다.

도 3 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식유발 대조군에 비해 면역글로불린 E의 수치가 낮아짐을 확인할 수 있었다.

특히 본 발명의 조성물이 함유하는 알파 리포산을 매일 64㎎씩 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식유발 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 수준의 면역글로불린 E 수치를 나타내었다.

4) 기관지폐포세척액 세포 분석

상기 실시예 2의 1)에서의 방법에 의해 기관지폐포세척을 수행하면서 세척액을 회수하였다. 회수된 기관지폐포세척액의 양이 약 1㎖ 정도가 되면, 원심분리하여 세포들을 얻었다. 세포들에 대해 Diff Quick 염색을 시행한 후, 광학현미경 하에서 전체 혈구 중 염증관련세포인 호산구의 비율을 관찰하였다.

도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식유발 대조군에 비해 호산구의 비율이 낮아짐을 확인할 수 있었다.

특히 본 발명의 조성물이 함유하는 알파 리포산을 매일 64㎎씩 투여한 군은 아무것도 투여하지 않은 천식유발 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 수준의 호산구 비율을 나타내었다.

5) 결론

본 발명의 조성물은 천식의 대표적 증상인 기관지 알레르기 염증을 제거하며, 기관지 염증 지표인 기관지폐포세척액에서의 호산구 분율 및 항원 특이적 면역글로불린 E 수치를 감소시킨다.

이와 같이 본 발명의 조성물은 기도 염증을 효과적으로 억제함으로써, 천식의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 천식의 대표적 증상인 기도과민증을 감소시키는 효과가 있다.

본 발명의 조성물은 천식에서 나타나는 염증을 억제하는 효과가 있다.

따라서, 본 발명의 조성물은 천식의 예방 및 치료를 위한 의약품으로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

1. 알파 리포산(α-lipoic acid)을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 조성물
2. 제 1항에 있어서, 기관지 과민증 억제 작용을 나타내는 조성물
3. 제 2항에 있어서, 항염증 작용을 나타내는 조성물
4. 제 3항에 있어서, 천식환자의 기도의 염증 병변을 감소시키는 조성물
5. 제 3항에 있어서, 천식환자의 기관지폐포세척액의 전체 혈구 중 호산구 비율을 감소시키는 조성물
6. 제 3항에 있어서, 천식환자의 면역글로불린 E의 수치를 감소시키는 조성물